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1 奇 美 藥 訊 九 十 六 年 一 月 十 七 日 第 八 十 五 期 奇 美 藥 訊 發 行 人 : 詹 啟 賢 地 址 : 台 南 縣 永 康 市 中 華 路 901 號 ( 永 康 院 區 ) 總 編 輯 : 奇 美 醫 院 藥 物 諮 詢 室 ( 永 康 / 柳 營 院 區 ) 台 南 縣 柳 營 鄉 太 康 村 201 號 ( 柳 營 院 區 ) 電 話 : 轉 53102( 永 康 ) 73101( 柳 營 ) [email protected] 網 址 : 糖 尿 療 --Thiazolidinediones (TZDs) 瑩 年 老 糖 尿 糖 尿 不 論 都 罹 率 率 糖 尿 (type 2 diabetes) 見 行 糖 尿 90 年 94 年 年 糖 尿 年 糖 尿 理 ( ) β ( 泌 不 ) 流 insulin resistance 年 來 thiazolidinediones TZDs 類 糖 (oral antidiabetic drugs) 降 insulin sensitizers insulin resistance 糖 利 糖 尿 糖 insulin receptor 異 異 量 不 異 糖 糖 尿 異 (1) 切 聯 離 (free fatty acids, FFA) (3) 離 nitric oxide endothelin-1 angiotensin II vasoconstriction 離 nuclear factor

2 kb(nf-kb) Protein 1 離 tissue factor plasminogen activator inhibitor-1 nitric oxide prostacyclin 塞 (thrombosis 若 糖 尿 糖 糖 尿 行 率 益 ( (2) 糖 尿 β 泌 度 糖 度 hyperinsulinaemia 糖 impaired glucose tolerance IGT 糖 來 β 泌 降 糖 糖 尿 狀 ( 尿 ) ( ) (1) 參 療 - insulin sensitizers 了 來 糖 尿 療 thiazolidinediones(tzds) 類 1997 年 理 ( FDA ) troglitazone(rezaulin ) 類 降 飯 糖 糖 thiazolidinediones 類 rosiglitazone pioglitazone 1999 年 FDA 療 糖 尿 troglitazone 2000 年 TZDs 理 peroxisome proliferator-activated receptors(ppars) 錄 糖 (glucose transporters) 理 糖 力 降 糖 PPARs PPAR-α PPAR-γ PPAR-δ(β) PPAR-γ β PPAR-γ 了 糖 尿 療 (5) TZDs PPAR-γ PPAR-γ PPARs PPAR-γ (ligand binding domain ) (coactivator binding site) PPAR-γ retinoid X receptor( RXR ) 異 (heterodimer ) 類 不 狀 PPAR-γ ( conformational changes ) 說 錄 DNA sequences 錄 錄 (5) 糖 尿 (United Kingdom Prospective Diabetes Syudy UKPDS) 糖 降 降 25% 尿 34% 21% 塞 16% 糖 尿 糖 療 療 立 糖 神 TZDs rosiglitazone(avandia) pioglitazone(actos) PPARγ 糖 錄 糖 (gluconeogenesis) pioglitazone PPARα 類 fibrate 類 降 TZD 療 療 Rosiglitazone 療 量

3 4 mg/day 不 量 4mg/day 8mg/day 量 8 mg/day 療 insulin sulfonylureas metformin insulin 療 量 4mg/day 量 4mg/day 26 臨 611 糖 尿 rosiglitazone 易 年 罹 糖 尿 rosiglitazone 量 (8mg) 不 rosiglitazone metformin sulfonylurea 療 量 4 mg/day 療 療 rosiglitazone 量 8mg/day 2 (7) Pioglitazone 療 量 15~30mg/day 不 若 療 量 45mg/day insulin 療 量 15~30mg/day 不 若 糖 糖 100mg/dl 降 10~25% 量 metformin 療 量 15~30mg/day 不 metformin 不 糖 狀 量 sulfonylureas 療 量 15~ 30mg/day 不 sulfonylureas 若 糖 sulfonylureas 量 量 45mg/day (7) (placebo-controlled studies) rosiglitazone(8mg) pioglitazone(30~45mg) 療 療 (metformin sulfonylurea insulin) 量 糖 降 糖 1~1.5% nateglinide α-glucosidase inhibitors glimepiride(4~6mg) glyburide(10~15mg) metformin(2~2.5g) TZDs 1% 糖 2~3 留 (5) 1999 年 8 1 ~2000 年 糖 尿 pioglitazone(30~45mg/day) rosiglitazone(4~8mg/day) 行 (triglycerides TG) (total cholesterol TC) 度 high-density lipoprotein cholesterol HDL-C 度 low-density lipoprotein cholesterol LDL-C 糖 (glycosylated hemoglobin HbA 1C ) rosiglitazone 降 13.34mg/dl 4.81mg/dl 度 降 0.12mg/dl 度 3.56mg/dl pioglitazone 降 55.17mg/dl 降 8.45g/dl 度 2.65mg/dl 度 降 5.05mg/dl 度 異 (P 0.001, pioglitazone vs rosiglitazone) 糖 異 (1.04% pioglitazone, 1.18% rosiglitazone) ( ) (6) TZDs 率 例 見 TZDs 療 (hemoglobin) (hematocrit) 降 pioglitazone creatine phosphokinase(cpk) rosiglitazone cytochrome p450 2C8 數 CYP2C9 pioglitazone cytochrome p450 isoforms CYP2C8 CYP3A4 rosiglitazone pioglitazone 尿 15%-30% 70%-85% 便 rosiglitazone pioglitazone 老 年 都 不 量 TZDs 療 ALT(alanine

4 transaminase) 年 年 若 異 狀 若 復 療 臨 不 臨 ALT 2.5 ALT 3 論 了 糖 尿 療 TZDs 糖 尿 療 TZDs 不 良 ( 例 異 ) 不 良 參 料 1. Harold E. Lebovitz: Insulin resistance a common link between type 2 diabetes and cardiovascular disease. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8: Joshua A. Beckman,Mark A. Creager,Peter Libby: Diabetes and atherosclerosis. JAMA 2002; May 15, 287(19) 3. 離 PPAR 2006; : American Diabetes Association:Standards of Medical Care for Patients With Diabetes Mellitus.CLINICAL DIABETES 2003;21(1) 5. Hannele Yki-jarvinen:Thiazolidinediones.N Engl J Med 2004;351: Patrick J. Boyle, Allen Bennett King, Leann Ohmsky,Albert Marchetti, Helen Lm, Raf Magar and John Martin: Effects of Pioglitazone and Rosiglitazone on Blood LipidLevels and Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Review of Randomly Selected Medical Records. Clinical Therapectics 2002;24(3): MicroMedex 2006 Endothelial dysfunction in diabetes Hyperglycemia Diabetes Mellitus Excess Free Fatty Acids Oxidative Stress Protein Kinase C Activation Receptor for Advanced Glycation End Product (RAGE) Activation Insulin Resistance ENDOTHELIUM Nitric Oxide Nitric Oxide Nitric Oxide Activation of NF- B Tissue Factor Endothelin-1 Angiotensin2 Plasminogen Activator Inhibitor-1 Angiotensin2 Activation of Activator Protein-1 Prostacyclin Vasoconstriction Hypertension Vascular Smooth Muscle Cell Growth. Inflammation Release of Chemokines Release of Cytokines Expression of Cellular Adhesion Molecules Atherogenesis Thrombosis Hypercoagulation Platelet Activation Decreased Fibrinollysis 9

5 Progression from normal glucose tolerance to type 2 diabetes :

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8 療 精 神 裂 Aripiprazole 柳 精 神 裂 神 (Dopamine 5-HT ) 不 狀 療 精 神 裂 '' antipsychotic medications'' 精 神 了 臨 陸 療 精 神 更 Aripiprazole 便 Aripiprazole Abilify ( ) 理 1,5,7 神 (Dopamine 5-HT ) 不 精 神 裂 aripiprazole D 2 (Dopamine System Stabilizer, DSS) 5-HT1A 5-HT2A 臨 精 神 裂 療 D 2 理 aripiprazole 精 神 不 量 降 神 刺 來 神 度 精 神 不 ( 例 泌 ) ( ) 力 1 Aripiprazole 理 來 來 dehydro-aripiprazole 不 率 87% 3-5 度 度 2 aripiprazole ( ) 率 99% ( ) 量 1 10~15 mg aripiprazole 量 量 30mg 不 狀 2 2 不 量 不 量 ( ) 見 1,6 Aripiprazole 見 暈 便 不 力 ( ) 1 1 aripiprazole 降 aripiprazole CYP3A4 CYP2D6 CYP3A4 carbamazepine aripiprazole 率 度 降 CYP3A4 ketoconazole CYP2D6 quinidine fluoxetine paroxetine 度 aripiprazole 神 精 ( 六 ) 1 Aripiprazole 1 - 精 神 精 神 老 年 aripiprazole C 療 ( ) 10 Aripiprazole 给 1. 歷 療 理 臨 (Clinical Global Impression CGI) 數 2. 六 療 歷 臨 數 3. 量 15mg/day 歷 理 4. 不

9 參 Aripiprazole 精 神 1,3,4,7 Aripiprazole 精 神 ( chlorpromazine fluphenazine haloperidol thioridazine trifluoperazine) 精 神 ( clozapine olanzapine risperidone) 不 精 神 D 2 (full antagonist) 療 流 暴 良 狀 extrapyramidal syndromes EPS 金 pseudoparkinsonium 不 (tardive dyskinesia) 力 便 便 aripiprazole D 2 (Dopamine System Stabilizer, DSS) 5-HT1A 5-HT2A 理 不 狀 療 來 降 了 精 神 ( EPS 泌 ) aripiprazole 例 QTc 糖 異 ( Aripiprazole 精 神 列 ( ) 1950 年 精 神 精 神 療 了 療 療 精 神 裂 精 神 DSS 理 了 狀 了 精 神 ( 例 金 不 狀 ) 更 參 料 1. Charles FL, Lora LA, Morton PG, Leonard LL. Drug Information Handbook 13 th ed LEXI-COMP ; p ,p /. 精 神 裂 Biological Psychiatry and Neuropsychopharmacology Bulletin 2003;1(2) 3. Wetterling,Tilman, MuBigbrodt, Heidi E.Weight gain: side effect of atypical neuroleptics? Journal of Clinical Psychopharmacology 1999;19(4): Stephen R,Robert D, Elyse S, Stephen K, Ronald M, Allan Z, Anutosh S, Mirza A, Taro I.. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term, placebo-controlled trials Schizophrenia Research 2003;61 ( 2-3): Steven G, Anutosh R, Mary J, William H, Mirza A, Elyse S,Joseph S, Gary I, Stephen R. Aripiprazole an antipsychotic with a novel mechanism of action and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder Arch Gen Psychiatry 2003;60: Marius K, Moritz M, Cerstin N, Christian K, Francisco PG, Egon B, Wiebke B, Nadine R, Reinhold F, Christoph E, Javaid A, Wolfhardt K, Thomas H and Patrick K. Aripiprazole in the treatment of patients with borderline personality disorder Am J of Psychiatry 2006;163: , 7. Ohlse RI, Pilowsky LS. The place of partial agonism in psychiatry: recent developments Journal of Psychopharmacology 2005;19(4): , 林,, 理 2004 p Douglas L, Robert A. Incidence of newly diagnosed diabetes attributable to atypical antipsychotic medications Am J Psychiatry 2004;161: : ( ) 精 神 : 量 糖 尿 QTc Clozapine Olanzapine Risperidone ++ D + D Quetiapine ++ D + D Aripiprazole + + : : + : D: 異 異

10 ( ) 精 神 1 Aripirazole + 立 + Chlorpromazine clozapine 粒 糖 尿 Fluphenazine Haloperidol Olanzapine 異 糖 尿 Risperidone Thioridazine QTc Trifluoperazine 見 + 見 ++ 見 / / 見 見

11 95 年 度 1-6 ADR 95 年 1-6 ADR 例 133 ADR 類 ADR 狀 ADR 度 ADR 理 類 理 數 ( ) 79 (59%) 36 (27%) 9 (7%) 9 (7%) ADR 類 類 類 類 數 ( ) 91 (68.5%) 10 (7.5%) 10 (7.5%) 8 (6.0%) 14(10.5%) 參 ADR 狀 類 ADR 狀 類 異 異 數 ( ) 155(63.5%) 15 (6.1%) 14(5.7%) 13(5.3%) 47(19.4%) ADR 度 ADR 度 ** 度 度 度 數 ( ) 42 (32%) 86 (65%) 5 (3%) 度 度 ADR 1)Metformin po. lactatic acidosis 2)Amiodarone inj. SGOT, SGPT 3)Tazocin inj. R/O Stevens-Johnson Syndrome 4) Fucidic acid po bilirubin 5) Furosemide inj. + Gentamycin inj. renal toxicity

12 **ADR 度 : 1. 不 不 療 度 2. 不 不 數 3. 更 4. 來 度 5. 數 6. 7 療 度 ADR 理 類 ADR 理 類 ( ) 例 ADR Type A 5 Type B 128 Type A 狀 / 數 ADR 狀 Amizide po 2 hyperkalemia Furosemide inj. 1 renal toxicity + Gentamycin inj metformin po 1 lactatic acidosis Spironolactone po 1 hyperkalemia + KCl po Warfarin po 2 Gum bleeding(1 ) R/O GI bleeding(1 ) ADR 理 類 Type A (pharmacology): 量 理 來 Type B (idiosyncratic): 不 量 異