2014年第二期新

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1 [7] 方向群, 刘又宁. 亚胺培南联合阿奇霉素治疗铜绿假单胞菌生物被膜感染的实验研究 [J]. 中华医院感染学杂志, 2007,17(): [8] 徐志豪, 刘富光, 王选锭. 红霉素 磷霉素对铜绿假单胞菌生物被膜体外作用的研究 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2001,24():42. [9] Monden K,Ando E,Lida M,et a1.role of fosfomycin in asynergistic combination with ofloxacin against psendomonos aeruginosa growing in a biofilm[j].j Infect Chemother,2002,8():218. [10] 汪复, 张婴元. 实用抗感染治疗学 : 第 1 版 [M]. 北京 : 人民卫生出版社, [11] 徐锦霞, 赵银, 赵玉兰. 磷霉素治疗临床耐药菌感染 [J]. 中国医院药学杂志,2001,21(8):480. ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 责任编辑 : 丁龙其 ) DOI:10.149/j.issn 网络出版时间 : 网络出版地址 : 1 例住院患者万古霉素的用药分析 陈素燕 *, 余国禧, 余天蓝 台山市人民医院, 广东台山 摘要 目的 : 结合监管部门与国内外共识的要求和意见, 分析住院患者万古霉素的用药情况 方法 : 统计 2012 年度经静脉使用万古霉素的非死亡病例, 并对其用药指征 用法与用量 用药疗程 血药浓度的监控和联合用 药情况作一分析 结果 :1 名患者均采用常规给药方法, 其中缺乏用药指征 4 例 (12.90%), 监测血药浓度 20 例 (4.52%); 在血药浓度监测的患者中, 其中 5.48% 患者测检时机选择不合理,75.00% 患者测得的血药浓度不在 10~20 mg/l 范围内, 用药疗程均在 1~24 d 之间, 经验性用药时间尚不统一, 联用抗菌药物的指征较合理, 但同类药 换药仍需规范 结论 : 临床医师与药师应加强沟通, 共同制订万古霉素个体化的用药方案 关键词 万古霉素 ; 处方点评 ; 合理用药 ; 经验治疗 中图分类号 R 99. 文献标志码 A 文章编号 (2014) Analysis of Vancomycin Medication in 1 Cases of Hospitalized Patients ABSTRACT CHEN Su-yan *,YU Guo-xi,YU Tian-lan The People's Hospital of Taishan, Taishan Guangdong , China Objective: To analyze 1 patients using vancomycin according to the requirements and recommendations from corresponding Ministry and consensuses. Methods: Summarize and comment on indication, dose regimen, duration, therapeutic drug monitoring, and concurrent drugs of eligible patients since Results: 1 patients received dosing regimen and 4 of them with inappropriate indication. 4.5% patients conducted therapeutic drug monitoring and 5% had the incorrect monitor timing. Vancomycin duration ranged from 1 to 24 days, which is inconsistent for empirical treatment. Almost every patient had concurrent antibacterial agents with proper indication. Yet drug alternation with the same target should be further specified. Conclusion: more communications is needed between clinicians and pharmacists in order to provide better personalized vancomycin therapy. KEY WORDS vancomycin; comments on prescription; rational drug usage; empirical treatment[a] [Anti Infect Pharm, 2014, 11(2):19-14] 作者简介 : * 陈素燕 (1980-), 女, 主管药师 联系电话 : @qq.com

2 140 ISSN /CN 2-172/R Anti Infect Pharm 抗感染药学 2014 June; 11(2) Tel: Fax: 万古霉素是东方链霉菌产生的活性成分, 它对多数革兰阳性球菌及杆菌具有强大的杀菌活性, 对肠球菌属具有抑菌作用 目前, 万古霉素主要用来治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 为代表的 [1] 多重耐药革兰阳性菌引起的感染 虽然, 从 20 世 [2] 纪 80 年代开始, 万古霉素的耐药菌株开始出现, [] 2000 年后, 万古霉素最小抑菌浓度也发生漂移, 以及可替代药物的不断出现上市, 其经多年的使用仍然奠定了万古霉素在治疗 MRSA 感染中的地位 如何帮助患者有效 经济 无害地使用万古霉素, 同时也减少万古霉素耐药现象的发生, 既是医务工作者的职责也是临床合理用药的挑战 为此, 美国感染病学会等机构共同发布了万古霉素临床应用共 识, 相继万古霉素临床应用中国专家共识也相继 [5-] 问世和报道 然而, 有限的前瞻性研究使得这些建议 ( 共识 ) 的效力并不强 为此, 笔者统计了台山市人民医院 2012 年度住院患者万古霉素使用的相关情况, 基于已报道的共识建议, 结合患者的实际临床症状, 对其使用情况作一分析, 并对其建立合理的 处方点评方法, 推动了万古霉素的个体化用药 供参考 1 资料与方法查阅 2012 年度台山市人民医院使用万古霉素患者的信息, 共计 4 名, 排除非静脉途径给药患者及死亡患者, 纳入符合本次分析的为 1 名万古霉素使用患者 基于卫生部医院处方点评监测网, 设计调查表格, 包括患者疾病 用药相关信息等内容, 并综合近 年来的政策与法规 专家共识, 对其中万古霉素的用药指征 用法用量 用药疗程 血药浓度监控和抗菌药物联用等情况作一分析与点评 2 结果 2.1 患者的基本特征依据制订纳入的排除标准,1 例符合使用万古霉素的患者标准, 其基本情况, 见表 万古霉素的使用指征与给药时机万古霉素对多重耐药的革兰阳性球菌有突出的抗菌作用, 但对革兰阴性菌 分歧杆菌 明串珠菌均为 表 1 入组患者的基本特征 (x - ±s) 项目 年龄 (t/a) 例数 (n) 基础疾病 (n) 恶性肿瘤 (n) 恶性肿瘤 (n) 代谢性疾病 (n) 呼吸系统感染 (n) 软组织感染 (n) 软组织感染 (n) 其他 (n) 住院时 间 (t/d) 男女 57.5± ± 天然耐药, 并且对敏感的金黄色葡萄球菌的作用不优于普通的青霉素 抗菌药物临床应用指导原则 中规定 : 万古霉素主要用于治疗耐药革兰阳性菌所引起的严重感染 因此, 病原学的检测结果给予临床使用万古霉素的重大支持 院内万古霉素的使用多属于经验性用药治疗, 给明确万古霉素的使用指征增加了挑战 万古霉素的临床使用情况, 见表 2 2. 万古霉素的联合用药除骨外科预防用药外,0 例患者均联合使用其他种类的抗菌药物, 主要包括碳青霉烯类的亚胺培南 - 美罗培南 第 代头孢菌素的头孢哌酮 - 他唑巴坦 抗真菌类的氟康唑和两性霉素 B 抗病毒类的更昔洛韦以及喹诺酮类的左氧氟沙星 其联合用药情况, 见表 表 2 万古霉素的临床使用与血药浓度检测结果 (n) 病原学检 检测 万古霉素用药 用药时机 血药浓度 (ρ B/mg L -1 ) 测项目 结果 时间 (t/d) d d~ 10 d 12 d~ 1 d 20 d 检测 <10 <15 >20 无菌 7 MRSA 革兰阳性菌 ± 其他

3 ISSN /CN 2-172/R Anti Infect Pharm 抗感染药学 2014 June; 11(2) Tel: Fax: 表 万古霉素与其他抗菌药物的联用的统计结果 联用品种数量 (n) 用药例数 (n) 联用药品类型 ( 品种 ) 例数 (n,%) 1 9 碳青霉烯类 ( 亚胺培南 - 美罗培南 ) 第 代头孢菌素 ( 头孢哌酮 - 他唑巴坦 ) 4(1.) 5(1.7) 碳青霉烯类 + 第 代头孢菌素 (20.00) 2 14 第 代头孢菌素 + 抗真菌类 ( 氟康唑和两性霉素 B) 碳青霉烯类 + 抗真菌类 1(.) 5(1.7) 第 代头孢菌素 + 喹诺酮类 ( 左氧氟沙星 ) 2(.7 碳青霉烯类 + 抗真菌类 + 抗病毒类 ( 更昔洛韦 ) 1(.) 7 碳青霉烯类 + 第 代头孢菌素 + 抗真菌类碳青霉烯类 + 抗真菌类 + 喹诺酮类 (10.00) 2(.7) 第 代头孢菌素 + 抗真菌类 + 喹诺酮类 1(.) 讨论 表 1 显示入组患者平均年龄大于 57 岁, 主要以 男性 (70.97%) 患者为主, 女性患者仅占 29.0% 患 者的当期诊断以呼吸系统感染为主, 兼以脓肿为主的 软组织感染 血流心脏系统感染和其他感染 ; 住院时 间为 ~192 d, 平均为 (40±7)d 表 2 显示 1 名患者经病原学检测结果示 2 例 为 MRSA 感染 (MIC=1 mg/l),11 例为革兰阳性球 菌, 其他病原依次为真菌 嗜麦芽窄食单胞菌 鲍曼不 动杆菌 白色假丝酵母菌等.1 万古霉素的用指征 按万古霉素临床应用中外专家共识的基础 上 [4-], 结合患者临床症状 病原学检测结果以及院内 各科的感染情况对每一病例的指征做了分析与点 评 除根据病原学结果治疗 MRSA 感染的 2 例重症 肺炎患者以外, 经验性治疗呼吸系统疾病均集中于院 内获得性肺炎 由于这些患者存在辅助通气, 近 月 内多次入院 ICU 和化疗致免疫力低下等经验性覆盖 MRSA 感染的指征, 其中 例患者近 月内有糖肽 类药物的治疗史 在这种情况下, 病原菌对万古霉素 的敏感性明显降低致使经验性治疗效果欠佳 有文 [7] 献报道对于这类患者应当增加万古霉素剂量 但 考虑到万古霉素对 MIC>1 的 MRSA 活性显著降 低, 在有选择的情况下, 仍然可考虑使用其他药物来 经验性治疗 MRSA 例软组织感染患者均为深部组织脓肿, 属于 复杂的皮肤及软组织感染 (cssti), 也应经验性治 疗覆盖 MRSA 感染指征 血流感染及心内膜炎的 例患者中有 2 例经血培养结果示阳性, 其中 1 例被认为不具有经验性使用万古霉素的指征, 该患者为自体瓣膜感染性心内膜炎, 主要致病菌为链球 菌, 万古霉素作为备选方案不应首选使用 1 例骨外科患者虽然在病原学检查中示敏感型金黄色葡萄球菌感染, 但考虑其术中植入物, 并结合医院及科室感染情况以及术前预防性使用万古 霉素亦为合理.2 万古霉素的用法与用量根据美国专家 共识, 使用万古霉素应根据患者体质量给药, 如 15~20 mg/kg,q8~12h, 对肥胖症 [4-] 糖尿病患者应做后续调整 而中国专家 共识 提出了依据患者的肾清除情况确定万古霉素的用 法与用量 然而, 实际工作中, 本院临床医生更倾向于常规的给药剂量, 如每次 0.5~1 g,q8~12h, 日内最大剂量小于 2 g, 继而根据患者的血药浓度及肾功能调整其用量 然而, 这种用法用量并没有考虑万古霉素的物理化学特性以及患者疾病的程度 由于万古霉素水溶性较好, 其在组织中的渗透能力并不强, 在糖尿病 肥胖症患者中的情况更加明显 因此, 中外专家 共识 建议对于重症肺炎 感染性心内膜炎 复杂血流感染 脑膜炎或脊髓炎等重症患者, 万古霉素的谷浓度应提高到 15 mg/l, 肥胖症患者首次给药应根据其体质量给药, 继而随血 药浓度调整用量 万古霉素与其他抗菌药物相比, 其抗菌作用起 效较慢, 而且对于静息期革兰阳性菌的活性较差 因此, 中外专家 共识 建议采用其用量 25~0 mg/

4 142 ISSN /CN 2-172/R Anti Infect Pharm 抗感染药学 2014 June; 11(2) Tel: Fax: kg 的负荷剂量, 帮助万古霉素在重症患者中快速起效, 而本文 1 例患者无一使用这一方法. 万古霉素的使用疗程 MRSA 感染中位清除期为 7~9 d [], 因此各类 共识 可根据 MRSA 引起的不同感染, 建议用药疗程 2~8 周 而对于经验性治疗, 对疗程的直接建议较少 表 2 中显示 1 例患者使用万古霉素的疗程为 1~24 d, 平均为 8 d 左右, 其差异较大 虽然 抗菌药物临床应用指南 中规定经验性治疗应当在用药 48~72 h 后进行评估, 但万古霉素起效慢, 重症患者病情危急, 病原学结果显示不能表达, 致使临床医生对于停用万古霉素治疗相当谨慎 从表 2 中可以得知, 近一半的患者在 d 内停用万古霉素, 其中包括 5 例患者主动要求出院,5 例患者得到与临床症状统一的其他病原学结果, 其余 5 例患者医生予选择在给药 48~72 h 内对万古霉素进行评估, 因无临床进展而选择停用万古霉素 值得注意的是 : 例 月内使用糖肽类药物史的患者均存在 d 内停用万古霉素, 这可能与该类患者的致病菌对万古霉素敏感性下降有关 从另一方面看, 仍然有医生在没有得到病原学结果的支持和患者无临床响应的情况下在 1 周或用满治疗性最低疗程 2 周的用药时机而选择停用万古霉素, 以避免过早停药导致万古霉素的疗效不明显 4 例患者使用万古霉素的疗程大于 20 d, 其中 2 例确诊为 MRSA 感染,1 例后期确诊为肠球菌感染, 根据患者临床反应, 使用万古霉素 周, 符合 共识 中推荐的疗程范围, 剩余 1 例则被判定为疗程过长, 患者全程病原学结果仅提示革兰阳性菌, 但使用万古霉素 21 d 后, 临床症状并未得到缓解.4 万古霉素的血浓监测临床上监测万古霉素的浓度在 10~20 mg/l 范围内, 主要是防止其浓度小于 10 mg/l 造成 MRSA 耐药, 以及避免浓度大于 20 mg/l 时造成患者的肾 [4-] 毒性 虽常规性地开展万古霉素的血药浓度监测, 但监测合理性离中外专家 共识 中明确的监测前提 频率 目标均有一定差距 1 例患者中, 仅 20 例患者的血药浓度做了检测, 其执行率为 4.52%, 其中 11 例患者血药浓度尚未监测, 主要由于其疗程短而未检测血药浓度 ; 在行血药浓度监测的患者中,7 例监测过程不合理, 包括 5 例患者未达稳态药物浓度,2 例重症患者应检测而未行检测 由于在万古霉素的用法用量上, 其使用遵循常规方法, 导致患者血药浓度达标率较低 1 例患者 中,11 例患者出现低于 10 mg/l 的浓度, 而对于 共识 中建议在重症患者中万古霉素的谷浓度大于 15 mg/l, 其近半数患者均未达标 表 2 中也显示 1 例患者中,4 例血药浓度大于 20 mg/l 虽然,20 mg/l 是否是造成患者肾毒性不良反应的分界线, 目前此证据并不充分 ; 但该数据表明院内万古霉素的用法用量仍然有较大改进的空间.5 与其他抗菌药物的联用表 显示 1 例患者万古霉素与其他抗菌药物的联用情况 整体而言, 除了经验性的覆盖万古霉素天然耐药的革兰阴性菌以外, 与不同抗菌药物类别的选择基本与病原学结果相对应, 并根据临床症状在同类别药物中更换 还显示既能覆盖阴性菌又能对敏感的革兰阳性菌有作用的碳青霉烯类药物是最常用的联用药物 若病原学培养示革兰阳性菌感染, 应给予联用第 代头孢菌素, 以加强对阴性菌的杀菌活性 病原学结果表明假单胞菌时, 给予联用喹诺酮类药物 ; 若表明真菌感染时, 给予联用抗真菌类药物.5 制订个体化给药方案促进患者用药的依从性笔者对 2012 年 201 年度 1 例使用万古霉素的住院病历信息做了点评, 万古霉素最初的使用较混乱, 目前医生对万古霉素的合理使用意识越来越增加 以促进患者接受用药的依从性, 更加有效 经济 安全的个体化万古霉素的治疗方案, 以下几点值得进一步优化.5.1 临床药师参与会诊合理使用万古霉素从分析的数据看, 经验性治疗占据主导, 而在经验性治疗的处方点评中, 最重要一点是准确地界定患者疾病信息, 再根据 共识 和文献资料, 结合临床确定万古霉素的用法用量 使用疗程 在这一过程中, 临床药师应提升自身素质, 多与临床医生交流, 明确用药指征并协助制订相应的个体化用药方案, 重视患者的用药史, 并帮助临床医护人员诊治疾病开展血药浓度的检测.5.2 基于体质量的给药方案及负荷剂量的推广根据其血药浓度监控得到的数据显示, 万古霉素的血药浓度的控制仍然有提升空间 这主要与院内目前常规的万古霉素给药方案相关, 因此有必要推动万古霉素基于体质量的给药方案, 并根据患者的肾清除水平调整剂量 临床药师应当注意重症患者中万古霉素的谷浓度标准, 并在重症患者 肥胖患者中积极地普及使用万古霉素的特殊用药要求.5. 万古霉素使用疗程的判别目前, 万古霉素的经验性治疗的使用疗程未显示出统一的趋势

5 ISSN /CN 2-172/R Anti Infect Pharm 抗感染药学 2014 June; 11(2) Tel: Fax: 相关 共识 中关于这一点的结论也并不一致, 如菌血症 心内膜炎患者, 在用药 2~4 d 后根据病原学培养结果, 采用最短疗程为 2 周还是 4 周? 粒细胞计数偏低患者伴发热, 建议用药 2 d 后若无革兰阳性菌感染证据时停用万古霉素 ; 共识 中也提到建议血流感染患者用药 7 d 后进行评估 另外, 在循证医学证据尚未给出之前, 仍然应当以 共识 为基础, 紧密地结合患者临床症状综合评估万古霉素的用药疗程与给药时机 参考文献 [1] Schilling A,Neuner E,Rehm SJ. Vancomycin: a 50-something-year-old antibiotic we still don't understand[j]. Clev Clin J Med,2011,78(7): [2] Zhanel GG,Decorby M,Nichol KA,et al. Characterization of methicillin- resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant enterococci and extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in intensive care units in Canada: Results of the Canadian National Intensive Care Unit (CAN- ICU) study ( ) [J].Can J Infect Dis Med,2008,19(): [] Brink AJ.Does resistance in severe infections caused by methicillin- resistant Staphylococcus aureus give you the 'creeps'? [J]. Curr Opin Crit Care,2012,18(5): Liu C,Bayer A,Cosgrove SE,et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin- resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children: executive summary[j]. Clin Infect Dis,2011,52(): 万古霉素临床应用剂量专家组. 万古霉素临床应用中国专家共识 (2011 版 )[J]. 中国新药与临床杂志,2011,0 (8): [] 万古霉素临床应用剂量专家组. 万古霉素临床应用剂量中国专家共识 [J]. 中华传染病杂志,2012,(11): [7] 李昕, 徐兵, 李焕德, 等. 耐甲氧西林葡萄球菌对糖肽类药物的敏感性研究 [J]. 中国药学杂志,2011,4(21): ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 责任编辑 : 丁龙其 )

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