382 慢性B型肝炎抗病毒藥物的選擇 文 圖/譚健民 引 宏恩醫療財團法人宏恩綜合醫院肝膽胃腸科 言 根據流行病的統計 估計全球B型肝炎病毒 (hepatitis B, HBV)感染者約有3.5億人 而其中75%以 上的慢性HBV帶原者分佈在亞洲地區 而HBV感染 更是導致慢性肝炎 肝硬化以及肝細胞癌的主要原因 (1) 目前而言 在臨床上的藥物治療尚難以達到徹底 消滅HBV 但慢性HBV帶原者可在持續接受抗病毒藥 物治療之下 亦可達到延緩肝病病情的進展 以及降 低其衍生肝纖維化 肝硬化 肝衰竭甚至肝細胞癌的 併發症 進而提升病人生活品質以及延長壽命的目的 (2) 在慢性B型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)抗病毒 藥物的治療中 主要是維持血清HBV DNA在一個較為 低下的濃度基礎上 來改善肝臟組織學表現 以及使 肝功能維持正常 作為其終點目標 並由此達到延緩 或阻斷CHB病情惡化為目的 在過去的十幾年以來 在臨床上已有七種可 以用以治療CHB的抗病毒藥物 其分別為普通干 擾素(interferon α-2a α-2b) 聚乙二醇化干擾素 α-2a(pegylated interferon α-2a) 以及抑制HBV複 製的口服核苷(酸)類藥物 如lamivudine(干安能) entecavir(貝樂克) adefovir(干適能) telbivudine(喜 必福)以及tenofovir 圖1 基本上 理想的CHB抗 病毒藥物應具備有顯著快速的抑制病毒複製作用 HBeAg血清轉陰率高 低度病毒抗藥性產生 無不良 副作用甚至價格便宜玆簡單扼要分述如下(3,4) CHB抗病毒藥物治療(1,3-8) 圖2 普通干擾素α-2a α-2b 事實上 普通干擾素被應用於臨床治療CHB已近 20年了 病人在使用普通干擾素治療半年後 其血清 HBV DNA轉陰率約為40% HBeAg血清轉陰率約為 18% 但需每星期注射三次 才能維持個體血清穩定 的干擾素濃度某些個體在接受干擾素注射後 可能 會出現一些常見的不良副作用 如低度體溫上昇 類 似流感樣症狀 嗜睡 寒顫 全身倦怠 嚴重者甚至 出現淋巴結腫大 貧血 血小板減少以及甲狀腺功能 紊亂 22 圖1 美國FDA認可的CHB抗病毒藥物上市年代 圖2 HBeAg陽性CHB及HBeAg陰性CHB病人中 接受不同抗 病毒藥物治療48-52周後 經由PCR方法檢測不到血清 HBV DNA的比率(20) 聚乙二醇化干擾素α-2a 聚乙二醇化干擾素α-2a是屬於長效干擾素 其療 效亦優於普通干擾素 每週僅需注射一次 即可維持 體內穩定的血清濃度 其在肝臟內代謝 不僅可持久 抑制病毒複製 亦提高藥物的抗病毒效能 其比普通 干擾素有較高的HBeAg血清轉陰率及血清HBV DNA轉 陰率(約為60%) 並罕見有干擾素抗體的出現 而在注 射一年後 大約有50%的CHB病人可出現HBeAg血清 轉陰 不論是普通干擾素或長效干擾素在治療亞裔人種 的CHB病人中 其療效並不如非亞裔人種CHB病人的 療效好 其主要原因可能是亞裔人種的CHB病人大多 數是由於母子間垂直傳染而來由近些年來的研究結 果 亦得知在使用干擾素治療後 即使出現HBeAg血 清轉陰 但仍有91%病人的血清在使用聚合酶鏈鎖反 應(polymerase chain reaction, PCR)技術檢測時 仍可 測到血清HBV DNA基本上 使用長效干擾素治療 CHB的療程約為6-12個月 其以HBeAg血清轉陰 血
383 圖 3 不同抗病毒藥物位於血清 HBV DNA 上的基因突變位點清 HBV DNA 載量檢測不到以及 ALT 正常為終點目標 ; 但由於干擾素本身費用較為昂貴, 也具有不等程度的副作用, 因而較難為一般病人所接受 Lamivudine( 干安能 ) Lamivudine 本身對抑制 HBV 的速度較快, 有 80% 以上的 CHB 病人在使用 lamivudine2 個月內, 即可使血清 HBV DNA 的病毒載量明顯下降 ; 其 48 周的血清 HBV DNA 轉陰率可達 60% 左右, 但 HBeAg 血清轉陰率則較低 ( 一年內的轉陰率約 39%) 某些 CHB 病人在長期服用 lamivudine 後, 會導致抗藥性衍生, 即產生 HBV 突變株, 並隨著用藥時間的延長, 其衍生抗藥性的發生率亦隨之增加, 使得抗病毒藥物治療失敗, 甚至衍生肝功能惡化在服用 lamivudine 的病人中, 其每年以 15-25% 的速度衍生突變株 ; 因此,lamivudine 已經退出第一線藥物的選擇 Lamivudine 抗藥性相關性變異主要發生在血清 HBV DNA 聚合酶 RT 區的 YMDD 基序, 最常見的類型為 M204V 或 M204V/I, 並經常伴隨上游 B 區的 L180M 及 A181T 變異 ( 圖 3) 在臨床使用上, 一旦出現突變株時, 可加上 adefovir 聯合治療, 或是改以 (9) entecavir 倍量治療 Entecavir( 貝樂克 ) 由近些年來的臨床研究, 發現 entecavir 抑制 HBV 複製速度較快也較強, 其早期應答率可高達 90% 以上, 大多數使用者在接受 entecavir 治療後, 都可獲使血清 HBV DNA 檢測不到的效果, 但其發生 HBeAg 血清轉陰率則較低 ; 因此, 需要長期持續的服用根據研究的結果, 此藥在前兩年內的使用中, 不會發生病毒 變異現象, 但對 lamivudine 抗藥性的病人出現病毒變異的機率會增大 ; 而在使用此藥 3 年後, 其病毒突變株發生率僅約 2% 此外,entecavir 本身的價格亦較其他口服核苷 ( 酸 ) 類藥物為高 Entecavir 可適用於 18 歲以上的 CHB 病人, 尤其高血清 HBV DNA 病毒載量及重症罹患人口群中 Entecavir 本身抗藥性在初始治療者 2 年 3 年及 5 年的累計抗藥性發生率分別為 0.4% 1.1% 及 1.2%, 一旦出現突變株後, 可加上 adefovir 的聯合治療 (10,11) Adefovir( 干適能 ) Adefovir 本身抗病毒能力較弱, 起效也較慢, 其抗病毒效果不及 entecavir, 較適用於血清 HBV DNA 低病毒量的 CHB 病人在 CHB 病人初次使用 adefovir 進行抗病毒治療後, 約有 60% 的病人會在 6-12 月內出現血清 HBV DNA 檢測不到結果根據臨床使用經驗, 在某些使用 lamivudine 治療失敗的 CHB 病人中, 若使用 adefovir 進行替代治療, 雖然其與 lamivudine 無交叉抗藥性, 較適用於 lamivudine 突變株病人, 但長期使用效果並不佳 ; 此外, 高劑量的 adefovir 會使病人衍生腎功能受損的不良反應 ; 因此, 對於有潛在性腎功能不全的病人, 應商酌減量使用 Adefovir 的抗藥發生率低也較晚, 其抗藥性主要出現在 B 及 D 基因型者, 其主要的 DNA 聚合酶基因點突變分別為 A181V/T 及 N236T( 圖 3) Adefovir 在治療 HBeAg 陰性 CHB 的 1-5 年的抗藥率分別為 0.3% 3% 6% 18% 及 29% 一旦出現突變株後, 可加上 lamivudine 的聯合治療 Telbivudine( 喜必福 ) 由某些臨床的研究結果, 顯示病人在接受 telbivudine 治療 52 周後, 其血清 HBV DNA 載量及 ALT 亦會有顯著下降, 其中 HBeAg 血清轉陰率亦高達 41%, 而組織學改善達更高 90%, 其相關基因型的抗藥性發生率亦較低在臨床藥物的使用觀察中, 亦發現 telbivudine 所導致的 HBeAg 血清轉陰率, 亦較其他核苷 ( 酸 ) 類藥物為高此外, 有些學者認為或許 telbivudine 與干擾素一樣具有調節個體免疫力的功效, 而由此易於促使血清 HBeAg 的轉換, 但其真正結論或機制, 則有待往後更多的實證醫學的認定基本上,telbivudine 本身是一種 L- 核苷類似物, 其抗藥性突變位點主要位於 L180M A181T 及 M204V/ I( 圖 3), 在治療 HBeAg 陽性 CHB 病人中, 其服用 1 年及 23
384 2 年的抗藥率分別為 4.4% 及 21.6%, 而 HBeAg 陰性 CHB 則分別為 2.7% 及 8.6% 此外,telbivudine 與 lamivudine 有重複抗藥性位點,lamivudine 所衍生的不良反應亦會發生在 telbivudine 上一旦出現突變株後, 可以加上 adefovir 的聯合治療此外,telbivudine 對懷孕婦女而言, 具有較佳良好的安全性, 目前尚未發現使用 telbivudine 而致癌及致畸的不良結果 ; 因此,telbivudine 是惟一被美國 FDA 認定為妊娠安全 B 類的核苷類 ( 酸 ) 類藥物, 其他核苷類 (12,13) ( 酸 ) 類藥物則為 C 類 Tenofovir T e n o f o v i r 是一種核苷酸逆轉錄酶抑制劑 (nucleoside reverse transcriptase inhibitor) 的酯類前藥, 具有抑制 HBV 及 HIV 複製的雙重作用近兩年來, 其常被使用於 HIV 及 HBV 共同感染, 以及對 lamivudine 抗藥性的 CHB 病人的治療由臨床使用經驗顯示, 一旦 lamivudine 抗藥性出現後, 立即使用 tenofovir 可以收到早期抑制病毒複製的效果在 2010 年美國肝病研究學會 (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) 中的四篇研究報告中指出, 以 tenofovir 與 adefovir 分別治療兩組 HBeAg 陰性慢性 B 型肝炎病人中, 有 74-92% 接受 tenofovir 治療後, 其血清 HBV DNA 下降至 300 cps/ ml 以下, 而使用 adefovir 治療者, 則僅有 23-59% 此外, 亦有臨床研究指出,tenofovir 在使用 48 週後, 其抗病毒療效與安全性亦較優於 adefovir 抗病毒藥物聯合使用的趨勢基本上, 在長期 HBV 抗病毒藥物的治療中,HBV 本身病情的易復發性以及核苷 ( 酸 ) 類似物抗藥性的存在, 是目前 HBV 治療中最重要的困境單一核苷 ( 酸 ) 類似物治療或許最終亦會衍生突變株的出現, 而序貫治療 (sequential therapy) 不僅會增加多重抗藥性突變株的出現, 甚至亦會衍生肝功能的急性惡化 ; 因此, 早期聯合治療 (combination therapy) 則成為熱門的研究及探討方向由近些年來的研究, 亦指出聯合治療不但可以快速降低血清 HBV DNA 病毒載量, 基於各種苷 ( 酸 ) 類似物有不同抗藥性突變位點, 也因而能夠阻止甚至延緩抗藥突變株的出現 2 0 0 5 年亞太肝臟研究學會 ( A s i a n P a c i f i c Association for the Study of the Liver, APASL) 指出, 在 lamivudine 發生抗藥性後, 可改為 adefovir 治療但目前一般多主張序貫治療, 即 adefovir 應先聯合 lamivudine 治療 1-3 個月, 待血清 HBV DNA 病毒載量下降後, 再單獨以 adefovir 取代治療 ; 雖然如此, lamivudine 使用者一旦出現基因型抗藥性時, 再以 adefovir 單藥治療也不是最好的方案在臨床上, a d e f o v i r 治療 5 年的基因型抗藥性 (genotypic resistance) 表現型抗藥性(phenotypic resistance) 以及臨床抗藥性分別為 29% 16% 11%, 而一旦出現 adefovir 抗藥性時, 亦可改以 lamivudine 或 entecavir 來治療, 但 A181T 突變的 adefovir 抗藥性突變株, 與 lamivudine 及 entecavir 有部分交叉抗藥性, 也因使其敏感性下降在 CHB 初治病人使用 entecavir 治療中, 其抗藥性出現率幾乎為零, 但 lamivudine 抗藥性病人在接受 entecavir 治療 52 周後, 發現有 7% 出現基因型抗藥性 病毒突變, 甚至臨床抗藥性 Entecavir 產生抗藥性後, 目前來說聯合使用或換用 adefovir 或 telbivudine 或許是較佳的選擇 2007 年 APASL 亦指出,telbivudine 與 lamivudine 互相比較時,telbivudine 抗藥性病人聯合或換用 adefovir (14) 是一種成功的補救治療 (rescue therapy) 策略 結語及未來展望 (1,4,7,15) 根據最新頒佈的世界性 CHB 治療指南, 一旦病人達到肝功能正常 HBeAg 轉陰以及血清 HBV DNA 檢測不到的指標時, 可再以鞏固治療 (consolidation therapy)1 年後, 即可考慮停藥, 此時病情的復發或急性惡化的可能性亦較低 ; 但在臨床實際應用過程中, 應針對病人的病情 伴發疾病及病人的意願來選擇不 (16) 同的抗病毒藥物的治療 基本上, 在 CHB 的抗病毒藥物治療中, 不同類的核苷 ( 酸 ) 類藥物只要長期用藥, 最終都會出現抗藥性的可能 ; 因此, 在臨床上必須要重視其所衍生的多重抗藥性突變株的出現, 而聯合治療或許將是未來治療 CHB 的重要趨勢, 尤其對病情較為嚴重的病患而言, 聯合藥物的協同作用不僅可以增強療效, 最重要的是能減少抗藥性的產生 ( 圖 4) 24
385 圖 4 持續單一抗病毒藥物治療所衍生的抗藥性發生率 (20) 選擇聯合藥物治療時, 亦應考慮各別藥物的作 用機制 協同作用 以及有無交叉抗藥性位點 ( 圖 3), 如 lamivudine 可加上 adefovir 或 entecavir 亦可加 上 adefovir, 而不宜選 lamivudine 加上 entecavir 對 於 lamivudine 抗藥性病人而言, 選擇加上 adefovir 使 用, 要比單獨使用 adefovir 者有較好的效應 ; 但亦有 研究報告指出, 倘若換成 entecavir 治療, 會有產生 entecavir 抗藥性之虞此外,adefovir 抗藥性病人可加 用 lamivudine 或改用 entecavir, 而對於 entecavir 抗藥性 病人則可加用或換成 adefovir 治療由於 telbivudine 抗 藥性相關突變位點與 lamivudine 相似, 兩者可以採用相 同的應變處理 (17,18) 至於對於肝臟失償病人而言, 核苷 ( 酸 ) 類似物是 目前最好的選擇藥物, 主要是由於其降低血清 HBV DNA 快速及不良反應較少, 而病人本身的耐受性及醫 囑遵從性較高, 但其療程不定, 也必需要長期用藥 ; 倘若未達臨床治療終點, 而冒然停藥, 則易引起病情 復發甚至惡化, 其中伴隨的抗藥性問題也跟著接踵而 來 (19) 參考文獻 1. Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al.: Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007;357:2576-2588. 2. Lok AS, McMah on BJ: Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009;50:661-662. 3. Lee KS, Kim DJ: Management of chronic hepatitis B. Korean J Hepatol 2007;13:447-488. 4. Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al.: Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int 2008;2:263-283. 5. Choi MS, Yoo BC: Management of chronic hepatitis B with nucleoside or nucleotide analogues: a review of current guidelines. Gut Liver 2010;4:15-24. 6. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al.: A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 7. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227-242. 8. Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Archimandritis AJ: Current treatment indications and strategies in chronic hepatitis B virus infection.world J Gastroenterol 2008;14:6902-6910. 9. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al.: Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351:1521-1531. 10. Chang TT, Gish RG, de Man R, et al.: A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1001-1010. 11. Chang TT, Liaw YF, Wu SS, et al.: Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010;52:886-893. 12. Hou J, Yin YK, Xu D, et al.: Telbivudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B: Results at 1 year of a randomized, double-blind trial. Hepatology 2008;47:447-454. 13. Lai CL, Gane E, Hsu CW, et al.: Two-year results from the globe trial in patients with hepatitis: greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine (LdT) vs lamivudine. Hepatology 2006;44(4 Supp 1):222A. 14. Liaw, YF, Leung N, Guan R, et al.: Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int 2005;25:472-489. 15. Lai CL, Leung N, Teo EK, et al.: A year trial of telbivudine, lamivudine, and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2005;129:528-536. 25
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