凝血与抗凝血平衡紊乱 北京大学医学部病理生理教研室 刘利梅 1
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血液简介 血液总量相当于体重的 7% ~ 8% ph 值为 7.35~7.45 渗透压为 280-310 mmol/l 3
血液简介 血液功能 : 运输作用保持内环境稳定参与体液调节防御功能 4
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组成 约占血液的 45% 血细胞 1. 红细胞 约占血液体积的 45% 没有细胞核及细胞器含有血红素以输送氧气 6
组成 约占血液的 1% 血细胞 2. 白细胞 免疫系统的一部分攻击病原体及外来物体移除年老或异常的细胞及细胞残骸 7
组成 占血液少于 1% 血细胞 3. 血小板 : 只有红细胞的八分之一, 负责凝血 8
第一节 凝血与抗凝血平衡 9
出血 血管收缩 血小板栓子形成 纤维蛋白凝块 抗凝和纤溶 10
一. 局部血管收缩 凝 血 交感神经兴奋 肌源性痉挛 血小板释放缩血管物质 11
二. 血小板栓子形成 激活剂 血小板表面受体 凝 血 G 蛋白介导的信号转导系统 血小板激活 激活 GPⅡb/Ⅲa 复合物纤维蛋白原进一步活化血小板 出现带负荷磷脂成分 参与凝血过程 血小板形态功能变化, 释放反应, 聚集等
三. 纤维蛋白凝块形成 凝 血 1 2 内源性凝血系统 外源性凝血系统 13
凝血因子 : 组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质 Factors Chinese name Factors Chinese name I 纤维蛋白原 Ⅷ 抗血友病因子 Ⅱ 凝血酶原 Ⅸ 血浆凝血致活素成分 Ⅲ 组织因子 (tissue factor, TF) Ⅹ Stuart-Prower 因子 Ⅳ Ca 2+ Ⅺ 血浆凝血致活素前质 Ⅴ 前加速素 Ⅻ 接触因子 Ⅶ 前转变素 ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子 14
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纤维蛋白凝块形成的关键 凝 血 X Xa( 凝血酶原激酶 ) V+Ca 2+ 凝血酶原凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 16
抗 凝 血 体液抗凝 细胞抗凝 抗凝血酶 Ⅲ, 蛋白 C 系统, 组织因子途径抑制物 单核巨噬细胞 17
1. 抗凝血酶 Ⅲ 和肝素 抗 凝 血 抗凝血酶 Ⅲ 抗凝血酶 Ⅲ 肝素 不可逆失活 : IIa ( 凝血酶 ), VIIa, IXa, Xa, XIa and XIIa Antithrombin Ⅲ: 肝脏合成, 血浆浓度 :2.4 mm 肝素作为辅因子, 通过增强 Antithrombin Ⅲ 活性作用 18
2. 血栓调节蛋白 (TM)- 蛋白 C 系统 抗 凝血酶原 蛋白 C ( 肝,VitK 依赖 ) 凝 血 凝血酶 血栓调节蛋白 thrombomodulin 蛋白 C 活化 蛋白 S ( 肝,VitK 依赖 ) 内皮细胞表面 Ⅴa,Ⅷa 失活 19
3. 组织因子途径抑制物 Tissue factor pathway inhibitor, TFPI 抗 凝 血 TFPI Ⅶa Xa 失活 内皮细胞 20
纤维蛋白溶解系统 Fibrinolytic System 21
受损组织, 内皮细胞 组织纤溶酶原激活物 纤溶酶原 plasminogen 外源性 tissue plasminogen activator (t-pa) 纤维蛋白 纤溶酶原激活物抑制物 - - 尿激酶 内源性 前激肽释放酶 激肽释放酶 纤溶酶 plasmin Ⅻa 尿激酶原 水解 Ⅴ,Ⅷ,Ⅻ, 凝血酶 纤维蛋白 ( 原 ) 纤维蛋白 ( 原 ) 降解产物 22
纤维蛋白降解产物 (fibrin degradation products, FDP) 纤溶酶水解纤维蛋白及纤维蛋白原生成可溶性的纤维蛋白降解产物 (FDP) FDP 具有抑制纤维蛋白形成, 抑制凝血酶活性和血小板粘附聚集等多种抗凝作用临床意义 : 主要反映纤维蛋白溶解功能 23
抗 凝 血 抗凝, 促纤溶 正常血管内皮细胞 抗血小板作用 (PGI 2, 一氧化氮 ) 抗凝作用 ( 组织因子途径抑制物, 抗凝血酶 Ⅲ, 肝素样分子, 血栓调节蛋白 ) 纤溶作用 ( 组织纤溶酶原激活物 ) 24
损伤血管内皮细胞 促 凝 分泌组织因子 凝血因子 Ⅴ 和 Ⅷ 等 分泌血管性假血友病因子 ( Von Will ebrand factor, vwf) 分泌纤溶酶原激活物抑制物 25
其它 抗 凝 血 单核巨噬细胞和肝细胞清除内毒素 免疫复合物等促凝物质, 清除激活的凝血因子 血流稀释 运走促凝物质和活化的凝血因子 26
凝血 抗凝血 亢进 减弱 减弱 亢进 血栓形成 出血不止 27
第二节 凝血与抗凝血紊乱 28
1 凝血因子异常 凝血因子缺乏 出血 1. 遗传性凝血因子缺乏 血友病 A 是典型的性染色体 (X 染色体 ) 隐性遗传疾病表现 : 内出血, 创伤后出血不止 血友病 A:FVIII 缺乏 血友病 血友病 B:FIX 缺乏 血友病 C:FXI 缺乏 血管性假血友病 29
血友病遗传规律示意图 正常父亲 XY 携带血友病基因的母亲 XX XX XX XY XY 正常 携带者 正常 血友病 女 女 男 男 伴 X 染色体隐性遗传病 Yy 染色体 Xx 染色体上的正常基因 X x 染色体上的血友病基因 30
血管性假血友病 血管性血友病, 一种遗传性出血性疾病, 自幼即有出血倾向, 出血时间延长 血小板粘附性减低 31
2. 获得性凝血因子缺乏 生成障碍 VitK 缺乏, 肝功能障碍 消耗过多 DIC 32
1 凝血因子异常 凝血因子增多或活性增强 血栓 1. 遗传性因素 2. 环境因素 凝血因子基因改变 高血脂 肥胖 糖尿病 吸烟 33
2 抗凝系统异常 抗凝血酶 -III 减少或缺乏 1. 获得性缺乏 合成减少 吸收障碍, 肝功能障碍 消耗过多 肾病, 烧伤,DIC 34
2 抗凝系统异常 抗凝血酶 -III 减少或缺乏 2. 遗传性缺乏基因异常 AT-Ⅲ 缺乏 异常症 I 型 : 生物活性和数量均减少 II 型 : 活性异常通常可产生反复性 家族性深部静脉血栓症 35
2 抗凝系统异常 蛋白 C 和蛋白 S 缺乏 1. 获得性缺乏 VitK 缺乏, 肝功能障碍 36
2 抗凝系统异常 蛋白 C 和蛋白 S 缺乏 2. 遗传性缺乏基因异常 PC 缺乏 异常症属常染色体显性遗传, 包括数量缺乏和结构异常 临床上多发生深部静脉血栓症 PS 是 APC 灭活 FVa FⅧa 的辅助因子 PS 缺乏 异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向 37
3 纤溶系统异常 纤溶亢进引起出血 1. 获得性纤溶功能亢进 纤溶酶原激活物的释放肝功能障碍,tPA 灭活减少 DIC 溶栓不当 2. 遗传性纤溶功能亢进 先天性 a2 抗纤溶酶缺乏症 38
3 纤溶系统异常 纤溶功能降低引起血栓 1. 获得性纤溶功能降低 高脂血症, 脑血栓等 2. 遗传性纤溶功能降低 基因多态性的改变 39
4 血管异常 血管内皮细胞损伤 机械刺激 : 压力 应切力生化刺激 : 激素 细胞因子免疫学刺激 : 内毒素 补体 40
4 血管异常 血管壁结构损伤获得性 : 免疫性因素 I 型超敏反应 III 型超敏反应先天性 : 遗传性出血性毛细血管扩张症 41
5 血小板异常 血小板数量异常 血小板减少 血小板增多 生成障碍破坏过多分布异常 原发性 : 骨髓增生继发性 : 感染 42
血小板功能异常 遗传性 巨大血小板综合征 Glanzmann 血小板无力症 获得性 降低 : 尿毒症, 肝硬变增强 : 妊高症, 高血脂 43
Glanzmann 血小板无力症, 属常染色体隐性遗传病, 血小板粘附和聚集功能障碍, 幼儿时起即可呈现出以皮肤, 粘膜出血为主的出血倾向 巨大血小板综合征 属常染色体隐性遗传病 由于血小板的功能异常而导致出血 44
第三节 弥散性血管内凝血 Disseminated or diffuse intravascular coagulation 45
DIC DIC 是在多种病因作用下凝血过程强烈激活, 广泛微血栓形成, 导致凝血因子与血小板大量消耗, 继发纤溶功能增强, 出现凝血功能障碍并以出血为特征的临床综合征 46
凝血被强 烈激活 继 激发性纤 溶激活 关键 : 凝血酶增加 特征 : 凝血功能失常 ( 先增高后降低 ) 47
特点 急性 DIC 早期不易诊断, 且治疗复杂, 死亡率高达 50% ~60%, 是一种严重威胁患者生命的临床综合征 DIC 是一种发生于多种疾病或特殊病理状态下, 人体凝血系统被激活而引起中小血管内弥漫性微血栓形成及继发性纤溶亢进的综合征 由于 DIC 发展过程中出现不同程度的血小板和凝血因子 水平消耗性减少, 也称之为 消耗性凝血病 48
一 病因 1 感染性疾病 : 细菌感染败血症 内毒素血症 病毒性肝炎 流行性出血热 2 恶性肿瘤 : 脑 肺 消化系及泌尿系癌 转移癌 恶性葡萄胎等 3 产科意外 : 胎盘早剥 羊水栓塞 宫内死胎 妊娠中毒症 流产术 49
一 病因 1. 原发病的严重程度 2. 促凝物质进入血液的数量 速度和途径 4 血液病 : 白血病 溶血 红细胞增多症等 5 广泛组织损伤 : 大面积挫伤或烧伤 挤压综合症 大手术 器官移植 6 其他疾病 : 内毒素休克 严重出血或过敏性休克 心肌梗死 异型输血 巨大海棉状血管瘤 肾小球肾炎 类风湿关节炎 50
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二 机制 52
1. 组织因子释放 大面积组织损伤产科疾病外科大手术恶性肿瘤或实质性脏器坏死严重感染等 53
组织 组织因子活性 (U/mg) 肝脏 10 肌肉 20 脑 50 肺脏 50 胎盘蜕膜 2000 54
严重组织损伤等大量 TF 入血 Ⅶa-TF 复合物启动外源性凝血系统凝血酶增加广泛微血栓形成 DIC 55
2. 血管内皮损伤 严重感染和内毒素血症 抗原 - 抗体复合物 缺血缺氧 酸中毒等 抗凝血功能 血管内皮损伤 激活 Ⅻ (+) 启动内源性凝血系统 凝血酶增加 广泛微血栓形成 激肽系统补体系统 DIC 56
3. 血细胞破坏, 血小板激活 1 红细胞大量破坏 2 白细胞大量破坏 3 血小板的激活 57
4. 促凝物质入血 1 急性坏死性胰腺炎 2 羊水栓塞 3 异常颗粒物质入血 : 癌细胞 细菌 4 外源性毒素入血 : 蜂毒 蛇毒 58
大量组织损伤 血管内皮细胞损伤 纤维蛋白溶酶激活 释放组织因子 血小板聚集 纤维蛋白溶解 纤维蛋白降解产物 - 凝血酶血小板聚集纤维蛋白交联 凝血因子水解 微血管病性溶血性贫血 广泛微血栓 血管栓塞 出血 凝血因子与血小板耗竭组织缺血损伤 59
三. 诱因 单核吞噬系统功能受损 长期大量使用糖皮质激素 严重肝功能障碍等使单核吞噬功能明显降低 ; 反复感染使单核吞噬功能被大量吞噬物所封闭 肝功能障碍 体内单核吞噬系统的主要脏器, 制造凝血因子, 抗凝血酶 Ⅲ, 蛋白 C, 蛋白 S 60
三. 诱因 血液高凝状态 妊娠后期 : 凝血因子含量 酸中毒 : 肝素活性, 凝血因子活性, 血小板聚集性, 损伤血管内皮 微循环障碍 血液淤滞, 血小板聚集, 酸中毒, 内皮细胞损伤 61
三. 诱因 纤溶功能降低 高龄 吸烟 糖尿病和妊娠后期体内的纤溶功能常明显降低 62
四.DIC 分期 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶期 凝血酶增多, 微血栓形成 凝血因子 血小板消耗, 纤溶系统激活, 出血 纤溶酶增多,FDP 形成 63
平衡点 DIC 发展 DIC 发展 A A B C C D A: 正常 凝血与抗凝血力量平衡 B: 高凝期 凝血系统过度激活, 血液凝固性升高, 微血栓形成 C: 消耗性低凝期 凝血因子 血小板减少, 纤溶系统激活 ; 血液凝固性降低, 出血 D: 继发性纤溶亢进期 纤溶酶 FDP/FgDP 增多 ; 血液凝固性明显降低, 出血加重 64
正常人为什么不得 DIC? 凝血因子为非激活状态血管壁内膜无损伤血液为流动状态体内有抗凝与纤溶系统 65
五.DIC 分型 急性型 亚急性型 发生时间 一 二天内发生 在数日至几周内 临床表现原因 休克和出血 不明显 严重感染 急性溶血 严重创伤 急性移植排斥反应 癌症扩散 死胎滞留 慢性型 数月或更长 不明显, 出血轻微 休克少见, 常表现为器官功能障碍 恶性肿瘤 胶原病 慢性溶血性贫血 66
五.DIC 分型 特点临床表现常见类型 失代偿型 凝血因子和血小板消耗占优势, 数量减少 休克和出血 急性型 DIC 代偿型 凝血因子和血小板的生成和消耗基本平衡 不明显 轻度 DIC 过度代偿型 凝血因子和血小板生成超过消耗 不明显, 出血轻微 休克少见, 常表现为器官功能障碍 慢性或恢复期 DIC 67
六.DIC 的功能代谢变化 1. 出血 皮肤瘀斑, 紫癜 呕血, 黑便 咯血, 血尿, 鼻出血和阴道出血 68
六.DIC 的功能代谢变化 1. 出血 凝血因子 血小板过度消耗 纤溶系统激活 : 子宫, 前列腺, 肺富含纤溶酶原激活物 ; 应激, 缺氧导致内皮细胞释放纤溶酶原激活物 纤维蛋白降解产物 (FDP) 形成 : 对凝血酶, 血小板聚集及纤维蛋白交联抑制 69
FDP 在 DIC 诊断中的意义 3P 试验 鱼精蛋白副凝血试验 鱼精蛋白与 FDP 结合, 使原本与 FDP 结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固 DIC 患者 3P 试验阳性 D- 二聚体检查 反映继发性纤溶亢进的重要指标 凝血酶 纤溶酶 Fbg Fbn D- 二聚体 纤维蛋白多聚体 70
六.DIC 的功能代谢变化 2. 器官功能障碍微血栓 华 - 佛综合征 (Waterhouse-Friderichsen syndrome): 微血栓导致肾上腺皮质出血坏死产生的肾上腺皮质功能障碍 席 - 汉综合征 (Sheehan syndrome): 微血栓导致垂体出血坏死产生的功能障碍 71
六.DIC 的功能代谢变化 3. 休克 微栓塞 缺血, 缺氧, 酸中毒 器官功能障碍 心肌功能障碍 凝血 出血 激活补体及激肽系统 血管扩张 毛细血管通透性 血粘度 回心血量 血液流动阻力 72
六.DIC 的功能代谢变化 4. 贫血 微血管病性 溶血性贫血 红细胞碎片 73
七.DIC 治疗的病理生理基础 1. 积极防治原发病 2. 改善微循环环 1) 扩充血容量 2) 解除血管痉挛 3) 抗血小板药 3. 建立新的凝血纤溶间的动态平衡 - 高凝期及消耗性低凝期可应用抗凝剂 - 继发纤溶亢进期慎用抗凝剂 -DIC 恢复期适量补充凝血因子等 74
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