ACP 的結構類似輔酶 A, 都具有 4 - 磷酸泛酸硫氫乙胺 (4 -phosphopantetheine ) 的成分, 這是由泛酸經由 β- alanine 結合硫胺基乙醇 (thioethanolamine)( 形成游離的 sulfhydryl group) 和磷酸而來 縮合酵素 (condensing enzyme) 上的游離硫氫基是由胺基酸中的半胱胺酸提供 在脂肪酸鏈開始進行延長作用 (elongation) 之前, 丙二醯基 (malonyl group) 和乙醯基 (acetyl group) 必須結合兩個硫氫基 (sulfhydryl group) 乙醯輔酶 A 會轉移到 ACP 上, 去掉輔酶 A, 形成乙醯基 ACP(acetyl ACP) 然後, 乙醯基會再一次轉移到縮合酶的硫氫基後, 可得到 ACP-SH 2007/11/12 楊素卿 1 2 SCoA 2007/11/12 楊素卿 2 1
Step(4): the extension of the fatty acid chain (1)condensation 乙醯基 (acetyl group) 上的碳醯基碳 (carbonyl carbon) 與 ACP 結合到 malonyl ACP 上的 C2 結合, 產生縮合反應後, 丙二醯基羧基 (malonyl carboxyl group) 會以二氧化碳的形式被除去 此反應之酵素是 β- 酮醯 - 醯基攜帶蛋白合成酶 (β-ketoacyl-acp synthase) (2)reduction 利用 NADPH 作為氫原子的提供者使 β- 酮類 (β-ketone) 被還原, 此還原作用的催化酵素是 β- 酮醯 - 攜帶蛋白還原酶 (β-ketoacyl-acp reductase) 參看 p22 2007/11/12 楊素卿 3 (3)dehydration 醇類產生脫水反應後, 形成一個雙鍵 此反應的酵素為 β- 羥基醯基 - 醯基 ACP 脫水酶 (β-hydroxyacyl-acp dehydratase) (4)double bond reduction 再次以 NADPH 當作還原劑, 將雙鍵還原, 形成丁醯基 -ACP(butyryl-ACP) 反應酵 素是烯醇 -ACP 還原酶 (enoyl-acp reductase) (5)butyryl group transfer 丁醯基 (butyryl) 轉移到縮合酶上, 露出 ACP-sulfhydryl group 的位置給第二個 malonyl CoA 2007/11/12 楊素卿 4 2
(6)malonyl ACP formation 再次形成 malonyl-acp (7)a second condensation 發生第二次縮合反應, 縮合酶上的丁醯基 (butyryl group) 與 malonyl-acp 的 C2 結合 然後這 6 個碳的碳鏈被還原, 且重複第 2 到第 5 個步驟, 轉移到縮合酶上 第三個丙二醯輔酶 A 接上 ACP- 硫氫基 (sulfhydryl group), 繼續合成反應 完成後的脂肪酸鏈會從 ACP 上被水解, 而不會轉移至縮合酶上 2007/11/12 楊素卿 5 Condensation reduction dehydration reduction condensation 2007/11/12 楊素卿 6 3
condensation reduction dehydration double bond reduction butyryl group transfer malonyl ACP formation a second condensation 2007/11/12 楊素卿 7 fatty acid synthase system 之產物為 palmitic acid, 必須再轉至 fatty acid elongation system 才能合成 stearic acid 或甚至更長鏈之 飽和脂肪酸 脂肪酸合成酶系統的產物是棕櫚酸 (palmitic acid) 之後, 可以利用脂肪酸延長作用來生成硬脂酸 (stearic acid) 和較長鏈的偶數碳飽和脂肪酸 延長作用是由羧基端插入 2 個碳原子 此外, 由去飽和反應 (desaturation),palmitic acid 和 stearic acid 可轉變成相對應的 9- 單元不飽和脂肪酸 - 棕櫚油酸 (palmitoleic acid) 和油酸 (oleic acid) 參看 p23 2007/11/12 楊素卿 8 4
利用 desaturation reaction 轉成不飽和脂肪酸 (mixed-function oxidase) 脂肪酸去飽和作用需要混合性功能氧化酶 (Mixed-function oxidase) 此反應中有兩個不同的物質會被氧化, 即脂肪酸 ( 移去氫原子形成雙鍵 ) 和 NADPH 其如此稱呼是因為有兩個不同的受質來氧化, 就是脂肪酸 ( 移去氫原子來形成新的雙鍵 ) 和 NADPH, 氧則是最後氫原子和電子的接受者 人體細胞因為細胞 缺乏 12 和 15 去飽和酶, 而無法在超過 9 的位置插入雙鍵 這也就是為何亞麻油酸 (18:2 9,12 ) 和次亞麻油酸 (18:3 9,12,15 ) 是人體必需脂肪酸的原因 此 兩種脂肪酸可以從植物中獲得, 因為植物含有去飽和酵素 而亞麻油酸可以從藉由延長作用和去飽和反應, 合成更長鏈的不飽和脂肪酸 脂肪酸合成作用的速度受飲食所影響, 飲食若是含有大量單醣和少量的脂肪時, 則會誘發肝臟中的脂質生成酵素 (lipogenic enzymes) 經由轉譯的過程會使誘發作用產生, 導致生成酵素 mrna 濃度改變 而此轉譯反應則是因為增加醣類代謝所引起, 雖然尚未確定, 但是推測是由葡萄糖 -6- 磷酸 (glucose 6-phosphate) 所引起的轉譯反應 2007/11/12 楊素卿 9 2007/11/12 楊素卿 10 5
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三酸甘油酯之合成 三酸甘油酯和 glycerophosphatides 的生合成擁有相同的前趨物 此前趨物是帶有輔酶 A 活化型的脂肪酸和甘油 -3- 磷酸 (glycerol -3-phosphate), 而甘油 -3- 磷酸 (glycerol -3-phosphate) 可以從 dihydroxyacetone phosphate(dhap) 的還原作用或是甘油的磷酸化作用而來 反應途徑如下 重新合成途徑 (de novo pathway) 是卵磷脂主要的生成途徑, 但是在缺乏必需胺基酸的甲硫胺酸時, 則會利用補救途徑 (salvage pathway) 合成卵磷脂 參看 figure 6.13 2007/11/12 楊素卿 13 2007/11/12 楊素卿 14 7
2007/11/12 楊素卿 15 膽固醇之合成 Step(1): 在細胞質中, 由 3 莫耳的乙醯輔酶 A 合成 - 羥基 - - 甲基戊二酸輔酶甲 ( -hydroxy- -methyl glutaryl CoA, HMG-CoA) Step(2): 由 HMG-CoA 轉變成鯊烯 (squalene), 其中包含膽固醇合成的重要速率 限制步驟, 就是由 HMG-CoA 還原酶 (HMG-CoA reductase) 催化, 使 HMG-CoA 還原, 形成 mevalonic acid Step(3):squalene 合成膽固醇 參看 figure 6.14 2007/11/12 楊素卿 16 8
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2007/11/12 楊素卿 19 膽固醇之代謝 (1) 膽固醇與三酸甘油酯和脂肪酸不同, 因為膽固醇不是一個產生能量的營養素 膽固醇是具有四個環為核心的結構物, 經由膽汁系統排出 (2) 膽固醇主要是以酯化物形式, 利用乳糜微粒殘餘體, 和 HDL 與 LDL 相同, 被運輸至肝臟 在肝臟被 esterase 水解後轉變成游離型態, 而後直接由膽管排出, 或者是轉變成膽酸 (bile acid) 且被分泌至膽汁 (bile) 後由膽管排出 根據估計, 被排出的固醇中, 中性的固醇佔 55%, 其中大部分是膽固醇, 而膽鹽 (bile salts) 則佔 45 % 膽固醇變成膽酸的代謝反應的關鍵如下: 參看 figure 6.2 2007/11/12 楊素卿 20 10
減少 C-17 碳氫側鏈端的長度 在短鏈端加上一個羧基群 在分子的環狀結構加上羥基群 2007/11/12 楊素卿 21 (3) 這些反應的目的是增加固醇類的水溶性, 使其容易被分泌於膽汁中 膽酸 (cholic acid) 的結構表示於圖 6.2, 除了在原本膽固醇 C-3 的羥基外, 在 C-7 和 C-12 也有羥基 其他的膽酸 (bile acid) 只有接在環上的羥基數目不同於膽酸 (cholic acid), 例如 : 二羥膽酸 (chenodeoxycholic acid) 在 C-3 和 C-7 具有羥基, 去氧膽酸 (deoxycholic acid) 在 C-3 和 C-12 有羥基, 和次生膽酸 (lithocholic acid) 只有在 C-3 有羥基 另外, 亦有膽汁酸是藉由固醇羧基上結合甘胺酸 (glycine) 或是牛磺酸 (taurine) 所合成 2007/11/12 楊素卿 22 11
(4) 腸肝循環中, 可以再吸收膽鹽送回肝臟 從小腸再吸收回肝臟的膽鹽, 可以阻止催化膽固醇變成膽汁酸的速率限制步驟中酵素的形成, 假如膽鹽沒有被再運吸收回肝臟, 此酵素的活性會增加, 如此可以刺激膽固醇的轉化並且分泌 利用阻止再吸收的特性, 在小腸的腸腔中用陽離子樹脂結合膽鹽, 防止膽鹽再運回肝臟中, 此方法可以應用於高膽固醇血症的治療 以膽固醇酯之形式被運至肝臟後, 再次被水解成膽固醇, 可直接進入膽管, 或先轉變成膽酸後再進入膽管 2007/11/12 楊素卿 23 2007/11/12 楊素卿 24 12
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脂質代謝的調節 (1) 脂肪酸氧化作用的調節與醣類的代謝狀況有密切的相關性 脂肪酸於肝臟細胞的細胞質中生成後, 可以轉化成三酸甘油酯和磷脂質, 或是由肉鹼 (carnitine) 運送進入粒線體進行氧化作用 肉鹼醯基轉移酶 I(carnitine acyl transferase) 可以使脂肪醯基團 (fatty acyl groups) 轉移到肉鹼上, 而 malonyl CoA 可抑制此反應 malonyl CoA 是脂肪酸合成作用的第一個中間產物, 因此, 當 malonyl CoA 濃度增加時, 會抑制脂肪酸氧化作用, 而促進脂肪酸的合成作用 只要攝取足夠的醣類, 就會使體內 malonyl CoA 濃度增加, 因為不能氧化或是不能儲存的肝醣含量過多, 會轉變成三酸甘油酯形式儲存, 藉以提高對 malonyl CoA 的需求 因此, 富含葡萄糖的細胞是不能氧化脂肪酸以提供能量的, 經由抑制脂肪酸進入粒線體的反應, 刺激脂質的合成作用 2007/11/12 楊素卿 27 (2) 血中葡萄糖濃度可以影響脂解作用 (lipolysis) 和脂肪酸氧化作用 高血糖會刺激胰島素的分泌, 促進葡萄糖運送進入脂肪細胞, 進行脂肪合成作用 因此, 胰島素具有抗脂解作用 但是, 當低血糖時, 細胞內葡萄糖的供給會減少, 因此會抑制脂質合成作用 此時, 低血糖的情形伴隨低濃度的胰島素則有利於脂解作用, 然後就會有游離型的脂肪酸流入血液系統中 低葡萄糖濃度也會刺激脂肪酸氧化速率 促進脂肪酸的氧化作用會造成克氏循環的反應活性降低, 其原因是丙酮酸 (pyruvate) 不足而造成草醋酸鹽 (oxaloacetate) 量不足 2007/11/12 楊素卿 28 14
(3) 脂肪組織細胞中, 脂肪代謝的主要酵素是荷爾蒙敏感性三酸甘油酯脂解酶 (hormone-sensitive triacylglycerol lipase) 腎上腺素 (epinephrine) 和正腎上腺素 (norepinephrine) 腎皮質固酮 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 甲狀腺刺激激素 (thyroid-stimulating hormone, TSH) 升糖激素(glucagon) 生長激素 (growth hormone) 以及甲狀腺素(thyroxine) 等會刺激脂解作用的發生 而胰島素則是會抑制酵素活性而與這些荷爾蒙產生拮抗反應 ( 參考 p8) 2007/11/12 楊素卿 29 (4) 在脂肪酸生合成的調節作用, 乙醯輔酶 A 羧化酶 (acetyl CoA carboxylase) 是一個非常重要的異位酶 (allosteric enzymes), 可以由乙醯輔酶 A 生成丙二醯輔酶 A (malonyl CoA) 乙醯輔酶 A 羧化酶在細胞質中是由檸檬酸鹽 (citrate) 直接刺激, 而且若是缺乏 citrate, 此酵素幾乎不會被活化 citrate 是克氏循環中的一個中間產物, 可以在粒線體中持續被合成 正常的情況下, 檸檬酸鹽在細胞質中的濃度是極低, 但是當粒線體中的檸檬酸鹽濃度增加時, 檸檬酸鹽會移至細胞質中, 成為乙醯輔酶 A 羧化酶的正向異位訊號 (positive allosteric signal), 提高 malonyl CoA 的合成速度 因此, citrate 也可以稱為是細胞質的乙醯輔酶 A 的前趨物 citrate 堆積的結果會使得過多的乙醯輔酶 A 不進入克氏循環, 而進行脂肪酸合成作用 2007/11/12 楊素卿 30 15
2007/11/12 楊素卿 31 cytosol OAA citrate citrate mitochondria Fatty acid synthesis 2007/11/12 楊素卿 32 16
脂質代謝 完畢 辛苦了 不要忘記還有小考喔 2007/11/12 楊素卿 33 17