536 表1 各类抗肿瘤药物临床研究数量药物所作用的肿瘤类别消化系统肿瘤肠肿瘤结直肠肿瘤胰腺肿瘤肝肿瘤胃肿瘤泌尿生殖系统肿瘤前列腺肿瘤卵巢肿瘤宫颈癌肿瘤输卵管肿瘤子宫内膜癌乳腺肿瘤淋巴瘤白血病非霍奇金淋巴瘤霍奇金病肺肿瘤肿瘤转移多发性骨髓瘤胶质瘤黑色素瘤

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牙肥龚
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1 第 24 卷第 6 期 2012 年 6 月 Chinese Bulletin of Life Sciences Vol. 24, No. 6 Jun., 2012 文章编号 : (2012) 情报研究抗肿瘤药物的研发态势分析陆怡 1 *, 陈大明 2 2, 熊燕 (1 上海市生物医药科技产业促进中心, 上海 ;2 中国科学院上海信息中心, 上海 ) 摘要 : 恶性肿瘤 ( 癌症 ) 是导致人类死亡的主要原因之一, 为此, 全球各国的研究者进行了大量的研究本文分析了抗肿瘤药物近年来的研究进展和趋势, 特别对分子靶向抗肿瘤药物生物标志物在抗肿瘤药物治疗中的应用, 以及肿瘤治疗性疫苗的研究进展进行了总结关键词 : 抗肿瘤 ; 靶向药物 ; 治疗性疫苗中图分类号 :R979.1; G353.1 文献标志码 :A Research progress and developing trends on anti-tumor drugs LU Yi 1 *, CHEN Da-Ming 2, XIONG Yan 2 (1 Shanghai Center of Biomedicine Development, Shanghai , China; 2 Shanghai Information Center for Life Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai , China) Abstract: Malignant neoplasms (cancer) is a leading cause of death worldwide, lots of scientists in the world therefore aims at developing new antitumor drugs for decades. This paper analyses the new patterns of antitumor drug R&D, in particular, summarizes the new profiles of recent molecular targeted anticancer agents, the applications of biomarkers in anticancer drug treatment, as well as therapeutic cancer vaccines under development. Key words: anti-tumor; targeted drug; therapeutic vaccine 恶性肿瘤 ( 癌症 ) 是导致人类死亡的主要原因之一, 每年造成 700 多万人死亡 ( 约占所有死亡人数的 13%) 随着世界人口日趋老龄化, 预计全世界癌症死亡人数将继续上升, 到 2030 年可能将超过万 [1] 近年来, 我国癌症发生率也处于快速上升期, 每年发病人数约 260 万, 死亡 180 多万及早发现和接受治疗可以降低恶性肿瘤死亡率目前, 药物治疗在恶性肿瘤的三大疗法中占有重要的地位, 发展速度很快一方面, 随着对肿瘤发生发展机制研究的深入, 许多针对肿瘤细胞新靶点的药物被相继开发出来并应用于临床, 一些早期抗肿瘤药物的作用机制也被陆续阐明另一方面, 全球抗肿瘤药市场成为继心血管和中枢神经系统疾病药物后的第三大医药市场本文总结分析了抗肿瘤药物的研发现状和发展趋势 1 抗肿瘤药物的研发现状随着研究的飞速发展, 恶性肿瘤细胞内的信号转导细胞周期的调控细胞凋亡的诱导血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点, 发现高效特异性强的新型抗肿瘤药物成为研发的重点从临床研究的数量来看, 抗肿瘤药物的研发已经超过中枢神经系统心血管系统抗感染内分泌以及呼吸系统疾病用药, 居于首位 [2] 从 Ⅰ ~ Ⅳ 期临床研究的数量上看, 消化系统肿瘤泌尿生殖系统肿瘤乳腺肿瘤淋巴瘤肺肿瘤的药物研究数量最多, 这与全球各类肿瘤的发病率大体吻合 ( 表 1) 从临床研究阶段来看, 目前 Ⅰ 期临床研究的数量和 Ⅱ 期临床研究的大体相当不过, 由于 Ⅰ 期临床研究成果无法全部进入 Ⅱ 期临床研究, 因此可以收稿日期 : * 通信作者 : ylu@stcsm.gov.cn

536 表1 各类抗肿瘤药物临床研究数量药物所作用的肿瘤类别消化系统肿瘤肠肿瘤结直肠肿瘤胰腺肿瘤肝肿瘤胃肿瘤泌尿生殖系统肿瘤前列腺肿瘤卵巢肿瘤宫颈癌肿瘤输卵管肿瘤子宫内膜癌乳腺肿瘤淋巴瘤白血病非霍奇金淋巴瘤霍奇金病肺肿瘤肿瘤转移多发性骨髓瘤胶质瘤黑色素瘤肾肿瘤星形细胞瘤脑肿瘤临床研究数量 5 546 2 336 2 294 1 041 1

2 536 表1 各类抗肿瘤药物临床研究数量药物所作用的肿瘤类别消化系统肿瘤肠肿瘤结直肠肿瘤胰腺肿瘤肝肿瘤胃肿瘤泌尿生殖系统肿瘤前列腺肿瘤卵巢肿瘤宫颈癌肿瘤输卵管肿瘤子宫内膜癌乳腺肿瘤淋巴瘤白血病非霍奇金淋巴瘤霍奇金病肺肿瘤肿瘤转移多发性骨髓瘤胶质瘤黑色素瘤肾肿瘤星形细胞瘤脑肿瘤临床研究数量第24卷预见未来一定时期内抗肿瘤药物Ⅱ期临床研究的数量将有所减少总体来看进入Ⅲ期的临床研究较少在已进行的临床研究中涉及消化系统肿瘤泌尿生殖系统肿瘤乳腺肿瘤淋巴瘤的临床研究数量较多从开展抗肿瘤药物临床研究的地区来看美国是全球开展数量最多涉及类别最广的国家除此之外开展抗肿瘤药物临床研究较多的国家 / 地区为欧洲中国和日本等数据显示美国的癌症临床研究项目达到项欧盟为项 ( 图 1) 从临床研究的药物类别来看小分子类药物较多其中小分子靶向治疗已凭其特异性针对性和有效性较强患者耐受性较好毒副反应相对于细胞毒药物较低等特点成为抗肿瘤药物研究的重点此外单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别从而把药物直接导向肿瘤细胞提高药物的疗效降低药物对循环系统及其他部位的毒性在目前的抗肿瘤药物研究中也占有一定的数量从上市的抗肿瘤药物来看已研制成功多种抗肿瘤靶向药物包括抗体药物和小分子靶向药物其中单一激酶靶点的抗肿瘤小分子化合物类药物是抗肿瘤小分子化合物类药物临床应用最数据来源 ClinicalTrail.Gov (截至2012年4月24日) 图1 癌症临床研究的地区分布

3 第 6 期陆怡, 等 : 抗肿瘤药物的研发态势分析 537 早最成功的例子, 包括甲磺酸伊马替尼 (STI571 Imatinib mesylate) 吉非替尼 (Gefitinib Iressa) 厄洛替尼 (Erlotinib Tarceva) 等 ; 多靶点抗肿瘤的小分子化合物类药物包括索拉非尼 (Sorafenib Nexavar) 舒尼替尼 (Sunitinib Sutent) 范得它尼 (Vandetanib Zactima) 拉帕替尼 (Lapatinib Tykerb) 等表 2 列举了 2009~ 2011 年上市的部分抗肿瘤药物 2 抗肿瘤药物的研究进展和方向经过几十年的研究, 尽管分子肿瘤学分子药理学等学科的发展, 以及高通量筛选组合化学基因工程等技术的应用加速了药物开发进程, 但人类面对实体瘤依然缺乏高效的治疗手段近年来, 随着对化疗药物作用机理研究的深入及药物合成提取技术的提高, 许多新的抗肿瘤靶点和与之对应的抗肿瘤药物不断被研究出来并应用于临床, 为抗肿瘤药物的研究带来了希望总体上看, 抗肿瘤药物的研究呈现出以下基本格局 :(1) 分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效, 在耐受性方面亦有一定优势, 与化疗放疗的联合, 以及靶向药物之间的联合, 有望进一步提高疗效 ;(2) 疗效不良反应和预后的预测指标正由临床标志向生物学标志发展 ;(3) 传统化疗仍在肿瘤的内科治疗中发挥着重要作用, 抗肿瘤药物与新的治疗方案方式共同发展 ;(4) 基于循证医学的个性化治疗得到重视 2.1 分子靶向药物分子靶向治疗针对肿瘤异常的信号通路, 具有高选择性低毒性和高治疗指数, 可长期用药, 从而有可能使恶性肿瘤转化为慢性病目前, 已有十余种分子靶向药物被批准用于实体瘤治疗, 另有数十种处于临床研究中分子靶向药物已经成为抗肿瘤新药研发的主要方向, 按照来源与制备技术, 可分为以下几类 (1) 抗体靶向药物根据其结构, 抗肿瘤单克隆抗体类可以分为抗肿瘤单克隆抗体药物和抗肿瘤单克隆抗体偶联物其中抗肿瘤单克隆抗体药物能结合到肿瘤细胞, 通过直接的抗原抗体表 ~2011 年上市的主要抗肿瘤药物药物研发企业作用上市时间 Afinitor (everolimus) 诺华制药肾细胞癌的治疗 2009 年 3 月 Avastin (bevacizumab) 葛兰素史克公司肾细胞癌的治疗 2009 年 7 月 Onsolis (fentanyl buccal) 百地给药技术公司用于缓解癌症患者突发性重度疼痛 2009 年 7 月 Folotyn (pralatrexate injection) Allos Therapeutics 外周 T 细胞淋巴瘤治疗 2009 年 9 月 Arzerra (ofatumumab) 葛兰素史克公司慢性淋巴细胞白血病治疗 2009 年 10 月 Cervarix 葛兰素史克公司用于预防 HPV16 和 HPV18 型感染引起的子宫颈 2009 年 10 月癌及子宫颈上皮内瘤变 Elitek (rasburicase) 赛诺菲安万特成年恶性肿瘤患者的尿酸水平控制 2009 年 10 月 Votrient (pazopanib) 葛兰素史克公司肾细胞癌的治疗 2009 年 10 月 Istodax (romidepsin) Gloucester 制药治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤 2009 年 11 月 Jevtana (cabazitaxel) 赛诺菲安万特前列腺癌 2010 年 6 月 Halaven (eribulin mesylate) 卫材药业乳腺癌 2010 年 11 月 Yervoy 百时美施贵宝用于晚期黑色素瘤的治疗 2011 年 3 月 Vandetanib 阿斯利康公司治疗成人晚期 ( 扩散性 ) 甲状腺髓样癌, 主要适用 2011 年 4 月对象是不适合接受外科手术及出现症状的患者 Zytiga 强生公司与强的松 ( 类固醇 ) 联合用于治疗晚期 ( 转移 ) 去势 2011 年 4 月抵抗前列腺癌患者 Everolimus 诺华制药治疗不可手术切除或已经扩散到身体其他部位的 2011 年 5 月晚期胰腺神经内分泌肿瘤 (PNET) Sunitinib (Sutent) 辉瑞制药公司用于治疗不能手术切除肿瘤或肿瘤已扩散至其他 2011 年 5 月部位 ( 转移性 ) 的进展性胰腺神经内分泌癌患者 Gemcitabine Hospira 公司肿瘤药物 2011 年 8 月 Zelboraf (vemurafenib) 罗氏制药治疗晚期转移性或不能切除的黑色素瘤 2011 年 8 月 Adcetris (brentuximab vedotin) 西雅图遗传学公司治疗霍奇金淋巴瘤 (HL) 和系统型间变性大细胞淋 2011 年 8 月巴瘤 (ALCL) Crizotinib 辉瑞公司治疗间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性的局部晚期和 2011 年 9 月转移的非小细胞肺癌 (NSCLC)

4 538 第 24 卷反应导致细胞死亡, 如 Rituximab Trastuzumab Alemtuzumab Cetuximab Bevacizumab Panitumumab 等抗肿瘤单克隆抗体偶联物, 又称免疫偶联物 (immunoconjugate), 由单抗与攻击肿瘤的成分 ( 化学药物毒素放射性核素生物因子基因分化诱导剂光敏剂酶等 ) 两部分偶联构成 (2) 小分子靶向药物此类药物的研究通常以与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶 ( 蛋白酪氨酸激酶芳香化酶拓朴异构酶等 ) 为靶点, 筛选选择性作用于特定靶位的高效低毒特异性强的小分子化合物单一激酶靶点的抗肿瘤小分子化合物类药物是抗肿瘤小分子化合物类药物临床应用最早最成功的例子, 如酪氨酸激酶抑制剂 Imatinibmesylate Gefitinib 和 Erlotinib 等但是, 单一靶点的小分子类药物治疗范围窄, 且易产生耐药性大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程, 阻断一个受体或靶位不一定能阻断所有细胞信号转导多激酶靶点药物简化了治疗程序, 代表了肿瘤靶向治疗药物新的发展方向 (3) 作用于特定分子靶点的天然来源药物利用特定模型和检测方法进行筛选, 从天然来源的样品中发现并分离提纯获得的活性物质植物产物微生物产物海洋生物产物均是筛选发现抗肿瘤新药的丰富资源从已上市的分子靶向药物来看, 主要是前两类, 即单克隆抗体和小分子化合物, 其中单抗类靶向药物常用的有 Herceptin ( 贺赛汀 ) Rituximab ( 美罗华 ) IMC-C225 (Erbitux) CTLA-4 (Ipilimumab) 和 Avastin 等 ; 小分子靶向药物常用的有 Glivec (STI571, 格列卫 ) ZD1839 (Iressa) OSI774 (Tarceva) 等在临床应用中, 抗肿瘤生化调节药物作用于特定的分子靶点或通路, 与抗肿瘤化疗药物联合使用可增强疗效, 因此联合用药的研究也受到关注总的来看, 目前联合用药方面的药物开发大部分还处于临床研究阶段, 可分为 3 种类型 :(1) 同靶点联合, 如吉非替尼 + 埃罗替尼 ;(2) 同靶点但不同位点的联合, 如吉非替尼 / 埃罗替尼 + 西妥昔单抗 ;(3) 多靶点联合, 如针对 EGFR 的靶向药物 ( 吉非替尼, 埃罗替尼 + 西妥昔单抗 )+ 针对另一靶点药物, 包括抗肿瘤血管生成的贝伐单抗多靶点抗叶酸药物培美曲唑等表 3 列举了部分在研的分子靶向药物除了分子靶向药物本身外, 用于肿瘤靶向治疗的药物载体的研究也不断进步, 包括脂质体纳米粒微乳和聚合物胶囊等例如, 长循环免疫脂质体结合了免疫脂质体和长循环脂质体的优点, 递送效率很高研究者发现, 长循环脂质体与具有核小体限制性活性的核小体特异性单克隆抗体 2C5 联结后, 可在体内外特异性地识别多种肿瘤细胞而不识别正常细胞, 并将药物特异性地递送至肿瘤细胞 [3] 后来, 研究者在总结长循环脂质体在癌症治疗中的应用 [4] 的基础上, 利用体外研究证明, 前列腺癌特异性的单克隆抗体 5D4 可以显著增强载有阿霉素的长循环脂质体 (Dox-loaded 5D4-immunoliposomes) 被前列腺靶细胞特异性地识别的能力, 并增强其对靶细胞的毒性, 但对其他细胞的毒性则没有增加 [5] 此外, 研究者还设计了更为稳定长效的长循环免疫脂质体, 如多聚 ( 羟乙基 L- 谷氨酰胺 )-N- 琥珀酰 - 表 3 部分进入临床研究阶段的分子靶向药物药物研发企业类别靶标作用对象 Vatalanib 诺华先灵公司选择性 VEGFR 酪氨 VEGFR PDGFR c-kit 肝细胞癌舌鳞状细胞癌 (PTK-787, 酸激酶抑制剂胰腺癌甲状腺癌多 ZK ) 发性骨髓瘤神经胶质瘤 Axitini 辉瑞公司选择性抑制剂 VEGFR-1 VEGFR-2 甲状腺癌胰腺癌 VEGFR-3 和 PDGFR-β BIBW-2992 勃林格殷格翰公司肿瘤血管生成抑制剂 EGFR HER-2 及细胞有非小细胞肺癌乳腺癌丝分裂的各种途径直肠癌前列腺癌卵巢癌白血病和淋巴瘤等 Motesanibdi 安进公司酪氨酸激酶抑制剂竞争性抑制 VEGFR-1 单药治疗甲状腺癌和联合 -phosphate VEGFR-2 VEGFR-3, 治疗非小细胞肺癌乳 (AMG-706) 也能抑制 PDGFR Kit 腺癌结肠癌等受体 Cediranib 阿斯利康公司口服肿瘤血管生成 VEGFR-1 VEGFR-2 非小细胞肺癌脑 (AZD-2171, Recentin) 抑制剂 VEGFR-3 和 PDGFR 癌和结肠直肠癌 HKI-27 惠氏公司酪氨酸激酶抑制剂 HER/ErbB 非小细胞肺癌

5 第 6 期陆怡, 等 : 抗肿瘤药物的研发态势分析 539 十八胺 (poly (hydroxyethyl L-glutamine)-N-succinyldioctadecylamine, PHEG-DODASuc) 可以有效地延长脂质体循环的时间, 并稳定膜融合的非双分子层脂二油酸甘油磷脂酰乙醇胺 (dioleoyl phosphatidylethanolamine,dope), 并可利用荧光化合物钙黄绿素等控制药物等内容物的释放 2.2 生物标志物 [6] 生物标志物 (biomarker) 一般是指可供客观测定和评价的普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标, 通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学进程肿瘤标志物是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中, 由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和 ( 或 ) 升高的, 反映肿瘤存在和生长的一类物质, 包括蛋白质激素酶 ( 同工酶 ) 多胺及癌基因产物等近年来, 抗肿瘤治疗的疗效不良反应和预后的预测指标正由临床标志向生物学标志发展例如, 基因表达谱与培美曲塞顺铂疗效的关系 [7],ABCB1 和 UGT1A1 基因单核苷酸多态性与伊立替康 / 顺铂方案的腹泻白细胞减少发生率的相关性 [8], 循环血中的肿瘤细胞数量与转移性结直肠癌患者的 PFS 和 OS 预测 [9] 均在研究中得到了探索表 4 列举了部分生物标记物在抗肿瘤药物治疗中的作用此外, 由于 mirna 与肿瘤心脏病代谢病如糖尿病及许多疾病密切相关, 药物诱导 mirna 的改变研究也得到了重视 [17] 2.3 肿瘤治疗性疫苗除了新型的分子靶向药物外, 其他新型的抗肿瘤药物也在研发中, 包括基因治疗抗肿瘤疫苗抗肿瘤中药等, 其中研发进展较快短期应用前景最为看好的是治疗性疫苗 2010 年 4 月 29 日, 美国 FDA 批准了首个癌症治疗疫苗 PROVENGE (sipuleucel T) 用于晚期前列腺癌的治疗, 使该药成为第一个在美国被批准用于治疗的疫苗, 开创了癌症免疫治疗的新时代此外, 一系列的肿瘤疫苗也已进入临床研究, 例如葛兰素史克公司的黑色素瘤和非小细胞肺癌 (NSCLC) 疫苗 MAGE-A3 默克的非小细胞肺癌疫苗 Stimuvax(BLP25 脂质体疫苗 ) 等已进入 Ⅲ 期临床研究阶段抗肿瘤细胞疫苗在这些新型的治疗方法中, 抗肿瘤疫苗的研究尤其值得关注其中, 细胞疫苗方面的研究态势是, 肿瘤细胞能够表达一些宿主免疫系统能够识别的抗原, 但这些抗原的免疫活性却不高其主要原因是抗原递呈不足因此提高肿瘤抗原的递呈效率, 也成为了抗肿瘤治疗性疫苗研究的重要方向在恶性黑色素瘤免疫治疗中, 研究者于 20 世纪 90 年代初发现了第一个人类细胞抗原 (HLA) 限制性的恶性黑色素瘤肿瘤相关抗原 (TAA), 这种肿瘤相关抗原使特异性的靶向肿瘤细胞的免疫治疗成为可能, 同时也为精确地监测抗恶性黑色素瘤免疫反应提供了工具之后, 随着树突状细胞 (dendritic cell, DC) 分离技术和体外培养扩增技术的进步, 人们能够在体外改善 DC 的功能状态并且促进 DC 提呈恶性黑色素瘤 TAA 抗原信息 CD34 + 造血干细胞在体外经过不同细胞因子的作用诱导其分化为 DC, 但是由于其可控性低, 最终的产物倾向于单核 -DC (MoDC) 鉴于这一缺点, 研究者探索了将自身的肿瘤细胞工程化以分泌 GM-CSF 因子 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 从而可以诱导 DC 成为专业的抗原递呈细胞的方法研究者将人外周血来源的单核细胞在体外经过 IL-4 + GM-CSF 因子培养 5~7 d, 然后在单核细胞条件培养基或 TNFα IL- 1β IL-6 和 PGE2 的存在下促进其成熟和增强其抗原递呈能力, 该方法制备的治疗性疫苗可以在临床上诱导肿瘤特异性的免疫应答, 且不引起副作用 [18] 在另一个 18 名黑色素瘤患者的临床试验中, 治疗性疫苗在 16 人体内诱导产生特异性免疫应答 [19] 然而, 该方法尽管在短期内会诱导抗肿瘤反应, 但患者的肿瘤疾病仍难消除,Banch-ereau 对黑色素瘤表 4 一些生物标志物在抗肿瘤药物治疗中的应用生物标记肿瘤药物 MGMT ( 基因甲基化 ) 神经胶质瘤 [11] 烷化剂 TOPO2A ( 基因扩增 ) 乳腺癌 Anthracyclines [12] EGFR ( 特异性突变 ) 肺癌 Gefitinib Erlotinib [13] Tau 乳腺癌 Paclitaxel [14] KIT ( 特异性突变 ) 胃肠道间质瘤 Imatinib [15] KRAS 突变结肠直肠癌 Cetuximab panitumumab [16-17]

6 540 第 24 卷治疗性疫苗的多个临床研究总结结果也表明了这一点该总结比较了多肽疫苗 (410 例 ) 病毒载体疫苗 (160 例 ) 肿瘤细胞疫苗 (43 例 ) 和 DC 疫苗 (116 例 ) 的治疗效果, 其临床反应率 ( 肿瘤回缩 ) 依次为 2.7% 1.9% 4.6% 和 9.5%, 其中 DC 疫苗效果最为显著, 但与人们期待的疗效相距尚远 [20] 造成这一结果的主要原因在于肿瘤患者体内存在免疫抑制因子, 这些因子抑制 DC 的成熟因此, 如何获取成熟的 DC 细胞就成为肿瘤免疫治疗的一个重要环节例如, 研究者发现抑制免疫系统衰退的关键蛋白之一细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (cytotoxic tlymphocyte antigen 4, CTLA4) 抗体阻断的抗肿瘤作用 [21] 进一步的临床研究也证明了对人白细胞抗原抑制的阻断可以使疫苗在临床上有效地诱导免疫应答 [22] 此外, 研究者还探索了其他的抗肿瘤药物对于 DC 疫苗的免疫增强作用, 常用的烷化剂类抗肿瘤药环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX) 的免疫增强作用即为一例证 [23] 总的来看, 近年来的临床试验表明,DC 疫苗引起黑色素瘤患者的显著免疫应答效率不超过 5%~10% [24] 如何提高 DC 诱导的抗肿瘤疗效, 以及开展系统标准随机的多中心临床试验, 从而对其疗效进行确切的评价仍然有待突破此外, 近年来 T 细胞在 DC 疫苗免疫中的作用机制研究也取得了进展在恶性肿瘤患者中, 由于存在对肿瘤细胞的免疫耐受, 机体的免疫系统无法产生正常的抗肿瘤反应, 其机理可能包括 :CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞 (Treg) 诱导免疫耐受 (Treg 主要抑制自身活化的 T 细胞, 从而抑制抗肿瘤免疫应答 ) [25], 肿瘤细胞表达 Fas 配体阻止淋巴细胞对肿瘤细胞的破坏作用, 抗原呈递细胞无法激活 T 细胞等其中, 抑制性 T 细胞 (Ts) 对在胸腺内不能形成自身耐受的自身反应性 T 细胞克隆有抑制作用, 同时能抑制非己抗原诱发的免疫应答, 因而它们在抑制自身免疫反应和协助肿瘤的免疫逃逸中发挥着重要作用 Treg 细胞可以抑制 DCs 对 T 细胞增殖反应的诱导, 这种抑制作用通过 CTLA-4 依赖途径对 DCs 共刺激分子下调来实现因此, 根据细胞表面标志, 选择性地剔除患者体内 Treg 细胞可能可以增强抗肿瘤免疫作用研究发现, 几乎所有 Treg 细胞均高表达 CD25(IL-2 受体的 α 链 ), 应用重组 IL-2 白喉毒素偶联 DAB389IL-2( 即地尼白介素毒素连接物和 ONTAK) 能选择性去除癌症患者中高表达 CD25 的 Treg 细胞, 而不对其他中低水平表达 CD25 的细胞亚群产生明显毒性, 可有效增强 RNA 转染 DC 疫苗的免疫作用 [26] 进一步的研究也表明 [27], 在鼠神经胶质瘤模型中, 剔除 Treg 细胞对于肿瘤抗原负载的 DC 免疫是必需的抗肿瘤核酸疫苗肿瘤 DNA 疫苗的原理就是将编码肿瘤特异性抗原的裸 DNA 分子直接注入机体或者经载体携带后注入机体, 肿瘤 DNA 被体内肿瘤细胞或正常细胞识别并摄入, 在细胞内表达肿瘤特异性抗原, 引发机体持久的细胞和体液免疫 21 世纪初, 编码与肿瘤抗原相关的蛋白钙网蛋白的 DNA 疫苗可产生肿瘤特异性和抗血管生成被证实 [28], 之后研究者发现针对血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 2 的 DNA 疫苗也可以有效地抑制肿瘤生长 [29] 后续的研究则对抗肿瘤的 DNA 疫苗的靶标和设计进行了深入探索在靶标研究中, 例如, 以转录因子 Fos 相关抗原 1 为靶标的 DNA 疫苗可以有效地抑制肿瘤血管生长, 从而抑制乳腺癌的生长和迁移 [30] 又如, 自然杀伤细胞 (natural killer cell, NK) 和活化的 CD8 + T 细胞上表达的受体 NKG2D 参与免疫调节, 编码同源或异源 NKG2D 的 DNA 疫苗可以激活天然免疫和获得性免疫应答 [31] 此外, 通过抗血管生成来抑制肿瘤的 DNA 疫苗设计也得到了优化 [32] 在 DNA 疫苗的抗肿瘤动物实验中, 近期在乳腺癌治疗研究等方面取得了突破性发展底特律韦恩州立大学 (Wayne State University) 医学院卡门诺斯 (Karmanos) 癌症研究所的林维仁团队将 DNA 疫苗注入老鼠肌肉细胞, 快速唤醒免疫系统, 使其辨识 HER-2 分子, 这一可预防 HER-2 型乳癌分子增生的刺激免疫系统新疫苗在小鼠实验的研究中获得了成功肿瘤 DNA 疫苗的实验室成果在临床研究中得到了应用 Ⅰ 期临床试验中,gp100 和粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) cdna 可以在黑色素瘤患者体内诱导免疫应答 [33], 而 Ⅰ / Ⅱ 期临床试验也证明 GM-CSF DNA 可以在进展期黑色素瘤内作为多肽癌症疫苗佐剂安全地使用 [34] 但是, 日本武田制药和美国 Cell Genesys 公司合作开发的前列腺癌疫苗 GVAX 在以进行性前列腺癌患者为对象的 III 期临床试验 VITAL-2 中, 因 GVAX 用药组死亡率高于对照组, 于 2008 年被中止与 DNA 疫苗相比,RNA 疫苗优点更多 RNA 疫苗几乎无整合到宿主细胞基因组的危险, RNA 疫苗可保留编码病毒复制酶的非结构蛋白基因, 从而

7 第 6 期陆怡, 等 : 抗肿瘤药物的研发态势分析 541 促进载体 RNA 在胞浆内的高水平扩增与表达目前,RNA 疫苗的研究有待深入 3 小结与展望经过多年的发展, 抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展然而, 面对危胁人类生命健康最严重的占恶性肿瘤 90% 以上的实体瘤至今仍然缺乏高效特异性强的药物, 这一方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难, 另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念新技术新方法的运用新的研究进展正迎合了抗肿瘤药物研发的要求, 为个体化治疗奠定了基础, 昭示着抗肿瘤药物研发的新时代 : 分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效, 在耐受性方面亦有一定优势, 与化疗放疗的联合, 以及靶向药物之间的联合, 有望进一步提高疗效这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域, 为提供高选择性高效低毒药物奠定了基础同时, 生物标志物的研究日益得到重视, 既有助于抗肿瘤药物的治疗应用, 也能促进抗肿瘤药物研究开发的深入此外, 抗肿瘤疫苗等新型治疗药物的开发, 进一步丰富了治疗手段在此基础上, 伴随着芯片技术和生物信息学技术的发展, 可以在基因结构和表达水平对肿瘤细胞进行精确分类 ( 分子分型 ), 据此来指导个体化靶向治疗已经成为可能, 将使分子靶向药物与其他药物联合应用于抗肿瘤的疗效达到最大化 [ 参考文献 ] [1] World Health Organization. World Cancer Day - "Together it is possible" [EB/OL]. [ ] [2] U.S. National Institutes of Health (NIH). ClinicalTrials. gov [EB/OL]. [ ] [3] Elbayoumi TA, Torchilin VP. Enhanced accumulation of long-circulating liposomes modified with the nucleosomespecific monoclonal antibody 2C5 in various tumours in mice γ-imaging studies. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2006, 33(10): [4] Torchilin VP. Targeted pharmaceutical nanocarriers for cancer therapy and imaging. AAPS J, 2007, 9(2): E [5] Sawant RM, Cohen MB, Torchilin VP, et al. Prostate cancer-specific monoclonal antibody 5D4 significantly enhances the cytotoxicity of doxorubicin-loaded liposomes against target cells in vitro. J Drug Target, 2008, 16(7): [6] Romberg B, Flesch FM, Hennink WE, et al. Enzymeinduced shedding of a poly(amino acid)-coating triggers contents release from dioleoyl phosphatidylethanolamine liposomes. Int J Pharm, 2008, 355(1-2): [7] Acharya C, Hsu D, Balakumaran B, et al. Pharmacogenomic strategies provide a rational approach to the treatment of cisplatin-resistant patients with advanced non- small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol, 2007, 25(28): [8] Lara P Jr, Redman M, Lenz H, et al. Cisplatin (Cis)/ etoposide (VP16) compared to cis/irinotecan (CPT11) in extensive-stage small cell lung cancer (E-SCLC): Pharmacogenomic (PG) and comparative toxicity analysis of JCOG 9511 and SWOG J Clin Oncol, 2007, 25 (18suppl): 7524 [9] Meropol NJ, Cohen SJ, Iannotti N, et al. Circulating tumor cells (CTC) predict progression free (PFS) and overall survival (OS) in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2007, 25(18s): 4010 [10] Chinot OL, Barrie M, Fuentes S, et al. Correlations between O6-methylguanine DNA methyltransferase and survival in inoperable newly diagnosed glioblasto-mapatients treated with neoadjuvant temozolomide. J Clin Oncol, 2007, 25(12): [11] Tanner M, Isola J, Wiklund T, et al. Topoisomerase IIα gene amplification predicts favorable treatment response to tailored and dose-escalated anthracycline-based adjuvant chemotherapy in HER-2/neu amplified breast cancer: Scandinavian breast group trial J Clin Oncol, 2006, 24(16): [12] Chan SK, Gullick WJ, Hill ME. Mutations of the epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer, search and destroy. Eur J Cancer, 2006, 42(1): [13] Rouzier R, Rajan R, Wagner P, et al. Microtubuleassociated protein tau:a marker of paclitaxel sensitivity in breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(23): [14] Debiec-Rychter M, Dumez H, Judson I, et al. Use of c-kit/ PDGRFA mutational analysis to predict the clinical response to imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours entered on phase I and II studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer, 2004, 40(5): [15] Lievre A, Bachet JB, Boige V, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol, 2008, 26(15): [16] Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2008, 26(31): [17] Wu XM, Xiao HS. mirnas modulate the drug response of tumor cells. Sci China C Life Sci, 2009, 52(9): [18] Mackensen A, Herbst B, Chen JL, et al. Phase I study in melanoma patients of a vaccine with peptide pulsed dendritic cells generated in vitro from CD34(+) hematopoietic progenitor cells. Int J Cancer, 2000, 86(3): [19] Banchereau J, Palucka AK, Dhodapkar M, et al. Immune and clinical responses in patients with metastatic melanoma to CD34 (+) progenitor-derived dendritic cell vaccine.

8 542 第 24 卷 Cancer Res, 2001, 61(17): [20] Banchereau J, Palucka AK. Dendritic cells as therapeutic vaccines against cancer. Nat Rev Immunol, 2005, 5(4): [21] Hodi FS, Mihm MC, Soiffer RJ, et al. Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(8): [22] Palucka AK, Ueno H, Connolly J, et al. Dendritic cells loaded with killed allogeneic melanoma cells can induce objective clinical responses and MART-1 specific CD8(+) T-cell immunity. J Immunother, 2006, 29(5): [23] Liu JY, Wu Y, Zhang XS, et al. Single administration of low dose cyclophosphamide augments the antitumor effect of dendritic cell vaccine. Cancer Immunol Immunother, 2007, 56(10): [24] Lesterhuis WJ, Aarntzen EHJG, Vries IJM, et al. Dendritic cell vaccines in melanoma: From promise to proof? Crit Rev Oncol Hematol, 2008, 66(2): [25] Antony PA, Restifo NP. CD4+ CD25+ T regulatory cells, immunotherapy of cancer, and interleukin-2. J Immunother, 2005, 28(2): [26] Dannull J, Su Z, Rizzieri D et al. Enhancement of vaccinemediated antitumor immunity in cancer patients after depletion of regulatory T cells. J Clin Invest, 2005, 115(12): [27] Grauer OM, Sutmuller RP, van Maren W et al. Elimination of regulatory T cells is essential for an effective vaccination with tumor lysate-pulsed dendritic cells in a murine glioma model. Int J Cancer, 2008, 122(8): [28] Cheng WF, Hung CF, Chai CY, et al. Tumor-specific immunity and antiangiogenesis generated by a DNA vaccine encoding calreticulin linked to a tumor antigen. J Clin Invest, 2001, 108(5): [29] Niethammer AG, Xiang R, Becker JC, et al. A DNA vaccine against VEGF receptor 2 prevents effective angiogenesis and inhibits tumor growth. Nat Med, 2002, 8(12): [30] Luo YP, Zhou H, Mizutani M, et al. Transcription factor Fos-related antigen 1 is an effective target for a breast cancer vaccine. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(15): [31] Zhou H, Luo YP, Lo JF, et al. DNA-based vaccines activate innate and adaptive antitumor immunity by engaging the NKG2D receptor. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(31): [32] Reisfeld RA, Niethammer AG, Luo Y, et al. DNA vaccines designed to inhibit tumor growth by suppression of angiogenesis. Int Arch Allergy Immunol, 2004, 133(3): [33] Cassaday RD, Sondel PM, King DM, et al. A phase I study of immunization using particle-mediated epidermal delivery of genes for gp100 and GM-CSF into uninvolved skin of melanoma patients. Clin Cancer Res, 2007, 13(2): [34] Perales MA, Yuan JDF, Powel S, et al. Phase I/II study of GM-CSF DNA as an adjuvant for a multipeptide cancer vaccine in patients with advanced melanoma. Mol Ther, 2008, 16(12):

臨床藥物治療學 Therapeutics of Clinical Drugs ( 5% 10%) 3 EGFRIs ( ) 4 (10-17%) TKI (5-9%) ( clindamycin 1%) doxycycline 100 mg minocycline 100 mg isot

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