胃癌靶向治疗的现状和研究进展 刘瑾 高源 徐农 浙江大学医学院附属第一医院 浙江杭州 摘要 胃癌是东亚高发恶性肿瘤之一 在中国 的胃癌患者初诊时即为进展期 多数患者需要内科药物治疗 靶向治疗是针对肿瘤特有靶点的药物治疗 但是由于胃癌异质性强等原因 有关胃癌靶向治疗的临床研究成功的少 失败的多 以一概

胃癌靶向治疗的现状和研究进展 刘瑾 高源 徐农 浙江大学医学院附属第一医院 浙江杭州 摘要 胃癌是东亚高发恶性肿瘤之一 在中国 的胃癌患者初诊时即为进展期 多数患者需要内科药物治疗 靶向治疗是针对肿瘤特有靶点的药物治疗 但是由于胃癌异质性强等原因 有关胃癌靶向治疗的临床研究成功的少 失败的多 以一概全 的传统治疗方法显然不能满足个体化精准治疗的要求 基于合适的分子标志选择患者人群可能是研究成功的关键 全文就胃癌分子靶向药物治疗的现状 正在进行的临床研究和未来的方向作一综述 主题词 胃肿瘤 靶向治疗中图分类号 文献标识码 文章编号!"# $% #&&' 专题报道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胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一 超过一半的新发病例发生在东亚地区 其中中国占 : 由于缺乏成熟的早期筛查体系 且早期胃癌症状不典型 中国早期胃癌的发现率仍然较低 大多患者确诊时为已为进展期 其中 期病例占 :>: 这些患者预后差 均需要内科药物治疗 胃癌的内科治疗包括细胞毒药物的化疗 靶向治疗和免疫治疗 靶向治疗是针对肿瘤特有靶点的药物治疗 在分子水平上作用于明确参与肿瘤发生发展的靶点 定位较准 而且最佳生物剂量低于最大耐受剂量 毒性较 基金项目 浙江省重大科技专项重大社会发展项目. 国家卫生和计划生育委员会科研基金浙江省医药卫生重大科技计划项目 通讯作者 徐农 主任 主任医师 硕士 浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科 浙江省杭州市上城区庆春路 号 84 #5'"' </= %/!/ -' 收稿日期 修回日期 低 可单药应用也可联合化疗或免疫治疗 但与非小细胞肺癌 结直肠癌和乳腺癌个体化精准医疗相比 胃癌个体化靶向治疗的进展缓慢 生存时间改善不明显 研究提示胃癌是一种异质性很强的肿瘤 不同类型胃癌的遗传学背景不同 传统的 "4 '' 分型 /' 分型和? 分型等病理组织分型已不能满足临床需求., 将胃腺癌分为 8 @ 感染型 微卫星不稳定型 基因组稳定型 染色体不稳定型这四种分子分型 将为胃癌的分子分型和靶向 免 疫治疗等转化研究提供依据 目前 胃癌主要分子信号通路有 8 9 受体家族?8 8,A 血管内皮生长因子 @8,A 家族及其他靶点 如 B8 $?,A.5 /!#' 基质金属蛋白酶 4 ( # 4 ( 55" * "( #' & BB1 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 C*"5+

" #$%&%'% ( $) * + 成纤维细胞生长因子受体, #-, ", "(,./.* 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 ) )), #, ( )$" )0!* 信号转导和转录激活因子 1 #, " ",,, "(, 1 0 01 等 晚期胃癌靶向治疗的 期研究成功少 失败多 仅曲妥珠单抗联合化疗 雷莫芦单抗单药或联合化疗 阿帕替尼分别在一线 二线和三线治疗获得阳性结果 以一概全 的传统治疗方法显然不能满足个体化精准治疗的要求 基于合适的分子标志选择患 者人群可能是研究成功的关键 本文综述胃癌分子靶向药物治疗的重要临床研究 临床应用现状和未来研究的方向 & 家族受体抑制剂 受体信号通过,23 以及其他多种通路来调节细胞增殖 迁移 分化 凋亡 4 * 蛋白是 家族四种受体酪氨酸激酶之一 曲妥珠单抗是特异性靶向 4 * 蛋白细胞外区域的单克隆抗体 0/ 研究纳入 56 例 4 * 阳性胃癌患者 发现在 7 8. 方案基础上加用曲妥珠单抗一线治疗能明显提高疗效 主要终点 延长 9 个月 &1 个月 && & 个月 :;. 9 个月 5 5 个月 和!**9 15 也显著提高 探索性研究发现 4 * 免疫组化 41 或 5 4 且.4 阳性的患者 达 & 个月 曲妥珠单抗联合化疗因此成为 4 * 阳性胃癌患者首选的一线治疗方案 帕妥珠单抗, ) 是靶向 4 * 胞外结构域抑制二聚化的单克隆抗体 研究是 0/ 研究试验组在曲妥珠单抗联合化疗的基础上加帕妥珠单抗或安慰剂的 期研究 虽然治疗组 延长了 1 1 个月 9 5 个月 个月 :; ;5 5 但差异无统计学意义. 和!** 同样如此 拉帕替尼是靶向 4 * 及 /.* 的小分子酪氨酸激酶抑制剂!/ 研究旨在评估卡培他滨 8 奥沙利铂基础上联合拉帕替尼一线治疗 4 * 9 扩增晚期胃癌的疗效 结果. ; 个月 5 个月 :; ;1 和!** 有提高 51 16: ; ;;1 但主要研究终点 无明显改善 个月 ; 5 个月 0$0 研究评价拉帕替尼联合紫杉醇二线治疗 4 * 扩增的亚洲晚期胃癌患者的疗 效 主要研究终点 也没有改善 0 2 是曲妥珠单抗与微管抑制剂美登素的结合物 兼有细胞毒作用和抗体依赖细胞毒作用 / 0< 研究纳入接受过化疗联合曲妥珠单抗一线治疗的 4 * 阳性患者 随机予以 0 2 或标准紫杉类 紫杉醇或多西他赛 二线治疗 结果两组 相似 9 6 个月 个月 6 /.* 是原癌基因 " 的表达产物 西妥昔单抗抑制配体与 /.* 结合 干扰酪氨酸激酶磷酸化从而抑制肿瘤生长 7 研究评估西妥昔单抗联合标准化疗 卡培他滨 8 顺铂 一线治疗晚期胃 ; 癌的疗效 主要研究终点. 个月 5 个月 :; 1 无获益 帕尼单抗是针对 /.* 的人源化 #/ 单克隆抗体 帕尼单抗联合!7 方案 表阿霉素 8 奥沙利铂 8 卡培他滨 一线治疗晚期胃癌的 * 1 研究的结果显示 联合组的总生存时间 个月 1 个月 :; ;1 反而缩短 腹泻 皮疹及 口腔黏膜炎等不良反应发生率显著升高 尼妥珠单抗 ), ) 是靶向 /.* 的重组人源化 #/ 型抗体 评价尼妥珠单抗联合伊立替康二线治疗晚期胃癌的 *4 研究因中期分析阴性而提前终止 ' /. 受体家族抑制剂 ' /. 家族成员及其受体 ' /.*1 通过促进肿瘤新生血管生成 促进肿瘤生长及转移 贝伐珠单抗是靶向 ' /. 的单克隆抗体 ' /0 研究纳入 99 例晚期胃癌患者 化疗联合贝伐珠单 抗对比化疗 虽然. 9 个月 5 1 个月 : ; ;; 及!** 19:; ;1 有显著改善 但首要研究终点 个月 ; 个月 : ; ;; 无明显获益 亚组分析显示 欧美人群受益大 亚洲人群则受益小 ' 0 * 研究是在中国人群中开展的 期研究 研究设计与 ' /0 相仿 同样的 主要研究终点 ; 5 个月 个月 1 :; 55 9 未见改善 晚期胃癌抗血管生成药物的应用在雷莫芦单抗

上获得突破 雷莫芦单抗 是靶向 胞外区域全人源化!" 单克隆抗体 #$ 研究显示 雷莫芦单抗单药二线治疗晚期 " 胃癌 %&' 个月 个月 ( ) 可明显获益 # *+%, 研究也显示 相较单药紫杉醇 雷莫芦单抗联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌 %& -. 个月 "' ) 个月 / ") 显著提高 因此 " 年美国 $# 批准雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇用于晚期胃癌的二线治疗 # *#00 是化疗联合雷莫芦单抗对比化疗联合安慰剂一线治疗 1 阴性晚期胃癌的研究 虽然主要终点 & 有统计学意义上的延长 ' ' 个月 ' '' 个月 但获益仅 ". - 而且 %& 和 % 均未改善 因此 雷莫芦单抗在没有其他数据支持前不能应用于晚期胃癌的一线治疗 阿帕替尼是我国自主研发并上市的一种小分子 抑制剂 可抑制肿瘤新生血管形成 临床研究发现在多种实体瘤中有抗肿瘤价值 我国开展的一项 期临床试验结果表明 阿帕替尼单药治疗二线化疗失败后的胃癌患者 %&. ' 个月 个月 "'. 获得显著提高 & 和 % 也显著改 ") 善 " 年 阿帕替尼在我国被批准用于治疗二线失败后的晚期胃癌 一项评估阿帕替尼治疗至少二线失败的晚期或转移性胃癌的多中心 期研究 #* 0*."" 也正在招募进行中 瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂 可通过抑制 " 发挥抗血管作用 获批用于转移性结直肠癌的三线治疗 瑞戈非尼治疗晚期胃癌的 期研究 * # 尚待启动 阿柏西普是新一代的抗 药物 期研究 # 的结果表明 %0%. 联合阿柏西普一线治疗晚期胃癌. 个月 & 率无明显改善./2'3 ')23(2( 其他靶点抑制剂 是肝细胞生长因子 1 受体 456 是完全人源化单克隆抗体 选择性作用于 受体的配体 1 评估 456 联合标准 - 化疗一线治疗晚期胃癌的 0% 研究及 0% 研究均未达到主要研究终点 %7 68 是全人源化 靶向 19 的单价单克隆抗体 6 研究评价 %7 68 联合 %0%. 方案一线治疗 阳性且 1 阴性晚期胃癌 结果 %&2/ 个月 2 个月 和 & /.2) 个月.2 个月 均未获益! " 47 2 0$*2 是紧密连接蛋白 是构成细胞间紧密连接的重要蛋白分子 在胃癌中高表达 可诱导幽门螺杆菌相关胃癌的发生 #+. 是靶向 472 的抗体 能有效激活补体和抗体依赖性细胞的细胞毒作用 #& 研究是 % 方案联合或不联合 #+. 一线治疗 0$* 2 阳性晚期胃癌 期临床研究 &)2- 个月 2 个月 /2/// 与 %& 2 个月 2 个月 /2/// 显著改善 目前 比较 #+. 联合或不联合 %0%. 治疗晚期胃癌的 期研究正在进行中 */ '/ -) # 是细胞外基质降解酶 通过促进血管生成和降解细胞外基质 使肿瘤发生浸润 转移 &')' 是针对 - 的单克隆抗体 在一项 期临床试验中. 例接受 &')' 联合 %0%. 一线治疗的晚期 1 阴性胃癌患者 & 达 -2- 月 % 为 '/3 期研究正在进行 $ #%&#& ' &%% # 具有 $*# 损伤应答 调控细胞凋亡 维持基因组稳定等作用 基因突变或过表达与胃癌的发生和进展有关 与 配体结合 通过 )9 信号介导癌细胞生长 :9#;69 % 信号通路常在胃癌中被高度激活 & # 激活是肿瘤干细胞的生物标志物 促进肿瘤炎性微环境形成 参与肿瘤血管生成 上皮间质转化和细胞外基质降解 针对这些靶点在胃癌中也进行了 9 期研究 %0$ 研究评估了 # 抑制剂奥拉帕尼联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌的疗效 结果显示主要终点 %& 无显著延长 2 个月.2- 个月 /2/. 设计要求 /2/' & 和 % 也无明显改善 尽管 # 阴性人群的 %& & 和 % 在 数值上与对照组有差异 但亦无统计学意义 其他研究表明 抑制剂 # $') #: 抑制剂 :/. '.) % 抑制剂依维莫司均不能改善 -

" #$%&%'% 患者的! 或! ( )*+,- 是一项评估,.,/ 抑制剂 0 1" 联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌疗效的 期研究 结果显示! 和! 均未改善, 1 & 归纳总结了目前胃癌靶向治疗相关临床研究 总体成功的少 失败的多 阴性结果的部分研究后续分析可以看到 +- /-, / 和., 阴性人群有生存获益趋势 但尚不能指导临床实践 小结与展望 与非小细胞肺癌 结直肠癌和乳腺癌个体化治疗明显进展相比 胃癌靶向治疗的进程显得缓慢 随着胃癌的遗传学和分子分型的深入研究 显示胃癌具有广泛的遗传学突变和较高突变负荷 针对胃癌的热点靶点已开展二十余项 期临床研究 但仅数项研究成功 可能原因有 患者入组选择缺乏可验证的预测分子标志指导 或者检测方法的不确定性 如,$,. 研究 -. 研究 ) -,& 研究和 *! 研究等 不恰当的化疗药物联合 如 -. / 和 ) -,& 研究用含蒽环类的 - 或 - 方案 毒性大 与靶向药物联合掩盖了真实的疗效 / 靶向药物作用的靶点强度和抗瘤活性弱 如 2, 通路和. 通路 '-* 通路的贝伐珠单抗或雷莫芦单抗一线联合化疗无效 而雷莫芦单抗单药或联合化疗在二线治疗有效 阿帕替尼单药三线治疗有效 肿瘤的异质性 抗 +- 治疗仅对 +- 阳性肿瘤细胞有效 而对阴性细胞无效 *., (3 研究是 +- 阳性患者在一线抗 +- 治疗失败后 接受,& 治疗 此时可能已缺乏 +- 表达导致疗效不佳 合理地设计临床研究 如选择合适的靶点和明确分子标志筛选合适的入组人群 有可能进一步提升晚期胃癌靶向治疗的疗效 另外 针对肿瘤异质性 多种靶向! " # " 4 2 $ 5 0 4 62 4 8 62 4 8! 678 #2 "45 0 4 4, #4 45$ % +-,*. & 4 +-, 492 1 0"1 6 8 :; /: : : &/ && &.!( & 4 +- 492 1 0"16 4 492 1 " 04: 8 : / : &: &!* & 4 +- 0 4 1 0"16-8 :: :/ /; : & & :,$,. 5 +- 0 4 1 0"16 0 " 4 8 & ; : : && & ; *., (3 5 +-,& 4 &: &; ; ; -* -. & 4. "2 4 2 1 0"16 8 ; / ; : ; & -. / & 4. "2 4 2 1 0"16-8 ::/ && / '-*..'.*., & 4. "2 ("92 1 0"16 8 / : / & & & &.'.,. & 4. "2 ("92 1 0"16 8 // / & : && '-* -*. 5. "2 2"2 1 0"1 /:: / / & & / : /.) ( 5. "2 2"2 1 0"16 0 " 4 " 8 : ;.). 4 +- 2"2 1 0"16 8 : & / : : : :: && & &.0 4 1 /5. "2.0 4 1 0"1 & : 2, *. ),-& /5. "2-2 0"1 : & & : /.. 5. "2-2 0"16 0 " 4 8 /. & : / -, +* ) -,& & 4,- 422 1 0"16-8 ; / /; : : ; && : -,* 4" & 4,- +-!492 1 0"162!!8 : & && && /. *! 5. "2!0 1 0"16 0 " 4 8 :: &: / / ;,.,/ ( )*+,- 5. "2 0 1" 0"16 0 " 4 8 & & & / :: /: ;/ / &&:

药物联合也是一种可选方法 但 期研究提示的耐受性差可能是进一步研究的阻碍 对原发灶和转移灶多点活检的二代测序有助于了解肿瘤的异质性 血液检测 和 可实时动态监测肿瘤遗传学变化 发现新靶点仍然是胃癌靶向治疗研究的方向 如靶向!"# $% 和 &&' 等通路 临床研究新思路的伞式设计研究如 研究 ' ( 研究值得关注 参考文献 )$* +,-./0+,10, " " + % #+, "#"!+#+ #! 0,"- 0,"!+ 0,++ 0 #! 10, +,# "# 2 3 $ ).*% #. #+, $4$56748(54 9(56% )* :"+ 3"# % "#",+," "!";#0 " #!,+ +#,+;"+ 0 #+! ;," #+, "# "# ).*% &+!. "# $ 78$9$ %) 解亦斌 田艳涛 % 我国晚期胃癌临床特点及诊治策略 ).*% 中华医学杂志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