抗生素的合理应用及临床滥用

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1 抗生素的合理应用及临床滥用 杨丽娜 中国药科大学

2 抗生素是指由微生物 ( 细菌 真菌 放线菌 ) 产生的低浓度时能抑制或杀灭其它病原微生物的物质 包括天然抗生素和人工半合成抗生素 自 1940 年青霉素应用于临床至今, 抗生素的种类已达上千种, 在临床上常用的亦有几百种, 可以分为几大类 : β- 内酰胺类氨基糖苷类大环内酯类四环素类林可霉素类氯霉素类多肽类抗生素 前 言

3 前 言 抗生素是一把双刃剑, 虽可防病治病, 但也可引起各种不良反应, 甚至致残或危及生命 抗生素用得合理即为 药, 用得不当反成 毒, 导致 药源性疾病 的发生 抗生素不仅对人体可导致毒性反应 变态反应和二重感染, 同等重要的是, 也会使体内某些有致病可能的细菌因而产生耐药现象 虽然新的 强力广谱抗生素不断开发上市, 但人类与细菌性感染的斗争却没有因此而轻松, 反而变得更加激烈, 究其原因乃不合理甚至滥用抗生素的结果

4 内容介绍 第一章 β- 内酰胺类抗生素 第二章大环内酯类 林可霉素类及多肽类抗生素 第三章氨基糖苷类抗生素 第四章四环素类及氯霉素类抗生素 第五章喹诺酮类抗菌药 第六章抗生素不合理使用及危害 第七章抗生素的合理应用

5 第一章 β- 内酰胺类抗生素 结构中具有 β 内酰胺环的一大类抗生素 青霉素类头孢菌素类 窄谱青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗铜绿甲单胞菌广谱青霉素革兰阴性菌青霉素 非典型 β 内酰胺类 β 内酰胺酶抑制剂 β 内酰胺类抗生素的复方制剂

6 青霉素类 抗菌机制 (1) 与细菌胞浆膜上青霉素结合蛋白 (PBPS) 结合, 抑制其活性 ( 一 ) 粘肽合成 细胞壁缺损 菌体膨胀裂解 (2) 激活细菌的自溶酶 细菌死亡优点杀菌活性强 抗菌范围广 毒性低 适应症广及临床疗效好等

7 分类 窄谱 -- 青霉素 G 青霉素 V 耐酶青霉素 -- 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林广谱青霉素类 氨苄西林 阿莫西林抗绿脓杆菌青霉素类 羧苄西林 哌拉西林抗 G - 杆菌青霉素 : 美洛西林 替莫西林 福米西林共同结构 :6 氨基青霉烷酸 (6 APA)

8 青霉素 G( 苄青霉素或苄基青霉素 ) 青霉菌培养液中提取, 溶于水后极不稳定优点 : 作用强 快 疗效高 毒性低 是一个强大的杀菌剂 缺点 : 不耐酸 不耐酶, 耐药现象极为普遍, 抗菌谱窄 ; 可引起过敏反应甚至过敏性休克 [ 体内过程 ] 一 窄谱青霉素 1 口服无效, 被胃酸分解破坏, 常肌内注射 2 主要分布在细胞外液, 脑脊液中浓度低, 但炎症时可进入 3 以原型从肾脏排泄

9 [ 抗菌作用 ] 细菌繁殖期, 低浓度抑菌, 高浓度杀菌 1 抗菌谱 : 较窄,G + G - 球菌, 螺旋体, 放线菌 G + 球菌 : 如链球菌 肺炎球菌 不耐药的金葡菌 G + 杆菌 : 如炭疽杆菌 白喉杆菌 破伤风杆菌 G - 球菌 : 如脑膜炎球菌 淋球菌螺旋体 : 如钩端螺旋体 梅毒 对大多数 G - 杆菌作用弱, 对肠球菌不敏感, 对真菌 病 毒 原虫等无效, 金葡菌 淋球菌 肺炎球菌等极易耐药

10 [ 作用特点 ] 1. 对繁殖期细菌作用强, 对静止期细菌作用弱 ; 2. 对 G+ 菌作用强, 对 G- 杆菌作用弱 ; 3. 对人和动物毒性小, 对真菌无效 ; 4. 不宜与四环素 氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用

11 [ 临床应用 ] 主要用于 G + 菌 G - 球菌 螺旋体等敏感菌引起的感染 -- 均可作为首选 1 1 溶血性链球菌引起的咽炎 扁桃体炎 丹毒 猩红热 蜂窝组织炎等 ; 草绿色链球菌引起的心内膜炎 2 肺炎球菌引起的大叶性肺炎 脓胸 支气管肺炎 3 敏感金葡菌引起的疖 痈 败血症等 4 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎, 不产酶淋球菌引起的淋病 5 G+ 杆菌感染如白喉 破伤风, 6 放线菌病 钩端螺旋体病 梅毒 回归热

12 [ 不良反应 ] (1) 过敏反应 ( 变态反应 )( 最为常见 ) 1 一般过敏反应 : 药热 药疹 血清病型反应等 2 过敏性休克 ( 最严重 ): 其表现为立即出现低血压, 支气管痉挛性哮喘 腹痛 恶心 呕吐及紫癜样皮疹等, 抢救不及时可迅速死亡 过敏性休克发生与剂量 给药途径无关 过敏原 : 青霉噻唑酸 青霉烯酸

13 过敏性休克的防治 : (1) 询问过敏史 ; (2) 皮试 ; 凡初次注射或停用 3 天后再用者, 或用药过程中批号更换时作皮试, 反应阳性者禁用 (3) 避免滥用和局部用药, 药物新鲜配制 ; (4) 避免饥饿时注射 ; 注射后观察 30 分钟 (5) 作好抢救准备, 一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或 i.m. 0.1% 肾上腺素 0.5~1.0 mg, 严重者静注或心内注射, 必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药 吸氧 人工呼吸 同时输液, 给予升压药等

14 (2) 赫氏反应 ( 治疗矛盾 ) 用青霉素治疗梅毒 钩端螺旋体或炭疽等感染时, 出现症状加剧的现象表现 : 全身不适 寒战 发热 咽痛 肌痛 心动过速等机理 : 短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素预防 : 初次小剂量给药 (3) 局部刺激 :i.m. 引起局部疼痛 红肿 硬结 (4) 水电解质紊乱 : 钾 钠盐大量静脉注射易引起高血钾 高血钠症

15 [ 耐药机制 ] 1 水解机制: 细菌产生 β 内酰胺酶使抗生素水解灭活 2 牵制机制: 与 β 内酰胺酶相结合, 使药物停留在胞浆膜外隙中, 不能进入靶位发生抗菌作用 3 PBPs 改变 :PBPs 增多或结构改变或产生新的 PBPs, 使之与抗生素的结合减少而失去抗菌作用 4 改变菌膜通透性 5 增强药物外排 6 缺乏自溶酶

16 耐酶青霉素 双氯西林 (dicloxacillin) 苯唑西林(oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin ) 氟氯西林(flucloxacillin) 等特点 :1 耐酸耐酶 2 双氯西林 氟氯西林作用最强 3 抗菌作用不及青霉素 G 4 主要用于耐青霉素 G 的金葡菌感染

17 广谱青霉素 氨苄西林 (Ampicillin) 阿莫西林 匹氨西林等 特点 :1 耐酸 可口服, 2 不耐酶 对耐药金葡菌感染无效 ; 3 疗效与青霉素 G 相当 4 广谱 : 对 G - 杆菌有效 可用于敏感菌所致的呼吸道感染 尿路感染 胃肠道感染 伤寒等

18 抗绿脓杆菌青霉素类 羧苄西林 (Carbenicillin) 派拉西林 (piperscilin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋苄西林(sulbenicillin) 阿洛西林 (azlocillin) 等 特点 :1 不耐酸不耐酶 口服无效, 对耐药金葡菌无效 ; 2 对大多数 G - 杆菌有效 可用于 G - 杆菌所致的呼吸道 胆道及泌尿道感染 ; 3 对绿脓杆菌作用强 可用于绿脓杆菌所致的感染如烧伤 创面感染

19 抗 G - 杆菌青霉素 美西林 匹美西林 替莫西林等为抑菌药主要用于 G- 性菌感染的治疗 ( 如尿路感染 ) 与其他药合用以提高疗效

20 头孢菌素类抗生素 是一类半合成抗生素, 以 7 氨基头孢烷酸为母核 [ 特点 ] 广谱 杀菌力强 耐酶 过敏少 [ 机制 ] 与青霉素 G 相似, 含 β- 内酰胺环活性基因, 与 PBPs 结合, 影响细菌细胞壁的合成 [ 体内过程 ] 1 大多数注射给药, 少数可口服 2 分布: 良好, 能透入各种组织 3 排泄: 肾排泄, 多数药 t 1/2 短 ( h) 头孢曲松 t 1/2 最长, 为 8h

21 根据其抗菌谱 抗菌强度 对内酰胺酶的稳定性及肾毒性分为四代第一代 : 头孢氨苄 (Ⅳ) 头孢唑啉(Ⅴ) 头孢拉定 ( Ⅵ) 头孢噻吩(I) 头孢噻啶(Ⅱ) 第二代 : 头孢呋辛 头孢孟多 头孢克洛 第三代 : 头孢噻肟 头孢他定 头孢曲松 头孢唑肟第四代 : 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢利定

22 [ 抗菌作用 ] 对 G + 菌的作用 : 第一代 > 第二代 > 第三代肾毒性 : 第一代 > 第二代 > 第三代对 G - 菌的作用 : 第三代 > 第二代 > 第一代对 β- 内酰胺酶的稳定性 : 第三代 > 第二代 > 第一代第四代头孢菌素对 G+ 菌 G- 菌均有高效, 对 β- 内酰胺酶高度稳定, 对大多数厌氧菌有抗菌活性, 对超广谱 β- 内酰胺酶 (ESBLs) 稳定

23 什么是 ESBLs? ESBLs 是 Extended Spectrum Beta-Lactamases 的缩写 ( 超广谱 β- 内酰胺酶 ) 革兰阴性需氧菌产生 多为质粒介导 灭活青霉素类, 头孢菌素类, 单环 β- 内酰胺类 一般可被克拉维酸, 舒巴坦和三唑巴坦抑制 通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类 在同一菌株中可产不同型质粒酶和 AmpC 酶 ESBL 基因型已经发现了 150 多种, 主要包括 TEM SHV OXA 及 CTX-M

24 中国 ESBL 的主要基因型北京 :CTX-M-3,11 上海 :CTX-M-3 广州 :CTX-M-3,11 杭州 :CTX-M-3, 9,13,14,15,22 易感 ESBL 的危险因素 ICU 儿科血液科使用广谱抗生素, 尤其是三代头孢菌素侵入性操作长期或预防性使用抗生素史长期住院

25 治疗建议 加酶抑制剂的复合药 : 头孢哌酮 / 舒巴坦哌拉西林 / 他唑巴坦等严重感染碳青霉烯类 : 美罗培南, 亚胺培南 ( 最强 ) 喹诺酮类 : 环丙沙星, 左氧氟沙星联合氨基糖苷类 : 阿米卡星

26 什么是 AmpC 酶? AmpC 酶是一类既可由染色体介导, 又可由质粒介导的头孢菌素酶, 大量使用三代头孢菌素与 AmpC 酶的产生有密切关系 AmpC 酶水解以下抗生素青霉素类 1,2,3 代头孢菌素类单环类加酶抑制剂复合药 ( 克拉维酸, 舒巴坦, 他唑巴坦 )

27 AmpC 与 ESBL 区别 AmpC 酶与 ESBL 都对碳青霉烯类敏感, 但 ESBLS 对头霉素和 β- 内酰胺 /β- 内胺酶抑制剂也敏感, 对 4 代头孢大多数不敏感, 而 AmpC 酶对头霉素和 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂不感, 对 4 代头孢敏感 治疗建议 诱导型 AmpC 酶 : 头孢吡肟, 头孢哌酮 - 舒巴坦, 哌拉 - 他唑巴坦, 头孢他啶, 碳青酶烯类, 氟喹诺酮类 结构型 AmpC 酶 : 头孢吡肟, 碳青酶烯类, 氟喹诺酮类

28 [ 临床应用 ] 第一代 : 主要用于 G+ 菌 耐青霉素 G 金葡菌感染 ( 呼吸道 尿路皮肤及软组织感染 ) 常用头孢氨苄 头孢拉定 头孢唑啉第二代 : 可作为 G- 菌感染的首选药, 常用头孢呋辛及头孢孟多 口服用头孢克洛第三代 : 口服用于 G- 菌所致各系统的中度感染 ; 注射用于耐药的 G- 菌所致严重感染 ; 混合感染且病情危重者如败血症 脑膜炎 骨髓炎 肺炎等 常用头孢噻肟 头孢哌酮, 头孢他定, 其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素 第四代 : 用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染 常用头孢吡肟 头孢匹罗

29 [ 不良反应 ] 毒性低, 不良反应少 常见过敏 过敏性皮疹及荨麻疹 发热多见, 少数过敏性休克 与青霉素类有部分交叉过敏 i.v 致静脉炎, 口服胃肠道反应 可抑制肠道菌群产生维生素 K, 具有潜在的致出血作用 第一代 : 头孢噻吩 头孢唑啉有肾毒性可致肾小管坏死, 不宜与高效利尿剂 氨基糖苷类等可能致肾损害的抗生素联合使用 大剂量 i.v 发生高钠反应 第二代 : 头孢孟多 头孢哌酮大剂量出现低凝血酶原症和双硫仑反应, 头孢哌酮引起腹泻 第三代 : 偶见二重感染或肠球菌 绿脓杆菌 念珠菌增殖现象, 头孢他啶有一定的肾损伤 第四代 : 对肾脏损害目前未见有报道

30 双硫仑反应 定义 : 某些头孢菌素类药物在病人使用后如饮酒或与含乙醇的药物配伍使用可引起双硫仑样反应 ( 又称戒酒硫样反应 ) 症状为饮酒后 1530 分钟或静脉输入含乙醇的溶液时, 出现面部潮红 头痛 眩晕 腹痛 恶心 呕吐 气急 心率加快 血压降低 嗜睡 幻觉, 甚至休克等症状 程度与用药剂量和饮酒的多少成正比, 并有持续性

31 已证实可引起双硫仑样反应的药物有 : 头孢哌酮 头孢替安 头孢美唑 头孢甲肟 头孢曲松等 头孢哌酮引起双硫仑样反应有的伴心前区疼痛, 心电图显示 ST 段下移,T 波低平 其原因是头孢哌酮分子结构中的甲硫四氮唑基可引起交感神经兴奋性增高, 造成心率加快, 心肌耗氧量增加, 冠状动脉灌注压减低, 导致灌流量减少所致 对于一般的双硫仑样反应不需治疗, 可自行消失 ; 严重反应者可给予相应的抢救措施, 对症治疗 建议在使用上述药物期间甚至停药后 1 周, 病人不能饮酒 ( 包括含酒精饮料 ) 口服或静脉输入含乙醇的药物

32 非典型 β- 内酰胺类抗生素 包括青霉烯类 碳青霉烯类和单环 β- 内酰胺类抗生素, 特点 : 1 对 β- 内酰胺酶稳定 2 抗菌谱广, 对 G+ 菌和 G- 菌 需氧菌和厌氧菌均有较强活性

33 (1) 青霉烯类抗生素 特点 : 抗菌谱广 抗菌活性强, 对 β- 内酰胺酶有抑制作用化学稳定性较差, 易代谢产生低分子硫化物, 有恶臭唯一对静止状态细菌也有杀灭作用的一类抗生素 法罗培南对革兰阳性菌及厌氧菌的抗菌活性明显高于现有的头孢菌素, 抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌素相似 ; 对各种 β- 内酰胺酶稳定, 耐药菌株少 ; 既可口服, 又可肌肉注射 ; 临床效果好, 安全性高, 肾毒性及神经毒性小

34 (2) 碳青霉烯类抗生素 典型的药物如硫霉素 亚胺培南 ( 泰能 ) 美洛培南 ( 美平 ) 帕尼培南等 两种常用碳青霉烯类抗生素对比 泰能 (Imipenem) 抗菌性强对绿脓 MRSE 差有 CNS 副作用 美平 (Meropenem) 可以通过 D2 通道绿脓 MRSA 感染时可用少有 CNS 副作用

35 MRSE 和 MRSA MRSE: 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 ; MRSA: 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 耐甲氧西林 是指对所有耐酶青霉素 ( 甲氧西林 奈夫西林 苯唑西林 氯唑西林和双氯西林 ) 耐药, 而且对所有 β- 内酰胺类抗生素耐药 甲氧西林耐药的出现通常伴随着四环素 红霉素 克林霉素和氨基糖甙类抗生素的耐药 现在临床医生和微生物学家把 MRSA/MRSE 列为 多重耐药葡萄球菌 目前对 MRSA MRSE 和肠球菌属的严重感染, 万古霉素 ( 稳可信 ) 是治疗的首要选择 稳可信是 FDA 唯一批准应用于治疗 MRSA MRSE 感染的抗生素

36 (3) 单环 β- 内酰胺类抗生素 " 比其他非经典的 β- 内酰胺类抗生素稳定, 以广谱 强效 安全性高等特点在临床中占有重要的地位 氨曲南对 β- 内酰氨酶稳定, 有比较好的选择性, 对革兰阴性菌有很强的抗菌活性, 主要治疗革兰阴性菌引起的各种感染 卡芦莫南, 抗菌谱同氨曲南

37 β- 内酰胺酶抑制剂 " 主要代表药物包括克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦等 本身仅有很弱的抗菌作用, 但与 β- 内酰胺类抗生素联合应用可增强抗菌作用 可保护 β- 内酰胺类抗生素免受 β- 内酰胺酶的水解 但必须注意, 使用此类复方制剂仍要作皮试

38 第二章 大环内酯类 林可霉素类及 多肽类抗生素

39 大环内酯类抗生素 是一类具有 元大环内酯基本化学结构的抗生素 第一代大环内酯类 : 红霉素乙酰螺旋霉素麦迪霉素吉他霉素交沙霉素 第二代大环内酯类 : 克拉霉素罗红霉素阿奇霉素罗他霉素

40 抗菌作用及机制 抗菌谱较窄, 对大多数 G + 菌 G - 球菌及少数 G - 杆菌有强大抗菌活性, 对支原体 衣原体 弓形虫等有作用, 对耐药金葡菌有效 多抑菌, 高浓度时杀菌 与 50S 亚基结合 抑制肽酰基转移酶 (-) 转肽作用 mrna 位移 (-) 蛋白合成 由于细菌与哺乳动物体内的核糖体不同, 因而不会对哺乳动物细胞造成损害

41 耐药机制 产生灭活酶 靶位的结构改变 摄入减少和外排增多 本类部分药物间存在交叉耐药

42 药代动力学 1. 吸收 : 红霉素不耐酸, 口服用肠衣片或酯化物, 第二代不易被胃酸破坏, 生物利用度提高 2. 分布 : 较广, 可通过胎盘, 难进入脑脊液 3. 代谢 : 主要经肝脏代谢, 阿奇霉素经胆汁 ( 原型 ) 4. 排泄 : 胆汁 肾 ( 少量 )

43 第一代大环内酯类抗生素 红霉素 (erythromycin) 抗菌谱 : 与青霉素相似而略广 相似 略广 G + 球菌 : 金葡菌 链球菌 肺炎球菌等 G + 杆菌 : 白喉杆菌 破伤风杆菌等 G - 球菌 : 脑膜炎球菌 淋球菌等螺旋体放线菌某些 G - 杆菌 : 百日咳杆菌 弯曲杆菌等军团菌支原体 衣原体 立克次体厌氧菌

44 [ 临床应用 ] 耐青霉素的金葡菌感染及对青霉素过敏者厌氧菌引起的口腔感染支原体 衣原体等所致呼吸系统 泌尿生殖系统感染军团菌 弯曲杆菌 支原体 衣原体感染 白喉带菌者 首选细菌对红霉素易产生耐药性, 但停药易恢复

45 1. 直接刺激反应 : 口服 胃肠道反应 主要不良反应 应避免空腹用药, 可在用药前半小时口服思密达或用 药时加用维生素 B6, 以减轻症状而不影响疗效静滴 血栓性静脉炎, 滴注液应稀释至 0.1% 以下, 且缓 慢静滴, 此类药物不宜用于肌内注射 2. 肝损害 : [ 不良反应 ] 表现 : 转氨酶升高 肝肿大及黄疸等 处理 : 停药数日可恢复正常 3. 过敏反应 : 药疹 耳鸣 暂时性耳聋

46 第二代大环内酯类抗生素 [ 特点 ] 与第一代大环内酯类抗生素相比 1. 对胃酸稳定, 生物利用度提高 ; 2. 血药浓度及组织浓度高 ; 3. 半衰期延长 ; 4. 抗菌谱更广, 抗菌活性增强 ; 5. 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能 ; 6. 主要用于呼吸道 泌尿道和软组织感染 ; 7. 不良反应较少, 但克拉霉素和阿奇霉素可发生神经系统不良反应, 包括幻觉 烦躁 焦虑 头晕 失眠 噩梦或意识模糊 停药后症状逐渐减轻至消失

47 林可霉素类抗生素 林可霉素 ( 洁霉素 ) 克林霉素 ( 氯洁霉素 )( 常用 ) 1. 抗菌谱 : 较窄作用强 :G + 球菌 厌氧菌敏感 :G + 杆菌 无效 :G - 杆菌 肠球菌 肺炎支原体 2. 抗菌机理 : ( 与红霉素相同 ) 不可逆与核糖体 50S 亚基结合, 阻止蛋白的合成注意 : 林可霉素 + 红霉素 相互竞争 3. 主要用于厌氧菌 G + 球菌引起的口腔 腹腔感染 呼吸道 胆道 骨及软组织感染, 金葡菌引起的骨髓炎 首选 4. 主要不良反应有胃肠道反应 过敏反应

48 多肽类抗生素 万古霉素去甲万古霉素特点 : 1. 体内过程 : 口服不吸收, 肌注刺激性强, 宜静脉给药 2. 抗菌谱 : 对 G + 菌作用强大,G - 菌无效 3. 抗菌机理 : 抑制细胞壁粘肽的合成 繁殖期杀菌剂 4. 临床应用 : 严重 G + 菌所致感染, 特别是耐药金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌 肠球菌所致感染 5. 不良反应 : 毒性大, 耳毒性 肾毒性 过敏反应及血栓性静脉炎注意 : 禁与氨基苷类 高效利尿药合用

49 多肽类抗生素 多粘菌素 B 多粘菌素 E 1. 仅对 G - 杆菌作用强大, 尤其绿脓杆菌, 为窄谱杀菌剂 2. 抗菌机理 : 增加胞浆膜的通透性 3. 少用, 主要用于耐药的绿脓杆菌感染 4. 毒性大肾毒性 : 如蛋白尿 管型尿 血尿常见神经毒性 : 如头晕 面部麻木 周围神经炎过敏反应 : 如皮疹 瘙痒 药热其他 : 如肝毒性

50 第三章 氨基苷类抗生素

51 抗菌谱 抗菌机制 抗菌作用和机制 1 G - 菌对 G - 杆菌有强大的杀灭作用 ; 对 G - 球菌效差耐药金葡菌 耐药表皮葡萄球菌 : 有效 2 G + 球菌链球菌 : 弱 3 结核杆菌: 链霉素 卡那霉素 4 肠球菌 厌氧菌: 无效 抑制蛋白质合成的全过程 破坏胞浆膜的通透性 静止期杀菌药

52 耐药机制 1 产生修饰氨基糖苷类的钝化酶 : 主要三种 : 乙酰化酶 磷酸化酶 腺苷化酶, 使进入的抗生素钝化, 不能与菌体内的核蛋白体结 合, 而失去抗菌活性 2 膜通透性的改变 : 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 3 靶位的修饰 : 如肠球菌, 结核杆菌对链霉素出现耐药

53 体内过程 1. 吸收 : 为有机强碱, 口服难吸收, 多肌内注射 2. 分布 : 血浆蛋白结合率低, 主要分布于细胞外液在耳淋巴液和肾皮质中浓度高 ; 可透过胎盘屏障, 不易透过血脑屏障 ; 3. 代谢排泄 : 不被代谢, 原形肾小球滤过排泄

54 临床应用 主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全 身感染 ( 脑膜炎 呼吸道 泌尿道 皮肤软组织 胃肠道 烧伤等感染 ) 严重感染需联合应用其他抗革兰阴性杆菌 的抗菌药 ( 败血症 肺炎 脑膜炎等 ) 利用该类药物口服不吸收的特点, 可以治疗消化道感染 肠道术前准备 肝昏迷用药, 如新霉素

55 不良反应 1 耳毒性: 可分为两类 : (1) 前庭神经功能损害 : 头晕 势力减退 恶心 呕吐发生率 : 新霉素 > 卡那 > 链 > 西索 > 庆大 > 妥布 > 奈替米星 (2) 耳蜗听神经损伤 : 表现为 : 耳鸣 听力减退或耳聋 发生率 : 新霉素 > 卡那 > 阿米卡星 > 西索 > 庆大 > 妥布 > 链

56 2 肾毒性 发生率 : 新霉素 > 卡那 > 庆大 > 妥布 > 奈替米星 > 链 不能同时联用两种氨基糖苷类, 也不能与头孢菌素类 右旋糖酐 高效利尿药 ( 如呋塞米等 ) 联用, 否则肾毒性显著增强 3 神经肌肉麻痹: 能引起心肌抑制, 呼吸衰竭, 突然死亡的危险 不能静推, 也不能与具有肌肉松弛的药物如醚 肌松剂 硫酸镁 安定等联用 手术时及手术后用氨基糖苷类要极小心 如果发生神经肌肉阻滞, 应用新斯的明 ( 肌注 ) 和钙剂 ( 静注 ) 抢救发生率 : 新霉素 > 链 > 卡那 > 奈替米星 > 阿米 > 庆大 > 妥布 4 过敏反应

57 链霉素 (Streptomycin) 第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素, 亦是第一个抗结核药 1. 抗菌谱 : 对结核杆菌 土拉菌病 鼠疫作用强, 对 G - 杆菌 绿脓杆菌弱 2. 耐药性 : 细菌对链霉素易产生耐药性 3. 临床应用 :(1) 鼠疫 首选 + 四环素 (2) 结核病 :+ 其他抗结核药 (3) 细菌性心内膜炎 :+ 青霉素 4. 不良反应 : 易引起过敏反应, 耳毒性最常见 ( 前庭损害为主 ) 其次为肌毒性, 亦有肾毒性, 但少见

58 庆大霉素 (Gentamycin) 临床较常用的氨基糖苷类抗生素 1 对 G - 杆菌包括绿脓杆菌作用强, 金葡菌有效, 结核杆菌疗效差或无效 ; 2 临床用于 (1) 一般 G - 杆菌感染 首选 (2) 绿脓杆菌感染 :+ 羧苄 (3) 泌尿系手术前后预防感染, 口服用于肠道感染及术前准备, (4) 局部用于皮肤 粘膜及五官的感染 3 耳毒性以前庭损害为主, 可逆性肾损害也多见, 也有 神经肌肉阻滞作用, 偶有过敏反应

59 常用氨基糖苷类抗生素 妥布霉素 : 1 对绿脓杆菌作用较强, 耐药株仍有效 2 主要用于治疗绿脓杆菌感染 阿米卡星 : 1 对 G - 杆菌产生的钝化酶稳定 2 主要用于治疗对其它氨基苷类耐药株所致的感染

60 第四章 四环素类及氯霉素类抗生素

61 四环素类 这类抗生素都有菲烷的基本母核 天然 : 四环素 土霉素 金霉素 地美环素半合成四环素 : 多西环素 米诺环素 美他环素按抗菌活性的高低有 : 土霉素 < 四环素 < 地美环素 < 美他环素 < 多西环素 < 米诺环素各药的敏感性和耐药性都相似

62 作用机制 与核糖体 30S 亚基的 A 位特异性结合, 阻止氨基酰 trna 进入 A 位, 阻碍肽链延长和蛋白质的合成 ; 同时改变细菌细胞膜的通透性, 使胞内的核苷酸及其他重要成分外漏, 从而抑制 DNA 的复制

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64 四环素 (Tetracycline) [ 抗菌谱 ] 广谱抑菌 G + 菌 >G - 菌,G + 菌不如青霉素类 头孢类 ;G - 菌不如氨基糖苷类 G + 菌 : 链球菌 肺炎球菌 部分葡萄球 炭疽 破伤风 产气杆菌 G - 菌 : 脑膜炎球 大肠杆 痢疾杆 肺炎杆 流感杆 布氏杆四体 : 支 衣 立克次体 螺旋体某些原虫 : 阿米巴无效 : 绿脓 伤寒 结核 真菌 病毒

65 [ 体内过程 ] 1 吸收 : 不完全, 一些因素可影响其吸收 ( 如 : 多价阳离子 食物 抗酸药 ) 2 分布 :1) 广泛 2) 胆汁中浓度是血药浓度 倍 3) 沉淀在生长期的骨骼和牙齿中 3 排泄 : 主要以原形从肾脏排泄

66 [ 临床应用 ] 1 立克次体感染 首选 支原体感染 - 首选四环素类或大环内酯类 衣原体 螺旋体 - 首选四环素类或青霉素类 2 对 G + G - 感染不再首选 3 鼠疫 布鲁菌病 腹股沟肉芽肿等首选多西环素

67 [ 不良反应 ] 1 胃肠道刺激 2 二重感染( 真菌感染 伪膜性肠炎 ) 长期应用广谱抗生素, 使敏感菌受抑制, 不敏感菌乘机大量繁殖, 由劣势变为优势, 造成新的感染 3 对骨骼和牙齿生长的影响, 形成四环素牙 4 其他: 肝 肾毒性 ; 过敏反应

68 多西环素 ( 强力环素 doxycycline) 特点 :1 抗菌谱同四环素, 抗菌作用大于四环素 2-10 倍, 对四环素耐药的金葡菌有效强效 速效 长效 2 吸收快, 完全, 但仍受阳离子 食物的影响 3 有明显的肝肠循坏 4 胃肠道反应多见

69 米诺环素 特点 :1 长效, 高效, 抗菌活性最强 2 口服吸收完全, 且不受食物的影响 3 分布广, 排泄慢 4 抗菌谱与四环素相似, 对四环素或青霉素类耐药的对米诺仍敏感 5 不良反应基本同四环素, 可引起可逆性前庭反应 ( 恶心 头晕 平衡失调 )

70 氯霉素类 抗菌谱 ( 广谱, 偏重于 G - 菌 ) G + 菌 : 不及青霉素 头孢菌素 四环素类 G - 菌 : 一般为抑菌药, 但对流感嗜血杆菌 脑膜炎球菌 肺炎球菌为杀菌药四体 : 立克次体 衣原体作用强 ; 支原体 螺旋体有效无效 : 结核杆菌 真菌 病毒 原虫

71 抗菌机制 抑制蛋白质合成与核蛋白体 50s 亚基结合, 抑制肽酰基转移酶, 使 P 位肽链不能移向 A 位, 阻止肽链延伸, 使蛋白质合成受阻 作用位点与红霉素 克林霉素的作用位点相近, 可能产生竞争拮抗作用

72 体内过程 1 口服吸收快而完全 2 分布: 广泛, 易透过血脑屏障 3 转化: 肝内转化, 肝功能不良者慎用 4 排泄: 原型 10%, 足够治疗尿路感染 ( 效价高 )

73 [ 临床应用 ] 1 耐药菌诱发的严重感染 2 伤寒- 一般不作为首选 ( 氟喹诺酮类或三代头孢 ) 3 立克次体感染 4 其他( 厌氧菌或眼内感染 )

74 [ 不良反应 ] 1 血液系统毒性: 可逆性血细胞减少 ( 与剂量疗程正相关 ) 再障 ( 与剂量疗程无关 ) 2 灰婴综合症( 早产儿 新生儿中毒 ) 3 其他

75 甲砜霉素 抗菌谱抗菌机制不良反应 同氯霉素 但未见致死的再障和灰婴综合征报道

76 第五章 喹诺酮类抗菌药

77 概 述 第一代 :60 年代初, 萘啶酸,G, 窄谱, 血浓低, 不良反应多已被淘汰 第二代 : 吡哌酸 G -, 尿浓高, 用于尿道, 肠道感染 第三代 :70 年代氟喹诺酮类, 为目前临床应用重要药物有十几种 几十种,79 年合成第一个, 诺氟沙星 ; 还有环丙沙星 氧氟沙星 左氧 洛美沙星等第四代氟喹诺酮类 : 莫西沙星, 吉米沙星, 加替沙星等, 主要增强对 G+ 球菌, 厌氧菌, 支原体, 衣原体的作用

78 抗菌作用 广谱杀菌药 G - 菌 : 大肠 痢疾 伤寒 变形 产气杆 淋球 强 ; 绿脓 ( 环丙 氧氟 ) G + 菌 : 金葡 链球 敏感 分枝 :( 环丙 氧氟 左氧氟 司帕 ) 支原体 衣原体 立克次体敏感 厌氧菌

79 抗菌作用机制 G - :(-)DNA 回旋酶, 抑制酶的开口活性和封口活性, 阻碍细菌 DNA 复制而达到杀菌作用 G + :(-) 拓扑异构酶 IV, 干扰细菌 DNA 复制

80

81 耐药性 存在交叉耐药, 有增长趋势 机理 回旋酶基因突变 : 药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性 ( 通道蛋白的改变或缺失 ) 菌体内药浓 主动排出机制

82 体内过程 吸收 : 吸收迅速 完全, 抗酸药和含金属离子的食物影响吸收 分布 : 组织穿透性好, 分布广 代谢与排泄 : 差异较大, 肝肾途径

83 [ 临床应用 ] 1 泌尿生殖道感染 单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎, 急慢性前列腺炎 2 呼吸系统感染 对青霉素耐药的肺炎链球菌感染, 支 衣原体肺炎, 军团病 3 肠道感染与伤寒 菌痢 胃肠炎 伤寒 副伤寒等

84 [ 不良反应 ] 1 胃肠道反应 2 中枢神经系统毒性( 与茶碱或 NSAID 合用时出现 ) 3 皮肤反应及光敏反应 4 软骨损害

85 常用氟喹诺酮类药物 环丙沙星 :1 生物利用度略高 2 体外抗菌活性最强, 厌氧菌无效 3 对氨基苷类及三代头孢耐药的菌株对之仍敏感 4 主要用于对其他耐药的 G - 杆菌感染 氧氟沙星 :1 抗菌同环丙沙星, 但对结核杆菌有效 2 厌氧菌大多无效 3 主要用于敏感菌所致的上 下呼吸道 泌尿生殖道 胆道 皮肤软组织等感染 左氧氟沙星 : 生物利用度高, 抗菌作用比氧氟强, 不良反应小

86 常用氟喹诺酮类药物 洛美沙星 : 氟罗沙星 : 司氟沙星 : 抗菌谱广, 作用强 口服利用度高 抗菌谱广 作用强 :G + 菌 厌氧菌 支原体 衣原体 结核分枝杆菌 G - 菌 军团菌 三者光敏反应较明显

87 第六章抗生素不合理使用及危害 国内外抗生素使用现状 WHO 推荐 : 抗生素医院使用率为 30% 美英等发达国家医院 : 使用率 22% 25% 中国卫生部要求抗生素使用在 50% 以内 近五年我国医院中抗生素使用率均保持在 67% 82% 之间, 抗生素类药物的费用占全部药费的 40% 左右 在使用抗生素人群中,1/3 以上根本不需要用抗生素, 约 50% 以上并未起到作用

88 医生处方中抗生素所占比例 : 城区感冒患者 占 70% 农村感冒患者 占 85-92% 抗生素抑菌与杀菌联合使用城区感冒患者使用 2 种抗生素占 51% 联合使用中不正确占 22% 农村感冒患者使用 2 种抗生素占 42% 联合使用中不正确的占 72-84% 用量销量前 15 位 :10 种是抗菌药物 据统计, 仅超前使用第三代头孢菌素, 全国一年就多花费 7 亿多元

89 抗生素使用中的误区 误区 1: 抗生素 = 消炎药 ( 细菌 / 病毒 / 无菌性炎症 ) 误区 2: 抗生素可预防感染 误区 3: 广谱抗生素优于窄谱抗生素 误区 4: 新的抗生素比老的好, 贵的抗生素比便宜的好

90 误区 5: 使用抗生素种类越多, 越能有效控制感染 两种杀菌性抗生素联合使用时, 产生增强 / 协同作用机会较多如青霉素 + 庆大霉素, 为增强作用 两种快速性抑菌性抗生素联合使用时会产生相加作用如红霉素 + 氯霉素, 红霉素 + 四环素, 或四环素 + 氯霉素等, 为相加作用 杀菌性与抑菌性抗生素联合使用时, 多为无关作用或拮抗作用如青霉素 + 红霉素 / 四环素 / 氯霉素等, 为拮抗作用

91 误区 6: 感冒就用抗生素 病毒或细菌都可以引起感冒 抗生素只对细菌性感冒有用, 很多感冒都属于病毒性感冒 误区 7: 发烧就用抗生素 抗生素仅适用于由细菌等部分微生物引起的炎症发热, 对病毒性感冒 麻疹 腮腺炎 伤风 流感等患者给予抗生素有害无益 咽喉炎 上呼吸道感染者多为病毒引起, 抗生素无效 细菌感染引起的发热也有多种类型, 不能盲目使用头孢菌素等抗生素 如结核引起的发热, 盲目使用抗生素会贻误病情

92 误区 8: 频繁更换抗生素频繁更换药物, 会造成用药混乱, 从而伤害身体 况且, 频繁换药很容易使细菌产生对多种药物的耐药性 误区 9 : 一旦有效就停药如果有了一点效果就停药的话, 不但治不好病, 即便已经好转的病情也可能因为残余细菌作怪而反弹 误区 10: 输液更有效滥用注射剂的现象在我国仍普遍存在, 突出地表现在儿科 目前, 大多数医院儿科门诊应用抗生素的途径多为静脉滴注给药

93 不合理使用抗生素的主要表现 1 无指征应用抗生素 2 超剂量用药 3 用药时间不合理 4 溶媒不当 5 重复用药 6 药理性拮抗 7 不良反应相加

94 抗生素不合理使用的原因 1 社会方面 : 缺乏立法, 监督 处罚力度不够 2 医院方面 : 以药养医现象, 害怕影响医院的经济效益 3 医师方面 1 经验用药 2 预防用药指征不明显 3 外科手术过多使用抗菌药物 4 临床用药选药标准过高, 直接选用第 3 代头胞菌素或第 3 代哇诺酮类药物,5 病原微生物培养比例较小, 不参照药敏结果盲目使用抗菌药物 6 医疗纠纷的增多, 为求保险, 迫使医师过多的使用抗菌药物 7 为了追求个人利益 4 护师方面 5 药师方面 6 患者方面

95 五抗生素滥用的后果 1 药品本身的不良反应 我国每年有 8 万人死于抗生素滥用! 儿童是抗生素滥用的最大受害者 肝脏功能的损害 氨基糖苷类 耳聋和肾损害 喹诺酮类 儿童软骨 氯霉素 骨髓抑制和儿童灰色综合征 正常菌群的破坏 降低儿童机体抵抗力 二重感染 增加引起人体过敏的机会 儿童哮喘病的增多

96 2 抗生素滥用增加感染机会 延误治疗时间 引起菌群失调, 发生二重感染 3 抗生素滥用增加易感性 皮肤黏膜损害为机会致病菌创造感染途径 重要器官毒性重要器官的功能失常影响机体的新陈代谢, 导致体内毒性代谢物质的蓄积而降低机体的生理功能和防御能力 免疫系统抑制可影响吞噬细胞的作用, 淋巴细胞转化过程, 体液免疫过程及粒细胞生成及其功能等不同环节

97 4 细菌产生耐药性 青霉素非敏感型肺炎链球菌 (PNSP) 耐药率为 20%-80% 导致头孢菌素活性丧失 增加了氟 喹喏酮类的使用 肺炎链球菌对氟喹喏酮类耐药的增加 淋球菌耐药监测结果 :78.7% 的分离株对青霉素耐药, 74.9% 的分离株对环丙沙星耐药治疗淋病有效的药物 仅 限于大观霉素和三代头孢菌素

98 喹诺酮类耐药率已经达 60%-70% 肺炎链球菌 青霉素 红霉素 磺胺过去敏感 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 除万古霉素外无药可治 大环内酯类抗菌药 : 肺炎 肺结核的死亡率降低 80%, 现今 70% 肺炎球菌耐药

99 抗生素滥用催生 超级细菌 超级细菌 : 并非科学概念, 一般指多重耐药与部分泛耐药, 没有确切定义, 以下细菌属于此列 : 甲氧西林耐药金葡菌 (MRSA) 耐甲氧西林表葡菌 (MRSE) 万古霉素耐药肠球菌 (VRE) 产超广谱 β- 内酰胺酶 (ESBLs) 革兰阴性杆菌产 AmpC 酶的革兰阴性杆菌产碳青霉烯酶肠杆菌 ( 包括产 NDM-1 细菌 )

100 NDM-1 细菌 2008 年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现对碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌, 该菌对所有 β- 内酰胺类抗菌药物耐药, 对环丙沙星也不敏感, 仅对多粘菌素 E 敏感 ; 该患者有多年糖尿病和中风史, 经常往返于印度和瑞典之间, 此前 4 月曾因臀部脓肿在印度住院治疗, 其后回到瑞典, 因尿路感染再度入院 ; 这株细菌携带一种新型金属 β- 内酰胺酶, 研究人员根据患者感染地命名这种酶为 NDM-1

101 肠杆菌科 埃希菌属枸橼酸菌属克雷伯菌属肠杆菌属摩根菌属泛菌属普罗威登菌属沙雷菌属变形杆菌属志贺菌属沙门菌属哈弗尼亚属耶尔森菌属 大肠埃希菌 弗劳地枸橼酸菌 异型枸橼酸菌 无丙二酸枸橼酸菌 肺炎克雷伯菌 产酸克雷伯菌 臭鼻克雷伯菌 阴沟肠杆菌 产气肠杆菌 板崎肠杆菌 聚团肠杆菌 摩根摩根菌成团泛菌 弥散泛菌产碱普罗威登菌 斯氏普罗威登菌 鲁氏普罗威登菌粘质沙雷菌 液化沙雷菌 深红沙雷菌 居泉沙雷菌奇异变形杆菌 普通变形杆菌 产粘变形杆菌 志贺 宋内 弗氏 鲍氏志贺菌伤寒沙门菌 肠炎沙门菌 猪霍乱沙门菌 副伤寒沙门菌蜂房哈弗尼亚菌鼠疫耶尔森菌, 小肠结炎肠耶尔森菌 假结核耶尔森菌

102 全球产 NDM-1 细菌流行情况

103 传播方式 医院内感染 污染的医疗器械 ; 污染的医疗用品 ; 污染的手 跨国传播 跨国医疗旅游

104 产 NDM-1 细菌感染临床特点 产 NDM-1 细菌主要表现为多重耐药, 致病力与敏感细菌没有差别 ; 主要引起医院感染 ; 有社区感染报道 ; 感染危险因素 : 危重患者, 入住 ICU; 长期住院患者 ; 使用广谱抗菌药物, 或长期应用抗菌药物 ; 插管或侵袭性操作 ; 免疫抑制 ; 呼吸机应用 ;

105 产 NDM-1 细菌感染临床特点 主要感染类型 : 泌尿道感染 ; 伤口感染 ; 医院肺炎 ; 呼吸机相关肺炎 ; 血流感染 ; 导管相关感染 ; 感染表现没有特别之处 碳青霉烯治疗感染无效, 提示该类细菌感染可能, 需要及时进行检查

106 实验室诊断 产 NDM-1 细菌感染临床表现与敏感菌没有差异, 临床诊断困难 ; 对碳青霉烯治疗无效的阴性菌感染需要考虑这类细菌感染可能 ; 诊断主要依据实验室检查结果 ; 实验室检查分为三步 : 表型筛查 - 表型确认 - 基因确证

107 ( 一 ) 表型筛查试验 纸片扩散法 : 美罗培南 (10ug) 或亚胺培南 (10ug): MIC 测定法 抑菌圈直径 22mm 美罗培南或亚胺培南 :MIC 2ug/ml 亚胺培南适合于大肠埃希菌, 克雷伯菌属, 沙门菌属, 肠杆菌属变形杆菌属 普罗威登斯菌属和摩根菌属对亚胺培南敏感性下降是由产碳青霉烯酶外的其他机制引起, 因此对这些菌株尚未建立用亚胺培南 MIC 法进行筛选和确认碳青霉烯酶, 并且亚胺培南纸片法对所有肠杆菌科碳青霉烯酶的筛查效果都不好

108 ( 二 ) 表型确证 纸片扩散法 : 亚胺培南 (10ug)/ 亚胺培南 (10ug)+ EDTA(500mM 10ul) 复合纸片 结果判读 : 复合纸片比单药纸片抑菌环直径增大 5mm 图 : 复合纸片法判定金属 β- 内酰胺酶示意图 ( 左纸片 : 亚胺培南 /EDTA, 右纸片 : 亚胺培南 )

109 ( 二 ) 表型确证 Etest 法 : Etest MBL (IP/IPI MP/MPI) 结果判读 : 单药与复合制剂的 MIC 比值 8 图 :Etest MBL (IP/IPI)

110 ( 二 ) 表型确认 双纸片协同试验 : 采用亚胺培南 (10μg) EDTA(1500 μg) 两种纸片进行 K-B 法, 两纸片距离 10-15mm, 在含 EDTA 纸片方向处, 亚胺培南抑菌圈扩大, 即可判定产金属酶

111 ( 三 ) 基因确证 采用 NDM-1 的基因特异引物进行 PCR 扩增及产物测序 PCR 测序 各医院对阳性结果须加以复核, 同时菌株送有条件参考实验室进一步检测确证

112 抗菌药物 1. 替加环素 (tigecycline): 四环素类衍生物, 超广谱抗菌药物, 对产 NDM-1 细菌敏感率 56%-67% 2. 多粘菌素 (polymyxins): 属多肽类抗菌药物, 包括多粘菌素 B 和多粘菌素 E 两种 多粘菌素对产 NDM-1 细菌敏感率 89 %-l00% 肾毒性明显 3. 碳青素烯类 : 产 NDM-1 细菌对碳青霉烯类耐药, 但体外 MIC 值差异较大, 个别研究发现, 对 MIC 值低 (<4mg/L) 的菌株感染有一定疗效, 需要和其它药物联合使用 4. 氨基糖苷类 : 我国临床分离的产金属 β- 内酰胺酶肠杆菌科细菌对阿米卡星 异帕米星具有一定敏感性 对轻 中度感染可以单用, 重度感染需要与其它药物联合应用 5. 氟喹诺酮类 : 肠杆菌科细菌对喹诺酮类耐药突出, 需要根据药物敏感性测定结果选择药物 6. 磷霉素 : 体外研究表明对部分耐药菌有效

113 六抗生素滥用的防治 1 行政干预 2 制定行业行规 3 提高医务人员对合理用药的认识 4 增加教育宣传力度 5 患者合作

114 第七章抗生素的合理应用 一合理使用抗生素基本原则 严格掌握适应症 禁忌证, 密切观察抗感染药物的不良反应 ( 毒副作用 ) 严格掌握抗感染药物联合应用和预防应用的指征 尽量根据细菌培养和药敏试验结果应用抗感染药物, 减少经验性盲目用药 制定合理的个体化的合药方案, 必要时进行血药浓度监测 密切观察病人有无菌群失调情况, 及时调整抗感染药物的应用 注重药物经济学, 最大限度降低病人抗感染药物费用支出 抗感染药物的应用应控制在 50% 以下, 感染病例标本送检率力争达到 70%

115 二 治疗性应用的基本原则 ( 一 ) 诊断为细菌性感染者, 方有指征应用抗菌药物 ( 二 ) 尽早查明感染病原, 根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 ( 三 ) 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 ( 四 ) 抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订 品种选择 给药剂量 给药途径 给药次数 疗程 ( 五 ) 抗菌药物的联合应用要有明确指征 :

116 抗菌药物的联合应用要有明确指征 : 1 一种抗菌药不能控制的严重感染 ( 败血症 细菌性心内膜炎 化脓性脑膜炎等 ) 2 混合感染 3 难治性感染 4 二重感染 5 需要长期使用抗菌药物而又要防止耐药菌株发生的疾病 联合用药应适当减少各种药物的剂量

117 三预防应用的原则 内科领域抗菌药物的预防应用 已感染但尚处在潜伏期, 以图阻止其发生 防止原有感染的复发 ( 如风湿热 ) 预防潜伏感染激活再治疗 高危人群与易感病原体密切接触后 免疫抑制患者机会性感染

118 外科预防用抗菌药物的选择 抗菌药物的选择视预防目的而定 为预防术后切口感染, 应针对金黄色葡萄球菌 ( 以下简称金葡菌 ) 选用药物 预防手术部位感染或全身性感染, 则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用, 如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药物 选用的抗菌药物必须是疗效肯定 安全 使用方便及价格相对较低的品种

119 四 选择抗菌药物前十三问 选择抗菌药物是临床最困难的用药决策之一 要不要进行抗感染治疗?( 是感染性疾病吗 ) 用那一类抗感染药物?( 是细菌 真菌或其他病原体感染 ) 用哪一种抗菌药物?( 是什么细菌引起的感染 ) 细菌对所选药物敏感吗?( 近期当地耐药性监测结果如何 ) 用药剂量足够吗? 每天一次还是分次给药?( 药物 PK/PD) 静脉用药还是口服治疗?( 药物的生物利用度 ) 药物能达到感染部位如肺脓肿内部吗?( 药物的组织浓度 ) 药物作用够强大吗?( 杀菌或抑菌, 要联合用药吗 ) 病人的身体状况能承受这种药物吗?( 肝肾功能等副作用 ) 没有更便宜但效果仍良好的药物?( 药物经济学分析 ) 用 1 周就停药感染会复发吗?( 用药疗程问题 ) 会引起二重感染吗?( 对正常菌群的影响 ) 会出现耐药菌吗?( 防细菌耐药突变浓度 )

120 在抗生素使用中需要记住的 三不政策 : 1 不自行购买 抗生素是处方药 2 不主动要求 抗生素是用来对付细菌的, 所以要在确定细菌感染时才有疗效 有 90% 的感冒都不是细菌感染, 抗生素并不能加速复原, 不必主动向医师要求开抗生素 3 不随便停药 抗生素治疗有一定疗程, 一旦需要使用抗生素来治疗, 就要按时服药, 直到药物吃完为止, 以维持药物在身体里的足够浓度, 以免制造出抗药性细菌而让它伺机而起

121 肾功能减退患者药物的应用 1. 主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢, 或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者, 维持原治疗量或剂量略减 2. 主要经肾排泄, 药物本身并无肾毒性, 或仅有轻度肾毒性的抗菌药物, 肾功能减退者可应用, 但剂量需适当调整 3. 肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者, 如确有指征使用该类药物时, 需进行血药浓度监测, 据以调整给药方案, 达到个体化给药 ; 也可按照肾功能减退程度 ( 以内生肌酐清除率为准 ) 减量给药, 疗程中需严密监测患者肾功能

122 肝功能减退患者药物的应用 1. 主要由肝脏清除的药物, 肝功能减退时清除明显减少, 但并无明显毒性反应发生, 肝病时仍可正常应用, 必要时减量给药 红霉素等大环内酯类 ( 不包括酯化物 ) 林可霉素 克林霉素属此类 2. 药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢, 应避免使用此类药物, 氯霉素 利福平 红霉素酯化物等属此类 3. 药物经肝 肾两途径清除, 肝功能减退者药物清除减少, 血药浓度升高, 同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显, 但药物本身的毒性不大 经肾 肝两途径排出的青霉素类 头孢菌素类均属此种情况 4. 药物主要由肾排泄, 肝功能减退者不需调整剂量 氨基糖苷类抗生素属此类

123 老年患者药物的应用 1. 肾功能呈生理性减退, 接受主要自肾排出的抗菌药物时, 应按轻度肾功能减退情况减量给药, 可用正常治疗量的 2/3~1/2 β 内酰胺类的大多数品种即属此类情况 2. 老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物, 青霉素类 头孢菌素类等 β 内酰胺类为常用药物, 毒性大的氨基糖苷类 万古霉素 去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用, 有明确应用指征时在严密观察下慎用, 同时应进行血药浓度监测, 据此调整剂量, 使给药方案个体化, 以达到用药安全 有效的目的

124 新生儿患者药物的应用 1. 肝 肾均未发育成熟, 应避免应用毒性大的抗菌药物, 包括主要经肾排泄的氨基糖苷类 万古霉素 去甲万古霉素等, 以及主要经肝代谢的氯霉素 确有应用指征时, 必须进行血药浓度监测 2. 避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物 可影响新生儿生长发育的四环素类 喹诺酮类禁用. 3. 由于肾功能尚不完善, 主要经肾排出的青霉素类 头孢菌素类等 β 内酰胺类药物需减量应用, 以防止药物在体内蓄积导致严重中枢神经系统毒性反应的发生 4. 组织器官日益成熟, 抗菌药物在新生儿的药代动力学亦随日龄增长而变化, 因此使用抗菌药物时应按日龄调整给药方案

125 小儿患者药物的应用 1. 氨基糖苷类抗生素 : 有明显耳 肾毒性, 小儿患者应尽量避免应用 有条件者应进行血药浓度监测, 根据其结果个体化给药 2. 万古霉素和去甲万古霉素 : 有一定肾 耳毒性, 小儿患者仅在有明确指征时方可选用 3. 四环素类抗生素 : 可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良 不可用于 8 岁以下小儿 4. 喹诺酮类抗菌药 : 由于对骨骼发育可能产生的不良影响, 该类药物避免用于 18 岁以下未成年人

126 妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用 ( 一 ) 妊娠期患者抗菌药物的应用 : 妊娠期抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响 1. 对胎儿有致畸或明显毒性作用者, 如四环素类 喹诺酮类等, 妊娠期避免应用 2. 对母体和胎儿均有毒性作用者, 如氨基糖苷类 万古霉素 去甲万古霉素等, 妊娠期避免应用 ; 确有应用指征时, 须在血药浓度监测下使用, 以保证用药安全有效 3. 药毒性低, 对胎儿及母体均无明显影响, 也无致畸作用者, 妊娠期感染时可选用 青霉素类 头孢菌素类等 β 内酰胺类和磷霉素等均属此种情况 美国食品药品管理局 (FDA) 按照药物在妊娠期应用时的危险性分为 A B C D 及 X 类, 可供药物选用时参考

127 ( 二 ) 哺乳期患者抗菌药物的应用 : 少数药物乳汁中分泌量较高, 如氟喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 氯霉素 磺胺甲噁唑 甲氧苄啶 甲硝唑等 青霉素类 头孢菌素类等 β 内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低 无论乳汁中药物浓度如何, 均存在对乳儿潜在的影响, 并可能出现不良反应, 因此治疗哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 氯霉素 磺胺药等 哺乳期患者应用任何抗菌药物时, 均宜暂停哺乳

128 谢谢大家!