Kao_環球生技

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纯郝
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1 爭鋒肝病新藥聖戰再起! 台灣肝病新藥開發投資機遇與挑戰研討會按一下以編輯母片標題樣式 rid15 全球肝病防治趨勢與台灣肝病臨床治療成效與困境高嘉宏教育部第 19 屆國家講座主持人國立台灣大學醫學院臨床醫學研究所終身特聘教授國立台灣大學醫學院附設醫院內科部肝炎研究中心暨醫學研究部主治醫師 2015/12/11 1

2 rid15 全球肝病防治趨勢 2015/12/11 2

3 英國肝病標準死亡率劇增 rid15 Graph: Data sourced from the Lancet Liver Campaign report: Addressing liver disease in the UK 2015/12/11 3

4 rid /12/11 4

5 rid /12/11 5 Gastroenterology. 132(7): (2007)

6 rid /12/11 6

7 肝病的種類感染性 v 代謝性 v» 酒精性第五層 v 藥物性或毒物性遺傳性自體免疫性 rid /12/11 7

8 rid15 Geographic distributions of HBV infection WHO 2015/12/11 8

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11 B 型肝炎之傳染途徑按一下以編輯母片標題樣式 rid15 帶原孕婦之新生兒輸血和器官移植多重性伴侶靜脈藥癮者醫護人員囚犯及其他受禁制者 2015/12/11 11

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13 慢性 B 型肝炎治療目標 rid15 清除 / 壓抑病毒 * 減少致病原 * 減少傳染性減少肝發炎壞死 * 肝炎緩解 * 預防肝衰竭遏止病程進展 * 減少急性發作, 肝硬化和肝細胞癌改善存活率 2015/12/11 13

14 慢性 B 型肝炎的治療藥物 : rid15 口服抗病毒藥物按一下以編輯母片文字樣式 : 干安能 (Zeffix / lamivudine / 100mg) 干適能 (Hepsera / adefovir /10mg) 貝樂克 (Baraclude / entecavir / 0.5mg 與 1mg) 喜必福 (Sebivo / telbivudine / 600mg) 惠立妥 (Viread / tenofovir / 300mg) 注射藥物干擾素 : 傳統型干擾素 (interferon) 長效型干擾素 (Pegasys/peginterferon) 2015/12/

15 長效型干擾素 rid15 保存 : 需放置於冰箱 (2-8 ) 注射方式 : 皮下注射注射部位 : 須輪流注射每週固定一天注射 2015/12/11 15

16 干擾素 -α 之作用機轉 rid15 干擾素 -α 抗病毒 Cytotoxic T cell 免疫調節 T helper cell Antigen presenting cell B cell Natural killer cell 2015/12/

17 長效型干擾素常見的副作用 rid /12/

18 B 型肝炎的口服抗病毒藥物 rid15 干安能干適能貝樂克喜必福惠立妥 2015/12/

19 口服抗病毒藥物的作用機轉 rid /12/

20 干擾素和口服抗病毒藥物之比較干擾素優點療程固定價格較便宜無抗藥株副作用少反應較持久表面抗原消失 3% 口服抗病毒藥物使用方便 rid15 表面抗原消失機會低缺點副作用較多需長期治療價格較高皮下注射長期用可能有抗藥性停藥後復發率高 2015/12/11 20

21 投予法短效干擾素按一下以編輯母片標題樣式皮下注射每週三次長效干擾素皮下注射每週一次 rid15 干安能干適能貝樂克喜必福惠立妥口服每日一次口服每日一次口服每日一次口服每日一次口服每日一次抗病毒強度較低較低中較低強強強 e 抗原陽性病患 : 血清轉換 (%) e 抗原陰性 : HBV DNA 檢測不到 (%) 20 ~ ~ ~ ~ ~ 表面抗原消失 (%) ( 基因型 A 和 D ) 療程 ( 月 ) 4 ~ 6 6 ~ 12 > 12 > 12 > 12 > 12 > 12 副作用多需監測多需監測極少腎毒性極少極少腎毒性骨質流失抗藥性無無高中低中低 2015/12/11 21 藥價高高低中中低中

22 rid15 按一下以編輯母片標題樣式口服抗病毒藥物治療可降低肝癌發生率 Liaw, 2004, N=651 Matsumoto, 第二層 2005, N=754 Papatheodoridis, 2005, N=396 Eun, 2007, N=222 Total, N= Adjusted Odds Ratio (95% CI) Favors treatment Favors no treatment Relative risk reduction 78% among nuc-treated patients. 2015/12/

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26 rid15 感染慢性肝炎肝硬化肝癌 2015/12/11 26

27 C 肝病毒的傳染途徑 rid15 C 肝病毒主要傳染途徑是經血液, 體液或是血液相關製品來傳播, 按一下以編輯母片文字樣式打針, 刺青或穿耳洞的器械未完全消毒或是接觸到被污染血液等等, 都有被感染的可能, 因此下列經驗者都有機會遭到 C 肝病毒的感染 : 1. 毒癮藥物注射 2. 有輸血經驗者 3. 接受器官移植者 4. 洗腎患者 5. 性伴侶為 C 型肝炎患者 6. 多重性伴侶者 7. C 肝女性患者所生的小孩 8. 接受過特殊民俗療法者 ( 如針灸 ) 9. 與他人共用牙刷, 刮鬍刀 10. 接觸到被污染的血液 ( 醫護人員 ) 2015/12/11 27

28 C 型肝炎之預防按一下以編輯母片標題樣式 rid15 按一下以編輯母片文字樣式全面進行捐血者之 C 肝抗體之篩檢醫護人員確實執行感染防護措施, 如器械消毒和使用拋棄式注射器針頭 C 型肝炎帶原者不得捐血或器官具多重性伴侶之患者應作好防護措施避免與患者共用個人衛生用品, 如刮鬍刀和牙刷傷口應包紮妥當患者仍可懷孕 2015/12/11 28

29 C 型肝炎之治療目標 rid15 防止肝硬化進展清除體內病毒» 減緩發炎壞死第五層減緩甚至逆轉肝纖維化預防肝癌發生延長病患存活 2015/12/11 29

30 C 型肝炎治療之進展按一下以編輯母片標題樣式 rid15 SVR (%) IFN 6 months IFN 12 months IFN/RBV 6 months IFN/RBV 12 months PEG-IFN 12 months PEG-IFN + RBV 12 months PI + PEG-IFN + RBV 6 12 months SMV + PEG-IFN + RBV 6 12 months SOF + PEG-IFN + RBV 3 months IFN-free 8 24 weeks Adapted from Strader DB, et al. Hepatology 2004;39: ; Vertex Pharmaceuticals. INCIVEK (telaprevir) US Prescribing Information. October 2013; Merck & Co. VICTRELIS (boceprevir). US Prescribing Information. November 2013; Manns M, et al. Lancet. 2014;384:414 26; Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368: ; Gilead Sciences Europe Ltd. HARVONI (ledipasvir/sofosbuvir) SmPC, November 2014; AbbVie Ltd. VIEKIRAX (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir), SmPC, January /12/11 30

31 rid15 脂肪肝 2015/12/11 31

32 方興未艾的脂肪肝病按一下以編輯母片標題樣式 rid /12/11 32

33 最多人有的肝病 (30%) 按一下以編輯母片標題樣式 rid15 肥胖高血脂高血壓糖尿病病毒性肝炎酗酒藥物 ( 類固醇 ) 不明原因正常肝脂肪肝肝硬化 2015/12/

34 rid15 台灣肝病臨床治療成效與困境 2015/12/11 34

35 rid15 Secular Trend of HCC Incidence : Male vs. Female in Taiwan ( ) Male Female 2015/12/11 35

36 台灣慢性肝炎的主要致病原因台灣平均每 6 人就有 1 人是 B 肝帶原者 2011 年癌症死亡原因排行榜排序民國 100 年 (2011) 癌症死亡原因 rid15 癌症死亡原因死亡數死亡率死亡百分比所有癌症死亡原因 42, 氣管, 支氣管和肺癌 8, 肝和肝內膽管癌 8, 結腸, 直腸和肛腸 4, /12/11 36

37 2012 年十大死因排行榜 rid /12/11 37

38 rid 健保局 BC 肝試辦計畫實施國人十大死因按一下以編輯母片標題樣式中慢性肝病肝硬化排名逐年下降 ( ) /12/11 38

39 rid15 B 型肝炎治療成效與困境 2015/12/11 39

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41 停藥之後 rid15 口服藥病毒復發干擾素仍會有持續的療效停藥後仍要繼續追蹤! 2015/12/

42 rid15 Cirrhosis Taiwanese EntecAvir Multicenter Study Chung-Shan Med Univ Hosp Changhua Christian Hosp Chia-Yi Christ Hosp Tzu-Chi Gen Hosp, Chiyi Natl Taiwan Univ Hosp, YL China Med Univ Hosp Tungs MetroHarbor Hosp Taichung Vet Gen Hosp Natl Taiwan Univ Hosp Taipei Vet Gen Hosp Tzu-Chi Gen Hosp, Taipei Chang-Gung Mem Hosp, Keelong McKay Mem Hosp, Taipei Cathy Gen Hosp Shuang-Ho Hosp Taipei City Hosp, Ren-Ai Wan Fang Hosp Tri-service Gen Hosp Far Eastern Mem Hosp Tzu-Chi Gen Hosp, Hualien McKay Mem Hosp, Taitung Chang-Gung Mem Hosp, Kaohsiung Kaohsiung Med Univ Hosp E-Da Hosp 24 academic centers in Taiwan Su and Kao et al. AASLD /12/11 42

43 Patients enrolment 按一下以編輯母片標題樣式 Entecavir group Compensated CHB-LC pts Treated with ETV 0.5mg, n=1315 Historical control group CHB-LC pts Followed-up, n=503 Historical control group Untreated CHB-LC pts Followed-up, n=367 rid15 Exclude 136 pts receive NUC in 6.1 yr (no HCC) Mean follow-up: 4.0 years HCC cases: 119 Data updated on Dec 31, 2014 Mean follow-up: 7.0 years HCC cases: 121 Su and Kao et al. AASLD /12/11 43

44 The cumulative incidence rates of HCC between entecavir and historical untreated cohort 按一下以編輯母片標題樣式 Logrank test P< rid15 Untreated Entecavir Su and Kao et al. AASLD /12/11 44

45 Variceal bleeding 按一下以編輯母片標題樣式 logrank P= rid15 logrank P= SBP Untreated Entecavir Liver-related mortality Untreated logrank P= logrank P= Untreated Entecavir All-cause mortality Untreated Entecavir Entecavir Su and Kao et al. AASLD /12/11 45

46 rid15 HBV lifecycle showing novel approaches for viral targets 按一下以編輯母片標題樣式 Zoulim et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2015;5:a /12/11 46

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48 rid15 C 型肝炎治療成效與困境 2015/12/11 48

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50 rid15 C 肝患者只要經過適當的治療, 成功擺脫肝炎的機率高達 7 成 2015/12/11 50

51 rid15 台灣目前有萬人感染 C 型肝炎, 根據調查卻僅有 14% 的患者接受過治療 2015/12/11 51

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53 rid15 按一下以編輯母片標題樣式干擾素純口服小分子藥物週療程 8 24 週 75% - 95% 治癒率 80% - 100% 多副作用少多禁忌症少 2015/12/11 53

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55 Wide diversity across the region with respect 按一下以編輯母片標題樣式 to access to new drugs Country Sofosbuvir Expected approval dates for DAAs in the Asia-Pacific region Ledispavir/ sofosbuvir Ombitasvir/paritaprevir/ ritonovir/dasubuvir rid15 Asunaprevir/ daclatasvir Australia Approved 2H H H 2015 Bangladesh No filing No filing No filing NA China 2Q Q H 2018 Registration trial completing 2017 Hong Kong Approved 3Q H H 2015 India Approved 2H 2016 No filing NA Indonesia 3Q Q 2016/1Q 2017 No filing NA Japan Approved 2H H approved Macau Approved Approved Available since H 2015 Malaysia 2Q Q H /2017 Myanmar 2Q Q 2018 No filing NA New Zealand Approved Approved 2H H 2015 Pakistan Approved 2H 2016 No filing NA Philippines 3Q Q 2018 No filing 2016/2017 Singapore Approved 3Q H 2016 July 2015 South Korea 4Q Q H 2016 May 2015 approved Taiwan 3Q Q H H 2015 Thailand 2H H 2016 No filing 2016 Vietnam 2017 NA No filing NA Mongolia Approved 2H 2015 NA NA 2015/12/11 Adapted from pharmaceutical sources (personal communication). 55 Lim SG, et al. Korean J Intern Med 2015;30: H: half; NA: not available; Q: quarter

56 HCV 全口服新藥 BMS Abbvie Gilead 按一下以編輯母片標題樣式商品 ( 學名 ) Daklinza@ / Sunvepra@ 簡稱 DUAL (Daclatasvir and Asunaprevir) 1b VIEKIRAPAK@ (ombitasvir, paritaprevir, and ritonavir tablets; dasabuvir tablets) 成分 NS5A + NS3 PI NS3/4A PI NS5A+NS5B (NNI) 針對之基因型 Genotype (GT) 使用方式時間效果台灣 GT1b 60% 一天兩次 ( 早上 2 顆, 晚上 1 顆 ) 24 週 (GT1b) 完治無抗藥株 (RAP or RAV), 治癒率 90% 以上 1a+1b 台灣 GT1b 60% 優勢價格 (160 USD/day) 肝移植合併 HIV 缺點服用時間較長, DDI 治療前需作抗藥株 (RAP or RAV) 檢測, 台灣約 15% 一天兩次 +/- wt-based RBV ( 早上 3 顆, 晚上 1 顆 ) 12 週 (GT1b, 不需 RBV) 完治治癒率 95% 以上顆數多, DDI 價格貴 (700 USD/day) (Sofosbuvir) NS5B (NI) 1-4 台灣 GT1b 60% + GT2 30% 一天一顆 + wt-based RBV - 12 週 (GT2) - 24 週 (GT1b) 完治治癒率 90% 以上一天一顆 12 週 -24 週完治各種基因型都有效價格昂貴 (1000 USD/day) rid15 (Ledipasvir/Sofosbu vir) NS5B (NI)+ NS5A 1a+1b 台灣 GT1b 60% 一天一顆 - 8 週 (GT1b with HCV RNA < 6 million IU/mL) - 其他 12 週完治治癒率 90% 以上一天一顆最快 8 週可完治肝移植合併 HIV 價格非常昂貴 (1125 USD/day) 2015/12/11 56

57 rid15 肝病進展的共同途徑 : 肝纖維化 2015/12/11 57

58 rid15 Ishak and METAVIR scoring system for fibrosis 2015/12/11 58 Bedossa et al. Clinical Liver Disease, Vol 6, No 1, July 2015

59 rid15 肝纖維化和星狀細胞活化有關 2015/12/11 Rockey DC Clin Gastroenterol Hepatol 11: ,

60 Functions, features and phenotypes of HSCs in normal and diseased liver 按一下以編輯母片標題樣式 rid /12/11 60 Lee et al. Gut 2015.

61 如何逆轉肝纖維化? 按一下以編輯母片標題樣式 rid /12/11 61 Lee et al. Gut 2015.

62 TLR4 訊息傳遞扮演重要角色在肝損傷發炎纖維化按一下以編輯母片標題樣式 rid15 HCV (NS)5A and alcohol synergistically induce hepatocellular damage and transformation via TLR4 Guo J and Friedman SL. Fibrogenesis Tissue Repair 3:21, /12/11 62

63 rid15 類鐸受體按一下以編輯母片標題樣式 (TLR4) 可調節星狀細胞之肝纖維化訊息傳導 Chronic liver injury Fibrogenesis 2015/12/11 Seki E et al Hepatol Res 41: ,

64 類鐸受體 (TLR4) 之訊息傳導途徑按一下以編輯母片標題樣式 rid /12/11 64

65 rid15 按一下以編輯母片標題樣式 Main Available Serum Markers of Liver Fibrosis Bedossa et al. Clinical Liver Disease, Vol 6, No 1, July /12/11 65

66 Advantages and Limitations of Quantitative Elastography 按一下以編輯母片標題樣式 Techniques for Liver Stiffness Measurement rid15 Bedossa et al. Clinical Liver Disease, Vol 6, No 1, July /12/11 66

67 rid15 爭鋒肝病新藥聖戰再起 2015/12/11 67

68 rid /12/11 68

69 儘早上市 rid15 攜手打造台灣成為沒有肝病的美麗島資源集中健保給付政府學術醫療產業藥界基礎研究技術移轉臨床試驗特色新藥創新檢驗臨床試驗 2015/12/11 69

70 rid15 謝謝聆聽 2015/12/11 70

F3 F4, HIV HBV HCV (, HCV,,, (F2) (F0~F1) A1 -HCV A1 -HCV B1 -HCV HCV RNA A1 HCV HCV HCV liver cirrhosis LC hepatocellular carcinoma HCC A1

F3 F4, HIV HBV HCV (, HCV,,, (F2) (F0~F1) A1 -HCV A1 -HCV B1 -HCV HCV RNA A1 HCV HCV HCV liver cirrhosis LC hepatocellular carcinoma HCC A1 2940 2015 1 2 1 European Association for the Study of the Liver EASL 2015 HCV Journal of Hepatology GRADE A B C 3 1 2 1 2015 HCV PegIFN-α2a PegIFN-α2b Ribavirin Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Sofosbuvir/ledipasvir