[26] 梅 全 喜, 曾 聪 彦. 由 鱼 腥 草 注 射 液 紧 急 停 用 事 件 引 发 的 思 考 [J]. 中 国 药 房,2006,17(15):123. [27] 简 洁. 临 床 输 液 反 应 的 分 析 [J]. 中 国 医 院 药 学 杂 志,2003, 21(9):573. [28] 屈 宁 宁, 张 俊 联, 韩 秀 珍. 静 脉 滴 注 鱼 腥 草 注 射 液 致 不 良 反 应 30 例 报 告 [J]. 现 代 中 医 药,2005(3):37. AnalysisofcausesforadversereactionofYuxingcaoinjection YIYan,LIANGAi hua,liuting,zhaoyong,caochun yu (InstituteofChineseMateriaMedicaofChinaAcademyofChineseMedicalScience,Beijing100700,China) [Abstract] BystudyingtheliteraturesontheadversereactionofYuxingcaoinjection,theclinicalfeaturesofADR were summedup,andthecausesofadrwereanalyzedthroughrawmaterial,technology,chemicalcomposition,compatibilityandtheclin icalusage.thecausesofadrinducedbyyuxingcaoinjectionarecomplicated,maybebothduetothemedicineitselfandtheincorect clinicalusage.multi measuresincludingmanufacture,techniques,clinicalusageandsomeothercasesshouldbetakentopreventthe occurenceofadversereactionofyuxingcaoinjection. [Keywords] Yuxincaoinjection;causesforadversereaction [ 责 任 编 辑 刘 ] 多 成 分 中 药 药 代 动 力 学 研 究 的 现 状 及 思 考 韩 玲 ( 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 药 品 审 评 中 心, 北 京 100038) [ 摘 要 ] 针 对 多 成 分 中 药 药 代 动 力 学 研 究 的 现 状, 作 者 对 中 药 药 代 动 力 学 研 究 的 特 殊 性 研 究 难 点 及 研 究 的 意 义 进 行 了 综 述, 并 分 别 对 单 味 中 药 复 方 及 有 效 部 位 中 药 中 药 方 剂 配 伍 作 用 机 制 中 西 药 药 代 相 互 作 用 中 医 证 或 西 医 病 状 态 的 药 代 规 律 以 及 不 同 剂 型 的 药 代 比 较 研 究 等 方 面 的 研 究 现 状 逐 一 进 行 了 分 析 结 合 中 药 天 然 药 物 注 射 剂 基 本 技 术 要 求 提 出 了 一 些 思 考 和 建 议 [ 关 键 词 ] 多 成 分 中 药 ; 药 代 动 力 学 研 究 ; 现 状 ; 思 考 [ 中 图 分 类 号 ]R285.5 [ 文 献 标 识 码 ]A [ 文 章 编 号 ]1001 5302(2008)21 2442 07 中 药 药 代 动 力 学 是 研 究 中 药 或 天 然 药 物 中 的 有 效 成 分 组 分, 或 研 究 单 味 药 复 方 制 剂 在 体 内 吸 收 分 布 代 谢 排 泄 的 动 态 变 化 规 律 及 其 体 内 时 量 关 系 时 效 关 系, 并 用 数 学 模 型 提 供 药 代 动 力 学 参 数 的 一 门 学 科 它 可 为 药 物 的 初 步 筛 选 剂 型 设 计 质 量 评 估 及 给 药 方 案 的 制 订 提 供 依 据, 可 合 理 地 指 导 临 床 用 药, 同 时 药 动 学 研 究 对 复 方 的 组 方 药 物 作 用 机 制 及 药 物 相 互 作 用 等 也 可 提 供 基 础 和 依 据 中 药 药 代 动 力 学 起 步 较 晚,20 世 纪 60 年 代 初 始 于 对 大 黄 的 研 究,80 年 代 以 后 才 开 始 发 展 起 来 80 年 代 主 要 是 针 [ 收 稿 日 期 ] 2008 07 27 [ 通 讯 作 者 ] 韩 玲,Tel:(010)68585566 401,Fax:(010) 68584194,E mail:hanling92@sina.com 2442 对 中 药 有 效 成 分 和 单 味 中 药 的 研 究,90 年 代 开 始 针 对 中 药 复 方 进 行 了 大 量 研 究, 也 提 出 了 许 多 新 理 论 及 新 方 法 目 前, 有 效 成 分 的 中 药 药 代 动 力 学 研 究 已 较 成 熟, 但 除 有 效 成 分 即 单 体 活 性 成 分 之 外 的 多 成 分 中 药, 如 有 效 部 位 提 取 物 单 味 药 材 及 复 方 制 剂 等 研 究, 因 其 组 分 的 复 杂 性, 其 药 动 学 研 究 较 通 常 的 化 学 药 或 中 药 有 效 成 分 的 药 动 学 研 究 更 为 困 难 基 于 目 前 中 药 药 代 动 力 学, 特 别 是 多 成 分 中 药 的 药 代 动 力 学 研 究 的 现 状, 作 者 从 其 研 究 的 特 殊 性 及 难 点 研 究 的 意 义 研 究 的 内 容 等 方 面 进 行 综 述, 并 提 出 一 点 思 考 和 建 议 1 多 成 分 中 药 药 代 动 力 学 研 究 的 特 殊 性 和 难 点 1.1 成 分 及 其 体 内 过 程 的 复 杂 性 中 药 单 味 药 的 有 效 成 分 研 究 尽 管 已 取 得 了 较 大 的 进 展,
但 并 不 是 其 中 所 有 成 分 均 已 清 楚 其 成 分 的 复 杂 性, 表 现 在 即 使 一 味 中 药 也 含 有 多 种 成 分, 更 不 用 说 中 药 复 方 了, 复 方 成 分 更 为 复 杂, 且 可 能 还 有 配 伍 后 的 成 分 变 化 及 各 种 干 扰 因 素 存 在 中 药 是 一 个 复 杂 的 体 系, 无 论 是 复 方 还 是 单 味 药, 其 药 效 可 能 是 其 中 多 种 物 质 相 互 作 用 产 生 的 综 合 结 果 另 外, 许 多 中 药 有 效 成 分 可 能 是 在 体 内 产 生 的, 如 在 肠 道 菌 群 作 用 下 生 成 的, 或 是 体 内 的 代 谢 产 物, 因 此, 还 必 须 研 究 中 药 在 体 内 的 代 谢 途 径 代 谢 物 的 种 类 及 代 谢 场 所 等, 才 能 阐 明 代 谢 物 与 中 药 方 剂 的 药 效 关 系 及 代 谢 物 的 动 力 学 规 律 整 体 观 是 中 医 理 论 的 基 础, 中 药 复 方 是 中 医 用 药 的 精 髓, 用 何 种 成 分 的 药 代 研 究 能 代 表 整 个 方 剂, 何 种 成 分 能 反 映 出 复 方 制 剂 各 成 分 间 的 相 互 作 用 规 律, 中 药 作 用 的 整 体 观 念 又 如 何 用 药 代 动 力 学 来 体 现 和 解 释 仅 以 其 中 所 含 个 别 成 分 的 药 代 动 力 学 结 果 来 代 表 某 味 中 药 或 某 一 复 方 的 药 代 动 力 学 特 征 是 否 可 行 这 些 都 是 中 药 药 代 动 力 学 研 究 的 难 点, 也 是 药 代 动 力 学 研 究 必 须 思 考 的 问 题 1.2 研 究 方 法 上 的 难 度 以 下 原 因 使 得 多 成 分 药 代 动 力 学 研 究 方 法 的 难 度 增 加 : 1 因 多 数 中 药 及 复 方 发 挥 药 效 作 用 的 物 质 基 础 和 化 学 本 质 认 识 尚 不 确 定, 使 得 药 代 动 力 学 研 究 的 目 标 物 确 定 困 难 ;2 许 多 可 检 测 的 化 学 成 分 在 复 方 中 的 含 量 低, 其 血 尿 和 组 织 中 的 浓 度 更 低, 以 至 于 难 以 检 测, 要 求 检 测 方 法 有 足 够 的 灵 敏 度 ;3 与 被 检 测 物 在 化 学 结 构 相 似 的 类 似 物 多 样, 多 种 药 味 的 配 伍 影 响, 生 物 样 品 中 的 内 源 性 杂 质 降 解 产 物 被 吸 收 入 血 的 其 他 成 分 等, 均 可 能 干 扰 被 测 成 分 的 分 离, 也 增 加 了 生 物 样 品 测 定 的 方 法 学 难 度 中 药 各 成 分 的 药 代 特 征 往 往 不 同, 它 们 之 间 可 能 存 在 着 相 关 性 或 差 异 性, 某 一 成 分 的 体 内 过 程 可 能 会 受 其 他 成 分 吸 收 分 布 排 泄 的 影 响, 即 在 体 内 会 发 生 代 谢 变 化 或 复 杂 的 药 物 间 的 相 互 作 用 因 此, 要 真 正 搞 清 中 药 复 方 的 体 内 过 程, 不 但 要 针 对 复 方 中 主 要 成 分 的 药 代 特 征 进 行 研 究, 还 应 研 究 其 各 有 效 成 分 之 间 的 相 互 作 用, 以 及 代 谢 产 物 等 的 全 面 药 代 特 征 另 外, 因 中 药 材 的 特 殊 性, 会 受 到 多 种 因 素 的 影 响, 如 基 原 产 地 栽 培 及 种 植 条 件 气 候 变 化 采 收 时 间 加 工 储 藏 等, 而 可 能 使 其 中 所 含 成 分 的 种 类 和 含 量 产 生 波 动, 使 质 量 的 均 一 性 难 以 控 制, 这 也 给 药 代 动 力 学 研 究 增 加 了 难 度 2 多 成 分 中 药 药 代 动 力 学 研 究 的 意 义 2.1 阐 明 和 揭 示 中 药 作 用 的 物 质 基 础 及 作 用 机 制 中 药 能 够 产 生 药 理 作 用 产 生 疗 效, 其 作 用 无 论 来 自 本 身 存 在 的 化 学 物 质, 还 是 组 方 配 伍 后 产 生 出 新 的 物 质, 还 是 通 过 机 体 作 用 产 生 出 代 谢 产 物, 还 是 调 动 在 体 的 化 学 物 质 或 机 体 的 反 应 系 统 产 生 药 理 作 用, 必 定 存 在 一 定 的 物 质 基 础 及 作 用 机 制 通 过 对 中 药 体 内 过 程 动 态 变 化 规 律 的 研 究 可 以 为 最 终 阐 明 中 药 发 挥 药 效 的 物 质 基 础 及 作 用 机 制 以 及 对 中 药 传 统 理 论 的 科 学 阐 释 提 供 一 定 的 依 据 2.2 为 中 药 复 方 组 方 原 理 提 供 科 学 依 据 中 医 药 学 有 着 独 特 的 理 论 体 系, 整 体 观 辨 证 论 治 脏 腑 学 说 理 法 方 药 等 均 是 中 医 药 学 的 精 髓 药 有 个 性 之 特 长, 方 有 合 群 之 妙 用 中 药 和 中 药 复 方 是 一 个 天 然 化 学 库, 其 疗 效 来 源 于 所 含 有 的 各 类 有 效 成 分 的 药 理 作 用 的 综 合, 即 各 有 效 成 分 通 过 相 同 或 不 同 的 作 用 机 制, 作 用 于 不 同 的 靶 点, 或 协 同 或 拮 抗 而 对 机 体 产 生 疗 效, 因 此, 从 整 体 观 点 出 发 研 究 中 药 的 药 代 动 力 学 特 征, 探 索 其 体 内 的 作 用 规 律 将 可 以 为 组 方 配 伍 原 理 提 供 科 学 依 据 2.3 为 设 计 及 优 选 中 药 给 药 方 案 提 供 基 础 和 依 据 长 期 以 来, 中 药 多 以 经 验 给 药 或 辨 证 用 药, 属 于 个 人 经 验 用 药, 多 数 情 况 缺 乏 药 代 动 力 学 研 究 资 料 通 过 中 药 药 代 动 力 学 研 究 可 得 知 中 药 在 体 内 吸 收 分 布 代 谢 排 泄 等 过 程 的 动 态 变 化 规 律, 可 求 出 动 力 学 参 数, 从 而 可 以 科 学 地 拟 定 给 药 方 式 给 药 剂 量 给 药 间 隔 及 确 定 疗 程, 从 而 可 提 高 其 临 床 整 体 治 疗 水 平 2.4 为 选 择 合 理 给 药 途 径 及 合 适 剂 型 提 供 依 据 药 物 制 剂 开 发 过 程 中, 在 选 择 给 药 途 径 及 剂 型 时, 一 般 都 经 历 一 个 复 杂 的 考 察 过 程, 除 了 考 察 工 艺 可 行 理 化 性 质 稳 定 刺 激 性 小 等 一 般 因 素 外, 关 键 是 要 保 证 所 选 择 给 药 途 径 或 剂 型 下 有 较 高 的 稳 定 的 药 效, 要 保 证 药 效 的 稳 定 与 可 靠, 并 不 仅 仅 靠 体 外 成 分 的 含 测 质 控 来 保 障, 还 必 须 通 过 药 代 研 究, 保 证 吸 收 分 布 代 谢 排 泄 等 体 内 过 程 的 稳 定 可 控, 只 有 通 过 体 内 药 代 研 究, 才 能 提 供 最 直 接 的 给 药 途 径 或 剂 型 选 择 的 依 据, 才 能 真 正 达 到 可 控 高 效 速 效 低 毒 的 目 的 3 多 成 分 中 药 药 代 动 力 学 研 究 的 内 容 3.1 单 味 中 药 及 复 方 中 药 的 药 代 动 力 学 研 究 3.1.1 单 味 中 药 在 对 单 味 中 药 所 含 的 有 效 成 分 有 了 一 定 认 识 的 基 础 上, 已 进 行 了 相 关 的 有 效 成 分 药 代 动 力 学 的 研 究 如 大 量 研 究 已 显 示 黄 酮 类 及 生 物 碱 类 是 许 多 中 药 的 有 效 成 分 [1 2], 因 此 针 对 所 含 有 效 成 分 的 单 味 中 药 进 行 研 究 生 物 碱 类 包 括, 苦 参 中 的 苦 参 碱 氧 化 苦 参 碱 槐 果 碱, 蝙 蝠 葛 中 的 蝙 蝠 葛 碱, 钩 藤 中 的 钩 藤 碱 异 钩 藤 碱, 麻 黄 中 的 麻 黄 碱, 马 钱 子 中 的 马 钱 子 碱 等 ; 黄 酮 类 包 括 葛 根 中 的 葛 根 素, 银 杏 叶 中 的 槲 皮 素 山 柰 酚 异 鼠 李 素 等, 黄 芩 中 的 黄 芩 苷, 甘 草 中 的 甘 草 素, 秦 艽 中 的 龙 胆 苦 苷, 芍 药 中 的 芍 药 苷, 槐 角 中 的 染 料 木 素 等 等 另 外, 也 有 针 对 含 毒 性 成 分 的 药 材 进 行 药 代 研 究 的 报 道 [3] 如 以 马 兜 铃 酸 A 为 指 标 研 究 了 关 木 通 在 小 鼠 体 内 的 药 代 动 力 学 过 程, 结 果 显 示 给 小 鼠 灌 胃 关 木 通 提 取 液 后 马 兜 铃 酸 A 符 合 一 室 模 型, 药 代 参 数 表 明 关 木 通 吸 收 分 布 迅 速, 且 给 药 后 240min 仍 在 血 浆 中 可 检 测 到, 提 示 可 能 是 马 兜 铃 酸 A 在 体 内 蓄 积 中 毒 的 主 要 原 因 3.1.2 复 方 或 有 效 部 位 中 药 已 有 大 量 中 药 复 方 或 有 效 部 位 的 药 代 动 力 学 研 究 的 文 献 报 道, 分 别 从 不 同 层 面 进 行 了 相 关 探 索 如 有 些 是 针 对 复 方 中 化 学 成 分 清 楚 的 药 味, 有 些 是 针 对 基 础 研 究 已 明 确 的 有 效 成 分 进 行 测 定 在 无 法 对 复 方 2443
中 多 成 分 进 行 定 量 时, 选 择 何 种 测 定 成 分 才 能 准 确 反 映 复 方 整 体 的 体 内 动 力 学 过 程, 有 些 研 究 进 行 了 探 索 性 研 究, 如 先 将 复 方 简 化 为 有 效 部 位, 再 从 有 效 部 位 中 选 择 指 标 成 分 进 行 血 药 浓 度 的 测 定 和 药 代 参 数 计 算 有 针 对 多 味 药 复 方 中 几 个 化 学 成 分 的 研 究 如 清 开 灵 注 射 液 的 药 代 动 力 学 研 究 [4], 选 择 了 复 方 中 的 胆 酸 和 猪 去 氧 胆 酸 测 定 血 药 浓 度, 结 果 发 现 两 者 在 t 1/2β,CL 等 参 数 有 显 著 性 差 异 有 针 对 有 效 部 位 测 定 其 中 有 效 成 分 的 研 究, 力 求 探 索 有 效 部 位 中 已 知 的 活 性 成 分 在 多 大 程 度 上 反 映 总 体 的 药 代 规 律 如 针 对 有 效 部 位 葛 根 黄 酮 和 其 中 所 含 的 单 体 成 分 [5] 葛 根 素 进 行 了 大 鼠 体 内 药 代 动 力 学 比 较 研 究, 葛 根 黄 酮 和 葛 根 素 分 别 采 用 HPLC 和 荧 光 分 光 广 度 法 测 定, 结 果 显 示 葛 根 黄 酮 和 葛 根 素 两 者 均 呈 一 室 模 型 分 布, 但 两 者 体 内 动 力 学 过 程 不 完 全 相 同, 提 示 葛 根 素 并 不 能 完 全 反 映 葛 根 黄 酮 的 药 代 特 征, 仅 在 一 定 程 度 上 有 所 趋 同 另 有 研 究 静 脉 注 射 黄 芩 总 苷 后 测 定 其 中 单 体 成 分 黄 芩 苷 的 大 鼠 体 内 药 代 及 大 脑 皮 层 的 分 布 [6], 发 现 静 脉 注 射 总 苷 后 黄 芩 苷 浓 度 迅 速 下 降,60min 时 已 近 底 线, 皮 层 中 注 射 后 5min 即 可 检 测 出, 表 明 较 快 透 过 血 脑 屏 障,2h 达 峰 值, 然 后 逐 渐 下 降,8h 后 检 不 出 上 述 结 果 表 明, 从 血 中 向 皮 层 分 布 有 1 个 明 显 滞 后, 提 示 该 类 成 分 用 于 治 疗 脑 部 病 变 的 药 物, 可 能 仅 以 血 药 浓 度 测 定 对 制 定 给 药 方 案 还 不 甚 全 面 有 同 时 测 定 1 个 有 效 部 位 中 不 同 有 效 成 分 的 研 究 如 苦 参 总 碱 注 射 液 的 家 兔 药 代 动 力 学 研 究 [7], 采 用 高 效 毛 细 管 电 泳 法 同 时 测 定 了 总 碱 中 所 含 的 苦 参 碱 氧 化 苦 参 碱 槐 果 碱 氧 化 槐 果 碱 4 种 成 分 在 体 内 的 药 代 动 力 学 过 程 结 果 显 示, 苦 参 碱 和 槐 果 碱 注 射 后 消 除 很 快, 故 未 求 出 药 代 参 数 氧 化 苦 参 碱 和 氧 化 槐 果 碱 均 符 合 二 房 室 模 型, 但 药 代 参 数 有 差 异, 如 氧 化 苦 参 碱 在 体 内 分 布 广, 消 除 快 ; 而 氧 化 槐 果 碱 初 期 消 除 较 快, 但 之 后 呈 缓 慢 衰 减 上 述 研 究 主 要 仍 是 针 对 复 方 或 有 效 部 位 中 药 中 的 化 学 物 质 或 单 体 有 效 成 分 进 行 的 探 索 但 需 考 虑 其 中 某 一 成 分 的 代 谢 有 时 无 法 代 表 全 方, 需 考 虑 在 多 成 分 中 药 药 代 动 力 学 研 究 时, 除 了 选 择 所 含 主 要 药 效 成 分 研 究 对 象 外, 对 有 特 殊 作 用 的 成 分 也 应 进 行 测 定, 只 有 这 样 才 能 更 好 地 利 用 药 代 动 力 学 数 据 确 定 临 床 用 药 方 案 3.2 方 剂 配 伍 作 用 机 制 研 究 已 有 大 量 针 对 方 剂 配 伍 作 用 机 制 的 药 代 动 力 学 探 索 研 究 从 不 同 的 侧 面 说 明 了 中 药 复 方 配 伍 后 其 体 内 药 代 动 力 学 过 程 发 生 了 较 为 明 显 的 改 变 如 有 人 选 择 芍 药 苷 作 为 指 标 性 成 分, 观 察 四 逆 散 中 芍 药 苷 的 体 内 过 程 [8], 发 现 复 方 配 伍 后 芍 药 苷 的 生 物 利 用 度 较 单 独 应 用 芍 药 苷 显 著 降 低, 文 章 推 测 四 逆 散 全 方 中 芍 药 可 能 不 仅 以 原 形 药 的 形 式 发 挥 作 用, 还 存 在 肠 道 菌 群 和 肝 药 酶 作 用 后 的 代 谢 物, 或 复 方 配 伍 后 方 中 其 他 化 学 成 分 促 进 了 芍 药 苷 代 谢 转 化, 而 使 血 药 浓 度 降 低 [9] 桃 核 承 气 汤 复 方 配 伍 研 究 表 明 复 方 可 促 进 蒽 醌 类 成 2444 分 的 吸 收, 并 引 起 大 黄 酸 消 除 的 动 力 学 特 征 改 变 如 随 着 剂 量 的 增 加, 血 中 大 黄 酸 的 AUC,C max 升 高 的 比 例 超 过 剂 量 增 加 的 比 例, 提 示 桃 核 承 气 汤 中 大 黄 酸 在 大 鼠 体 内 存 在 非 线 性 动 力 学 过 程 ; 随 剂 量 的 增 加,t 1/2α 延 长, 而 t 1/2β 变 化 不 明 显, 说 明 剂 量 的 增 加 使 大 黄 酸 的 吸 收 过 程 延 长, 文 章 分 析 认 为 可 能 与 肠 道 菌 群 的 代 谢 作 用 有 关 日 本 学 者 1985 年 就 研 究 了 给 予 芍 药 汤 后 大 鼠 体 内 甘 草 次 酸 的 浓 度 变 化 情 况, 证 明 芍 药 配 伍 甘 草 后 可 明 显 增 加 甘 草 次 酸 的 血 药 浓 度 国 内 学 者 发 现 川 芎 伍 用 丹 参 后 可 导 致 川 芎 嗪 吸 收 减 慢, 当 归 伍 用 芍 药 后 也 可 致 阿 魏 酸 的 吸 收 减 慢 另 有 研 究 进 行 了 黄 芩 苷 与 清 开 灵 注 射 液 的 比 较 [10], 发 现 黄 芩 苷 静 脉 注 射 后 家 兔 体 内 符 合 三 室 开 放 模 型, 而 清 开 灵 注 射 液 中 的 黄 芩 苷 血 药 浓 度 符 合 二 室 模 型 分 析 单 用 黄 芩 苷 和 复 方 中 黄 芩 苷 在 动 物 体 内 房 室 模 型 转 变 的 原 因 可 能 是 清 开 灵 复 方 成 分 的 复 杂, 其 中 栀 子 胆 酸 等 成 分 可 能 影 响 了 黄 芩 苷 的 体 内 过 程 有 研 究 分 别 采 用 葛 根 素 和 黄 芩 苷 为 测 定 指 标, 对 比 了 葛 根 芩 连 汤 [11] ( 葛 根 黄 芩 黄 连 炙 甘 草 ) 与 葛 根 单 煎 剂 或 黄 芩 单 煎 剂 药 代 动 力 学 特 征 发 现 复 方 配 伍 后 可 提 高 家 兔 的 葛 根 素 的 AUC 和 C max, 即 全 方 具 有 促 进 葛 根 素 吸 收 的 作 用 [12] 配 伍 后 犬 体 内 黄 芩 苷 的 C max 无 明 显 变 化, 但 AUC 明 显 降 低 Cl 降 低, 消 除 速 率 减 慢 上 述 研 究 报 道 均 显 示 出 中 药 配 伍 组 方 后 其 化 学 成 分 或 有 效 成 分 体 内 药 代 动 力 学 参 数 发 生 了 改 变 由 此 可 见, 中 药 复 方 组 方 配 伍 的 药 代 动 力 学 研 究 有 助 于 了 解 组 方 配 伍 的 药 代 动 力 学 变 化 规 律, 有 助 于 了 解 组 方 对 疗 效 和 毒 性 作 用 的 影 响, 可 合 理 地 指 导 临 床 用 药 3.3 中 西 药 药 代 动 力 学 相 互 作 用 研 究 根 据 不 同 适 应 症 治 疗 的 需 要, 临 床 常 同 时 服 用 中 药 和 西 药, 但 其 中 可 能 由 于 中 西 药 间 的 相 互 作 用 而 使 治 疗 失 败, 或 疗 效 降 低, 或 毒 性 增 加 目 前 已 有 许 多 研 究 开 始 重 视 中 西 药 配 伍 应 用 时 的 药 代 动 力 学 变 化 表 1 中 综 合 并 列 出 了 中 药 与 西 药 配 伍 或 联 合 应 用 时 的 化 学 药 或 有 效 单 体 成 分 的 体 内 药 代 动 力 学 参 数 的 改 变 情 况 [13 28] 从 表 1 可 以 看 出, 无 论 中 药 有 效 成 分, 还 是 有 效 部 位 单 味 药 或 复 方 制 剂, 均 可 以 通 过 药 代 动 力 学 研 究 其 对 同 时 合 用 的 化 学 药 的 影 响, 或 化 学 药 对 中 药 有 效 成 分 的 影 响 由 结 果 也 可 看 出, 中 药 与 化 学 药 的 合 用 在 许 多 情 况 下 可 以 导 致 合 用 药 物 体 内 药 代 过 程 发 生 改 变 联 合 用 药 是 常 见 的 临 床 治 疗 方 法, 但 有 时 往 往 忽 视 了 中 药 与 化 学 药 物 的 联 合 应 用 情 况 因 中 药 成 分 及 组 方 配 伍 的 复 杂 性, 在 联 合 用 药 时 可 能 存 在 药 代 动 力 学 与 药 效 学 的 药 物 相 互 作 用, 表 现 出 治 疗 效 果 的 不 确 定 性, 特 别 是 影 响 了 化 学 药 的 体 内 行 为, 可 使 疗 效 发 生 改 变 或 毒 性 增 加, 故 应 引 起 充 分 的 重 视, 因 此, 研 究 中 药 和 化 学 药 联 合 应 用 过 程 中 药 物 之 间 的 相 互 作 用 也 是 药 代 动 力 学 研 究 的 一 项 重 要 任 务
表 1 中 西 药 配 伍 或 联 用 时 的 体 内 药 代 动 力 学 参 数 的 改 变 中 药 化 学 药 动 物 / 人 化 学 药 药 代 参 数 的 改 变 原 因 / 提 示 银 杏 叶 地 高 辛 家 兔 K e,cl,t 1/2,AUC 银 杏 叶 有 增 加 地 高 辛 中 毒 的 危 险 五 味 子 利 多 卡 因 大 鼠 肝 代 谢 速 率 明 显 具 有 诱 导 细 胞 色 素 P450 作 用 微 粒 体 双 黄 连 氨 茶 碱 人 表 观 分 布 容 积 绿 原 酸 等 酸 性 药 物 与 血 浆 蛋 白 结 合 力 较 氨 茶 碱 强, 将 之 置 换 出 小 柴 胡 汤 甲 苯 磺 丁 脲 大 鼠 C max,t max,k a 可 加 速 甲 苯 磺 丁 脲 的 消 化 道 吸 收, 可 能 诱 发 低 血 糖 灯 盏 花 乙 素 阿 莫 西 林 大 鼠 灯 盏 花 乙 素 血 药 浓 度,C max 抗 生 素 类 药 物 抑 制 了 苷 元 的 形 成 黄 芩 苷 头 孢 拉 定 大 鼠 黄 芩 苷 C max,auc,t max 延 长 抗 菌 药 物 抑 制 了 肠 道 菌 群 对 苷 类 药 物 的 代 谢 冰 片 利 福 平 大 鼠 血 药 浓 度,AUC 冰 片 具 有 促 进 吸 收 的 作 用 尼 群 地 平 家 兔 C max,auc 地 奥 心 血 康 环 孢 素 家 兔 C max,auc 与 治 疗 浓 度 范 围 较 窄 的 药 合 用 时 易 出 现 中 毒, 需 监 测 槲 皮 素 维 拉 帕 米 家 兔 C max,auc 槲 皮 素 是 细 胞 色 素 P4503A4 和 P 糖 蛋 白 的 抑 制 剂 代 谢 物 去 甲 维 拉 帕 米 可 抑 制 CYP3A4 介 导 的 药 物 代 谢 双 黄 连 粉 针 头 孢 唑 啉 家 兔 血 药 浓 度,AUC,MRT,Cl 合 用 时 应 关 注 剂 量 生 脉 注 射 液 地 高 辛 心 衰 患 者 血 药 浓 度,AUC, 清 除 半 衰 期 生 脉 可 能 具 有 促 进 地 高 辛 消 除 作 用 黄 药 子 阿 霉 素 大 鼠 组 织 分 布 可 能 引 起 更 大 的 不 良 反 应 山 柰 酚 硝 苯 地 平 大 鼠 C max,auc,mrt 0~8 山 柰 酚 诱 导 CYP3A4 作 用 麻 黄 汤 头 孢 氨 苄 家 兔 K a,k e,c max,auc 可 使 头 孢 代 谢 加 快, 可 能 与 发 汗 和 吸 附 作 用 有 关 人 参 华 法 林 术 后 病 人 血 药 浓 度 病 人 可 能 出 现 血 栓 3.4 中 医 证 或 西 医 病 状 态 的 药 代 动 力 学 规 律 研 究 辨 证 论 治 是 中 医 临 床 诊 断 和 治 疗 的 核 心, 研 究 特 定 证 机 体 对 药 物 体 内 处 置 的 规 律 也 是 中 药 药 代 动 力 学 研 究 的 一 项 内 容 国 内 外 已 有 研 究 表 明 证 不 同, 可 能 导 致 药 物 吸 收 和 代 谢 与 正 常 状 态 的 差 异 根 据 中 医 辨 证 理 论 所 建 立 的 辨 证 药 动 学 或 证 治 药 动 学 的 目 的 就 是 要 探 讨 中 医 证 的 生 理 病 理 状 态 下 药 代 动 力 学 的 作 用 规 律 有 人 利 用 正 常 小 鼠 和 血 虚 证 小 鼠 模 型 [29], 观 察 了 给 予 白 芍 吴 茱 萸 复 方 白 芍 丁 香 复 方 白 芍 干 姜 复 方 的 体 内 芍 药 苷 的 药 代 特 征, 发 现 血 虚 证 小 鼠 芍 药 苷 平 均 血 药 浓 度 与 正 常 小 鼠 比 较 具 有 显 著 性 差 异, 提 示 血 虚 证 与 补 血 活 血 药 白 芍 有 效 成 分 芍 药 苷 之 间 存 在 病 理 状 态 与 药 动 学 的 相 关 性 也 有 人 利 用 不 同 证 型 患 者 与 健 康 志 愿 者 进 行 了 比 较 研 究 [30], 发 现 口 服 加 味 逍 遥 散 后, 脾 虚 证 患 者 阿 魏 酸 的 吸 收 消 除 速 率 常 数 降 低, 表 观 一 级 吸 收 速 率 常 数 增 高 ; 肝 郁 脾 虚 证 患 者 阿 魏 酸 的 吸 收 消 除 速 率 常 数 表 观 一 级 吸 收 速 率 常 数 均 降 低 ; 而 胃 实 热 证 患 者 阿 魏 酸 的 消 除 速 率 常 数 表 观 一 级 吸 收 速 率 常 数 均 增 加, 提 示 脾 虚 时 胃 肠 功 能 的 减 弱 与 脾 虚 证 药 代 动 力 学 特 征 相 关 除 采 用 不 同 证 的 动 物 模 型 或 不 同 证 的 患 者 研 究 外, 也 有 利 用 西 医 病 的 动 物 模 型 研 究 中 药 药 代 动 力 学 特 征 的 改 变 如 采 用 家 兔 肾 衰 模 型 [31], 观 察 到 蛇 床 子 素 在 重 度 肾 衰 模 型 动 物 给 药 30min 后 的 血 浆 浓 度 与 正 常 对 照 组 比 较 有 显 著 差 异,180min 时 浓 度 增 高 最 大, 是 正 常 动 物 的 4 2 倍,t 1/2β 延 长 1 5 倍,AUC 增 加 1 7 倍,Cl 降 低 到 对 照 组 58% 给 药 后 30min~4h, 正 常 组 血 药 浓 度 降 低 幅 度 为 57%, 而 肾 衰 组 降 低 幅 度 仅 为 36% 提 示 临 床 应 用 中, 在 肾 功 能 严 重 受 损 的 患 者 应 用 蛇 床 子 素 时 应 相 应 减 少 用 量 或 延 长 给 药 间 隔 时 间 此 外, 也 有 人 利 用 冠 脉 结 扎 致 犬 急 性 心 肌 缺 血 模 型 观 察 了 川 芎 嗪 的 药 代 特 征 改 变 [32], 与 正 常 动 物 比 较, 心 肌 缺 血 动 物 川 芎 嗪 的 血 药 浓 度 AUC,t 1/2β 均 明 显 增 高 利 用 大 鼠 血 栓 模 型 [33], 观 察 了 灯 盏 花 素 在 正 常 和 病 理 状 态 大 鼠 中 的 药 代 动 力 学, 发 现 静 脉 注 射 灯 盏 花 素 后 在 正 常 及 模 型 鼠 的 血 药 浓 度 时 间 曲 线 均 符 合 二 室 开 放 模 型, 但 药 代 动 力 学 参 数 有 显 著 差 异, 如 大 鼠 血 栓 状 态 下 灯 盏 花 素 的 AUC 明 显 升 高, 而 t 1/2α 和 t 1/2β 较 正 常 状 态 缩 短 上 述 研 究 表 明, 由 于 证 或 病 的 不 同, 可 能 导 致 药 物 的 吸 收 代 谢 差 异, 以 至 于 形 成 药 物 有 效 成 分 血 药 浓 度 的 差 异 这 些 研 究 为 指 导 临 床 针 对 不 同 病 证 的 合 理 用 药 避 免 毒 副 作 用 的 产 生 均 具 有 一 定 的 指 导 意 义 3.5 不 同 剂 型 的 药 代 动 力 学 比 较 研 究 中 药 药 代 动 力 学 在 不 同 给 药 途 径 的 剂 型 研 究 方 面 做 了 大 量 的 工 作, 为 筛 选 优 良 剂 型 提 供 了 较 可 靠 的 量 化 指 标 有 文 献 研 究 比 较 了 大 鼠 口 服 和 静 脉 注 射 相 同 剂 量 的 灯 盏 花 乙 素 的 药 代 动 力 学 [34], 显 示 静 脉 注 射 后 AUC 符 合 三 室 开 放 模 型, 给 药 后 的 前 60min 血 药 浓 度 快 速 降 低,1h 后 下 降 速 度 减 慢 而 口 服 给 药 后 AUC 呈 双 峰 现 象, 分 别 在 口 服 给 药 后 1h 和 5h 出 现, 分 析 双 峰 出 现 的 原 因, 给 药 后 在 肠 内 水 解 成 苷 元 吸 收 入 血 形 成 第 1 峰, 在 体 内 葡 萄 糖 醛 酸 化 作 用 下 生 成 灯 盏 花 乙 素, 由 胆 汁 排 入 小 肠, 再 次 在 肠 道 微 生 物 作 用 下 水 解 为 苷 元 吸 收, 形 成 第 2 个 峰 值 黄 芩 苷 和 绿 原 酸 的 检 测 方 法 已 确 立, 因 此 以 黄 芩 苷 和 绿 原 酸 为 指 标 进 行 的 药 代 动 力 学 比 较 研 究 较 多 如 对 银 黄 制 剂 不 同 剂 型 ( 口 服 液 片 剂 注 射 液 ) 的 研 究 表 明 [35], 口 服 液 的 黄 芩 苷 和 绿 原 酸 的 生 物 利 用 度 分 别 为 88 9% 和 47 2%, 2445
片 剂 的 黄 芩 苷 和 绿 原 酸 的 生 物 利 用 度 则 分 别 为 54 8% 和 38 6%, 提 示 口 服 液 的 生 物 利 用 度 明 显 较 片 剂 高 另 有 研 [36] 究 发 现 银 黄 注 射 液 静 脉 注 射 后 的 绿 原 酸 和 黄 芩 苷 分 别 符 合 三 室 开 放 模 型 和 二 室 开 放 模 型, 口 服 液 灌 胃 后 大 鼠 血 中 检 测 不 出 绿 原 酸, 黄 芩 苷 呈 多 峰 现 象, 说 明 不 同 给 药 途 径, 绿 原 酸 和 黄 芩 苷 在 大 鼠 体 内 的 药 代 动 力 学 特 征 不 同 还 有 人 研 究 了 双 黄 连 注 射 剂 和 气 雾 剂 的 人 体 生 物 利 用 度 [37], 显 示 尽 管 剂 型 和 给 药 途 径 明 显 不 同, 但 给 药 后 的 时 间 血 药 浓 度 曲 线 基 本 一 致,0~6h 的 AUC 及 C max,t max 均 无 显 著 差 异, 说 明 气 雾 剂 也 是 一 种 有 效 的 治 疗 剂 型 以 黄 芩 苷 为 指 标, 测 定 了 两 个 给 药 途 径 的 茵 栀 黄 注 射 液 和 口 服 液 的 家 兔 药 代 动 力 学 [38], 显 示 口 服 液 黄 芩 苷 的 生 物 利 用 度 为 56% 左 右 另 有 研 究 比 较 了 家 兔 丹 参 提 取 物 口 服 给 药 与 丹 参 素 溶 液 静 脉 注 射 给 药 的 药 代 动 力 学 [39], 结 果 表 明 丹 参 素 口 服 给 药 符 合 一 室 开 放 模 型, 静 脉 给 药 符 合 二 室 开 放 模 型, 口 服 给 药 的 生 物 利 用 度 为 67% 上 述 研 究 多 数 是 观 察 静 脉 与 口 服 给 药 的 药 代 动 力 学 情 况, 主 要 是 针 对 生 物 利 用 度 进 行 的 评 价 也 有 研 究 评 价 了 治 疗 前 列 腺 疾 病 的 中 药 复 方 制 剂 ( 口 服 与 肛 门 给 药 途 径 ) 的 家 兔 体 内 代 谢 行 为 [40] 发 现 肛 门 给 药 与 口 服 途 径 比 较 具 有 吸 收 快 达 峰 时 间 短 吸 收 充 分 生 物 利 用 度 高, 有 效 血 浓 度 维 持 时 间 较 长 等 特 征, 故 为 经 肛 门 给 药 途 径 及 剂 型 的 选 择 提 供 了 合 理 的 药 代 动 力 学 依 据 可 见 药 代 动 力 学 研 究 也 是 中 药 给 药 途 径 或 剂 型 选 择 的 重 要 依 据 3.6 对 代 谢 酶 的 影 响 研 究 针 对 中 药 特 别 是 多 成 分 中 药 的 代 谢 研 究 也 有 报 道 涉 及 包 括 单 一 活 性 成 分 有 效 部 位 单 味 药 材 及 复 方 中 药 的 代 谢 研 究 [41] 研 究 的 内 容 涉 及 中 药 代 谢 物 的 定 性 定 量 研 究, 代 谢 途 径 和 机 制 研 究, 以 及 与 其 他 药 物 的 代 谢 相 互 作 用 研 究 等 国 外 对 银 杏 制 剂 中 所 含 成 分 的 代 谢 研 究 已 比 较 深 入 [42] 如 研 究 了 从 银 杏 中 提 取 的 29 种 成 分 体 外 对 人 肝 微 粒 体 5 种 主 要 细 胞 色 素 P450(CYP) 同 工 酶 CYP1A2,2C9, 2C19,2D6,3A 活 性 的 抑 制 作 用 其 中 山 奈 酚 槲 皮 素 芹 菜 苷 元 4 羟 基 甲 基 芹 菜 苷 元 杨 梅 黄 素 柳 黄 素 对 CYP1A2, 3A 具 明 显 抑 制 活 性,IC 50 <10mg L -1 槲 皮 素 对 CYP 2C9, 黄 梅 黄 素 对 CYP2D6, 具 有 很 强 的 抑 制 作 用,IC 50 <7 8, 9 6mg L -1 阿 曼 托 黄 素 对 CYP2C9 的 抑 制 最 强,IC 50 0 019g L -1, 也 抑 制 CYP2C19,2D6,3A 活 性 芝 麻 素 对 CYP2C9,3A,2C19 具 有 抑 制 活 性 当 然, 上 述 对 CYP 的 抑 制 作 用 的 成 分 的 临 床 意 义 还 要 取 决 于 该 成 分 在 银 杏 制 剂 中 的 含 量 及 其 生 物 利 用 度 等 因 素 [43] 国 内 学 者 通 过 研 究 清 开 灵 注 射 液 对 大 鼠 CYP1A2 和 2D6 的 影 响, 发 现 对 CYP2D6 的 活 性 无 明 显 影 响, 而 高 剂 量 (0 5mL kg -1 ) 下 对 大 鼠 肝 微 粒 体 CYP1A2 的 活 性 有 抑 制 [44] 作 用 另 有 研 究 通 过 大 鼠 的 体 外 和 体 内 药 代 动 力 学 研 究, 探 讨 了 五 味 子 和 甘 草 与 其 他 药 物 之 间 的 相 互 作 用 发 现 2446 服 用 了 五 味 子 甘 草 的 大 鼠 肝 微 粒 体 中 利 多 卡 因 的 代 谢 速 率 明 显 高 于 空 白 对 照, 而 体 内 的 药 动 学 参 数 也 明 显 改 变 在 五 味 子 组 和 甘 草 组 中, 利 多 卡 因 的 半 衰 期 分 别 缩 短 了 28% 和 39%, 总 清 除 率 增 加 了 76% 和 59% 表 明 五 味 子 和 甘 草 对 细 胞 色 素 P450 同 工 酶 具 有 诱 导 作 用 有 研 究 报 道 了 从 甘 西 鼠 尾 草 的 根 中 分 离 得 到 的 隐 丹 参 酮 的 猪 体 内 代 谢 情 况 [45] 发 现 静 脉 注 射 隐 丹 参 酮 后 从 猪 尿 中 可 分 离 出 4 种 成 分, 其 中 丹 参 酮 Ⅱ A 为 原 药 经 肝 药 酶 作 用 脱 氢 生 成 的 主 要 代 谢 物, 其 进 一 步 可 被 羟 基 化 为 含 羟 基 的 化 合 物 据 报 道, 丹 参 酮 Ⅱ A 对 金 葡 菌 的 抑 制 作 用 低 于 隐 丹 参 酮, 但 对 分 枝 杆 菌 的 作 用 强 于 隐 丹 参 酮 因 此, 若 应 用 隐 丹 参 酮 口 服 或 注 射 给 药 治 疗 金 葡 菌 感 染 时, 应 考 虑 给 药 后 在 体 内 迅 速 转 化 为 抑 制 金 葡 菌 作 用 较 弱 的 丹 参 酮, 达 不 到 抑 菌 的 有 效 浓 度, 而 不 能 起 到 保 护 作 用, 局 部 用 药 可 能 会 收 到 更 好 的 疗 效 上 述 中 药 对 肝 药 酶 代 谢 的 影 响 研 究 表 明, 中 药 也 可 以 通 过 影 响 细 胞 色 素 P450 系 统 而 与 合 并 应 用 的 其 他 药 物 产 生 相 互 作 用, 提 示 在 合 并 用 药 时, 应 关 注 其 对 有 效 性 和 安 全 性 的 影 响 另 外, 对 中 药 体 内 代 谢 过 程 的 研 究 也 有 助 于 指 导 给 药 途 径 的 选 择 及 合 理 的 临 床 用 药 中 药 代 谢 研 究 的 最 终 目 的 是 要 说 明 中 药 进 入 体 内 后 转 归 及 其 转 变 机 制 等 只 有 进 行 了 深 入 的 代 谢 研 究, 才 能 揭 示 中 药 体 内 的 代 谢 规 律 3.7 利 用 PK PD 模 型 进 行 的 研 究 近 年, 国 内 学 者 利 用 PK PD 模 型 进 行 了 动 物 及 人 体 的 相 关 中 药 的 研 究, 对 预 测 血 药 浓 度 及 其 药 理 效 应 提 供 了 参 考 如 有 人 对 从 防 己 科 植 物 蝙 蝠 葛 根 茎 中 提 取 的 具 有 抗 心 律 失 常 作 用 的 生 物 碱 蝙 蝠 葛 苏 林 碱 在 犬 体 内 的 PK PD 结 合 模 型 进 行 了 研 究 [46], 通 过 同 时 测 定 血 药 浓 度, 以 及 心 电 图 血 压 血 流 动 力 学 效 应 指 标, 采 用 Sheiner 等 提 出 的 药 动 学 药 效 学 结 合 模 型, 综 合 分 析 了 蝙 蝠 葛 苏 林 碱 的 血 药 浓 度 时 间 效 应 三 者 之 间 的 关 系 显 示 静 脉 注 射 蝙 蝠 葛 苏 林 碱 后 血 药 浓 度 立 即 达 峰, 而 效 应 的 达 峰 时 间 为 给 药 后 10~15 min, 即 药 物 效 应 与 血 药 浓 度 之 间 存 在 明 显 的 滞 后 现 象 提 示 药 物 逐 渐 分 布 入 效 应 室 即 心 肌 组 织 和 血 管 平 滑 肌 组 织, 从 而 导 致 其 浓 度 低 且 慢 于 血 药 浓 度 有 人 还 进 行 了 丹 参 酚 酸 在 健 康 志 愿 者 的 人 体 药 代 动 力 学 研 究 [47], 同 时 以 抗 血 小 板 聚 集 和 抗 血 小 板 黏 附 为 指 标 进 行 了 药 效 动 力 学 分 析, 探 讨 了 血 药 浓 度 与 药 效 之 间 的 相 关 性 从 药 代 动 力 学 参 数 看, 该 药 在 人 体 分 布 广 消 除 快, 对 血 小 板 聚 集 率 和 黏 附 率 均 有 降 低 作 用, 前 者 达 峰 时 间 在 滴 注 给 药 末, 而 后 者 达 峰 时 间 在 停 止 滴 注 后 3h, 均 呈 现 滞 后 效 应 并 由 此 推 测 若 给 药 间 隔 为 每 日 2 次, 疗 效 将 比 1 次 更 好 4 思 考 和 展 望 中 药 药 代 动 力 学 经 过 了 几 十 年 的 艰 辛 历 程, 其 研 究 方 法 及 有 关 理 论 已 初 具 规 模, 研 究 的 内 容 和 对 象 也 日 益 增 多 目
前 申 报 中 药 天 然 药 物 新 药 的 相 关 要 求 除 了 对 注 册 分 类 的 有 效 成 分 要 求 进 行 药 代 动 力 学 研 究 之 外, 已 开 始 对 中 药 天 然 药 物 注 射 剂 的 药 代 动 力 学 研 究 提 出 要 求 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 发 布 的 中 药 天 然 药 物 注 射 剂 基 本 技 术 要 求 在 立 题 依 据 中 已 指 出 多 成 分 ( 注 册 分 类 2 6) 制 成 的 注 射 剂 需 进 行 药 代 动 力 学 的 探 索 性 研 究 ; 此 外, 在 新 的 中 药 天 然 药 物 注 射 剂 药 理 毒 理 的 非 临 床 药 代 动 力 学 要 求 中 也 明 确 提 出 多 成 分 制 成 的 注 射 剂, 应 对 其 药 代 特 征 进 行 探 索 性 研 究, 必 要 时, 尚 应 研 究 主 要 成 分 之 间 的 相 互 影 响 结 合 申 报 的 多 成 分 中 药 注 射 剂 新 药 的 情 况, 部 分 注 射 剂 的 处 方 组 成 较 为 复 杂, 如 除 了 以 含 有 多 成 分 的 单 一 有 效 部 位 的 新 药 外, 还 有 以 有 效 部 位 + 有 效 部 位, 有 效 成 分 + 有 效 成 分, 有 效 成 分 + 化 学 药, 提 取 物 + 提 取 物 组 方 的, 以 及 多 味 中 药 材 等 组 成 的 复 方 制 剂, 因 此, 不 可 避 免 地 增 加 了 药 代 动 力 学 的 难 度 在 其 药 代 研 究 中, 应 结 合 其 具 体 组 方 及 多 成 分 的 特 点 进 行 相 应 的 主 要 成 分 或 主 要 成 分 之 间 相 互 影 响 的 探 索 性 研 究, 以 为 其 立 题 及 临 床 应 用 提 供 依 据 但 由 于 中 药 及 其 复 方 组 成 的 复 杂 性, 目 前 中 药 药 代 动 力 学 特 别 是 多 成 分 的 药 代 动 力 学 研 究 仍 处 于 探 索 阶 段 其 药 代 动 力 学 研 究 基 本 上 承 袭 了 化 学 药 药 动 学 理 论 和 研 究 方 法, 多 数 研 究 仍 停 留 在 体 内 原 型 效 应 成 分 的 检 测 与 动 力 学 分 析, 停 留 在 对 中 药 及 其 制 剂 单 个 有 效 成 分 指 标 的 研 究, 即 通 过 阐 明 单 体 成 分 在 体 内 的 量 变 规 律 来 反 映 多 成 分 体 系 的 动 态 关 系 分 析 原 因, 主 要 是 因 中 药 所 含 成 分 的 复 杂 性 及 有 效 成 分 的 不 确 定 性 影 响 了 药 代 动 力 学 研 究 中 目 标 物 的 选 择 ; 因 其 所 含 成 分 的 微 量 性, 使 得 分 离 测 定 的 难 度 增 加 ; 因 其 配 伍 后 成 分 的 改 变 体 内 代 谢 过 程 的 改 变 以 及 之 间 的 复 杂 相 互 作 用 等, 使 其 研 究 方 法 的 难 度 增 加 中 医 理 论 的 特 色 之 一 是 其 整 体 观, 发 挥 药 物 的 整 体 调 节 作 用, 并 用 辨 证 施 治 的 思 维 方 式 来 处 方 用 药 现 代 药 理 学 研 究 也 已 证 明 复 方 药 效 的 发 挥 并 不 是 简 单 的 单 味 药 药 理 作 用 的 简 单 相 加 或 毒 性 作 用 的 抵 消 或 相 减, 而 是 多 成 分 多 靶 点 的 综 合, 是 方 中 药 物 和 各 成 分 之 间 发 生 的 协 同 制 约 或 改 性 等 作 用 的 综 合 因 此, 必 须 应 考 虑 以 一 个 或 几 个 有 效 成 分 或 单 体 作 为 研 究 对 象 的 药 代 是 否 能 代 表 多 成 分 药 味 或 整 方 的 药 代 特 征, 应 考 虑 如 何 选 择 合 适 的 检 测 指 标 或 研 究 的 目 标 物, 如 何 合 理 选 择 合 适 的 化 学 分 析 方 法, 达 到 精 密 准 确 稳 定 地 测 定 出 体 内 微 量 的 有 效 成 分, 应 考 虑 如 何 客 观 而 准 确 地 评 价 多 成 分 药 味 或 复 方 的 整 体 动 态 过 程 等 这 些 问 题 现 在 均 已 成 为 中 药 研 究 工 作 者 共 同 面 临 的 难 题 和 挑 战 今 后, 中 药 多 成 分 药 代 动 力 学 研 究 还 应 更 多 地 融 合 多 学 科 的 理 论 和 研 究 进 展, 在 考 虑 中 医 整 体 用 药 理 论 的 前 提 下, 结 合 多 种 研 究 方 法 的 优 势, 采 用 各 种 新 技 术 和 新 方 法, 更 深 入 广 泛 地 开 展 中 药 多 成 分 体 内 过 程 及 作 用 机 制 的 探 索 性 研 究 [ 参 考 文 献 ] [1] 刘 素 彦. 中 药 中 生 物 碱 类 化 合 物 的 药 代 动 力 学 研 究 进 展 [J]. 河 北 医 药,2006,28(2):124. [2] 吕 鹏, 黄 晓 舞, 吕 秋 军. 黄 酮 类 化 合 物 吸 收 分 布 和 代 谢 的 研 究 进 展 [J].,2007,32(19):1961. [3] 田 葆 萍, 张 兰 桐, 袁 志 芳, 等. 关 木 通 药 材 中 马 兜 铃 酸 A 的 药 动 学 研 究 [J]. 中 国 现 代 应 用 药 学 杂 志,2005,22(2):137. [4] 马 丽 杰. 清 开 灵 注 射 液 中 胆 酸 和 猪 去 氧 胆 酸 的 药 动 学 研 究 [J]. 蒙 古 医 学 院 学 报,2004,26(3):175. [5] 杜 力 军, 邢 东 明, 炎 彬, 等. 对 葛 根 素 与 葛 根 总 黄 酮 体 内 动 力 学 关 系 的 探 讨 [J]. 世 界 科 学 技 术 中 医 药 现 代 化, 2004,6(6):28. [6] 张 陆 军, 邢 东 明, 王 伟, 等. 静 脉 注 射 黄 芩 总 苷 后 黄 芩 苷 在 大 鼠 血 浆 及 大 脑 皮 层 的 药 物 动 力 学 比 较 [J]. 中 国 药 理 学 通 报,2005,21(6):765. [7] 陈 亚 飞, 田 颂 九, 宋 景 政, 等. 苦 参 总 碱 注 射 液 的 药 动 学 的 研 究 [J]. 中 国 药 学 杂 志,2002,37(7):524. [8] 刘 东 锋. 任 天 池, 曹 春 林. 芍 药 苷 药 代 动 力 学 研 究 [J]. 中 国 实 验 方 剂 学 杂 志,2005,11(2):36. [9] 马 越 鸣, 赵 阳, 谢 华. 大 鼠 体 内 桃 核 承 气 汤 蒽 醌 类 药 代 动 力 学 研 究 [J]. 中 国 药 理 学 通 报,2005,21(10):1267. [10] 阴 健, 任 天 池, 曹 春 林. 黄 芩 甙 及 其 在 清 开 灵 注 射 液 中 的 药 代 动 力 学 研 究 [J]. 中 国 实 验 方 剂 学 杂 志,1998,4(4):31. [11] 谭 晓 梅, 吴 艳 萍. 葛 根 芩 连 汤 配 伍 葛 根 素 在 兔 体 内 药 动 学 的 研 究 [J]. 中 药 药 理 与 临 床,2006,22(5):1. [12] 吴 艳 萍, 谭 晓 梅, 邢 学 峰. 葛 根 芩 连 汤 配 伍 黄 芩 苷 在 犬 体 内 药 动 学 研 究 [J]. 南 方 医 科 大 学 学 报,2006,26(8):1239. [13] 巫 朝 伦, 韦 建 军, 刘 东 方. 银 杏 叶 对 兔 体 内 地 高 辛 药 动 学 的 影 响 [J]. 中 医 药 学 报,2000,28(4): 封 3. [14] 徐 艳 霞, 张 锦 楠, 阎 淑 莲. 甘 草 和 五 味 子 对 的 大 鼠 丙 眯 嗪 药 代 动 力 学 的 影 响 [J]. 首 都 医 科 大 学 学 报,2003,24(2):121. [15] 唐 静 成, 张 锦 楠, 李 亚 伟. 五 味 子 和 甘 草 对 大 鼠 肝 药 酶 的 诱 导 作 用 导 致 利 多 卡 因 药 动 学 的 改 变 [J]. 首 都 医 科 大 学 学 报, 2005,26(1):43. [16] 姜 云 平, 曾 仁 杰, 雍 小 兰, 等. 双 黄 连 对 氨 茶 碱 药 动 学 的 影 响 [J]. 中 国 药 房,2003,14(10):606. [17] 西 村 信 弘. 小 柴 胡 汤 与 西 药 在 消 化 道 吸 收 过 程 中 的 相 互 作 用 [J]. 国 际 中 医 中 药 杂 志,2006,28(2):101. [18] 沙 拉 麦 提, 车 庆 明, 潘 丽 怡, 等. 阿 莫 西 林 对 灯 盏 花 乙 素 血 药 浓 度 的 影 响 [J]. 中 国 药 学 杂 志,2006,41(10):769. [19] 车 庆 明, 陈 颖, 彭 金 年. 头 孢 拉 定 对 黄 芩 苷 大 鼠 体 内 药 动 学 的 影 响 [J]. 中 草 药,2006,37(10):1530. [20] 程 刚, 吴 寿 荣, 冯 岩. 冰 片 对 大 鼠 体 内 利 福 平 药 物 动 力 学 的 影 响 [J]. 沈 阳 药 科 大 学 学 报,2001,18(6):398. [21] 黎 新 荣, 徐 伟, 冯 毅 凡. 冰 片 及 薄 荷 醇 对 尼 群 地 平 在 家 兔 体 内 吸 收 的 影 响 [J]. 中 国 医 院 药 学 杂 志,2001,21(5):264. [22] 蔡 大 伟, 梁 东 升, 李 明 春. 地 奥 心 血 康 在 兔 体 内 对 环 孢 素 药 动 学 的 影 响 [J]. 中 国 药 师,2004,7(4):249. [23] ChoiJsJ. 槲 皮 素 对 兔 体 内 维 拉 帕 米 及 其 主 要 代 谢 物 去 甲 维 拉 帕 米 药 动 学 的 影 响 [J]. 国 外 医 学 植 物 药 分 册,2005,20 2447
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