1071 [ 文章编号 ] 摇 1007 鄄 3949(2015)23 鄄 10 鄄 1071 鄄 05 文献综述 运动康复对心血管疾病内皮祖细胞的动员作用及机制 桂娅君, 郭媛, 廖彩秀, 彭然, 许丹焰 ( 中南大学湘雅二医院心内科, 湖南省长沙市 410011) [ 关键词 ] 摇运动康复 ; 摇内皮祖细胞 ; 摇心血管疾病 [ 摘摇要 ] 摇内皮祖细胞是一种新型生物标志物, 其数量下降可预测心血管不良事件的高发生率 目前运动康复降低心血管疾病死亡率及提高患者生活质量已成为研究热点 大量研究证明运动康复可促进内皮祖细胞动员及改善内皮功能, 但其具体机制尚不十分明确 目前认为其可能与缺血刺激和重要体液因子的调节密切相关 文章将运动康复对心血管疾病内皮祖细胞的动员作用及机制作一综述 [ 中图分类号 ] 摇 R5 [ 文献标识码 ] 摇 A The Mobilization Effects and Mechanism of Exercise Training on Endothelial Progen 鄄 itor Cells in Cardiovascular Disease GUI Ya 鄄 Jun, GUO Yuan, LIAO Cai 鄄 Xiu, PENG Ran, and XU Dan 鄄 Yan ( Department of Cardiology, the Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan 410011, China) [KEY WORDS] 摇 Exercise Rehabilitation; 摇 Endothelial Progenitor Cells; 摇 Cardiovascular Disease [ABSTRACT] 摇 As a new kind of biomarker, the decreased numbers of endothelial progenitor cells can predict the high incidence of cardiovascular events. 摇 Nowadays exercise rehabilitation has become a research hotspot, since it can reduce the morbidity of cardiovascular disease and improve the patients 爷 quality of life. 摇 Multiple evidence has demonstrated that cardiovascular rehabilitation can mobilize the endothelial progenitor cells and improve endothelia function,but the mecha 鄄 nism of mobilization is not fully understood,which seems to be closely related to the ischemic stimulation and the regulation of important humoral factors. 摇 This review will summarize the effects of exercise training on mobilization of endothelial pro 鄄 genitor cells in patients with cardiovascular disease and discuss the possible mechanisms involved. 摇摇内皮祖细胞 ( endothelial progenitor cells,epc) 主要来源于骨髓, 是外周血中成熟内皮细胞的前体细胞 主要通过迁移 增殖 自身分化为成熟内皮细胞, 从而修复受损的内皮并参与新生血管的形 [1 鄄成 2] 它还以旁分泌的方式分泌多种生长因子, 从而促进 EPC 的增殖和存活 新的证据表明 EPC 尚可分化为心肌细胞及平滑肌细胞 因此,EPC 在维持内皮功能 血管发生 血管形成过程中起重要作用 已有研究证实,EPC 数量和功能下降所致的内皮功能紊乱与心血管疾病的发生发展密切相关, 且 EPC 的数量能够预测心血管事件和死亡 因此, 促进 EPC 动员和血管的再内皮化已成为防治心血管疾病的关键 许多刺激可从骨髓中动员 EPC, 其 中运动被认为是一种最主要的刺激 在过去的十年中, 大量研究证实了作为心脏康复核心部分的运动康复可刺激 EPC 从骨髓中动员到外周血, 从而发挥心脏保护作用 本文就运动康复对心血管疾病 EPC 的动员作用及机制进行综述, 以期为心脏康复中应用运动康复提供有力的理论依据及解释其具体获益机制 1 摇运动康复对心血管疾病 EPC 的动员作用 1 郾 1 摇运动康复可促进冠心病 EPC 动员和改善内皮功能运动康复可以动员骨髓来源的 EPC, 从而增加 [ 收稿日期 ] 摇 2014 鄄 09 鄄 09 [ 修回日期 ] 摇 2014 鄄 10 鄄 27 [ 基金项目 ] 摇国家自然科学基金 (81170190 81372117) [ 作者简介 ] 摇桂娅君, 硕士研究生, 研究方向为血脂异常与动脉粥样硬化,E 鄄 mail 为 guiyajun716@ sina. com 郭媛, 硕士研究生, 研究方向为血脂异常与动脉粥样硬化 通讯作者许丹焰, 博士研究生导师, 研究方向为血脂异常与动脉粥样硬化,E 鄄 mail 为 xudanyan02@ sina. com
1072 ISSN 1007 鄄 3949 Chin J Arterioscler,Vol 23,No 10,2015 冠心病患者循环中 EPC 数量 Adams 等研究发 现, 运动诱导心肌缺血的冠心病组 EPC 数量显著增 多, 在运动后 24 至 48 h 其数量达高峰 ( 增加 3. 3 依 0. 5 倍 ), 且与血管内皮生长因子 ( VEGF) 浓度呈正 相关 该研究第一次证实了冠心病患者在经历一 次短期运动诱导的心肌缺血后, 就能增加其 EPC 数 量及 VEGF 浓度 Steiner 等发现, 冠心病或有心 血管危险因素的患者进行为期 12 周, 每周 3 次, 每 次 30 到 60 min 的有氧跑步运动后, 循环中 EPC 数 量明显增加 ( 增加 2. 9 依 0. 4 倍 ) 急性心肌梗死 (AMI) 患者进行运动康复可以增 [5] 加 EPC 的数量及提高运动耐量 Cesari 等报道 AMI 患者在运动踏车上进行为期 4 周, 每周 3 次, 每 次 40 min 的有氧运动后, EPC 数量 峰值摄氧量 (maximal oxygen consumption,vo 2max ) 明显增加 相 [6] 似地, 在 Ikeda 等研究中,23 例进行过裸支架治疗 的 AMI 日本男性, 在 AMI 后的 11 天开始进行每天 30 到 60 min 的步行运动, 结果 AMI 患者以中等强度有 氧运动 3 个月后, 其外周血中 EPC 数量及无氧阈以 [7] 下的氧消耗均显著增高 2014 年,Kr 俟 ger 等进行 了一项关于日常运动康复对 AMI 患者 EPC 影响的横 断面研究, 发现运动总量 基础运动量及运动总时间 与 CD34 + / KDR + 细胞数量均呈明显正相关 运动诱导 EPC 的动员与运动所致的内皮功能 [8] 提高密切相关 2010 年,Liao 等调查了二甲双胍 对 2 型糖尿病患者 EPC 数量和内皮功能的影响, 证 实了 EPC 数量是血流依赖的血管扩张 ( flow 鄄 media 鄄 ted dilation,fmd) 的独立危险因素,EPC 数量的改 变与 FMD 的改变显著相关 Steiner 等的研究支 持此结论, 冠心病患者有氧运动后 EPC 数量增加, 且与 FMD 的改变及一氧化氮合酶 ( nitric oxide syn 鄄 thase,nos) 的增加呈正相关 因此,EPC 数量可以 成为衡量血管内皮功能的标志物 然而, 有研究认 为运动所致内皮功能改善与 EPC 数量相互独立 [9] 2012 年,Luk 等发现稳定型心绞痛患者有氧运动 8 周后, 其 FMD 显著升高, 伴随着心血管危险因素 的降低, 而 CD34 + / KDR + 细胞数量并无明显变化 1 郾 2 摇运动康复可促进慢性心功能衰竭患者 EPC 动 员和改善功能 在慢性心功能衰竭患者中,EPC 和循环中血管 形成细胞 ( circulating angiogenic cells,cac) 在维持 内皮结构及功能完整中的作用下降, 导致内源性修 复机制受损 大量研究表明,EPC 数量增加和 CAC 功能紊乱的纠正得益于运动康复训练 [10] Van Craenenbroeck 等研究发现, 慢性心功能 衰竭患者在经过为期 6 个月, 每周 3 次, 每次 60 min 的运动踏车训练后, 其循环中 CD34 + / KDR + 细胞数 量显著增加 该研究第一次证明了运动可以增加 CD34 + / KDR + 细胞数量并纠正 CAC 功能紊乱 [11] 2011 年,Van Craenenbroeck 等的另一项研究发 现, 慢性心功能衰竭患者在一次踏车运动后, 其 EPC 数量上升速度及幅度均低于健康组 晚期心功能衰竭患者由于肿瘤坏死因子琢 (TNF 鄄琢 ) 抑制 EPC 动员, 其 EPC 水平明显下降 [12] 运动康复亦可促进晚期心功能衰竭患者的 EPC 动 [13] 员, 改善内皮功能 Erbs 等发现 37 名慢性心功 能衰竭晚期患者 ( 纽约心功能分级 3 级 ) 进行为期 12 周, 每天 20 至 30 min 运动踏车训练后, 其 EPC 数量大幅增加,FMD 及左心室射血分数提高 运动康复可有效增强 EPC 增殖和 CAC 迁移能 [14] 力 2010 年,Van Craenenbroeck 等发现, 慢性心 功能衰竭患者 EPC 数量及 CAC 迁移能力均明显下 降, 在经过一次短期心肺运动后, 不仅其 CD34 + 细 胞集落形成能力增强, 而且 CAC 趋向于 VEGF 及基 质细胞衍生因子 1 ( stromal cell 鄄 derived factor,sdf 鄄 1) 的迁移能力在轻度和重度心功能衰竭患者中均 明显升高接近正常水平 另外, 研究者也发现 CAC 的旁分泌功能在运动后也显著提高 运动康复是一种有潜力改善心室重构, 逆转慢 [15] 性心功能衰竭患者心功能的治疗方法 Gatta 等 发现, 慢性心功能衰竭患者进行有氧运动 3 周后, 其 6 min 步行实验距离及循环中 EPC 数量显著增加, 而血清中基质金属蛋白酶 1(matrix metalloproteinas 鄄 es 鄄 1,MMP 鄄 1) 浓度显著下降, 从而改善血管重塑 1 郾 3 摇运动康复可促进外周血管疾病患者 EPC 动员 和改善内皮功能 2011 年,Sandri 等研究发现, 外周血管疾病 患者及健康志愿者在经历一次运动诱导的缺血训 练后, 两组 EPC 数量均明显增加, 伴随着 VEGF 浓 度增加 运动训练除可诱导外周血管疾病患者 EPC [17] 动员外, 也可增强其黏附功能 Sandri 等观察到 外周血管疾病患者在进行 4 周运动诱导的缺血训练 后, 其 EPC 数量显著升高, 并伴随着趋化因子受体 4 (C 鄄 X 鄄 C chemokine receptor 4,CXCR4) 高表达 已 知 CXCR4 有助于促进 EPC 整合到内皮层中去, 增 强其黏附功能, 促进受损内皮修复 与最佳药物治 [18] 疗组相比,Schlager 等发现外周血管疾病患者进 行为期 6 个月, 每次 50 min 的间断步行训练后, 其 EPC 数量升高, 且非对称性二甲基精氨酸 ( ADMA)
1073 水平明显下降 已知 ADMA 会影响精氨酸产生一 氧化氮 ( nitric oxide,no) 的过程, 从而引起心血管 疾病 说明运动康复可使外周血管疾病患者 EPC 水平上升并改善内皮功能 1 郾 4 摇运动康复可促进高血压病者 EPC 动员和改善 内皮功能 在心血管危险因素中, 高血压被认为是 EPC 数 量下降及功能损伤的重要独立因素 研究发现在 高血压小鼠模型中, 其 EPC 数量减少并加速衰老 Fernandes 等将 20 周的雄性小鼠随机分为 4 组, 一组是高血压小鼠组 (SHR), 另一组是进行运动康 复的高血压小鼠组 ( SHR 鄄 T ), 一组是对照组 (WKY), 另一组是进行运动康复的对照组 ( WKY 鄄 T) 运动方案是进行为期 10 周, 每周 5 天, 每天 60 min 的游泳训练 结果显示,SHR 组的外周血 EPC 数量及集落形成数较 WKY 组明显下降 在 SHR 鄄 T 组中, 运动康复通过减慢其静息状态下的心率, 从 而有效降低其血压, 并明显提高该组运动耐量及 VO 2max 另一方面, 运动康复使 SHR 鄄 T 组的 EPC 水 平 内皮功能及氧化应激正常化并伴随着 VEGF 和 NO 水平的升高 这些结果一方面证实了高血压可 以使小鼠循环中的 EPC 数量减少及内皮功能下降, 更重要的是其提示运动康复除具有降压作用之外, 还可以增加 EPC 数量及其增殖功能, 从而促进外周 血管重塑, 修复损伤的内皮 综上所述, 运动康复是一个相对安全且可行的 治疗措施, 其获益人群除稳定型心绞痛 心肌梗死 心力衰竭 外周血管疾病 高血压患者外, 还包括肺 动脉高压 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 肥胖 糖尿 病等患者 运动康复可促进 EPC 的动员及改善内 皮功能已为大量研究所证实, 但其动员的具体机制 迄今为止尚未完全阐述清楚 目前认为, 运动促进 EPC 动员的机制主要包括以下两个方面 :(1) 运动 通过诱导缺血刺激促进 EPC 动员 (2) 运动通过调 节体液因子促进 EPC 动员 2 摇运动康复促进心血管疾病 EPC 动员的 机制 2 郾 1 摇运动诱导的缺血刺激可促进 EPC 动员 运动诱导的缺血改变对刺激 EPC 释放是否是 必需的一直存在着争议 有研究表明, 短期运动诱 导的组织缺血可能是促进 EPC 动员的机制之一 [17] Sandri 等设计了三个随机试验来探索运动中的 缺血刺激是否是动员外周血管疾病 EPC 的必要条 件之一 结果显示运动 4 周后只有缺血训练组 EPC 水平才升高, 而非缺血和亚缺血组未发现此变化 这与 Adams 等的研究结果相似, 其结果证实仅在 进行了短期运动诱导心肌缺血的冠心病组中发现 了 EPC 数量增加 因此, 这些研究者认为运动诱导 的缺血可能是动员 EPC 的必要条件 其他研究者发现并非只有缺血性运动才可以 增加 EPC 数量 短期持续的有氧运动康复也可以 [20] 促进 EPC 动员, 且具有时间依赖性 Winkler 等 研究了持续有氧运动 240 min 的 18 例健康男性, 并 测定其循环中 EPC 水平与运动时间的关系 结果 显示 EPC 水平随着运动持续时间的延长而增多, 在 210 ~ 240 min 期间增长迅速, 且在运动结束后 24 h 内下降至基础水平 表明有氧运动诱导的 EPC 增 高呈时间依赖性, 随运动持续时间延长而增多 虽然 Adams 和 Sandri [17] 的研究发现只有在 短期缺血性运动情况下才出现 EPC 数量的增加, 而 在无缺血性运动时未发现此作用 这种现象可能 是由于有氧促进 EPC 动员具有时间依赖性, 有氧运 动需达到一定的持续时间才可能对 EPC 产生积极 [21] 作用 Cesari 等的研究进一步支持该理论, 接受 过心脏手术 ( 心脏瓣膜置换术或者冠状动脉搭桥 术 ) 的患者进行仅 2 周有氧运动后, 亦未发现 EPC [10] 数量增加 Van Craenenbroeck 等证实了对于慢 性心功能衰竭患者, 一次短期运动并未引起 EPC 水 平改变, 却在经过 6 个月有氧运动后显著增加 短期缺血运动诱导的 EPC 数量增长的作用维 持时间较短 Sandri 等研究发现外周血管疾病 患者进行短期步行运动后, 其 EPC 水平于运动后 24 h 达高峰,72 h 降至正常水平 这与 Adams 等研 究发现冠心病患者短期运动后, 其 EPC 数量于运动 后 24 至 48 h 达高峰结果相似 然而, 长期有氧运 动可较长时间维持 EPC 升高的有利作用, 直至运动 停止较长时间后其有利作用才会逐渐消失 Schlag 鄄 [18] er 等发现外周血管疾病患者有氧运动 6 个月后, 其 EPC 水平显著增高, 运动终止 6 个月后其对 EPC [22] 的有利影响才减弱 相似地,Sarto 等让慢性心 功能衰竭患者进行 8 周有氧运动后, 其增长的 EPC 水平在停止运动 8 周后才恢复至基线水平 综述所述, 可以推测短期运动诱导的缺血可能是 促进 EPC 动员的机制之一, 但是由于其对 EPC 水平 上升的有利作用维持时间较短, 而有氧运动可使 EPC 水平随运动持续时间延长而增多, 说明只有长期的有 氧运动才可以持续发挥 EPC 水平上升的有利作用
1074 ISSN 1007 鄄 3949 Chin J Arterioscler,Vol 23,No 10,2015 2 郾 2 摇运动通过体液因子调节 EPC 的动员 短期运动和长期运动都可以通过调节体液因 子促进 EPC 动员 短期运动诱导生成缺氧诱导因 子 1 琢 ( hypoxia 鄄 inducible factor 鄄 1 琢,HIF 鄄 1 琢 ), 从而激 活动员 EPC 的重要分子, 如 VEGF SDF 鄄 1 及促红细 胞生成素 (EPO) 等的转录, 其中 VEGF 是动员 EPC 最重要的体液因子 长期运动动员 EPC 的机制不 同于短期运动, 其中内皮型一氧化氮合酶 ( endothe 鄄 lial nitric oxide synthase,enos) / NO 系统对于长期 运动介导的 EPC 动员发挥着极其重要的作用 2. 2. 1 摇缺血性运动和有氧运动均可通过 VEGF 发 挥动员作用摇摇研究发现, 短期运动诱导的缺血刺 激能显著促进血清中 VEGF 浓度增加, 且与 EPC 数 量增加呈正相关 Adams 等发现, 短期运动诱导 缺血的冠心病患者在运动后 2 至 6 h, 其血清中 VEGF 浓度显著升高, 于最初缺血刺激后 2 h 达到高 峰 ( 增长 4. 0 依 1. 1 倍 ), 且伴随着 EPC 数量增加 Sandri 等研究发现, 外周血管疾病患者在一次高 强度运动后, 其血清中 VEGF 浓度从 27. 4 依 3. 1 ng / L 上升至 126. 4 依 12 ng / L 有研究者认为, 只有缺血性运动才能促使血清 VEGF 浓度升高 Steiner 等研究发现冠心病或有 心血管疾病高危因素的患者有氧运动 12 周后, 其血 清中 VEGF 水平无明显改变, 他们认为可能是由于有 氧运动并未使骨骼肌缺血, 而缺血是 VEGF 主要的诱 导因子 这与 Adams 等发现只在运动性心肌缺血 的冠心病患者中才发现血清中 VEGF 增加结果一致 然而, 大部分研究者认为并非只有缺血性运动才 可以促进 VEGF 水平升高, 有氧运动亦可促进 VEGF [23] 水平升高 邱峰等为探究心肌缺血和有氧运动诱 导 VEGF 表达的时间规律, 将 24 只健康成年小型猪 建立可控性心肌缺血模型, 缺血组进行每天 2 次 每 次 2 min 的单纯持续缺血刺激 8 周, 运动组除缺血刺 激外, 还进行每天 1 次 每次 30 min 持续 8 周的平板 有氧运动 结果心肌缺血组和运动组诱导的血清 VEGF 浓度分别在第 2 周和第 4 周达到高峰, 然后进 入平台期 运动组血清中 VEGF 含量持续上升至第 4 周达高峰, 并显著超过单纯缺血刺激组 可能是由于 持续的有氧训练可通过反复刺激 VEGF 蛋白合成, 从 而抵消 VEGF 下降的趋势并使其维持在较高水平 提示有氧运动康复对于诱导 VEGF 表达有独立作用, 这为心血管康复中应用间断性中等强度有氧运动康 复提供有力的理论依据 Fernandes 等认为运动康复可能通过 VEGF / enos 依赖的信号通路促进高血压小鼠 EPC 动员, 提高其外周毛细血管密度 VEGF 与主要分布在内 皮细胞上的 VEGF 受体结合后, 通过蛋白质丝氨酸 苏氨酸激酶 (serine threonine protein kinase, Akt ) 依 赖性的 enos 磷酸化, 激活骨髓基质细胞中的 enos 产生 NO, 进一步激活骨髓中基质金属蛋白酶 9(ma 鄄 trix metallo proteinases 鄄 9,MMP 鄄 9), 促使细胞从静止 状态转变为增殖状态, 并且把它们动员到外周循 环 此外,VEGF 还可刺激血管内皮细胞分泌 NO 以 维持正常血管功能及改善血流动力学 2 郾 2 郾 2 摇运动可通过 NO 促进 EPC 的动员摇摇运动 康复可上调 enos 基因的表达, 同时也可降低产生 活性氧 ( ROS) 的酶活性, 从而提高 NO 浓度, 促进 EPC 动员及内皮功能改善 Fernandes 等发现, 高血压小鼠组血清中 NO 浓度较健康小鼠组显著下 降 (9. 2 依 0. 7 mmol / L) 而游泳运动 10 周后, 高血 压小鼠的 EPC 水平及功能正常化, 伴随着 NO 浓度 显著上升 (21. 1 依 1. 9 mmol / L) Steiner 等通过 研究冠心病或有心血管危险因素的患者进行 12 周 跑步运动后, 发现其 EPC 数量明显增加, 且与 FMD 的改变及 NOS 的增加呈正相关 ( r = 0. 83,P < 0. 001) 由于 FMD 代表着 NO 依赖性内皮功能, 这种 正相关意味着 NO 依赖性血管反应与 EPC 动员之间 存在关联 说明有氧运动所致的 NO 改变在 EPC 动 员及血管功能中发挥重要作用 一方面, 运动康复可通过促进 enos 的 mrna 表达上调, 从而产生高浓度 NO 在动物模型中, 抑 制或者消除 enos 的活性, 则运动导致循环中 EPC 的增长作用就会被消除 因此,eNOS 被认为是 EPC [24] 动员所必须的 Laufs 等发现实验小鼠进行 28 天有氧运动后, 仅在野生型小鼠组中发现其 EPC 数 量增加, 而 enos 基因被敲除的小鼠组未发现此变 化 他们认为运动康复可能使血管剪切力增加, 使 血管内 enos 的 mrna 表达上调, 通过 Akt 依赖型 的 enos 磷酸化刺激 NO 的释放增多, 进一步激活 MMP 鄄 9, 从而促进从骨髓中动员 EPC 另一方面, 运动康复可通过降低 ROS 的酶表 达, 使 NO 失活减少, 从而增强内皮依赖性血管扩张 功能 Fernandes 等发现, 高血压小鼠组血清 ROS 产物浓度较健康小鼠组显著升高 (33. 8 依 2. 8 nmol / L), 而游泳运动 10 周后, 高血压小鼠组的 ROS 产物浓度接近于健康小鼠组水平 (6. 3 依 0. 8 nmol / L), 伴随着 NO 浓度升高 研究认为, 由于高 血压小鼠血管壁内 NADPH 氧化酶的活性增加, 从 而使小鼠血清中 ROS 浓度增高 而运动康复可降 低该氧化酶的活性, 抑制 ROS 产生
1075 3 摇前景与展望运动康复是临床中防治心血管疾病所必要的, 因其能明显降低心血管疾病的致死率及致残率 许多有力的证据证明了运动康复可促进冠心病 慢性心功能衰竭 周围血管疾病 高血压病等患者 EPC 动员, 从而增加其数量及改善内皮功能 它可能与运动性缺血刺激和重要体液因子 ( 如 VEGF SDF 鄄 1 NO) 等的调节有关 但运动对动员 EPC 的具体分子信号通路仍有待进一步研究 进一步研究不同运动处方 ( 频率 强度 运动持续时间 间歇时间 ) 对动员 EPC 的影响将更有助于指导心血管疾病患者开展康复训练 [ 参考文献 ] [1] Leone AM, Valgimigli M, Giannico MB, et al. From bone marrow to the arterial wall: the ongoing tale of endothelial progenitor cells [J]. Eur Heart J, 2009, 30(8): 890 鄄 899. [2] Mobius 鄄 Winkler S, Hollriegel R, Schuler G, et al. Endothelial pro 鄄 genitor cells: implications for cardiovascular disease. Cytometry Part A[J]. J Int Soc Anal Cytol, 2009, 75(1): 25 鄄 37. Volker Adams KLAL, Stephan Gielen FEGS. Increase of circulating endothelial progenitor cells in patients with coronary artery disease after exercise 鄄 induced ischemia[j]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004, 24(4): 684 鄄 690. Steiner S, Niessner A, Ziegler S, et al. 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