抗菌药物的不良反应及其防治 杨帆 复旦大学华山医院抗生素研究所
背 景 对安全性关注上升 医疗环境变化 法律 舆论 患者要求 选择增多 抗菌药物品种迅猛增加
不良事件与不良反应 不良事件 (adverse events, ADEs) 指患者在用药后出现的任何不良医学情况, 包括症状 体征 实验 室异常以及死亡等 可由药物引起, 亦可由固有疾病或新并发症引起 不良反应 (adverse reactions, ADRs) 一般指在常用量情况下, 药物或药物相互作用导致机体发生的与治 疗目的无关的 有害或不利的反应 ; 亦称副作用 副反应 ; 不良反应是与药物相关的不良事件
不良反应类别 抗菌药物不良反应包括 : 毒性反应 变态反应 耐药性 二重感染 后遗反应等 亦有将细菌产生耐药性列为抗菌药物不良反应者, 但耐 药性发生是药物与细菌间而非药物与机体间非药物与机体间相互作用 ; 尽管不列入不良反应, 但牢记抗菌药物滥用对机体和群体 的危害 ;
毒性反应 定义 : 药物引起的生理 生化等功能异常生化等功能异常 与剂量相关 ; 是最常见的不良反应 ; 组织 器官等病理改变 表现在肾 神经系统神经系统 肝 血液血液 胃肠道 给药局部等 ;
肾脏 肾脏是药物的主要排泄途径, 肾毒性常见 表现 : 轻重不一, 蛋白尿 管型尿 肾功能不全 药物 : 氨基糖苷类 两性霉素 B 万古霉素万古霉素 替考拉宁替考拉宁 头孢菌素 青霉素类青霉素类 多粘菌素多粘菌素 四环素四环素 磺胺药 预防与处理 : 给药个体化 ; TDM; 定期随访肾功能 尿常规 ; 调整剂量 停药 ;
中枢神经系统 表现 : 头痛 头晕 失眠 烦燥 焦头晕虑 幻听幻视 忧郁 定向力丧失 肌阵挛 癫痫 惊厥 昏 迷等 ; 药物 : 青霉素类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 亚胺培南亚胺培南 异烟肼 氯霉素 伏立康唑伏立康唑 利奈唑胺 ; 机制 : 直接刺激 GABA 受体竞争性抑制 ; 常出现于用药剂量大 肾功能不全肾功能不全 合并 CNS 基 础疾病者 鞘内注射或脑室内注射 ; 预防 : 给药个体化 滴速适当滴速适当 尽量避免鞘内给药 ;
第八对脑神经损害 表现 : 药物 : 预防 : 耳蜗损害 : 耳饱满感 耳鸣耳鸣 耳聋 ( 高频 ) 前庭损害 : 眩晕 头痛 平衡失调 氨基糖苷类 糖肽类 多粘菌素 米诺霉素 给药个体化,TDM, 老年人与儿童少用 及早发现 ( 电测听 )
视神经损害与视力障碍 表现 : 视神经炎, 视神经萎缩, 视网膜出血 药物 : 氯霉素 乙胺丁醇乙胺丁醇 链霉素链霉素 磺胺药磺胺药 四环素 伏立康唑伏立康唑 利奈唑胺 多见于较长期和较大量应用
神经肌肉接头阻滞 表现 : 眼睑下垂 四肢无力 呼吸肌麻痹 药物 : 氨基糖苷类 多粘菌素类多粘菌素类 四环素类四环素类 林可霉素类 ; 机制 : 与钙离子竞争结合部位, 乙酰胆碱释 放受阻 ; 常见于大剂量快速滴注, 胸腹腔内局部应用时 ;
周围神经炎 表现 : 口唇及手足麻木, 头昏 面及头部 麻木 四肢肌力减退 ; 药物 : 氨基糖苷类 多粘菌素类多粘菌素类 异烟肼异烟肼 乙胺丁醇 硝基呋喃类硝基呋喃类 利奈唑胺 ; 机制 : 钙离子缺乏 VitB 6 缺乏 直接刺激 ; 6
肝脏 肝脏为主要代谢器官, 许多药物可引起肝损害 表现 : 轻重不一, 恶心 纳差纳差 黄疸黄疸 肝肿大肝肿大 肝功能异常 ( 有或无症状 ) 药物 : 四环素 红霉素酯化物红霉素酯化物 酮康唑酮康唑 磺胺 药 抗结核药 ( 利福平 异烟肼 ) 氯霉素氯霉素 两性霉素 B 氟喹诺酮类 ( 曲伐沙星 )
血液系统 白细胞 血小板减少 : 氯霉素 磺胺药磺胺药 氟胞嘧 啶 β- 内酰胺类 氨基糖苷类氨基糖苷类 四环素类四环素类 两性霉素 B 贫血 : 氯霉素 两性霉素 B 青霉素类青霉素类 头孢菌 素类 磺胺药磺胺药 呋喃类 凝血机制异常 : 拉氧头孢 头孢孟多头孢孟多 头孢哌酮头孢哌酮 羧苄西林 替卡西林 (NTT 侧链 抑制肠道产 Vit Vt K 菌群等 )
胃肠道 表现 : 恶心 呕吐呕吐 上腹不适上腹不适 腹泻腹泻 ; 见于多数口服药物及胆汁浓度高药物, 如 : 四环素类 大环内酯类大环内酯类 氯霉素氯霉素 磺胺药磺胺药 氟喹诺酮类 ; 机制 : 化学刺激 肠道菌群失调 ;
局部 肌注局部疼痛 硬结 : 静脉炎 : 青霉素钾盐 林可霉素类 红霉素 环丙沙星乳糖酸盐 吸入药物上呼吸道刺激 : 氨基糖苷类 两性霉素 B
其他毒性反应 两性霉素 B 致低钾 ; 骨骼 牙齿损害 : 四环素, 氟喹诺酮类 一切皆有可能! 灰婴综合征 : 氯霉素 心脏损害 : 两性霉素 B 万古霉素万古霉素 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 大环内酯类 ; 戒酒硫样反应 : 头孢哌酮 治疗矛盾和郝氏反应 糖代谢紊乱 : 加替沙星, 左氧氟沙星
变态反应 最常见者为皮疹 ; 尚有过敏性休克 血管神经性水肿血管神经性水肿 血清病样反应 药物热药物热 嗜酸性粒细 胞增多症 间质性肾炎间质性肾炎 溶血性贫血溶血性贫血 再障 接触性皮炎 ;
过敏性休克 表现 : 呼吸道阻塞症状, 微循环症状, 中枢神 经系统症状, 皮肤过敏反应 ; 多数在 30min 内发生 ; 药物 : 青霉素最常见, 氨基糖苷类 ; 机制 :Ⅰ 型变态反应 ; 防治 : 用药前详细询问病史, 青霉素皮试, 首剂青霉素后观察 30min, 就地抢救, 肾上腺素首选 ;
皮疹 表现 : 各种皮疹均可出现 ; 以荨麻疹 斑丘疹斑丘疹 麻疹样皮疹多见 ; 也可出现剥脱性皮炎等严重表现 ; 一般持续 5-10 天, 停药后 1-3 天内迅速退清 ; 药物 : 各类抗菌药均可引起, 以青霉素 链霉素链霉素 氨苄西林 阿莫西林阿莫西林 磺胺药多见
药物热 各类抗菌药物均可引起 ; 表现 : 感染症状缓解后发热 ; 可伴皮疹 白细胞减少白细胞减少 嗜酸性粒细胞增多 ; 潜伏期多为 7~12 天 ; 常导致 抱薪救火 和过度用药 ;
其他变态反应 血清病样反应 : 发热 关节痛 荨麻疹 淋巴结肿大 嗜酸性粒细胞增多 ; 血管神经性水肿 : 波及呼吸系统或脑部时可危及生命, 多数由青霉素引起 ; 嗜酸性粒细胞增多症 : 多与其他变态反应同时出现 ; 间质性肾炎 ; 接触性皮炎 : 与链霉素 青霉素等抗菌药经常接触 ; 光敏感或光毒型 : 四环素 氟罗沙星氟罗沙星 洛美沙星洛美沙星 司氟沙星 依诺沙星 ;
关于变态反应的几个重要问题 青霉素皮试液应为青霉素 G 和青霉噻唑 - 多赖 氨酸 ; 青霉素皮试仅预测 I 型变态反应 ; 头孢菌素 氨基糖苷类皮试意义未获肯定 ; 青霉素与头孢菌素交叉过敏发生率仅 3%, 二代 以上头孢菌素更为少见 ; 青霉素皮试阳性或非严重过敏反应者, 在 确有指征并严密观察下可以应用头孢菌素 ;
二重感染 是抗菌药应用过程中抗菌药应用过程中由交替菌交替菌引起的引起的感染 ; 特点 : 病原菌常呈多重耐药 : 耐药革兰阴性杆菌, MRSA, 真菌等 ; 多见于各类免疫缺陷人群 ; 病死率高 ; 可发生于各个部位 ;
念珠菌口腔感染 食道炎 病原菌 : 念珠菌属 表现 : 鹅口疮 唇粘膜浸渍样改变唇粘膜浸渍样改变 吞咽 困难 ; 治疗 : 制霉菌素甘油悬液涂口腔 ; 氟康唑 伏立康唑伏立康唑 卡泊芬净 ;
霉菌性阴道炎 表现为外阴搔痒 豆渣样分泌物, 镜检确诊 ; 发生率不低, 但易被忽略 ; 假膜性肠炎 使用氨苄西林 林可霉素 克林霉素者发生率高林可霉素 ; 表现 : 大量水泻, 含粘液, 发热, 腹痛, 斑片状假膜 ; 病原菌为艰难梭菌菌 ; 治疗 : 甲硝唑 万古或去甲万古口服 7-10d;
不良反应的防治 ---- 恰当的态度 不纵 : 不漏掉 坏药, 以免雪上加霜 ; 不枉 : 不冤枉 好药, 以免作茧自缚 ; 不怕 : 不庸人自扰, 以免因噎废食 ;
预防不良反应的几点原则 1. 严格抗菌药物应用指征, 减少用药种类 ; 用药种类越多, 不良反应发生率越高 : 合并用药 1~ 5 种 3.8% 6~15 种 28% 16 种 84% 其药物相互作用越不可预测 ;
2. 熟悉药物主要不良反应, 结合患者生理 病理给药, 对高危人群予特别考虑, 如 : 在老年人 肾功能不全患者应减量或避免 应用肾功能损害药物 ; 孕妇 乳妇和婴幼儿不宜应用喹诺酮类乳妇和婴幼儿不宜应用喹诺酮类 四环素类药物 ; 有癫痫病史者禁用亚胺培南 ; 单核细胞增多症患者避免用氨苄西林 ;
3. 充分考虑药物相互作用的影响 尽量避免加重不良反应的联合用药, 如 : 两性霉素与万古霉素 氨基糖苷类与第一代头孢菌素 调整剂量 TDM 通过联合用药减轻不良反应, 如 : 应用头孢哌酮 头孢哌酮 / 舒巴坦 头孢孟多 时补充 VitK1; 应用磺胺药物时应用碳酸氢钠碱化尿液 ;
直接理化作用 抗菌药物的相互作用 如抗菌药物之间及其他药物间的配伍禁忌 二 三价金属离子及胃酸 ph 值对药物吸收的影响 竞争血清蛋白结合点 磺胺药与某些降糖药 抗凝药合用致低血糖 出血 药物代谢酶的诱导或抑制 利福平使苯妥因钠 华法林 洋地黄等代谢加快 环丙沙星 诺氟沙星使茶碱代谢减慢 影响细胞色素 P450 与否是关键
肾小管和胆管分泌的竞争 丙磺舒使 β- 内酰胺类药物半减期延长 丙磺舒使利福平半减期延长 在组织部位的相互作用 氨基糖苷类 多粘菌素与筒箭毒碱 氨基糖苷类与第一代头孢菌素 万古霉素 利尿剂合用增加肾毒性 耳毒性
4. 注意给药的每一环节 : 青霉素类药物即冲即用减少代谢产物致变态 反应 ; 红霉素或大剂量青霉素钾盐予较多溶液稀释 氨基糖苷类药物一日一次给药 ; 碳青霉烯类 氟喹诺酮类 氨基糖苷类 林 可霉素滴速宜慢 ;
5. 密切观察有无不良事件发生 症状 体征 血 尿常规 肝 肾功能, 其他生化指标 治疗药物监测 (TDM) EKG 等等
不良反应的处理 1. 正确判断不良事件与药物因果关系 是恰当处理的前提 : 是否由药物引起? 何药引起? 是否与给药方案有关?
药物与不良事件因果关系判断依据 : 时间相关性 既往报道 重复试验 理论可能 实验室依据 相应的处理是否有效
不良事件与药物因果关系 肯定有关 很可能有关 可能有关 不良反应 无法判断 可能无关
2. 药物更换 减量或继续使用取决于 : 不良反应严重程度 药物必需程度 对症处理是否充分有效 ( 两害相权取其轻 ) 3. 对症处理
谢谢!