B 型肝炎治療的臨床實務 劉俊人 台大醫學院臨床醫學研究所 台大醫院內科部暨肝炎研究中心 Features of CHB In Asia 75% in Asia Chronic hepatitis B virus infection: > 35 million chronic carriers globally Perinatally acquired HBV infection Prolonged immune tolerance phase Current guidelines recommend treatment initiation in patients with specified viral load and ALT >2 x ULN, or with moderate/severe hepatitis on biopsy 1
國人每年因肝病而死亡者 肝癌 : 約七千人 肝硬化 : 約四千人 肝炎及其他 : 約一千人 合計 : 一萬二千人 急性 HBV 感染 新生兒或嬰兒 不明顯症狀 復原 ( < 1%) 3-% 慢性肝炎 2%/yr 肝硬化 3-1%/yr 慢性感染 ( > 9%).8%/yr 肝癌 6-7% 不活動帶原者不活動帶原者.1%/yr 2
肝病三部曲 慢性肝炎 肝硬化 肝細胞癌 肝臟纖維化 正常 No fibrosis 第一級 Portal fibrosis Few septa 第二級 第三級 Numerous septa Cirrhosis 第四級 Downloaded from Clinical Care Options 3
肝病三部曲 - 肝細胞癌肝發炎 肝纖維化及再生會伴隨肝細胞變性 慢性肝炎肝硬化肝細胞癌 染色體變異 肝細胞變性 分化良好肝癌 分化不良肝癌 葉等,Gastroenterology 1 慢性 B 型肝炎之致病機轉 病毒蛋白質 ( 抗原 ) 造成肝發炎壞死 修復過程形成肝纖維化 感染時間越久, 病程進展越嚴重 病毒濃度 ( 蛋白質抗原 ) 越高, 惡化機會越大 4
慢性 B 型肝炎之治療目標 清除 / 壓抑病毒 * 減少致病原 * 減少傳染性 減少肝發炎壞死 * 肝炎緩解 * 預防肝衰竭 遏止病程進展 * 減少急性發作, 肝硬化和肝細胞癌 改善存活率 慢性 B 型肝炎之進展與介入性治療 HBeAg 陽性 3-1%/yr 肝細胞癌 慢性肝炎 2%/yr 肝硬化 死亡或肝移植 HBeAg 陰性 4-5%/yr 肝代償失調 5
慢性 B 型肝炎之進展與介入性治療 干安能 / 干適能 / 貝樂克 / 喜必福 / 長效型干擾素 輔助治療 HBeAg 陽性 3-1%/yr 肝細胞癌 慢性肝炎 2%/yr 肝硬化 死亡或肝移植 HBeAg 陰性 4-5%/yr 肝代償失調 干安能 / 干適能 / 貝樂克 / 喜必福 / 長效型干擾素 干安能 / 干適能 / 貝樂克 / 喜必福 如何知道自己有無肝病 肝功能檢查 B 型肝炎檢驗 C 型肝炎檢驗 甲種胎兒蛋白檢查 腹部超音波檢查 6
臨床上需積極接受治療者 HBe 抗原陽性之慢性 B 型肝炎 :ALT > 2 倍正常值上限, 且 HBV DNA >, IU/mL ( 或 1, copies/ml) HBe 抗原陰性之慢性 B 型肝炎 :ALT > 2 倍正常值上限, 且 HBV DNA > 2, IU/mL ( 或 1, copies/ml) 肝硬化 :HBV DNA > 2, IU/mL ( 或 1, copies/ml) 肝臟移植前後 接受化學藥物治療之癌症 B 型肝炎帶原者 慢性 B 型肝炎之治療藥物 傳統型干擾素 長效型干擾素 佩格西施 (Pegasys) 干安能 (lamivudine) 干適能 (adefovir dipivoxil) 貝樂克 (entecavir) 喜必福 (telbivudine) 惠立妥 (Tenofovir) 7
慢性 B 型肝炎之治療指標 短 中期指標 清除 / 壓抑病毒 e 抗原消失 e 抗體出現 s 抗原消失 減少肝發炎壞死 長期指標 遏止病程進展 減少肝硬化和肝細胞癌 改善存活率 治療 1 年後病毒量下降之比率 *Collation of currently available data not head-to-head comparison 8 e 抗原陽性 B 肝 1 e 抗原陰性 B 肝 HBV DNA undetectable (% patients) 6 67 6 36 21 25 8 6 9 88 72 51 63 貝樂克喜必福干安能干適能珮格西施 *Undetectable <3 copies/ml #Undetectable < copies/ml LaiCL,etal. Hepatology 5;42(Suppl1):748A (abstractlb1);lau G, et al. NEJM 5; 352:2882 2695; Chang T-T, et al. NEJM 6; 354:1 11; Lai CL, et al. NEJM 6; 354:111 1; Marcellin P, et al. NEJM 3;348:88 816; Marcellin P, et al. NEJM 4;348:16 1217; Hadziyannis SJ, et al. NEJM 3;348:8 87 8
治療一年後之 HBe 抗原轉換率 HBe 抗原轉換 = HBe 抗原轉陰和 HBe 抗體轉陽 *Not head-to-head comparison HBe eag seroconversion (% patients) 3 1 21 22 18 12 32 貝樂克喜必福干安能干適能珮格西施 Lai CL, et al. Hepatology 5; 42:748A (AASLD abstract LB1). Lau G, et al. NEJM 5; 352:2882 2695. Chang T-T, et al. NEJM 6; 354:1 11. Marcellin P, et al. NEJM 3;348:88 816. 治療 1 年後 ALT 正常之比率 1 e 抗原陽性 B 肝 1 e 抗原陰性 B 肝 ALT normalisation (% patients) 8 6 68 77 6 48 39 8 貝樂克 78 74 71 72 6 喜必福干安能 38 干適能 珮格西施 Lai CL, et al. Hepatology 5; 42(Suppl 1):748A (abstract LB1); Lau G, et al. NEJM 5; 352:2882 2695; Chang T-T, et al. NEJM 6; 354:1 11; Lai CL, et al. NEJM 6; 354:111 1; Marcellin P, et al. NEJM 3;348:88 816; Marcellin P, et al. NEJM 4;348:16 1217; Hadziyannis SJ, et al. NEJM 3;348:8 87; 9
Patients (%) 5 3 1 Increasing rates of HBeAg seroconversion after EOT with Peg-IFN therapy 27% 32% 43% 48% EOT 24 wks after EOT 36 wks 48 wks Lau, Piratvisuth et al. AASLD 6 3-yr ETV in HBeAg-neg CHB Treatment cohort: Virological response ETV-27 ETV-91 Propo ortion of patients (%) HBV DNA <3 copies/ml 1 8 6 94% Off-treatment >6 days 4% 59% 83% 93% 94% 91% 95% EOD Baseline Wk 12 Wk 24 Wk 48 Wk 72 Wk 96 Wk 144 n= 93/99 4/99 56/95 79/95 84/9 72/77 67/74 54/57 EOD= end-of-dosing 1 patients who remained on treatment at the Week 144 of ETV-91 visit had missing PCR samples D. Shouval et al, AASLD 8 1
5-yr ETV for HBeAg-positive CHB Virological response ETV-22 HBeAg(+) Baraclude Long-term Cohort (ETV-22 ETV-91) Prop portion of patients (%) HBV DNA <3 copies/ml 1 8 6 Year 1 67% Year 1 Year 2 Year 3 89% Year 4 91% 83% 55% Year 5 94% n = 236/354 8/146 116/1 116/131 98/18 88/94 * Different dosing regimen for naïve patients in the 91 study Five patients who remained on treatment at the Year 5 visit had missing PCR values (NC=M). Han S, et al. 59 th AASLD, October 31-November 4,8, San Francisco, USA. Poster 893. 1 9 5-year TDF in HBeAg-negative patients with CHB: HBV-DNA < cp/ml On-Treatment Analysis (Observed; missing=excluded/addition of FTC = included) 99% 99% 8 oportion of Subjects (%) Pro 7 6 5 3 TDF-TDF ADV-TDF 1 8 16 24 32 48 56 64 72 8 88 96 18 1 132 144 156 168 18 192 4 216 228 2 Weeks on Study Marcellin et..al; AASLD 11 Gilead on-file 11
1 5-year TDF in HBeAg-positive patients with CHB: HBV-DNA < cp/ml On-Treatment Analysis (Observed; missing=excluded/addition of FTC = included) 1% 9 8 96% Proportion of Subjects (%) 7 6 5 PTDF-TDF 3 ADV-TDF 1 8 16 24 32 48 56 64 72 8 88 96 18 1 132 144 156 168 18 192 4 216 228 2 Marcellin et.al; AASLD 11 Gilead on-file Weeks on Study 5-year TDF in HBeAg-positive patients with CHB: HBeAg Loss and Seroconversion 1 5 HBeAg Loss 45 HBeAg Seroconversion 35 % Patients 3 25 15 1 5 12 24 36 48 96 144 168 192 216 2 Study Week 1 On treatment analysis, Missing = Excluded / Addition of FTC included Marcellin et.al; AASLD 11 Gilead on-file 12
慢性 B 型肝炎之治療指標 短 中期指標 清除 / 壓抑病毒 e 抗原消失 e 抗體出現 s 抗原消失 減少肝發炎壞死 長期指標 遏止病程進展 減少肝硬化和肝細胞癌 改善存活率 Short course of IFN therapy: Reduces cirrhosis in HBeAg-positive cases 11-year follow-up in Asian patients treated for 12-28 weeks with IFN ) Cumulativ ve incidence of cirrhosis (%) 5 3 Untreated control P=.41 IFN 1 1 24 48 72 96 1 144 168 Months 5 3 192 216 24 Non-seroconverters in control group P=.31 vs. P=.23 vs. Non-seroconverters in IFN group Seroconverters in control group Seroconverters in IFN group 48 72 96 1 144 168 192 216 Months Lin SM, et al. J Hepatol 7 13
Short course of IFN therapy: Reduces HCC 11-year follow-up in Asian patients treated for 12-28 weeks with IFN tive incidence of HCC (%) Cumulat 7 6 Control: cirrhosis 5 Untreated control P=.86 1 3 P=.11 IFN: cirrhosis --- Control: no cirrhosis IFN 1 --- IFN: no cirrhosis 24 48 72 96 1 144 168 192 216 24 48 72 96 1 144 168 192 216 Months Months Lin SM, et al. J Hepatol 7 Direct correlation between a decrease in viral load and improved histology following antiviral therapy 4 Median histolo ogical activity index improvement from baseline 3 2 1 1 r 2 =.96 p<.3 1 2 3 4 5 Median log 1 HBV DNA level decrease from baseline 2 Adapted from Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 3;37:139-19. 14
Long-Term Efficacy: Improvements in Liver Histology with Long-Term ETV 6 Time Patients (n) 5 Ishak fibrosis score 6 5 3 4 3 2 1 1 Missing Baseline Week 48 Long-term cohort* * Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3 7 years); all patients achieved undetectable HBV DNA (<3 copies/ml) at the time of long-term biopsy. Chang TT, et al. Hepatology 1;51:422 3 Severity 5-year TDF treatment in patients with CHB Fibrosis scores over time nts Per rcentage of Patie 1% 9% 8% 7% 6% 5% % 3% % 1% Baseline Year 1 Year 5 Ishak Fibrosis Score 6 5 4 3 2 1 N=348 patients 344/348 patients had liver biopsy data available at all three time points Percentage of the population with cirrhosis (Ishak Score 5) progressively decreased from 28% at baseline to 8% at Year 5 Marcellin P et al, AASLD 11, poster #1375 15
5-year TDF treatment in patients with CHB: Changes of fibrosis in cirrhotics Chan nge from Baseline in Fibros sis Score +4 +5-4 -3-2 -1 +1 +2 +3-5 n = 15 n = 41 n = 14 n = 1 n = 24 n = 1 96 patients with cirrhosis (Ishak fibrosis score 5) had paired BL and Year 5 biopsies 74% (n=71) of patients had cirrhosis reversed (Ishak fibrosis score <5) at Year 5, and 73% (n= 7) had decreases of 2 points at Year 5; 25% (n=24) did not change Of 94 patients who did not add FTC, 73% had cirrhosis reversed; 26% showed no change Marcellin P et al, AASLD 11, poster #1375 1 台灣地區主要死因死亡人數 6 1 8 National Taiwan University Hospital 行政院衛生署 16
台灣地區歷年死亡率 ( 每 1 萬人口 ) IFN-α LAM ETV TBV TDF Vaccine 行政院衛生署 Incidence of HBV-related LC 3 Male Female National Health Insurance database Taiwan 17
Chun-Ying Wu 1,2, Hsiu J. Ho 3, Yao-Chun Hsu 4, Ken N. Kuo 5,6, Ming-Shiang Wu 3, Jaw-Town Lin* 4,6 1 Faculty of medicine, National Yang Ming g University; 2 Division of gastroenterology, Taichung Veterans General Hospital; 3 Division of gastroenterology, National Taiwan University Hospital; 3 Graduate institute of clinical medicine, China Medical University; 4 Department of internal medicine, E Da Hospital & I Shou University 5 Taipei Medical University 6 School of Medicine, Fu Jen Catholic University HCC recurrence and overall survival NNT=12 NNT=8 18
選擇那一個藥? 打針或吃藥? Factors Affecting Selection of Antiviral Therapy Nucleos(t)ide Analogues Peginterferon Safety & tolerability Barrier to resistance & durability Efficacy (potency) Finite duration & durability Efficacy (potency) Safety & tolerability 19
IFNα 之作用機轉 Interferon -alfa 免疫調節 Antigen presenting cell Cytotoxic T cell T helper cell 抗病毒 B cell Natural killer cell 干擾素療法 : 摘要 有效率 3-%, 復發率低 5-1% 較無效者 : 病毒量高,ALT 低 無效者 : 免疫耐受期 長期效果 : 減少肝硬化和肝癌 副作用 : 常見, 但多可忍受 可選擇合適患者來治療 Pegasys 18 mcg/wk, 24-48 weeks IFN 5-1 mu, 3x/wk, 4-6 months
和干擾素療效有關之因素 低 HBV 病毒濃度 病毒基因型 B 高 ALT 值和高肝炎活性 未使用免疫抑制劑 成年期感染 新近感染 e 抗原陽性, 無 D 型肝炎感染 女性 口服抗病毒療法 : 摘要 對 HBe 抗原陽性和陰性患者均有效 HBe 抗原轉換率與治療前 ALT 值有關 長期使用可能有抗藥性, 抗藥性和治療期間有關, 少數會發生急性發作甚至肝衰竭, 要小心 新一代口服藥 ( 貝樂克和惠立妥 ) 抗藥性發生機會很低, 推薦使用 只能抑制病毒, 無法根除 cccdna, 停藥後易復發 目前建議長期治療以避免復發 長期影響尚待觀察 21
干擾素和口服抗病毒劑治療之比較 干擾素 口服抗病毒劑 優點 療程固定 價格較便宜 無抗藥株 副作用少 反應較持久 口服使用 缺點 副作用多 需長期治療 價格較高 長期使用後有抗藥性 皮下注射 反應較不持久 選擇打干擾素 基因型 B 病毒量低 ALT 高 無其他嚴重疾病 希望療程固定者 不希望發生抗藥性 考量結婚懷孕 打針或吃藥? 選擇吃口服藥 藥效強度 貝樂克 惠立妥最強 抗藥性機會 貝樂克 惠立妥最低 藥費 干安能最低 安全性 : 腎臟 骨頭 考量懷孕 : 喜必福 惠立妥 22
Treatment of CHB - Second Decision- Lamivudine NUC Tenofovir Adefovir Entecavir Telbivudine Cumulative Rates of Resistance in Nucleos(t)ide-Naive Patients Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs Drug Generation Yr 1 Yr 2 Yr 3 Yr 4 Yr 5 Yr 6 1st LAM 24% 38% 49% 67% 7% 2nd 3rd ADV LdT ETV TDF % 3% 11% 18% 29% 4% 17%.2%.5% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% % % % % % % EASL. J Hepatol. 9;5:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 9. Abstract. Marcellin P, et al. AASLD 9. Abstract 481. Heathcote E, et al. AASLD 9. Abstract 483. 23
Respon nse at Wk 48-52 (%) 25 15 1 5 Selection of Entecavir vs Tenofovir in NUC-naïve Patients: Similar Antiviral Activity 21 21 HBeAg seroconversion 2 3 HBsAg loss HBeAg Positive Entecavir Tenofovir < 1 HBsAg loss HBeAg Negative Log HBV DNA at Wk 48-52 Entecavir Tenofovir HBeAg positive 6.9 6.2 HBeAg negative 5. 4.6 Genotypic resistance, % NUC naive 1.2 (Yr 5) (Yr 3) Lamivudine experienced 51 (Yr 5) NR Pregnancy rating Class C Class B AEs None Renal toxicity; BMD Lok AS. Hepatology. 1;52:743-747. Efficacy of Entecavir vs. Tenofovir in the Setting of NUC Resistance: Efficacy differs Activity it According Entecavir Tenofovir to Resistance LAM/LdT resistance Decreased Active ETV resistance -- Active ADV resistance Active Decreased TDF resistance Active -- Lok AS. Hepatology. 1;52:743-747. 24
使用口服抗病毒藥物之建議治療終點 ( 停藥時機 ) e 抗原陽性慢性 B 型肝炎 e 抗原陰轉 病毒量測不到 鞏固療法一年 e 抗原陰性慢性 B 型肝炎 連續一年病毒量測不到 ALT 正常 ( 歐美 : 表面抗原消失 ) 1. AASLD. Lok & McMahon. Hepatol 9 2. EASL. EASL Jury. J Hepatol 12 3. APASL. Liaw, et al. Hepatology Int 12 全民健保慢性 B 型肝炎藥物治療建議流程 - 更新版 (98.11.1) HBsAg (+) 6 個月 HBeAg (+) >3 個月 ALT 5x 2x ALT< 5x And 肝組織切片 HBcAg (+) 或 HBV DNA IU/mL 已發生肝代償不全 (PT 3 秒或 Bil 2mg/dl) HBeAg (-) >3 個月 半年內 2 次以上 ALT 2x ( 每次間隔 3 個月 ), And 肝組織切片 HBcAg (+) 或 HBV DNA IU/mL 慢性 B 型肝炎病毒感染者, 接受器官移植後發作者可長期使用 接受肝臟移植者, 可預防性使用 癌症化學治療後發作 B 型肝炎者, 經消化系專科醫師同意後可長期使用 癌症化學治療前預防 B 型肝炎發作者, 經消化系專科醫師同意後 LAM/ETV/LdT /TDF 12 to 36M IFN 4 to 6M Pegasys 6M LAM/ETV/LdT/TDF 12 to 36M LAM/ETV/LdT/TDF 12 to 36M IFN 4 to 6M Pegasys 12M LAM/ETV/LdT/TDF (Pre-C/T to 6m after end-of-c/t) 25
全民健康保險慢性 B 型肝炎藥物治療建議流程 (2) (1) 抗藥性 : 治療中病毒量與最低點相比增加 1 倍 干安能加干適能合併使用 36 個月 貝樂克 (1mg) 36 個月 干擾素 12 個月 (2) 第二次治療 第一次使用干擾素 口服藥或干擾素 第一次使用口服藥 干擾素或口服藥 (3) 治療結束後追蹤過程中發生肝功能代償失調 馬上使用口服藥 1.7.1 修正版 (3) 肝硬化病患, 可長期使用 Lamivudine;Entecavir (.5mg);Telbivudine;Tenofovir 肝硬化條件為需同時符合下列二項條件 : ( 一 ) HBsAg (+) 且血清 HBV DNA 2, IU/mL 者 ( 二 ) 診斷標準 : 1 肝組織切片(Metavir F4 或 Ishak F5 以上, 血友病患及類血友病患經照會消化系專科醫師同意後, 得不作切片 ); 或 2 超音波診斷為肝硬化併食道或胃靜脈曲張, 或超音波診斷為肝硬化併脾腫大 26
結論及未來方向 慢性 B 型肝炎之治療仍有努力的空間 長效型干擾素之適當療程 減少停藥後復發是當前研究之重點 發展更有效的口服抗病毒藥物和免疫調節劑 合併療法是未來努力的方向, 但最佳之處方尚待發掘 依宿主 病毒和肝病狀況訂做個人化療法 謝謝大家聆聽 27