抗精神病用藥與 QT prolong 及心血管疾病的探討 高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥劑部藥師余政穎 壹 前言從 1980 年早期, 抗精神病用藥與心血管副作用的事件逐漸增加 ; 而在 1990 年早期, 很清楚的知道 mesoridazine 會造成 torsades de pointes; 截至 2005 年, 主要焦點是一些非典型抗精神病用藥會延長 corrected QT (QTc) interval, 有可能造成 torsades de pointes 甚至猝死 本文主要介紹抗精神病用藥與 QT prolong 及心血管疾病的探討 貳 何謂 QT interval 及 QTC? 1, 2 QT interval 主要是反應出每個人心肌細胞活動電位持續的時間 ( 心室去極化與再極化 )( 圖一 ), 其數值是多變的, 可能受到食物 ( 吃過食物之後會延長 16~23ms) 睡眠或是清醒的狀態 ( 差約 20ms) 夜晚或是白天( 夜間比較長 ) 性別及年齡( 女性及老年人比較長 ) 等因素影響 另外電解質不平衡 ( 低鉀 低鎂 ) 本身具有先天性 QT long syndrome 或是心血管疾病 內分泌或是代謝性疾病 ( 糖尿病 肥胖 甲狀腺功能低下 腦垂體分泌不足 ) 或是中樞神經系統疾病 ( 中風 感染 創傷 ) 使用會造成 QT prolong 的藥物 ( 機率為 1/5000) 或過量使用 (QT prolong 通常屬於 dose-dependent) 也是影響因素 所以使用 corrected QT (QTc) interval 來校正不可避免的心跳速率差異性, 比較常被使用的是 Bazett's formula(qtc(corrected QT interval) = QT / RR 1/2 ), 但是心跳速率高時會高估, 使用會減緩心跳速率的藥物時會低估的情形 ; 另外 Fridericia formula(qtc (Corrected QT interval) = QT / RR 1/3 ) 其高估的程度比較少, 正常 QT interval 數值範圍見 ( 表一 ) 圖一圖示 QT 間期心電圖紀錄 88
抗精神病用藥與 QT prolong 及心血管疾病的探討 表一正常的 QTc interval (Bazett correction) (suggested by the Committee For Propietary Medicinal Products a ) 參 心室肌肉細胞之動作電位介紹與 3 造成 QTc 延長藥物的相關機轉 心臟的動作電位包括兩種組成 一 去極化 (depolarization)( 心臟電 波開始之前的階段 )- 心臟準備開始收 縮, 主要造成鈉離子由細胞外進入細胞 內, 動作電位由 -90 mv +20mV, 產生 QRS 波 二 再極化 (repolarization)( 為了 下一次的心臟再充填 )- 心臟開始放鬆, 造成鉀離子由細胞內跑到細胞外,QTc 的 測量主要在此階段 另外鉀離子在藥物引 起的 QTc 延長 torsades de pointes 及猝 死扮演很重要的角色 TCA( 三環抗憂鬱藥物 ) 延長 QTc 的 原因主要是在去極化時的鈉離子通道, 次 要的原因可能是因為第 2 及第 3 階段時的再 極化階段造成的 鋰鹽則大多數造成竇房 的疾病而非延長 QTc, 因為其主要影響的 是在竇房的鈣離子通道 而造成藥物 QTc 延長的原因最被廣為研究的是鉀離子 : Delayed rectifier potassium current (Ik) = rapidly-activating (Ikr) + a slowly-activating component (Iks), 所以如果對於 Ikr 有高度拮抗作用的藥物, 像是 haloperidol, droperidol, thioridazine, pimozide 及 sertindole 就可能會造成 QTc 延長 肆 Torsade de Pointes (TdP) 2,4 或稱之為 polymorphic ventricular tachycardia, 屬於心室的心律不整, 明 顯的特徵是 QRS 波的振幅改變甚至在相 等電位的附近產生扭轉的情形, 目前缺 乏可信賴的標記 QTc 延長是粗略的指 標, 原因在於與臨床上產生的結果並沒 有絕對一致性, 舉例來說 amiodarone 及 phenobarbital 會造成與劑量相關的 QTc 及 動作電位的延長, 但是造成 TdP 的機率是 罕見的 ; 所以 QTc 延長雖然會增加 TdP 的 危險性, 但是其相關性並非線性關係 5,6 伍 與 QTc 延長相關的抗精神病用藥 與 QTc 延長相關的抗精神病用藥見 ( 表二 ), 和其他類藥物一樣是與劑量 相關 ; 所以就精神科用藥方面, 近來由 Pfizer(study 054) 其研究著重在最高血 中濃度 ( 表三 ) 及合併使用代謝抑制藥 物時的心電圖變化, 發現合併使用代謝 抑制藥物時的間期沒有改變 Study 054 藥學雜誌 95 期 89
主要是為了確定特別的抗精神病用藥與 QT interval 的關係, 此研究為非盲 相類似的群組接受六種抗精神病用藥的一種, 每一位病患接受每種藥物最大可忍受的劑量, 像是 thioridazine 的最大劑量為 300mg/day, 而在最高血中濃度的時候重複測量心電圖 Quetiapine 在整個研究中一貫的持續增加心跳速率 ( 平均每分鐘增加 11.2 下 ), 所以造成 Bazett QTc 值高 ;ziprasidone 平均的 QTc 值比 thioridazine 少 15msec, 而比其他四種藥物的平均值多出 12msec 左右 ;( 圖二 ) 只有 thioridazine 及 ziprasidone 與增加 QTc interval 75 msec 有關 圖二在穩定狀態下病人 QTc(Bazett) prolong 60 msec 及 75 msec 之 百分比 表二與 QT 延長有關的抗精神病用藥 表三 Pfizer Study 054 在穩定藥物濃度狀態下 QTc 及心跳速率的改變 90
抗精神病用藥與 QT prolong 及心血管疾病的探討 陸 典型抗精神病用藥與 QT prolong 之關係典型的抗精神病用藥 ( 包括 chlorpromazine, droperidol, fluphenazine, haloperidol, mesoridazine, pimozide, sulpiride, thioridazine, trifluoperazine) 不被用來作為第一線用藥, 在使用這類藥物之前需要基本的心電圖及測量鉀離子濃度 其中 chlorpromazine 與 sulpiride 不確定是否會造成 QT prolong,droperidol 已經在 UK 退出了,pimozide 則是需要周期性的測量心電圖,thioridazine 有 61% 造成 QT prolong(mesoridazine 會代謝成 thioridazine), 所以在使用上受到重重的限制 ( 表四 ), 雖然 haloperidol 有 13% 可能會造成 QT prolong, 但是被視為是安全的心血管用藥, 因為通常 haloperidol 被使用在加護病房中躁動或是手術的病人, 而通常會被密切的監視, 在 UK 則是大幅降低使用的最大劑量 於是如果病人有心臟疾病 家族史中有人 40 歲以下有暈厥的情況 ( 尤其是父母都猝死 ) 或是先天性有 long QT syndrome 時, 不建議處方 thioridazine, mesoridazine 或 pimozide 表四 2000 年 UK 對於 thioridazine 藥物使用基本原則之摘要介紹 藥學雜誌 95 期 91
柒 非典型抗精神病用藥與 Q T prolong 1 非典型的抗精神藥物 sertindole 有 7~8% 會增加 QT interval 22 msec 而且是與劑量相關的, 於是此藥物從來沒有在 U.S. 上市, 而在歐洲只有一些國家上市 新藥 ziprasidone(geodon ) 與典型抗精神病用藥類似, 在病人有心臟疾病 家族史中有人 40 歲以下有暈厥的情況 ( 尤其是父母都猝死 ) 或是先天性有 long QT syndrome 時, 必須要在治療前做心電圖的檢查, 而且在仿單加註 與其他許多類治療精神分裂症之抗精神病用藥相比, ziprasidone 有較大 QTc 延長的風險, 所以有可能增加猝死的危險性 Clozapine 會有劑量依賴的 QT prolong, 但是在病理上很少見, 反而是其他的心臟毒性很明顯, 像是致命的心肌症, 近來病例指出推測可能只是突然死亡的因子之一, 至目前為止並沒有非常明確因為是 clozapine 造成致命的心律不整的報告 Risperidone 對於心臟功能的直接危險性很小, 在治療劑量有輕微的 QT prolong, 在過量時作用才比較明顯 Olanzapine 對於心臟功能的直接危險性很輕微, 在接受 olanzapine 的病人沒有造成 QTc>500 msec,quetiapine 也是 Quetiapine 則是建議當有心臟疾病的病人服用時要特別注意, 因為平均增加 QTc 8 msec Zotepine 造成少數但是具有統計上意義的 QT prolong( 平均增加 8.3 msec) 12 位服用 amisulpride 400mg/ day 的病人比起治療前的 QTc interval 減少 5.9 msec 捌 抗精神病用藥與心血管疾病之 4 關係 抗精神病用藥通常在血壓 心跳速 率及姿勢性低血壓有影響, 主要是與 藥物的 α-adgenergic 性質有關 因為 姿勢性低血壓與抗精神病用藥拮抗 α1- adgenergic 的作用相符合, 低效價的 藥物 (e.g., chlorpromazine, thioridazine, clozapine) 比高效價的藥物 (e.g., haloperidol, risperidone, olanzapine) 容易產生姿勢性低血壓 所有的非典型 抗精神病用藥容易造成低血壓, 尤其以 clozapine 最容易,olanzapine 與 ziprasidone 較不容易,risperidone 及 quetiapine 則是屬於輕微到低的程度 一般來說, 低血壓在開始口服或注射藥物的時候比 較明顯, 但是在持續使用一段時間之後 就緩和下來了, 所以比較需要特別注意 的藥物是 clozapine 只有 clozapine 有被報導引起罕見但 是非常嚴重的心肌炎 ( 及心肌症 ), 所 以不建議使用在有心肌炎的病人身上 心肌症則是有被報導發生在使用傳統上 精神病用藥 ( 例如 chlorpromazine, fluphenazine) 非典型抗精神病用藥 risperidone 及非常少數發生在 olanzapine 及 quetiapine 藥物 因此仍需要更進一步的 研究報告來確定抗精神病用藥與心肌炎和 心肌症之間的確實相關性 92
抗精神病用藥與 QT prolong 及心血管疾病的探討 7, 8 玖 結論 不同的抗精神病用藥明顯的對於 QTc prolong 及心律不整的危險性都不盡相同, 於是針對不同的病人本身的狀態來選用藥 物就成了很重要的課題, 包括效能 耐受 性 禁忌症 價格及病人的偏好, 如果處 方了會造成 QTc prolong 的藥物時, 醫師及 病人都必須注意以減少危險性, 有研究指 出當使用抗精神病用藥時, 針對實際上所 測量的 QTc 數值之不同分為 A,B,C 三種類型 而有不同須注意的事項及作法, 可引用為 抗精神病用藥的參考依據 ( 表五 ) 參考資料 : 1. Peter M. Haddad, Ian M. Anderson: Antipsychotic-related QTc prolongation,torsade de Pointes and sudden death, Drugs 2002; 62(11): 1649-1671. 2. Dan M. Roden, M.D.: Drug-induced prolongation of the QT interval, N Engl J MED 2004 ; March 4: 1013-1022. 3. W. Victor R. Vieseg, M.D.: Mechanisms and risks of electrocardiographic QT interval prolongation when using 表五當服用抗精神病用藥以考慮 QTc 為基準之實用的規則 QTc ECG QTc A. Short QTc 0.41 sec B. Borderline QTc =0.42~0.44 sec C. Prolonged QTc 0.45 sec Type A Short QTc QTc 0.41 sec 1.QTc 0.41 proarrhythmia 2. ECG 3. ECG Type B Borderline QTc QTc =0.42~0.44 sec 1.QTc =0.42~0.44 sec proarrhythmia 2. ECG QTc >0.45 QTc ECG 3. ECG Type C Prolong QTc QTc 0.45 sec 1.QTc 0.45 sec proarrhythmia 2. ECG QTc >0.5 QTc ECG 3. ECG 4. QTc 藥學雜誌 95 期 93
antipsychotic drugs, J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 9): 18-24. 4. Alexander H. Glassman, M.D.: Schizophrenia, antipspychotic drugs, and cardiovascular disease, J Clin Psychiatry 2005; 66 (suppl 6): 5-10. 5. Alexander H. Glassman, M.D.: Clnical management of cardiovascular risks during treatment with psychotropic drugs, J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 9): 12-17. 6. Robert W. Piepho, Ph.D., F.C.P.: Cardiovascular effects of antipsychotics used in bipolar illness, J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 4): 20-23. 7. Herbert Y. Meltzer, M.D., Michael Davidson, M.D., Alexander H. Glassman, M.D., W. Victor R. Vieweg, M.D.: Assessing cardiovascular risks versus clinical benefits of atypical antispychotic drug treatment, J Clin Psychiatry 2002; 63 (Suppl 9): 25-29. 8. Wojciech Zareba, M.D., Ph.D., David A. Lin, M.D.: Antipsychotic drugs and QT interval prolongation, Psychiatric Quarterly, 74 (3): 291-306. 第廿四卷第一期測驗題答案公佈 中藥治療高血壓的現況 (1) D (2) C (3) D (4) B (5) A 氣喘之藥物治療與安全檢視 (1) A (2) C (3) B (4) D (5) D 胰臟癌的藥物治療 (1) A (2) C (3) C (4) B (5) D 失眠之藥物治療概論 (1) C (2) B (3) D (4) A (5) C 國內外減害計畫及執行成果探討 (1) C (2) D (3) C (4) A (5) A 94