2 ACTAUNIVERSITATISTRADITIONISMEDICALISSINENSISPHARMACOLOGIAEQUESHANGHAIVol.31No.5Sep., 血清性激素测定分别于治疗前月经周期第 3~5 天停药后第一次月经第 3~5 天, 或闭经患者 B 超提示双

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基懿翁
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1 上海中医药大学学报第 31 卷第 5 期 2017 年 9 月 1 名家薪传 DOI: /j x 曹玲仙教授论治多囊卵巢综合征的辨证特色及其分型与性激素的关系姚笛 1, 俞而慨 1,2, 曹玲仙 2, 章浩伟 3 2, 钱俏红 1. 同济大学附属第一妇婴保健院中西医结合科 ( 上海 ) 2. 复旦大学附属妇产科医院中西医结合科 ( 上海 ) 3. 上海理工大学医疗器械与食品学院 ( 上海 ) 摘要目的 : 以名老中医曹玲仙教授辨证治疗多囊卵巢综合征 (PCOS) 的学术思想基础为蓝本, 探讨 PCOS 临床中医辨证规律证候特点及其与生殖内分泌的关系方法 : 收集曹教授临床诊疗 PCOS 病例病史资料, 详细记录症状体征辨证分型结果 ; 采用 Logistic 回归分析法模糊 C 聚类及 Fisher 判别分析法对 PCOS 中医证候进行研究, 并分析各与性激素的关系结果 :127 例确诊 PCOS 患者经曹教授临床辨证分型为肾虚证 42 例肾虚痰阻证 47 例和肾虚肝郁证 38 例采用 Logistic 回归分析法对 PCOS 中医证候进行二次分型, 即先将肾虚证分离出来, 再对剩余的兼夹证进行第二次分型, 正确率分别为 90.5% 和 92.9%; 模糊 C 聚类算法对 PCOS 兼夹证分型的总正确率为 90.6%,Fisher 判别分析法对 PCOS 兼夹证分型的总正确率为 87.1% 各组性激素比较, 肾虚肝郁证的血清泌乳素 (PRL) 显著高于肾虚证结论 : 临床辨治 PCOS 的中医证候以兼夹证多见, 肾虚痰湿肝郁为基本证候 ; 肝郁和 PRL 升高有一定关联性关键词多囊卵巢综合征 ; 曹玲仙 ; 中医辨证 ; 性激素多囊卵巢综合征 (polycysticovariansyndrome, PCOS) 是妇科常见病多发病, 作为一种累及全身的内分泌代谢疾病, 已超越了妇产科的领域, 成为当今医学研究的热点与难点之一 PCOS 可归属于中医月经后期闭经不孕等范畴, 并认为其发病与肾肝脾三脏功能失调及痰湿血瘀相关有研究表明,PCOS 证候名称达 60 多种, 临床证候复杂多样, 多兼夹证复合证 [1 2], 为临床辨证论治和辨证规范化研究带来困难全国名老中医上海市名中医曹玲仙教授从事妇科临床数十年, 在治疗 PCOS 方面有独到的经验和临床效果, 本研究拟在曹教授治疗 PCOS 的学术思想基础上, 通过现代数据挖掘方法, 探讨其论治 PCOS 的辨证规律证候特 [ 基金项目 ] 上海市科委中医引导科研基金项目 ( ); 同济大学青年优秀人才培养行动计划资助项目 ( ) [ 作者简介 ] 姚笛, 女, 博士, 主治医师, 主要从事中西医结合妇科临床研究 [ 通讯作者 ] 俞而慨, 副主任医师 ; E mail:yuerkai@51mch.com 点及其辨证分型与生殖内分泌的关系, 并为传承名老中医经验提供新的途径 1 资料与方法 1.1 病例来源纳入病例均为 2013 年至 2016 年复旦大学附属妇产科医院及同济大学附属第一妇婴保健院曹玲仙教授专家门诊的 PCOS 患者 1.2 诊断标准参考 Roterdam 诊断标准 (2003) [3], 具备以下 1 ~3 任意两个或三个均可诊断为 PCOS 1 偶发排卵和 ( 或 ) 无排卵 ;2 临床和 ( 或 ) 生化指标提示存在高雄激素血症, 如 : 临床表现为痤疮多毛肥胖, 生化指标示睾酮 (T) 0.76μg/L; 3 双侧卵巢多囊性改变, 双侧卵巢体积 >10cm 3 (0.5 长宽厚 ) 和 ( 或 ) 一侧或两侧卵巢有 12 个直径在 2~9mm 的小卵泡同时排除其他引起高雄激素血症的疾病, 如肾上腺皮质增生库欣综合征雄激素分泌性肿瘤等 1.3 信息采集制定临床观察表, 详细记录患者基本情况病史家族史及 B 超检查结果等, 记录临床症状和体征, 包括舌象脉象 ; 记录辨证信息及处方用药, 以及治疗后 3 个月临床症状的改善情况

2 2 ACTAUNIVERSITATISTRADITIONISMEDICALISSINENSISPHARMACOLOGIAEQUESHANGHAIVol.31No.5Sep., 血清性激素测定分别于治疗前月经周期第 3~5 天停药后第一次月经第 3~5 天, 或闭经患者 B 超提示双侧卵巢均无优势卵泡 ( 无直径 >0.8cm 的卵泡 ) 时, 采集空腹静脉血 8ml, 测定促卵泡成熟素 (FSH) 黄体生成激素 (LH) 雌二醇 (E 2 ) T 催乳素 (PRL) 硫酸脱氢表雄酮 (DHEA S) 1.5 疗效判定标准参照上海市中医病证诊疗常规中医妇科诊疗月经不调闭经不孕症疗效判定标准制定 [4] 痊愈: 月经周期恢复正常, 基础体温 (BBT) 双相, 随访期间维持 3 个正常月经周期以上或不孕患者妊娠 ; 有效 : 月经周期接近正常 (40d 以内 ), 其中一个周期 BBT 双相, 随访期间月经周期为 40~60d; 无效 : 治疗 3 个月内 BBT 单相, 无月经来潮 ; 妊娠 : 以尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 或血 HCG 阳性超声见到宫内妊娠孕囊为标准 1.6 统计学方法采用 SPSS19.0 软件进行统计分析, 计量资料采用 t 检验或方差分析辨证分型表 1 PCOS 临床主要症状频数分布情况研究采用二次分型的方法, 分别用 Logistic 回归分析法模糊 C 聚类及 Fisher 判别分析法将单证将总体中分离出来, 再进行兼夹证的分型 2 结果 2.1 一般资料本课题共收集临床患者 127 例, 其中年龄最大为 35 岁, 最小为 18 岁, 平均为 (24.31± 3.89) 岁 ; 其中已婚 84 例, 未婚 43 例 2.2 临床症状频数分布情况统计分析 PCOS 临床症状, 出现频率较高的症状共计 26 项主要分两大类 : 一类为共性症状, 对辨证分型不起作用或作用较小, 即 S1~S4; 另一类为定性症状, 对辨证分型起主要作用,X1~X22 共性症状中月经后期多见, 占 70.87%; 定性症状中腰酸乳房胀痛痛经倦怠体胖舌淡胖苔腻脉沉细临床较为多见见表 1 序号症状频数发生率 (%) 序号症状频数发生率 (%) S1 月经后期 X10 体胖 S2 闭经 X11 肢体困重 S3 月经先期 X12 腹胀满 S4 痤疮 X13 痰多 X1 腰酸 X14 倦怠 X2 耳鸣 X15 便溏或黏腻 X3 性欲减退 8 - X16 经色暗或有血块 X4 情绪抑郁 X17 舌淡胖 X5 急躁易怒 X18 苔腻 X6 心烦 X19 舌暗 X7 乳房胀痛 X20 脉弦 X8 胸胁胀痛 X21 脉沉细 X9 痛经 X22 脉滑 PCOS 辨证分型分析曹玲仙教授对本病的辨证分型多参照中华人民共和国国家标准中医临床诊疗术语证候部分 [5] 及中药新药临床研究指导原则 [6] 1 肾虚 : 腰酸耳鸣性欲减退脉沉细 ;2 肝郁 : 情绪抑郁急躁易怒心烦乳房胀痛胸胁胀痛痛经经色暗或有血块舌暗, 脉弦 ; 3 痰湿 : 体胖肢体困重腹胀满痰多倦怠便溏或黏腻舌淡胖苔腻脉滑 127 例 PCOS 患者, 曹教授分为肾虚证肾虚肝郁证肾虚痰阻证 3 个, 其中肾虚证 42 例, 肾虚肝郁证 38 例, 肾虚痰阻证 47 例 Logistic 回归分析利用 Logistic 回归方法对 PCOS 中医证候二次分型先用二元 Logistic 回归方法把肾虚证这个单证分离出来, 利用二元 Logistic 回归法对单证与兼夹证分类正确率为 90.5%; 再用一次二元 Logistic 回归法将复合兼夹证分为肾虚肝郁证和肾虚痰阻证两类, 利用二元 Logistic 回归法对兼夹证进行分类, 正确率 92.9% 见表 2 表模糊 C 聚类分析模糊 C 聚类算法是采用的两个聚类中心分别由各单证的症状加上共有症状构成, 通过该算法对 PCOS 兼夹证样本分类可得到的的分布情况从模糊 C 聚类对数据的分析结果可以看出, 这种方法对 PCOS 的分型的

3 上海中医药大学学报第 31 卷第 5 期 2017 年 9 月总正确率为 90.6%, 表明模糊 C 聚类算法对于兼夹证的区分效果较好, 可以作为一种辅助工具来帮助研究 PCOS 中医证候分布规律 ; 对于 PCOS 证型分为 3 类的结果, 总正确率为 67.7%, 可见二次分型法对 PCOS 的分类结果优于直接对 PCOS 分 3 类的分类结果见表 4~ 表 6 表 2 肾虚证单证与兼夹证的分类结果预测结果 ( 例 ) 方法确诊结果单证 ( 例 ) 兼夹证 ( 例 ) 正确率 (%) 单证 Logistic 回归兼夹证准确率 90.5 表 3 复合兼夹证的分类结果预测结果方法确诊结果肾虚痰阻证 ( 例 ) 肾虚肝郁证 ( 例 ) 正确率 (%) 肾虚痰阻证 Logistic 回归肾虚肝郁证准确率 92.9 表 4 部分病例兼夹证的模糊 C 聚类分析的分布目标函数 J m (μ,v) 样本肾虚肝郁证 (a) 肾虚痰阻证 (b) b b b b a a b a b a 表 7 兼夹证的 Fisher 判别分析结果 3 表 5 兼夹证的模糊 C 聚类分析结果分类结果正确率 (%) 临床辨证 ( 例 ) 模糊 C 聚类 ( 例 ) 肾虚肝郁证肾虚痰阻证总准确率 90.6 表 6 各的模糊 C 聚类分析结果分类结果正确率 (%) 临床辨证 ( 例 ) 模糊 C 聚类 ( 例 ) 肾虚证肾虚肝郁证肾虚痰阻证总准确率 Fisher 判别分析对表 1 中 X1~X22 共 22 项定性症状经过处理后将其看作是独立的二元变量, 即变量取值为 0 或 1,0 代表无相应症状发生, 1 则代表有相应症状发生将要判别的两组分别标记为 a 和 b(a 代表肾虚肝郁证 b 代表肾虚痰阻证 ), 样本个数分别为 N1 和 N2, 建立 Fisher 判别分析模型, 求出 Fisher 判别函数及判别值临界点判别时, 根据计算所得判别值得到辨证结果将所建立的 Fisher 判别函数用于对 85 个样本 ( 肾虚肝郁证 38 例肾虚痰阻证 47 例 ) 进行判别, 得到的 Fisher 判别函数模型对肾虚痰阻证的判别正确率为 76.6%, 对肾虚肝郁证的判别正确率为 100.0%, 误判率为 12.9%, 即总正确率为为 87.1% 见表各性激素水平比较在 3 组中, 肾虚肝郁证的 PRL 显著高于肾虚证 (P<0.05);T 和 DHEA S 也是肾虚肝郁证较高, 但与其他无统计学差异见表随访结果及总体疗效 3 个月疗效随访完整病例 73 例, 包括有生育要求患者 33 例, 其中妊娠 ( 痊愈 )16 例 ( 妊娠率 48.5%), 有效 36 例, 无效 21 例 ; 有效率 71.2% 预测结果方法确诊结果肾虚痰阻证 ( 例 ) 肾虚肝郁证 ( 例 ) 正确率 (%) 肾虚痰阻证 Fisher 判别肾虚肝郁证分析准确率 87.1 表 8 各患者血清性激素水平比较 (x±s) n FSH(U/L) LH(U/L) E 2 (ng/l) T(μg/L) PRL(μg/L) DHEA S(μmol/L) 肾虚证 ± ± ± ± ± ±1.30 肾虚肝郁证 ± ± ± ± ± ±3.29 肾虚痰湿证 ± ± ± ± ± ±2.56 注 : 与肾虚证比较, P<0.05

4 4 ACTAUNIVERSITATISTRADITIONISMEDICALISSINENSISPHARMACOLOGIAEQUESHANGHAIVol.31No.5Sep., 讨论目前有关 PCOS 中医辨证规范和疗效评价的研究尚处于探索阶段, 对该病的治疗机制证候分布规律及辨证规律等均未深入研究既往有学者将 1998~2008 年 10 年间发表的 PCOS 文献进行分析, 筛选资料有 830 篇, 关于研究的文献 310 篇, 而能勉强归纳分析的仅 51 篇, 且中医有 2~4 种, 甚至 9 种进行类比, 类比的种类多达 62 种 ( 其中单证 21 种, 复合 41 种 ) [1] [7] 近年, 唐培培等通过计算机检索 2000 年至 2015 年收录于中国期刊全文数据库 (CNKI) 且发表于核心期刊的相关文献, 结果仅筛选出目标文献 19 篇, 并认为其中医分布较离散曹玲仙教授辨治 PCOS, 从肾肝脾着手, 临床证候以肾虚肝郁痰湿为分, 其中又以肾虚为本, 月经失调是其主要临床表现之一关于月经的论述, 内经云 : 二七而天癸至, 任脉通, 太冲脉盛, 月事以时下, 故有子肾为先天之本, 藏精, 主生殖, 经水出诸肾, 女子的天癸来源于肾气, 肾气盛, 天癸至, 月经能按月如期来潮, 正所谓经水全赖肾水施化, 肾水既乏则经水日以干枯 ( 医学正传 ) 肝藏血, 主疏泄, 主情志月经的正常来潮与肝气调达疏畅肝血充足有密切关系肝气郁结, 冲任二脉疏泄失常, 或肝血虚少, 可致月经紊乱先后无定期经行量少衍期, 甚至经行闭止另外, 曹教授尤重发病中痰之为害 [10], 认为痰为祸首首先肾虚为生痰之本, 肾虚气化失司则湿聚为痰傅青主女科云 : 经原非血, 乃天一之水, 出自肾中肾主水, 对维持体内津液代谢的平衡起着极为重要的调节作用肾虚气化失司, 津精不能蒸腾, 则聚积为水湿, 浸淫胞宫之脉络, 占住血海, 致经血不行 ; 痰邪既成, 阻滞经络, 冲任脉经气不利, 经水难下或闭而不行朱丹溪痰挟瘀血, 遂成窠囊之说可诠释 PCOS 痰瘀互结的病因病理医宗金鉴也有女子不孕之故或因体盛痰多脂膜壅塞胞中而不孕的论述医者根据中医理论对 PCOS 患者病证的判断和分型往往具有一定的模糊性, 而模糊 C 聚类算法具有尽可能接近人为主观判断的特点, 更加有利于模拟专家根据临床表现对疾病类型进行判定的多因素评价过程在 PCOS 中医辨证分型的应用中, 模糊 C 聚类的具体算法是根据专家经验设定的聚类中心或诊断标准, 求取向量组与证候向量组的距离矩阵, 使非相似性的价值函数值最小, 从而实现最佳聚类的过程本课题采用二次分型的方法进行辨证分型研究分布用 Logistic 回归法模糊 C 聚类和 Fisher 判别分析法进行分析, 准确率都较高, 可以为建立统一的辨证分型标准奠定基础 PCOS 三组间性激素比较, 肾虚肝郁证的 PRL 较高, 与肾虚证比较有显著性差异另外 T 和 DHEA S 也是肾虚肝郁证较高 PRL 由垂体前叶分泌, 受下丘脑泌乳素释放因子和泌乳素释放抑制素双重调节, 各种原因造成的下丘脑 - 垂体 - 性腺轴调节功能紊乱均可能打破上述平衡 PRL 升高可引起女性月经不调或生殖功能障碍, 常伴有月经稀发闭经溢乳不孕或乳房胀痛乳房结块等症状中医认为, 肝藏血, 主疏泄 ; 肝经循胁肋, 过乳头, 七情内伤, 肝气郁结, 气血运行不畅, 而见月经不能按时以下乳胀等 ; 又肝肾同源乙癸同源, 可以解释肝郁肾虚和高 PRL 状态的相关性肝气郁结, 郁而化热, 挟瘀发于肌表见痤疮皮肤油垢毛发浓密, 则为高雄激素的表现 PCOS 临床证候复杂, 对辨证治疗都增加难度, 尤其对于中医初学者以及临床研究本研究立足于临床, 以曹教授治疗 PCOS 的学术思想基础为蓝本, 运用数据挖掘方法对 PCOS 中医证候进行研究, 目前结果显示采用肾虚证肾虚肝郁证肾虚痰阻证三证能较好地对 PCOS 进行临床辨证分型, 执简驭繁, 适宜临床应用运用数据挖掘的方法找出曹教授中医治疗 PCOS 的辨治规律, 从而使得曹教授的临诊经验得以进行个性化挖掘, 更好地传承 ; 同时为以后形成 PCOS 的诊疗规范并予以推广打下基础, 对更好地继承和发掘名老中医学术经验也是一种新的方法参考文献 : [1] 李亚西, 俞超芹. 多囊卵巢综合征证候规范化研究初探 [D]. 上海 : 上海中医药大学,2010. [2] 张晓金, 归绥琪, 钱俏红, 等. 多囊卵巢综合征中医证候分布规律初探 [J]. 中国中西医结合杂志,2010,30(7): [3]Roterdam ESHRE/ASRM Sponsored PCOS consensus workshop group.revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong term healthrisksrelatedtopolycysticovarysyndrome(pcos)[j]. HumReprod,2004,19(1): [4] 上海市卫生局. 上海市中医病证诊疗常规 [M].2 版. 上海 : 上海中医药大学出版社,2003. [5] 中华人民共和国国家标准中医临床诊疗术语证候部分 [S].GB/Tl

5 上海中医药大学学报第 31 卷第 5 期 2017 年 9 月 5 [6] 郑筱萸. 中药新药指导原则 ( 试行 )[M]. 北京 : 中国医药科技出版社,2002. [7] 唐培培, 谈勇. 多囊卵巢综合征及证候要素分布规律的文献研究 [J]. 江苏中医药,2017,49(1): [8] 宋知理. 曹玲仙教授治疗多囊卵巢综合征经验撷要 [J]. 江苏中医药,2006,27(12): 编辑 : 白玉金收稿日期 : ProfesorCaoLingxian sexperienceinthesyndromediferentiation andtreatmentofpolycysticovarysyndromeandtherelationship betweenclasificationandsexhormones YAODi 1,YUEr kai 1,2,CAOLing xian 2,ZHANGHao wei 3,QIANQiao hong 2 1.DepartmentofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,ShanghaiFirstMaternity andinfanthospitalafiliatedtotongjiuniversity,shanghai,200040; 2.DepartmentofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,ObstetricsandGynecology HospitalofFudanUniversity,Shanghai,200011; 3.SchoolofMedicalInstrumentandFoodEngineering,UniversityofShanghaiforScience andtechnology,shanghai, ABSTRACT Objective: TodiscustheclinicalruleofTCM syndromediferentiation,syndromecharacteristicsand relationshipwith reproductiveendocrinologybased on ProfesorCao Lingxian sacademic thoughtsin the syndrome diferentiationandtreatmentofpolycysticovarysyndrome(pcos).methods:thepcosdataofmedicalcaseshistoryon clinicaldiagnosisandtreatmentbyprofesorcaowerecolected,andthesymptoms,signsandsyndromediferentiationand clasificationwererecordedindetail.thestudiesontcm syndromeofpcoswereperformedbylogisticregresionanalysis, Fuzyc meansclusteringalgorithmandfisherdiscriminantanalysis,andthecorelationsbetweendiferentsyndrometypesand sexhormoneswereanalyzed.results:127pcospatientswereclasifiedaccordingtoprofesorcao sclinicalsyndrome diferentiation,among42caseswithsyndromeofkidneydeficiency,47caseswithsyndromeofkidneydeficiencyandphlegm obstruction,38caseswithsyndromeofkidneydeficiencyandliver qistagnation.thesecondaryclasificationontcm syndromeofpcoswasperformedbylogisticregresionanalysis,thesyndromeofkidneydeficiencywasseparatedfirstandthen theremainingconcurentsyndromeswerereclasified.theaccuracyonclasificationofkidneydeficiencysyndromeand concurentsyndromeswas90.5%,andtheaccuracyonclasificationofdiferentconcurentsyndromeswas92.9%.according tofuzyc meansclusteringalgorithm,thetotalaccuracyonclasificationofdiferentconcurentsyndromeswas90.6%. AccordingtoFisherdiscriminantanalysis,thetotalaccuracyonclasificationofdiferentconcurentsyndromeswas87.1%. Forthecomparisonofsexhormoneslevelsindiferentsyndrometypes,theserumlevelofprolactin(PRL)insyndromeofkidney deficiencyandliver qistagnationwassignificantlyhigherthanthatinsyndromeofkidneydeficiency.conclusion:inclinical diferentiationandtreatmentofpcos,theconcurentsyndromesarecommonandkidneydeficiency,phlegm dampnesand liver qistagnationarebasicsyndromes.thereisacertaincorelationbetweenprllevelincreaseandliver qistagnation. KEYWORDS polycysticovarysyndrome;caolingxian;tcm syndromediferentiation;sexhormones

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附属八一医院中西医结合临床 04 普通外科疾病中西医临床研究按专业录取第一临床医学院中医内科学 07 内分泌疾病临床研究按专业录取第一临床医学院中医妇科学 01 2014 级七年制选择 5+3 培养模式转段结果学号拟录取单位拟录取专业研究方向备注 032014101 002 第一临床医学院 105701 中医内科学 06 肾脏病临床研究按专业录取 032014102 024 附属八一医院 105709 中西医结合临床 02 肿瘤内科诊治临床研究按专业录取 032014103 002 第一临床医学院 105709 中西医结合临床 02 心血管疾病中西医临床研究

2 ACTAUNIVERSITATISTRADITIONISMEDICALISSINENSISPHARMACOLOGIAEQUESHANGHAIVol.31No.5Sep., 血清性激素测定分别于治疗前月经周期第 3~5 天 停药后第一次月经第 3~5 天, 或闭经患者 B 超提示双

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