疾 病 名 老 年 人 药 物 性 肝 病 英 文 名 senile drug-induced hepatic disease 缩 写 别 名 老 年 人 药 肝 ; 老 年 药 物 性 肝 病 ICD 号 K75.8 概 述 药 物 性 肝 病 (drug-induced hepatic disease) 简 称 药 肝 是 指 由 于 药 物 本 身 或 其 代 谢 产 物 引 起 肝 脏 损 害 可 以 发 生 在 以 往 没 有 肝 病 史 的 健 康 者 或 原 来 就 有 严 重 疾 病 的 病 人 在 使 用 某 种 药 物 后 发 生 不 同 程 度 的 肝 脏 损 害, 均 称 药 肝 目 前 至 少 有 600 多 种 药 物 可 引 起 药 肝, 主 要 临 床 表 现 为 肝 细 胞 坏 死, 胆 汁 淤 积, 细 胞 内 微 脂 滴 沉 积 或 慢 性 肝 炎, 肝 硬 化 等 流 行 病 学 近 年 来, 临 床 应 用 的 药 物 种 类 日 增, 使 用 范 围 广, 时 间 长, 使 一 些 对 肝 脏 有 直 接 或 间 接 损 害 的 药 物 可 能 造 成 更 多 的 医 源 性 疾 病, 故 本 病 的 发 病 率 逐 渐 增 高, 占 所 有 黄 疸 住 院 病 人 的 2%, 占 暴 发 性 肝 功 衰 竭 中 的 10%~20%, 其 中 以 老 年 人 多 见 病 因 能 引 起 不 同 程 度 肝 损 害 的 药 物 有 数 百 种, 其 中 以 中 枢 神 经 系 统 作 用 的 药 物 如 氯 丙 嗪 安 定 ; 化 学 疗 法 药 物 如 磺 胺 类 异 烟 肼 利 福 平, 对 氨 基 水 杨 酸 等, 抗 生 素 : 红 霉 素, 苯 甲 异 恶 唑 青 霉 素 ; 抗 病 毒 药 : 齐 多 夫 定, 解 热 镇 痛 药 如 吲 哚 美 辛 保 泰 松 对 乙 酰 氨 基 酚, 水 杨 酸 等, 抗 癌 药 如 氨 甲 喋 啶,6- 硫 嘌 呤,5- 氟 尿 嘧 啶 ; 其 他 如 睾 酮 类, 雌 激 素 类, 某 些 黄 体 酮 避 孕 药, 抗 甲 状 腺 药, 以 及 某 些 中 药 如 黄 药 子, 苍 耳 子 等 也 可 造 成 药 物 性 肝 损 害 发 病 机 制 1. 发 病 机 理 (1) 药 物 及 其 中 间 代 谢 产 物 对 肝 脏 的 直 接 毒 性 作 用, 此 类 与 剂 量 呈 正 相 关, 潜 伏 期 短, 造 成 肝 细 胞 坏 死 可 以 预 知 (2) 机 体 对 药 物 的 过 敏 反 应 或 药 物 特 异 质 反 应 生 成 中 间 代 谢 产 物 的 过 敏 反 应 其 过 敏 性 肝 损 害 又 可 分 为 郁 胆 型 肝 炎 和 肝 炎 型 肝 炎, 对 肝 脏 损 害
程 度 与 摄 入 药 量 无 关, 潜 伏 期 多 数 较 长, 事 前 不 能 预 测 此 类 有 遗 传 倾 向, 可 能 由 于 遗 传 性 酶 缺 陷 的 结 果 2. 病 理 药 物 性 肝 损 害 的 程 度 差 别 很 大, 临 床 病 理 分 型 如 下 : (1) 急 性 型 : 1 肝 细 胞 型 : A. 肝 炎 型 : 轻 者 呈 点 状 或 灶 状 坏 死, 重 者 呈 急 性 亚 急 性 重 型 肝 炎, 见 于 四 氯 化 碳, 对 乙 酰 氨 基 酚, 异 烟 肼 和 氟 烷 等 药 物 引 起 B. 脂 肪 肝 型 : 肝 细 胞 脂 肪 性 变, 同 时 还 可 以 有 坏 死, 炎 症 和 郁 胆, 见 于 大 量 静 滴 四 环 素 门 冬 酰 胺 酶 2 肝 内 郁 胆 型 : A. 单 纯 郁 胆 型 : 肝 小 叶 中 心 区 的 肝 内 郁 胆, 一 般 无 肝 实 质 细 胞 损 害, 亦 无 炎 症 反 应 见 睾 酮 的 衍 生 物, 以 甲 睾 酮 所 致 的 黄 疸 为 多 见, 口 服 避 孕 药 亦 可 出 现 黄 疸 B. 郁 胆 伴 炎 症 : 毛 细 血 管, 肝 细 胞 和 星 状 细 胞 内 有 胆 汁 郁 积, 在 小 叶 中 心 区 更 为 显 著, 伴 有 汇 管 区 炎 细 胞 浸 润 及 灶 状 坏 死 代 表 性 药 物 氯 丙 嗪 3 混 合 型 : 不 少 药 物 所 致 的 肝 损 害 不 易 明 确 分 类 病 理 改 变 以 肝 实 质 损 害 为 主, 有 灶 性 中 央 区, 甚 至 带 状 或 大 片 坏 死 等, 有 时 可 伴 有 轻 度 郁 胆 (2) 慢 性 型 : 1 慢 性 肝 炎 型 : 有 些 药 物 可 引 起 慢 性 活 动 性 肝 炎, 其 病 理 变 化 与 自 身 免 疫 性 活 动 性 肝 炎 相 似, 包 括 肝 小 叶 周 围 碎 片 状 坏 死, 汇 管 区 和 肝 小 叶 内 炎 细 胞 浸 润, 小 叶 界 板 破 坏, 纤 维 组 织 增 生 等 可 并 发 亚 急 性 重 型 肝 炎 的 改 变 见 于 异 烟 肼, 磺 胺 氟 烷 丙 基 硫 氧 咪 啶 2 肝 硬 化 型 : 氨 甲 喋 啶 无 机 砷 剂 门 冬 酰 胺 酶 等, 可 发 生 肝 细 胞 脂 肪 变 性, 肝 纤 维 化 或 门 脉 性 肝 硬 化 的 病 理 改 变 3 慢 性 郁 胆 型 : 肝 脏 病 理 显 示 毛 细 胆 管 内 胆 栓, 肝 细 胞 和 星 状 细 胞 内 胆 色 素 沉 着, 小 胆 管 增 生 和 假 小 胆 管 形 成 4 其 他 : 长 期 口 服 避 孕 药 引 起 肝 脏 结 节 增 生 性 转 变, 导 致 良 性 肝 腺 瘤 睾 酮 的 衍 生 物 可 导 致 良 性 和 恶 性 肝 肿 瘤 保 泰 松 苯 妥 英 钠 引 起 肝 脏 肉 芽 肿 有 些 药 物 引 起 肝 内 静 脉 闭 塞 及 肝 静 脉 血 栓 形 成 临 床 表 现
有 接 受 药 物 史 急 性 药 物 性 肝 病 最 为 常 见, 以 肝 细 胞 坏 死 为 主 时, 临 床 表 现 酷 似 急 性 病 毒 性 肝 炎 : 发 热, 食 欲 不 振, 乏 力, 恶 心, 黄 疸 和 血 清 转 氨 酶 升 高 ( 正 常 的 2~30 倍 ),ALP 和 白 蛋 白 受 影 响 较 小, 高 胆 红 素 血 症 和 凝 血 酶 原 时 间 延 长 与 肝 损 严 重 程 度 相 关 病 情 轻 者, 停 药 后 短 期 能 恢 复 ( 数 周 至 数 月 ), 重 者 发 生 暴 发 性 肝 功 能 衰 竭, 出 现 进 行 性 黄 疸, 出 血 倾 向 和 肝 性 脑 病, 常 发 生 死 亡 以 过 敏 反 应 为 主 的 急 性 药 肝, 常 有 发 热, 皮 疹, 黄 疸, 淋 巴 结 肿 大, 伴 血 清 转 氨 酶, 胆 红 素 和 ALP 中 度 升 高, 药 物 接 触 史 较 短 (4 周 以 内 ) 以 胆 汁 郁 积 为 主 的 药 肝 有 发 热 黄 疸 上 腹 痛 瘙 痒 右 上 腹 压 痛 肝 大 伴 血 清 转 氨 酶 轻 度 升 高,ALP 升 高 明 显 (2~10 倍 ), 结 合 胆 红 素 明 显 升 高 (34~ 500μmol/L) 胆 盐 脂 蛋 白 GGT 及 胆 固 醇 升 高, 而 线 粒 体 抗 体 阴 性 一 般 于 停 药 后 3 月 至 3 年 恢 复, 少 数 出 现 胆 管 消 失 伴 慢 性 进 展 性 过 程 而 胆 管 损 伤 为 不 可 逆, 进 展 为 肝 硬 化 药 物 引 起 的 慢 性 肝 炎 与 自 身 免 疫 性 慢 性 肝 炎 的 临 床 表 现 相 似, 轻 到 无 症 状, 而 重 到 发 生 伴 肝 性 脑 病 的 肝 功 能 衰 竭, 生 化 表 现 与 慢 性 病 毒 性 肝 炎 相 同 血 清 转 氨 酶,GGT 的 升 高, 进 展 型 导 致 肝 硬 化 伴 低 蛋 白 血 症 及 凝 血 功 能 障 碍 并 发 症 可 并 发 慢 性 药 物 性 肝 病, 进 展 型 导 致 肝 硬 化, 重 症 可 发 生 肝 性 脑 病 和 肝 功 能 衰 竭 实 验 室 检 查 急 性 过 敏 性 肝 损 害 时, 白 细 胞 数 和 嗜 酸 粒 细 胞 数 多 增 加, 肝 功 能 以 血 清 转 氨 酶 (ALT), 碱 性 磷 酸 酶 (ALP) 升 高 为 本 病 特 点 其 次 尚 可 有 血 清 胆 红 质 亮 氨 酸 氨 基 肽 酶 (LAP) γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 (GGT) 乳 酸 脱 氢 酶 (LDH) 血 清 胆 汁 酸 浓 度 升 高 等 血 浆 白 蛋 白 也 可 减 少, 尿 三 胆 可 呈 阳 性 其 他 辅 助 检 查 肝 活 检 对 某 些 疑 难 病 例 的 确 诊 很 有 意 义 诊 断 药 肝 的 诊 断 可 根 据 服 药 史, 临 床 症 状, 血 液 肝 功 能 试 验, 肝 活 检 以 及 停 药 后 的 效 应 作 出 综 合 诊 断 诊 断 药 肝 前 应 了 解 :1 用 药 史 : 任 何 一 例 肝 病 患 者 均 必 须 询 问 发 病 前 3 个 月 内 服 过 的 药 物, 包 括 剂 量 用 药 途 径 持 续 时 间 及 同 时
使 用 的 其 他 药 物 2 原 来 有 无 肝 病, 有 无 病 毒 性 肝 炎 及 其 他 原 因 肝 病 证 据 3 原 发 病 是 否 可 能 累 及 肝 脏 4 以 往 有 无 药 物 过 敏 史 或 过 敏 性 疾 病 史, 除 用 药 外, 发 现 任 何 有 关 的 过 敏 反 应 如 皮 疹 和 嗜 酸 性 粒 细 胞 增 多 对 诊 断 药 肝 十 分 重 要 药 物 过 敏 反 应 所 致 肝 病 诊 断 标 准 :1 服 药 后 1~4 周, 出 现 肝 功 能 障 碍 2 首 发 症 状 主 要 为 发 热 皮 疹 皮 肤 瘙 痒 和 黄 疸 等 3 发 病 初 期 外 周 血 嗜 酸 细 胞 上 升 ( 达 6% 以 上 ) 4 药 物 敏 感 试 验 ( 淋 巴 细 胞 培 养 试 验, 皮 肤 试 验 ) 阳 性 5 偶 然 再 次 用 药 时 可 再 引 起 肝 病, 具 14 或 15 可 以 确 诊, 具 12 或 13 者 可 以 拟 诊 在 疾 病 早 期 进 行 肝 活 检 有 助 于 鉴 别 病 变 类 型 和 了 解 肝 损 程 度 鉴 别 诊 断 需 鉴 别 诊 断 : 病 毒 性 肝 炎, 全 身 性 细 菌 感 染, 术 后 肝 内 胆 汁 郁 积, 胆 总 管 炎 伴 急 性 胰 腺 炎, 胆 管 损 伤, 充 血 性 心 力 衰 竭, 慢 性 肝 病 肝 功 能 恶 化 治 疗 1. 常 规 治 疗 (1) 一 般 治 疗 : 停 用 致 药 物 性 肝 病 或 有 可 能 引 起 药 物 性 肝 病 的 药 物, 是 重 要 的 治 疗 大 多 数 患 者 停 用 有 关 药 物 后 病 情 可 逐 渐 减 轻 或 恢 复 及 时 卧 床 休 息, 待 病 情 好 转 后 逐 渐 增 加 活 动 (2) 药 物 治 疗 : 1 葡 醛 内 酯 ( 肝 泰 乐, 葡 萄 糖 醛 酸 内 酯 ): 在 体 内 解 毒 过 程 中 起 重 要 作 用, 许 多 毒 性 物 药 物 多 与 本 品 结 合 后 排 除, 并 可 降 低 肝 淀 粉 酶 的 活 性, 阻 止 糖 原 分 解, 使 肝 糖 原 增 加, 脂 肪 贮 量 减 少, 故 可 用 于 药 物 性 肝 病 的 治 疗 用 法 : 口 服 :0.1~0.2g,3 次 /d; 肌 肉 或 静 脉 注 射 :0.1~0.2g,1~2 次 /d 2 硫 普 罗 宁 ( 凯 西 莱 ): 是 新 型 代 谢 改 善 解 毒 剂, 具 有 较 强 的 防 治 四 氯 化 碳 乙 醇 及 D- 氨 基 半 乳 糖 所 致 的 肝 损 伤, 防 止 三 酰 甘 油 的 堆 积, 保 护 肝 线 粒 体 结 构, 改 善 其 功 能 用 法 :0.1~0.2g/ 次, 静 脉 滴 注, 疗 程 2~4 周 3 谷 胱 苷 肽 ( 泰 特, 阿 拓 莫 兰 ) 还 原 型 谷 胱 苷 肽, 参 与 体 内 多 种 重 要 的 生 化 代 谢 反 应, 抑 制 肝 组 织 内 过 氧 化 物 产 生 和 三 酰 甘 油 堆 积, 防 止 乙 醇 诱 致 的 肝 细 胞 变 性 坏 死, 以 及 肝 纤 维 化 等 损 害 的 发 生 药 理 研 究 证 实, 对 四 氯 化 碳 所 致 的 肝 损 伤 亦 具 有 防 治 作 用 用 法 :0.6g/ 次,1~2 次 /d, 肌 注 或 静 脉 滴 注
4 腺 苷 蛋 氨 酸 ( 思 美 泰 ): 是 蛋 氨 酸 和 三 磷 腺 苷 (ATP) 在 腺 苷 蛋 氨 酸 酶 作 用 下 产 生 的 化 合 物 能 有 效 地 增 强 肝 细 胞 的 代 谢, 促 进 胆 汁 的 排 泄, 有 减 轻 肝 脏 胆 汁 淤 积 和 肝 功 能 恢 复 的 作 用 用 法 :1000mg 加 入 5%~10% 葡 萄 糖 液 250ml 静 滴 5 维 生 素 C: 为 水 溶 性 维 生 素, 可 用 于 治 疗 急 性 肝 炎 和 砷 汞 铅 苯 等 慢 性 中 毒 时 的 肝 脏 损 害, 并 可 增 加 机 体 抵 抗 力 3~5g 加 葡 萄 糖 或 生 理 盐 水 中 静 滴 6 针 对 有 关 药 物 给 予 相 应 的 解 毒 剂 : 如 异 烟 肼 引 起 的 肝 损 害, 可 用 较 大 剂 量 的 维 生 素 B 静 脉 滴 注 ; 应 用 对 乙 酰 氨 基 酚 ( 扑 热 息 痛 ) 剂 量 过 大 所 致 的 肝 损 害, 应 及 时 静 脉 滴 注 乙 酰 半 胱 氨 酸 亦 可 用 蛋 氨 酸 ( 甲 硫 氨 基 酸 ) 治 疗 7 有 过 敏 现 象 黄 疸 较 深 病 情 较 重 者, 可 并 用 适 量 肾 上 腺 皮 质 激 素 治 疗, 待 病 情 改 善 后 逐 渐 减 量, 可 连 用 2~3 周 严 重 黄 疸 或 肝 功 能 衰 竭 的 病 人, 考 虑 血 浆 置 换 疗 法 重 症 病 人, 有 条 件 应 做 肝 移 植 2. 择 优 治 疗 (1) 硫 普 罗 宁 ( 凯 西 莱 ):0.1~0.2g,1 次 /d, 静 脉 滴 注, 疗 程 2~4 周 (2) 谷 胱 苷 肽 ( 泰 特 ):1.2g 加 入 5% 或 10% 葡 萄 糖 液 250ml 中 静 滴, 疗 程 2~4 周 (3) 以 胆 汁 淤 积 为 主 的 药 物 性 肝 病, 可 给 予 腺 苷 蛋 氨 酸,1000mg 加 入 5% 或 10% 葡 萄 糖 250ml 静 滴,1 次 /d, 疗 程 2~4 周 3. 康 复 治 疗 急 性 期 需 卧 床 休 息, 饮 食 清 淡 适 口, 营 养 丰 富 待 病 情 好 转 后 逐 渐 增 加 活 动 恢 复 期 可 做 适 宜 的 体 育 锻 炼, 如 太 极 拳 气 功 等 预 后 对 药 物 性 肝 损 伤 发 延 误 及 时 治 疗, 病 死 率 可 高 达 10% 左 右 如 能 及 时 诊 治, 一 般 预 后 良 好 预 防 一 级 预 防 : 对 既 往 有 药 物 过 敏 史 或 过 敏 体 质 的 病 人, 用 药 时 要 特 别 注 意 对 有 药 物 性 肝 损 害 病 史 的 病 人, 避 免 再 度 给 予 相 同 或 化 学 结 构 相 似 的 药 物 对 肝 肾 病 患 者, 营 养 障 碍 者, 药 物 的 使 用 和 剂 量 应 慎 重 考 虑
二 级 预 防 : 病 人 在 用 药 期 间, 特 别 注 意 监 测 血 象, 肝 肾 功 能 监 视 药 物 的 副 作 用 三 级 预 防 : 停 用 可 能 引 起 药 肝 的 药 物 给 予 护 肝 和 非 特 异 性 解 毒 治 疗, 防 止 肝 功 能 衰 竭 和 肝 性 脑 病 危 险 因 素 及 干 预 措 施 : 病 人 一 旦 出 现 发 热 黄 疸 纳 差 乏 力 和 血 清 转 氨 酶 升 高, 立 即 停 用 有 关 药 物 让 患 者 卧 床 休 息, 合 理 营 养, 保 证 热 量, 维 生 素 供 给 给 予 护 理 和 非 特 异 性 解 毒 治 疗 严 重 肝 损 害 和 明 显 胆 汁 淤 积 者, 可 给 予 促 肝 细 胞 生 长 素 和 思 美 泰 治 疗 合 并 肝 性 脑 病 者, 给 予 精 氨 酸 和 六 合 氨 基 酸 治 疗