64 检验医学 2017 年 1 月第 32 卷第 1 期 Laboratory Medicine,January 2017,Vol. 32,No. 1 文章编号 :1673-8640(2017)01-0064-05 中图分类号 :R446.1 文献标志码 :A DOI :10.3969/j.issn.1673-8640.2017.01.015 患者个体数据 Delta 检查方法 费阳, 王薇, 王治国 ( 北京医院国家老年医学中心卫生部临床检验中心北京市临床检验工程技术研究中心, 北京 100730) 摘要 : 检验全过程的每个步骤都存在着固有的风险 基于个体试验结果的 Delta 检查是一种能减少这些风险的方法, 可以作为传统实验室质量控制方法的补充, 能检出质控品无法检出的问题 Delta 检查可用于检验全过程的不同阶段, 包括检出识别错误和处理不当的标本 患者情况的真实改变 仪器或实验室人员的差错等问题 ; 也可用于即时检验 (POCT) 的评估 文章介绍了如何在检验前 中 后阶段以及 POCT 中实施 Delta 检查, 包括候选分析项目的选择 监测参数的制定 检查界限的设置以及 Delta 检查的有效性评估, 以期给临床实验室提供一定的参考 关键词 : 质量控制 ; 质量保证 ;Delta 检查 ; 实验室差错 Delta checks based on individual patients' data FEI Yang,WANG Wei,WANG Zhiguo.(National Center for Clinical Laboratories/ Beijing Engineering Research Center of Laboratory Medicine,Beijing Hospital/National Center of Gerontology,Beijing 100730,China) Abstract:Risks are inherent in each step of whole testing process. Delta checks based on individual patients' data are methods for mitigating these risks. Delta checks can be used as a complementary tool for traditional laboratory quality control to determine issues that quality control materials may not address. It can be applied into different phases in whole testing process,including determining misidentified and mishandled specimens,true patients' changes, instrumentation and personal errors,as well as the evaluation of point-of-care testing(poct). The review introduces the application of delta checks in POCT and pre-examination,intra-examination and post-examination phases,including selecting candidate analytes,establishing monitor parameters,setting limits and the evaluation of usefulness,hoping to provide a reference for clinical laboratories. Key words:quality control;quality assurance;delta checks;laboratory errors 检验全过程的每个步骤都存在着固有的风险 基于个体试验结果的 Delta 检查是一种可以减少这些风险的方法 传统质控物有许多局限性, 包括费用 稳定性 基质效应以及无法评估标本质量等 [1] Delta 检查则可以发现检验全过程中的许多问题, 包括告知实验室人员使用仪器的问题或者标本采集的可能差错 由于 Delta 检查可以检出质控品无法检出的问题, 实验室可以将它当作评估和减少风险的补充工具来使用 本文讨论患者个体数据 Delta 检查在检验 前 中 后阶段以及 POCT 中的应用, 希望能给 实验室提供参考 1 检验前阶段检验前阶段的很多步骤都可能产生风险, 包括标本的采集 处理和运输等 在实验室接收标本或者执行检验任务之前识别出风险是非常重 [2] 要的 Delta 检查最初由 NOSANCHUK 等在 1974 年提出, 随后 LADENSON [3] 将 Delta 检查描述为 将患者本身作为他们自己的质控物 它是患者当前检测结果与之前检测结果的差值, 如 作者简介 : 费阳, 女,1991 年生, 硕士, 主要从事临床检验诊断学实验室质量管理研究 通讯作者 : 王治国, 联系电话 :010-58115054
检验医学 2017 年 1 月第 32 卷第 1 期 Laboratory Medicine,January 2017,Vol. 32,No. 1 65 果在规定时间内差值超出了预设的界限, 就需 要进一步的结果审核 Delta 检查包含 2 个方面的作用 : 检出贴错 标签或处理不当的标本和患者真实的生物学改 变 在评估 Delta 检查结果的时候, 要关注患 者病情的改变 实验室检测的主要目的是提醒 临床检测结果相对于患者基线的偏差 适当的 Delta 检查界限应该在提醒临床真实偏离 ( 真阳 性 ) 和避免不必要的临床调查 ( 假阳性 ) 之间 找到平衡 1.1 识别标签错误或处理不当的标本 Delta 检查可以识别许多检验前阶段产生的差错, 并且在控制实验室和患者医疗环境风险上发挥重要作用 可识别的检验前差错包含但不局限于 : 标本采集前不适当的患者识别 标本从输液侧采集, 使用不正确的抗凝剂或防腐剂 不适当的离心速度和时间 不适当的运输条件 ( 温度 紫外线照射 搅拌 血清或血浆与细胞分离延迟 ) 准备阶段的分样或稀释差错 设定适当的 Delta 检查界限来识别差错有助于减少这些检验前可能产生的风险 20 世纪 70 年代中期, 有报道指出手工数据输入错误是 Delta 检查发现的最常见问题 [3] 随着实验室信息系统和检验设备的发展, 手工操作越来越少, 产生差错的常见原因已发生了改变 目前大多数的 Delta 检查与患者病情的改变或者标识错误有关 [2,4-6] [6] DUFOUR 等发现 500 个连续的 Delta 检查中有 80% 的差错是由患者状况改变引起的 2 项不同的研究发现 Delta 检查阳性预测值仅仅只有 0.4% 和 6.0% [6-7], 说明 Delta 检查正确识别差错的能力仍然是很低的 也有研究显示 : 在调查的 11 个分析物中, 平均红细胞体积项目标本标签错误阳性预测值最高, 其他 10 个分析物没有显示出识别贴错标签的标本的临床有效性 [8] 然而, 虽然 Delta 检测预测值低, 但是很多 Delta 检查可以用于提示实验室人员患者实际情况的改变, 在这一点上,Delta 检查发挥了在管理患者风险上的作用 1.2 患者真实的生物学变异实验室的检测结果可以反映患者病情的改变 Delta 检查可提示患者有意料之外的问题, 如心脏和呼吸停止 ( 严重问题 ) 餐前和餐后 血糖 ( 可预料的问题 ), 提示临床是否需要进行医疗干预 患者的生物学变异是分析物在不同时间被观测到的固有改变, 有些原因是可控的 ( 饮食 强体力活动和姿势 ), 有些原因则不可控 ( 昼夜节律和月经周期 ) 分析物浓度波动的常见原因包括患者年龄 患者人群的内在不同和近期药物治疗或手术 有些分析物的生物学变异会随年龄不同而不同, 新生儿适用的界限可能老年人就不适用了 ; 同样, 特定分析物的改变对肿瘤患者或者接受肾移植的患者来说可以预料到, 而对健康青少年来说则不可预料到 这些固有差异表明了设置适合患者人群的 Delta 检查界限的重要性, 如正常人群肌酐的 Delta 检查界限就不适用于肾透析患者 1.3 选择候选分析物一些分析物由于其生物学特征相对于其他分析物来说更适合于设置 Delta 检查界限 为了维持体内稳态, 蛋白质 激素和酶都试图限制明显的波动 有些分析物的检测量会维持在相对紧密的范围内 ( 如 ph 值 钙 ), 然而对另外一些分析物 ( 如铁 胆固醇 ) 来说较宽的范围也是可接受的 Delta 检查最适用于日间变异很小, 或者个体内变异较少的分析物, 如电解质 钙 肌酐 血红蛋白 血细胞比容和平均红细胞体积等 实验室需要通过适当的风险评估或者确定改变是否有意义来建立适用于本实验室患者人群的 Delta 界限 用于确定 Delta 检查候选分析物的算法包括参考变化值 (reference change value,rcv) 和个体指数 (index of individuality,ii) 这 2 种算法由 FRASER [9] [1] CEMBROWSKI 等提出 RCV 将分析变异和生物学变异都考虑在内, 确定了考虑 2 个变异后测量值之间可容许的变化量 计算公式为 :RCV= 2 Z CV 2 A +CV 2 I, 式中 CV A 为分析变异 (analytical coefficient of variation,cv A ),CV I 为个体内生物学变异 (intraindividual coefficient of variation, CV I ) Z 值为适合于某概率水平的标准差数, 它可以是双向的 ( 与分析物浓度的增加或降低都相关 ), 也可以是单向的 ( 仅仅与分析物浓度升高或者降低相关 ) 分析物双向的 95% 概
66 检验医学 2017 年 1 月第 32 卷第 1 期 Laboratory Medicine,January 2017,Vol. 32,No. 1 率水平 Z 值为 1.96, 相应的 99% 概率水平 Z 值为 2.58 Z 值可以在大多数统计学书籍中找到 CV A 指分析的不精密度或者变异, 它由质控物确 定, 最好使用均值在待比较结果或者相关医学 决定点附近的质控物 CV I 是指预期的个体内部 变异, 通常来自文献 内部研究或者一些数据 库 [10-11] RCV 公式也可以重新排列来求 Z 值, 这 样就能描述 2 个测量值之间观测差异有意义的概 率 [9-12] I I 是另一个可提供分析物选择信息的算 法, 由 HARRIS [13] 在 1974 年提出, 它提供了期 望波动范围的定量描述, 并且将 CV I 与个体间 ( 受试者间 ) 变异 (interindividual coefficient of variation,cv G ) 计算公式为 :II=CV I /CV G 当 CV G 超出 CV I 时,II 值就很低了 低的 II 值 (<0.6) 表示分析物在个体内被严格限制, 但 是在不同的人群中可能存在变异 [14] 日间 CV I 少的分析物是 Delta 检查的适合候选物, 然而, 由于给定人群中 CV G 的量可能很大, 这些类型 测量值的参考区间不总是有用的 大量的 CV G 导致了参考区间的增大, 使个体内观测到的小 变异可能仍然在参考区间以内并且未被当作 一个有意义的改变 具有高 II 值 (>1.4) 的分 析物就恰恰相反 :Delta 检查可能没有意义, 但是与参考区间比较就可能发现有意义的改 变 [14] [11] LACHER 等利用美国国家健康和营 养检查调查 Ⅲ(National Health and Nutrition Examination Surveys Ⅲ,NHANES Ⅲ) 的数据 提供了一个 42 项常规实验室分析物 II 值清单, 并附有个体内和个体间变异 Delta 检查为 CV I 较小的参数提供了一个识别 贴错标签的直接方法, 如 : 在之前检测值较大的情 况下肿瘤标志物或治疗药物值为 0 ABO/Rh 血 型的变化 存在其他的抗体 1.4 Delta 检查的实施在实施 Delta 检查之前要解决的最基本的问题是为什么实验室要使用他们, 需要减轻的风险类型是什么 如果要检出生物学相关的改变, 则界限应该较小并且针对具体的分析物 ; 如果目标是检出识别错误或者不适当处理的标本, 则界限可以较大 严格的界限可以识别出患者病情轻微的改变, 但存在标记出假阳性结果的 风险, 并且会导致不必要的调查 界限较大会减少这些调查, 但同时增加了假阴性风险 在这 2 种方案之间进行平衡是关键 Delta 检查可以识别相同患者 2 个不同结果之间的差异,2 个结果之间的时间间隔也是至关重要的 随着 2 个结果间时间间隔的增加, 由自然变异或疾病进程导致差异的机率就增加 [11] LACHER 等将 2 次采样之间的时间间隔加入到了他们的检查参数中 : 比率差异 = Delta 差异 / Delta 时间, 比率百分比差异 = Delta 百分比差异 / Delta 时间 即便将时间间隔考虑在内, 住院患者与门诊患者的 Delta 检查界限也是不同的, 这进一步说明需要为特定人群制定适当的 Delta 检查界限 实验室可使用时间调整的灵敏度得分评估测量值之间适当时间间隔 研究调查了 20 项常规化学分析物, 结果从 1~28 d 不等 大多数试验分析物之间的最佳时间间隔在 2~5 d, 不同分析物的最大时间间隔不同 : 酶检测试验检测值间的时间间隔高达 5 d, 电解质的间隔就相对较少, 而对 Mg 和葡萄糖来说 Delta 检查界限是无效的 在确定 Delta 检查界限之前, 制定测量值之间适当的时间间隔是很重要的 [15] 一旦选择了候选分析物, 就要确定 Delta 检查界限 常见的方法包括使用来自人群分布 生物学变异或者经过一段时间累积的经验和调整的数据, 这是一个多因素参与的过程, 没有单独的方法有能力识别出全部的差错而没有假阳性 最常见的是将这些方法组合应用 基于患者人群分布确定 Delta 界限虽然困难, 但可能是最佳的方法 此方法与用于建立新参考区间的方法类似, 识别出典型的 有代表性的个体, 然后将一系列结果汇总, 确定这些结果之间的 Delta 差值, 并计算出频率, 依据 Delta 检查计划的目标,Delta 界限可以根据这些结果的第 95 或第 99 百分位数建立 大多数已发布的 Delta 检查界限是在健康人群中建立的, 而非健康人群的界限应该范围更宽 Delta 检查仅仅能在计算机系统上实施, 检查界限与分析物有关 常用的界限包括绝对值的改变 百分比的改变或两者的结合 ( 如低于某一分析物浓度的绝对值和在较高浓度水平的
检验医学 2017 年 1 月第 32 卷第 1 期 Laboratory Medicine,January 2017,Vol. 32,No. 1 67 百分比的改变 ) 对某些分析物来说, 特定时间间隔内浓度的增加可能比降低更有临床意义 ( 反之亦然 ) 特定的界限可能仅仅适用于来自特定实验室的患者人群, 维持复杂的规则并且按次序组合需要稳健可靠的实验室信息系统和中间软件 2 检验中阶段检验中阶段的误差一般通过传统的质控物来识别 虽然此阶段 Delta 检查作用不大, 但其与检验的全部 3 个阶段紧密相联, 设定适当的 Delta 检查界限并且检查提示的结果可以显著减少错误结果 在检验中阶段,Delta 检查可识别仪器或者操作者的差错 一般观察到的差异可能是由于 2 个不同的分析仪器导致的, 实验室有责任每年至少 2 次验证相同检测项目不同分析仪之间性能的差异 [16] Delta 检查也能识别采样问题, 如探头或移液管差错, 包括标本体积不足或者存在气泡等 如果 Delta 检查显示第 2 组结果总是比之前的结果高或者低, 就可以发现不同时间的校准差异 2 种方法或者 2 个制造商的分析系统之间的差异可能表明存在针对某种方法的分析干扰 Delta 检查也可以检出手工处理程序或准备阶段的差错 结果之间大的差异可能表示计算或稀释错误 混合技术不同或者其他标本处理过程中的差异 同样地, 如果分析受到由 ph 值或温度差异的影响,Delta 检查也可以识别出这些变化 试剂批号之间的差异也可能导致 Delta 检查报警并开展进一步的调查 3 检验后阶段实验室结果和患者临床情况之间的关联是决定医疗干预方案的关键, 没有这种关联, 实验室试验结果就不能被正确解释 Delta 检查可以提示医疗健康提供者关注他们没有注意到的患者的临床表现, 并且可以促使临床进一步询问病情, 以获取更多信息 与之前描述的生物学试验和数学运算类似, 如果某个患者的许多分析物都触发了 Delta 检查警示, 这就增加了分析前差错出现的机会 而如果触发了 Delta 检查报警, 且差异是夸张的 ( 如大于 3 倍的分析物的 Delta 界限 ), 说明患者识别或者其他分析前标本采集程序有可能 是错误的 4 POCT 评价实验室信息系统或者中间软件程序的发展降低了 Delta 检查对工作流程的影响, 越来越多可能很复杂的 Delta 检查规则得以实施 虽然 Delta 检查在中心实验室经常被使用, 但是对于 POCT 来说, 由于其缺乏获得集中数据的途径, 这就使操作者不能对患者结果实时进行统计分析, 所以在 POCT 中,Delta 检查的应用受到限制 不考虑信息技术基础设施的普遍局限性, Delta 检查可以用于比较 POCT 和中心实验室检测方法的结果 POCT 本身有固有的风险通常由不精密度问题引起, 因此最小化这类风险至关重要 方法学和标本类型的不同妨碍了严格比对标准的使用, 因此这些比对通常都是非正式的 2 种方法可能使用不同的规则和界限, 但是他们之间的比较仍然是有必要的 例如 :POCT 和自动化血糖结果之间的较大差异可能预示着有干扰 ( 如麦芽糖干扰葡萄糖脱氢酶吡咯并喹啉醌试剂条 ), 或者取样有问题 ( 如指尖不适当的清洁 ) 影响了一个结果但是不影响另一个 5 Delta 检查有效性评估 Delta 检查可以通过多种方式执行, 根据实验室期望检出类型的不同而不同 一旦建立 Delta 检查, 就需要后续行动确定检查是否被充分执行, 以及是否向工作人员解释了打算检出的差错类型 灵敏度和特异性可以用于描述所选警示界限的准确度 正如之前提到的,Delta 检查可以用于检出实验室关注的特定类型的差错 ( 如标本标签贴错或患者病情改变 ) 在 Delta 检查中, 灵敏度指的是利用一个界限或者规则准确检出受到实验室想要检出的特定问题影响的标本的能力 特异性则描述了另一面 : Delta 界限是否能正确忽略没有差错的标本 识别标签错误是 Delta 检查的众多应用之一 大多数带有自动化系统的实验室已经在常规工作中采用了 Delta 检查, 但有文献指出了 Delta 检查的局限性 :2011 年,STRATHMANN [8] 等使用模拟研究显示出了绝对 Delta 运算在检出标签错误标本上的无效性 通过正确标签和错误标签的 Delta 分布比较, 他们评估了一些常规分析物中 Delta 检查的有效性, 结果显示了不
68 检验医学 2017 年 1 月第 32 卷第 1 期 Laboratory Medicine,January 2017,Vol. 32,No. 1 同的 Delta 检查临界值在标签错误率为 1/500 1/1 000 和 1/5 000 时的灵敏度 特异性和阳性预测值 调查者表示 Delta 检查仅仅在差错率非常高的时候才对识别标签错误有作用 此外, 来自 2 个有几乎完全相同的自动化生化和血液平台体系的结果表明, 在患者人群不可比时仅仅将一个体系建立的 Delta 检查界限搬到另一个上是无效的 6 总结从标本采集到报告结果, 检验全过程的每个步骤都存在着大量固有风险 基于患者数据的 Delta 检查能弥补传统实验室质量控制的不足, 检出检验前 中 后阶段的差错, 以便采取措施改进 在执行 Delta 规则和建立界限的时候, 要仔细考虑患者人群并建立适合于自身患者人群的界限 另外, 除了 Delta 检查之外, 实验室还可利用其他基于患者数据的方法来检出检验全过程的差错, 如患者数据均值法 多参数考核法 患者标本双份检测法等 [17] 若使用恰当, 患者结果 Delta 规则可以成为减少风险和提高患者检测结果质量更有效的质量控制工具 参考文献 [1] CEMBROWSKI G S,CAREY R N. Laboratory quality management:qc and QA[M]. Chicago: ASCP,1989:133-164. [2] NOSANCHUK J S,GOTTMANN A W. CUMS and delta checks. A systematic approach to quality control[j]. Am J Clin Pathol,1974,62(5):707-712. [3] LADENSON J H. Patients as their own controls: use of the computer to identify "laboratory error" [J]. Clin Chem,1975,21(11):1648-1653. [4] SHER P P. An evaluation of the detection capacity of a computer-assisted real-time delta check system[j]. Clin Chem,1979,25(6):870-872. [5] IIZUKA Y,KUME H,KITAMURA M. Multivariate delta check method for detecting specimen mix-up[j]. Clin Chem,1982,28(11):2244-2248. [6] DUFOUR D R,CRUSER D L,BUTTOLPH T,et al. The clinical significance of delta checks[j]. Am J Clin Pathol,1998,110:531. [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] KIM J W,KIM J Q,KIM S I. Differential application of rate and delta check on selected clinical chemistry tests[j]. J Korean Med Sci,1990,5 (4):189-195. STRATHMANN F G,BAIRD G S,HOFFMAN N G. Simulations of delta check rule performance to detect specimen mislabeling using historical laboratory data[j]. Clin Chim Acta,2011,412(21-22):1973-1977. FRASER C G. Biological variation: from principles to practice[m]. Washington DC:AACC, 2001: 67-90. RICOS C,ALVAREZ V,CAVA F,et al. Current databases on biological variation:pros,cons and progress[j]. Scand J Clin Lab Invest,1999,59 (7):491-500. LACHER D A,HUGHES J P,CARROLL M D. Estimate of biological variation of laboratory analytes based on the third national health and nutrition examination survey[j]. Clin Chem,2005,51 (2):450-452. KATZMANN J A,SNYDER M R,RAJKUMAR S V,et al. Long-term biological variation of serum protein electrophoresis M-spike,urine M-spike,and monoclonal serum free light chain quantification: i m p l i c a t i o n s f o r m o n i t o r i n g m o n o c l o n a l gammopathies [J]. Clin Chem,2011,57(12): 1687-1692. HARRIS E K. Effects of intra- and interindividual variation on the appropriate use of normal ranges[j]. Clin Chem,1974,20(12):1535-1542. HARRIS E K. Statistical aspects of reference values in clinical pathology[j]. Prog Clin Pathol,1981,8: 45-66. SAMPSON M L,REHAK N N,SOKOLL L J, et al. Time adjusted sensitivity analysis: a new statistical test for the optimization of delta check rules[j]. J Clin Ligand Assay,2007,30(1-2): 44-54. Clinical and Laboratory Standards Institute. Verification of comparability of patient results within one health care system[s]. C54-A-IR,CLSI,2012. 王治国. 临床检验质量控制技术 [M]. 3 版. 北京 : 人民卫生出版社, 2014:360-364. ( 收稿日期 :2015-05-12) ( 本文编辑 : 李欣 )