LABA/LAMA 对慢阻肺急性加重的影响
无需入院 ( 概率 ) 伴有不同程度急性加重风险的中度 COPD 患者, 其症状多与疾病的不稳定和入院风险相关 ECLIPSE 研究 :GOLD II 人群 (FEV1 5% 至 <8%,n = 924), 按症状 ( 改良呼吸困难量表 [mmrc] 评分 ) 和既往加重风险分层 急性加重风险低的患者 急性加重风险高的患者 1% 1% 9% GOLD A 9% GOLD C 8% GOLD B 8% 7% 7% GOLD D 6% 6% 5% GOLD A: GOLD B: mmrc :-1 ; 急性加重史 :~1 次 / 年 mmrc :>2; 急性加重史 :~1 次 / 年 5% GOLD C: GOLD D: mmrc :-1; 急性加重史 :>2 / 年 mmrc :>2; 急性加重史 :>2 / 年 2 4 6 8 1 2 4 6 8 1 Follow up in days Follow up in days 随访时间 随访时间 约 25% 的低急性加重风险 症状性 GOLD B 患者在 3 年内发生需入院治疗的急性加重 对于不同程度的急性加重风险患者, 呼吸困难是未来重度急性加重的明确风险因素 ECLIPSE 研究 : 纵向评估 COPD, 以确定预测性替代终点的研究 Adapted from Agusti A et al. Eur Respir J 213; 42:636 646 2
呼吸困难 (mmrc < 或 > 2) 和 FEV1 损伤对 COPD 急性加重风险低的患者 3 年内呼吸相关死亡的影响 3 年随访期内低风险患者的呼吸相关死亡率 (%) 丹麦全国 COPD 队列研究 ; 收集了 28 年初到 211 年底丹麦医院系统内的数据 25 2 15 GOLD A ( mmrc 评分低 ; n=5974) GOLD B ( mmrc 评分高 ; n=9585) 16.1 与 GOLD A 组患者相比,GOLD B 组患者的非急性加重导致的校正后呼吸系统死亡风险增加了 174%(95% CI; 111-254%) Gold B 患者的风险高于之前住院的 GOLD C 患者 ( 数据未显示 ) 该分析对基线时的年龄 性别 婚姻状况 吸烟状况 BMI 合并症和心血管 (CV) 药物水平进行了校正 1 9.3 8.7 5 5.2 4.9 3.7 1.9 2 GOLD 1 - 轻度 GOLD 2 - 中度 GOLD 3 - 重度 GOLD 4 - 极重度 呼吸系统未来风险不仅包括疾病急性加重, 还包括症状和 FEV 1 损伤 FEV 1 % 预计值. >8% <8 to >/=5% <5 to >/=3% <3% 支气管扩张剂治疗后 FEV1 分组 Adapted from Gedebjerg A et al Lancet Respir Med 218; 6:24-12 3
支气管扩张剂通过影响肺功能和症状来预防 COPD 急性加重 病毒和细菌性感染是急性加重最重要的诱发因素 1 病毒 细菌 污染 COPD 气道炎症发生 不同的诱发因素会引起不同的炎症 2 气道炎症加剧 所有支气管扩张剂都有间接影响 1,3 全身性炎症 支气管狭窄 水肿 粘液 动态性肺过度充气 它们可以稳定气道口径并最大限度减少动态过度充气的激增 动态性肺过度充气会增加呼吸负担, 也会使患者的疲劳和症状加重 急性加重症状增加 4 1. Adapted from Wedzicha JA et al Lancet 27; 37: 786 796. 2. Bafadhel et al. Am J Respir Crit Care Med 211;184:662-71 3. Beeh K et al Am J Respir Crit Care Med 217; 196: 139-149
急性加重率 ( 年 ) 对于症状少 急性加重风险低的患者, 支气管扩张作用越大, 急性加重风险越低 * 自基线改善 <1 ml( 没有明确关系 ) r=-.5 P<.1 对针对所有类型长效支气管扩张剂或安慰剂进行的 23 项研究 总共 23,213 例患者进行了汇总分析 * 这些研究中只有 35% 的患者在过去一年发生 1 次急性加重 改善 : 1 ml 改善 :2 ml 自基线改善 1-5ml ( 线性正相关 ) FEV 1 谷值自基线的变化 (L) Adapted from Donohue et al. Pulm Pharm Therapeutics 218; 49: 11-19
治疗组之间危险比的变化 无论何种类型 COPD, FEV 1 谷值的治疗差异与 COPD 急性加重风险降低密切相关 1.1 1..9.8 In(HR)= -.23* (dfev 1 )-.5 P<.1, R 2 =.85 基于 65 个治疗组的荟萃回归比较基于 73,475 例受试者的数据.7.6.5.4 给药前 FEV1 增加 1 ml 预测加重风险降低 21%(95%CI 17, 26 %); P <.1,R2 =.85) -6-4 -2 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 治疗组之间给药前 FEV 1 谷值变化 (ml) CI, 置信区间 ;COPD, 慢阻肺 ;FEV1, 第一秒用力呼气容积 ;HR, 风险比 Zider AD et al. Chest. 217;doi: 1.116/j.hest.217.4.174. 6
使用 LAMA 降低的风险 (%) 使用 LAMA 降低的风险 (%) 与安慰剂和 LABA 相比,LAMA 可降低急性加重风险 中度 / 重度急性加重的风险 ( 基于对至首次加重时间的分析结果 ) 35 LAMA LAMA 与安慰剂对比的研究 vs placebo studies 35 LAMA vs LABA studies LAMA 与 LABA 对比的研究 3 32 3 25 2 15 1 24 27 19 14 25 2 15 1 17 17 5 95% CrI (15, 32) 95% CrI (15, 46) Oba et al. 1 6 个月 95% CrI (11, 4) TIO 18 µg QD TIO 5 µg QD GLY 5 µg * QD 95% CrI ( 3, 36) 95% CI (9, 19) n = 5,992 Tashkin et al. 2 48 个月 ACL 4 µg BID 5 95% CI (1 23) n = 7,376 95% CI (7 25) n = 3,444 TIO 18 µg vs TIO 18 µg vs SAL 5 µg 3 IND 15 µg 4 12 个月 该图由 GSK 根据原始数据独立创建 * 输送剂量 44μg; 输送剂量 322μg; 输送剂量 12μg ACL, 阿地溴铵 ;CrI, 可信区间 ; GLY, 格隆溴胺 ;IND, 茚达特罗 ; SAL, 沙美特罗 ; TIO 18, 噻托溴铵 HandiHaler 吸入器 ;TIO 5, 噻托溴铵 Respimat 吸入器 1. Oba Y, et al. Ther Adv Respir Dis. 215;3 15; 2. Tashkin DP, et al. New Engl J Med. 28;359:1543 1554; 3. Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 211;364:193 113; 4. Decramer M, et al. Lancet Respir Med. 213;1:524 533.
与单用 LAMA 或 LABA 相比,LAMA/LABA 改善肺功能更显著 网络荟萃分析 (NMA); n=23,168;15 项为期 12 周的 RCTs: 终点为 FEV 1 谷值 对单用 LAMA 或 LABA 有利 ACL/FOR vs. FOR or ACL 46 对 LAMA/LABA 有利 LAMA/LABA 每日两次 TIO/OLO vs. TIO or OLO GLY/IND vs. GLY or IND 66 91 UMEC/VI vs. UMEC or VI 95 LAMA/LABA 每日一次 FEV 1 谷值 ( 平均差异,mL) 所有 LAMA/LABA 治疗均优于单用 AMA 或 LABA 治疗平均改善 46-95 ml LAMA: 长效毒蕈碱拮抗剂 ; LABA: 长效 β 受体激动剂 RCT = 随机对照试验 ;ACL / FOR = 阿地溴铵 / 福莫特罗 4/12 μg; TIO / OLO = 噻托溴铵 / 奥达特罗 5/5 μg; GLY / IND = 格隆溴铵 / 茚达特罗 5/11 μg; UMEC / VI = 芜地溴铵 / 维兰特罗 62.5 / 25 μg Adapted from Calzetta L et al. Chest 216, 149:1181-1196 8
急性加重年发生率 LABA LAMA LAMA/LABA 支气管扩张剂联合应用可减少症状较少的患者发生急性加重的风险 * 急性加重年发生率 vs. FEV 1 谷值的变化 对针对所有类型长效支气管扩张剂或安慰剂的 23 项试验 ( 持续 6-64 周 ) 共计 23,213 例患者进行了汇总分析 * 这些研究中只有 35% 的患者在过去一年发生 1 次急性加重 安慰剂 LABA LAMA LAMA/LABA FEV 1 谷值的变化 (L) Adapted from Donohue et al. Pulm Pharm Therapeutics 218; 49: 11-19
急性加重的患者 (%) 低风险多症状的患者中, 乌美溴铵 / 维兰特罗改善至首次急性加重的时间优于单药 * 一项为期 6 个月安慰剂对照研究 2 安慰剂 (N=28) UMEC/VI 55/22 (N=413) VI 22 (N=421) 15 1 UMEC 55 (N=418) UMEC/VI vs. 安慰剂风险下降 5%,p=.4 LABA LAMA LAMA/LABA 5 2 4 6 8 至事件发生的时间 ( 天 ) 1 12 14 16 VI 维兰特罗 22μg 尚未在中国获批 1. Adapted from Donohue JF et al. Respir Med 213;17:1538 1546 1
中 / 重度急性加重 ( 年发生率 ) 中 / 重度急性加重 ( 年发生率 ) 对于有急性加重史的患者,LAMA / LABA 与单用 LAMA 相比可一定程度上降低急性加重风险 SPARK 1 DYNAGITO 2 1.4 1.2 1..8.6.84 减少 12% p =.38.95.96 ITT 人群 16% reduction p =.15.114.77 未见减少 p =.81.75 1.4 1.2 1..8.6.97 ITT 人群 减少 7% p =.498*.9.4.4.2.2 总体 n = 2,25 IND/GLY 11/5 µg* 该图由 GSK 根据原始数据独立创建 * 基于在初步分析中未能在计划的 p <.1 水平实现统计学显著性的探索性发现 * 输送剂量为 85 /43μg GLY, 格隆溴铵 ;IND, 茚达特罗 ; OLO, 奥达特罗 ;TIO, 噻托 GLY 5 µg ICS 治疗 n = 1,661 未使用 ICS 治疗 n = 544 TIO 5 μg n = 3,941 TIO/OLO 5/5 μg n = 3,939 1. Wedzicha JA, et al. Lancet Respir Med. 213;1:199 29 (including Supplementary Appendix); 2. Calverley P, et al. Lancet Respir Med. 218;6:337 344.
中 / 重度急性加重 ( 年发生率 ) FLAME 研究 : 与 ICS/LABA 每天 2 次相比,LAMA/LABA 每天一次可降低急性加重率 过去 1 年中发生 1 次急性加重患者数 :n = 3,362( 全部气促患者 [mmrc 2]) (ITT 人群 )* 1.8 1.6 1.4 1.2 1..98 减少 17% (95% CI:.75,.91; p <.1) 绝对 Δ =.21 例事件 / 年 1.19.8.6.4.2 IND/GLY 11/5 µg (n = 1,675) FP/SAL 5/5 µg (n = 1,679) 该图由 GSK 根据原始数据独立创建 * 主要终点是所有 COPD 急性加重发生率 ( 轻度 中度和重度 ) FP, 丙酸氟替卡松 ;GLY, 格隆溴铵 ;IND, 茚达特罗 ; SAL, 沙美特罗 Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. 216;374:2222 2234.
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