晚期NSCLC患者的整体治疗策略

晚期 NSCLC 治疗规范现在与未来 周彩存 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 PP-GC-CN-0010

目录 晚期 NSCLC 的治疗路径与整体治疗策略 晚期 NSCLC 鳞癌的整体治疗 : 现状与未来 晚期 NSCLC 非鳞癌的整体治疗 : 现状与未来 EGFR/ALK 突变未知或野生型 EGFR/ALK 突变 总结

2015NCCN 指南 : 晚期 NSCLC 治疗路径 晚期 NSCLC 明确组织学类型 明确组织学分型 ; 足够的组织标本进行分子检测 ; 劝告戒烟 鳞癌 腺癌 大细胞癌 组织分型不明确的 NSCLC 不推荐常规进行 EGFR 突变与 ALK 检测, 除非在不吸烟和获取小活检标本的患者 EGFR 突变 (+) ALK 基因 (+) EGFR 突变检测 ;ALK 突变 EGFR 突变 (-) ALK 基因 (-) EGFR 突变未知 ALK 基因未知 明确分子分型 PS0-2 分患者进入一线化疗 进入一线治疗 PS0-2 分患者进入一线化疗 PS0-2 分患者进入一线化疗 NCCN guideline NSCLC 2015.V7

如何进行晚期 NSCLC 患者整体治疗? 分析 患者的一般状况,PS 评分, 器官状况 其他 : 患者的意愿, 费用等等 战略 延长生存 获得更好的生活质量 战术 一线治疗 维持治疗 二线 / 三线治疗

目录 晚期 NSCLC 的治疗路径与整体治疗策略 晚期 NSCLC 鳞癌的整体治疗 : 现状与未来 晚期 NSCLC 非鳞癌的整体治疗 : 现状与未来 EGFR/ALK 突变未知或野生型 EGFR/ALK 突变 总结

鳞癌患者目前的整体治疗策略

鳞癌的特征 驱动基因靶点少, 无有效的靶向治疗药物 贝伐单抗不能用于鳞癌 二线治疗的标准方案为多西他赛 EGFR-TKI< 二线化疗

ECOG 1594 回顾性研究晚期 NSCLC 鳞癌一线治疗 : 健择 / 顺铂疗效卓越 方案鳞癌 (N=224) 腺癌 (N=647) 大细胞癌 (N=74) 其他 (N=194) P 值 紫杉醇 / 顺铂 6.9 9.1 6.1 6 0.09 mos (m) 健择 / 顺铂 9.4 8.1 9.7 7.9 0.63 多西紫杉醇 / 顺铂 8.1 7.7 6.8 8.2 0.91 紫杉醇 / 卡铂 9.3 7.6 8.3 6.9 0.37 P 值 0.18 0.39 0.39 0.82 紫杉醇 / 顺铂 2.6 3.7 3.5 2.8 0.43 PFS (m) 健择 / 顺铂 4.4 4.4 4.5 3.4 0.43 多西紫杉醇 / 顺铂 3.1 3.7 4.2 3.6 0.54 紫杉醇 / 卡铂 3.7 3.5 3.9 2.2 0.25 P 值 0.2 0.19 0.56 0.68 WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.

JMDB 研究鳞癌亚组 : 基线人口学与疾病特征 顺铂 + 力比泰 N=862 鳞癌亚组 (n=244) 顺铂 + 健择 N=863 鳞癌亚组 (n=229) 中位年龄 ( 岁 ) 62.8 63.3 女性 / 男性 (%) 15/85 21/80 吸烟 / 从不吸烟 (%) 82/7 82/7 IIIB 期 /IV 期 (%) 32/68 28/72 ECOG PS 评分 0/1 (%) 36/64 31/69 白人 / 亚裔 (%) 81/12 80/11 Scagliotti GV, et al. The Oncologist 2009; 14:253-263.

晚期 NSCLC 鳞癌一线治疗健择 / 顺铂较力比泰 / 顺铂显著延长 OS 与 PFS OS PFS 1.0 0.9 0.8 mos 95%CI CP 9.4 月 8.4-10.2 CG 10.8 月 9.5-12.1 1.0 0.9 0.8 mpfs 95%CI CP 4.4 月 4.1-4.9 CG 5.5 月 4.6-5.9 生存率 0.7 0.6 0.5 校正 HR:1.23 95%CI:1.00-1.51 生存率 0.7 0.6 0.5 校正 HR:1.36 95%CI:1.12-1.65 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 P=0.050 0.1 P=0.002 0 6 12 18 24 30 时间 ( 月 ) 0 6 12 18 24 30 时间 ( 月 ) Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. Scagliotti GV, et al. The Oncologist 2009; 14:253-263.

CECOG 研究健择 / 顺铂一线有效的患者, 健择同药维持 既往未接受过治疗 PS 0/1 IIIB-IV 期 NSCLC 健择 + 顺铂 健择 1250mg/m 2 第 1,8 天顺铂 80 mg/m 2 第 1 天每周期 21 天,4 周期 CR/PR/SD R 2:1 健择 + BSC 1250mg/m 2 ( 第 1,8 天, 每周期 21 天 ), 直到 PD 安慰剂 + BSC 入组患者 KPS,n(%) 诱导化疗健择 / 顺铂 健择组 维持化疗 BSC 组 >80 144 (40.9) 66 (47.8) 33 (48.5) <80 208 (59.1) 72 (52.2) 35 (51.5) 组织学类型,n(%) 鳞状细胞癌 149 (42.3) 58 (42.0) 26 (38.2) 腺癌 147 (41.8) 62 (44.9) 27 (39.7) 大细胞癌 10 (2.8) 6 (4.3) 2 (2.9) 其他 46 (13.1) 12 (8.7) 13 (19.1) Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.

CECOG 研究健择同药维持治疗 : 显著延长患者 TTP 研究全程 维持阶段 健择组 :6.6 个月 BSC 组 :5.0 个月 P<0.001 健择组 :3.6 个月 BSC 组 :2.0 个月 P<0.001 Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.

CECOG 研究健择同药维持治疗 : 显著延长 KPS>80 患者患者 OS 30 25 20 15 10 5 HR=2.1 (95% CI:1.2~3.8) 25.3 OS( 始于诱导 ) OS( 始于维持 ) 12.2 HR=0,8 (95% CI: 0.5~1.3) 10 10.8 HR=2.1 (95% CI:1.2~3.8) 22.9 HR=0,8 (95% CI: 0.5~1.3) 8.3 7 7.8 0 KPS>80: n=99 KPS 80: n=107 >80 <80 >80 <80 健择组 安慰剂组 Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.

IFCT-GFPC 0502 研究 进展后结束 A 观察 PD 力比泰 N=155 健择 / 顺铂 4 周期化疗 DCR 随机 B N=464 健择 1.25g/m 2 D1/8, q3w PD 力比泰 N=154 IIIB( 湿性 )/IV 期 NSCLC 年龄 : 18-70 岁 ECOG PS 0-1 无症状脑转移患者也可入组 分层因素 : 性别 / 年龄 / 吸烟状态 / 中心 / 对诱导化疗的反应 C 主要终点 :PFS 厄洛替尼 150 mg N=155 维持治疗 PD 次要终点 :OS 毒性反应和症状控制 力比泰 二线治疗 Pérol M, et al. J Clin Oncol.2012; 30(28): 3516-24.

IFCT-GFPC 0502 研究健择同药维持治疗 : 显著延长患者 PFS Pérol M, et al. J Clin Oncol.2012; 30(28): 3516-24.

2015NCCN 指南晚期 NSCLC 鳞癌同药维持治疗 : 健择 NCCN guideline NSCLC 2015.V7

晚期 NSCLC 二线治疗方案 : 多西他赛 TAX 317 TAX 320 荟萃分析 多西紫杉醇 75mg/m 2 多西紫杉醇 100mg/m 2 BSC 多西紫杉醇 75mg/m 2 多西紫杉醇 100mg/m 2 长春瑞滨 / 异环磷酰胺 多西紫杉醇每 3 周 多西紫杉醇每周 患者数 55 48 100 121 121 118 433 432 ORR (%) 5.5 6.3-6.7 10.8 0.8 8.1 6.7 中位缓解继续时间 26.1 周 23.9 周 - 9.1 个月 7.5 个月 5.9 个月 - - 中位生存 7.5 个月 5.9 个月 4.6 个月 5.7 个月 5.5 个月 5.6 个月 27.4 周 26.1 周 1 年生存率 (%) 37 19 19 32 21 19 24.8 27.0 Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327.

2015NCCN 指南晚期 NSCLC 鳞癌二线治疗 : 多西他赛 NCCN guideline NSCLC 2015.V7

晚期 NSCLC 鳞癌 : 关注整体治疗 晚期 NSCLC 鳞癌整体治疗 一线治疗 : 健择 / 联合铂类 二线治疗 : 多西他赛 Scagliotti GV, et al. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK

鳞癌患者未来的治疗选择

鳞癌的全基因组分析 2012 年 TCGA 研究组报道了 178 例肺鳞癌患者的全基因组分析结果, 发现了可作为靶点的基因或通路变异 在 69% 的肿瘤样本中发现 PI3K/AKT 通路和受体酪氨酸激酶 (RTK) 信号的变异 RTK 信号包括 :EGFR 扩增,BRAF 突变,FGFR 扩增或突变 2010 MSKCC(n=52) 2012 TCGA(n=178) 未知 100% DDR2 突变 0% 未知 39% PIK3CA 突变 8% FGFR1 扩增 25% PTEN 突变 / 缺失 28% FGFR2 突变 3% ERBB2 扩增 4% BRAF 突变 4% DDR2 突变 4% 未知 21% PIK3CA 突变 16% PDGFRA 扩增 / 突变 EGFR 扩增 9% 9% PTEN 突变 / 缺失 15% FGFR1 扩增 15% Kim HS, et al. Lung Cancer 2013; 80(3):249-55.

肺鳞癌正在涌现的新药 (1) 作用机制药物研发阶段单药或联合初步结果剂量限制性毒性 EGFR MET/VEGF-R MET 成纤维细胞生长因子受体 1 阿法替尼 III 期联合化疗 I 期 ORR 35% 粘膜炎 腹泻 皮疹 口腔炎 吉非替尼 II 期单药 RR 19% 腹泻 厄洛替尼 II 期联合化疗 RR 9% 皮疹 腹泻 Nimotuzuma b 西妥昔单抗 Cabozantinib Foretinib Tivantinib Onartuzuma b II 期联合化疗 I 期研究最佳疗效为 PR 乏力 厌食 皮疹 III 期 II 期 II 期 III 期 II 期 联合化疗或化疗 / VEGF 抑制剂 单药或联合其他靶向治疗 单药或联合其他靶向治疗 联合化疗或另一靶向药物 联合靶向药物 I 期最佳疗效 PR, OS 获益 I 期最佳疗效 PR 无 II 期无 PFS 获益, ORR 4% 仅在 MET 阳性 NSCLC 有 PFS 和 OS 获益 皮疹 腹泻 输注相关反 脂肪酶 肝酶升高 呕吐 腹泻 转氨酶升高 高血压 贫血 中性粒细胞减少 白细胞减少 皮疹 腹泻 粘膜炎 中性粒细胞减少 乏力 Ponatinib II/III 期单药 NA 乏力 腹泻 呼吸困难 Dovitinib III 期单药或联合化疗 NA 乏力 腹泻 消化道毒性 Nintedanib III 期联合化疗 I 期 PFS 与 OS 有获益腹泻 肝酶升高 AZD4547 I 期单药或联合化疗 I 期最佳疗效 PR GSK3052230 I 期单药或联合化疗无不可获得 中心性浆液性视网膜病 虚弱 脱水 泛 PI3K Buparlisib II 期联合靶向药物或化疗 I 期研究最佳疗效 PR 腹泻 皮疹 乏力 粘膜炎 MET: 上皮间质转化 Cheng H, et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2015; 20(1): 149-60.

Cheng H, et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2015; 20(1): 149-60. *Abstract 8107 & 8111 Presented at 2015 ASCO Annual Meeting 肺鳞癌正在涌现的新药 (2) 作用机制药物研发阶段单药或联合初步结果剂量限制性毒性 AKT MK2206 II 期联合靶向药物 RR 9% BRAF Dabrafenib II 期 单药及联合另一靶向药物 ORR 54% 最佳疗效为 PR PARP1 Iniparib III 期联合化疗 PFS 获益无 COX-2 塞来昔布 III 期联合化疗 免疫治疗 : 细胞毒淋巴细胞相关蛋白 -4 II 期 ORR 10% ( 因毒性中止 ) Ipilimumab III 期联合化疗 PFS 获益 PD1 Nivolumab III 期联合化疗 Pembrolizuma b II/III 期 联合化疗, 或免疫药物 ORR 33 -- 50% ORR 36% 腹泻 皮疹 乏力 粘膜炎 乏力 厌食 虚弱 贫血 中性粒细胞减少 乏力 贫血 中性粒细胞减少 皮疹 肺炎 皮疹 肝炎 心包积液 肺炎 PD-L1 MPDL-3280A III 期联合化疗 ORR 21% 咳嗽 腹泻 BMS-936559 II 期单药或联合化疗 ORR 8-16% 输注相关反应 肾上腺功能不全 PARP1/2 Veliparib III 期联合化疗还未公布 * HSP27 Apatorsen II 期联合化疗还未公布 *

鳞癌未来的治疗选择 : Nivolumab 疗效优于标准的二线治疗方案多西他赛 CheckMate 017 研究 PFS OS PFS (%) 100 80 60 40 Nivolumab (n=135) 中位 3.6 个月 ;1 年 21% 多西他赛 (n=137) 中位 2.8 个月 ;1 年 6.4% HR=0.62 95%CI:0.47-0.81;P=0.00004 OS (%) 100 80 60 40 Nivolumab (n=135) 中位 9.2 个月 ;1 年 21% 多西他赛 (n=137) 中位 6.0 个月 ;1 年 6.4% HR=0.59 95%CI:0.44-0.79;P=0.00025 20 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 时间 ( 月 ) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 时间 ( 月 ) Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.

2015NCCN 指南晚期 NSCLC 鳞癌二线及后线治疗方案 : 新增 Nivolumab NCCN Guidelines 2015 V7

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突变未知及野生型非鳞癌患者目前的整体治疗策略

未知人群 : 能否基于临床特征来选择靶向药物? 36% 的患者具有 3 个或以上临床特征预测因素 ( 性别 种 族 吸烟史和组织学分型 ), 但实际没有 EGFR 突变 36% EGFR 突变 无 EGFR 突变 64% 在辨别哪些患者适用 TKI 治疗时, 依据临床特征来筛选并不准确! Jackman DM, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(16): 5267-73.

EGFR 突变 :EGFR-TKI 药物疗效的预测因子 无疾病进展生存 (PFS) EGFR 突变阳性 EGFR 突变阴性 无进展生存率 1.0 0.8 0.6 0.4 吉非替尼 (n=132) 卡铂 / 紫杉醇 (n=129) HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001 无进展生存率 1.0 0.8 0.6 0.4 吉非替尼 (n=91) 卡铂 / 紫杉醇 (n=85) HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001 0.2 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 无进展生存患者 : 吉非替尼 132 108 71 31 11 3 0 C / P 129 103 37 7 2 1 0 月 0.0 0 4 8 12 16 20 24 月 91 85 21 58 4 14 2 1 1 0 0 0 0 0 ITT 人群含共变量的 Cox 分析 通过亚组进行治疗的交互检验, p<0.0001 Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.

突变未知及野生型 NSCLC 患者 : 首选化疗 对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者, 不使用针对这些靶点的靶向药物 EGFR ALK 突变状态未知及野生型患者, 首选化疗 Lowell E. S et al. J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34):4362-70.

化疗方案的选择 JMDB 研究 : 力比泰 / 顺铂对非鳞癌患者的疗效更优 OS( 非鳞癌 ) OS( 鳞癌 ) Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51

化疗方案的选择 东亚裔亚组 (EGFR 突变状态未知 ) 力比泰获益趋势与全球人群一致 东亚裔亚组 CP n=67 CG n=59 无进展生存非鳞癌患者,n 47 46 中位 PFS 时间, 月 6.4 5.6 调整 HR (CP vs. CG) (95%CI) 0.61 (0.39-0.96) 鳞癌患者,n 20 13 中位 PFS 时间, 月 4.2 5.3 调整 HR (CP vs. CG) (95%CI) 2.03 (0.70-5.85) ORR 非鳞癌患者,n 43 41 ORR(%) 46.5 17.1 鳞癌患者,n 18 8 ORR(%) 33.3 62.5 生存概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 非鳞癌 CP vs. CG 调整 HR=0.70 95% CI: 0.39, 1.24 中位 OS (95% CI) PC 21.2 (17.1, 28.2) GC 17.7 (11.7, 22.0) 0 6 12 18 24 30 时间 ( 月 ) Yang et al, J Thorac Oncol. 2010; 5(5): 688 695.

化疗方案的选择 力比泰 / 顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著 3/4 级血液学毒性反应 3/4 级非血液学毒性反应 30 25 26.7 力比泰 / 顺铂 (n=830) 健择 / 顺铂 (n=830) 30 25 力比泰 / 顺铂 (n=830) 健择 / 顺铂 (n=830) 21.4 20 20 患者 (%) 15 10 5 15.1 5.6 9.9 4.1 12.7 4.8 7.6 患者 (%) 15 10 5 7.2 3.9 6.1 6.1 3.6 2 11.9 6.7 4.9 1.3 3.7 0 中性粒细胞减少 p<0.001 贫血 ( 血红蛋白 ) P=0.001 血小板减少 ( 血小板 ) P<0.001 白细胞减少 P=0.019 0 恶心 P=0.004 呕吐 p=1.0 脱水脱发发热性中性疲乏 ( 任何分级 )( 任何分级 ) 粒细胞减少 P=0.143 P=0.075 P<0.001 P=0.002 Pujol JL, et al. Oral abstract presented at 2012 ESMO. Vienna, Austria.

化疗方案的选择 晚期 NSCLC 非鳞癌 ( 尤其 EGFR 突变状态未知 ) 患者 : 优选 力比泰 NSCLC 组织学分组 一线治疗 Pem/Cis vs. Gem/Cis 维持治疗 Pem vs. Placebo 二线治疗 Pem vs. Doc Pem+Cis Gem+Cis Pem Placebo Pem Doc 非鳞癌 * N=618 N=634 N=325 N=156 N=205 N=194 mos( 月 ) 11.0 10.1 15.5 10.3 9.3 8.0 校对的 HR(95% CI) P 值 0.84(0.74, 0.96) 0.011 0.70(0.56, 0.88) 0.002 0.78(0.61, 1.00) 0.048 鳞癌 N=244 N=229 N=116 N=66 N=78 N=94 mos( 月 ) 9.4 10.8 9.9 10.8 6.2 7.4 校对的 HR(95% CI) P 值 1.23(1.00, 1.51) 0.050 1.07(0.77, 1.50) 0.678 1.56(1.08, 2.26) 0.018 * 非鳞癌包括 : 腺癌 大细胞癌和其他未确定类型的 NSCLC Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.

晚期 NSCLC 患者的疗效改善 18 16 中位生存期 14 12 10 8 6-8 铂类单药 8-10 含铂双药? 6 4 2-4 BSC 2 0 1970 s 1980 s 1990-2005 NSCLC 协作组. BMJ 1995;311:889-909, Schiller JH, et al. N. Engl J Med. 2002;346:92-98,

PARAMOUNT 研究 : 力比泰同药维持治疗显著延长非鳞癌 (EGFR 突变状态未知 ) 患者 PFS 力比泰同药维持 : 显著降低患者疾病进展风险 40% PFS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 PFS( 维持治疗阶段 ) 力比泰 (n=359): 中位 4.4 个月安慰剂 (n-180): 中位 2.8 个月 时间 ( 月 ) HR=0.60 (0.50-0.73) p<0.001 PFS 0 3 6 9 12 15 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 PFS( 自诱导开始 ) 力比泰 (n=359): 中位 7.50 个月安慰剂 (n-180): 中位 5.60 个月 HR=0.60 (0.50-0.73) p<0.001 0.0 0 3 6 9 12 15 18 时间 ( 月 ) Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902. Scagliotti GV, et al. Lung Cancer. 2014 Sep;85(3):408-14.

PARAMOUNT 研究 : 力比泰同药维持治疗显著延长非鳞癌 (EGFR 突变状态未知 ) 患者 OS 力比泰同药维持 : 显著降低患者死亡风险 22% OS( 维持治疗阶段 ) OS( 自诱导开始 ) 1.0 1.0 0.8 力比泰 (n=359): 中位 13.9 个月安慰剂 (n-180): 中位 11.0 个月 0.8 力比泰 (n=359): 中位 16.9 个月安慰剂 (n-180): 中位 14.0 个月 0.6 HR=0.78 (0.64-0.96) P=0.0195 0.6 HR=0.78 (0.64-0.96) P=0.0191 OS 0.4 OS 0.4 0.2 0.2 0.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 时间 ( 月 ) 0 6 12 18 24 30 36 时间 ( 月 ) Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.

PARAMOUNT: 力比泰继续维持治疗不影响患者生活质量和体力状态 平均指数评分 * 标度 -0.59 +1.0 0.9 0.78 0.80 0.8 n=36 n=132 0.80 0.8 0.78 0.7 0.73 0.75 0.76 0.77 n=160 0.79 0.78 n=241 n=149 0.70 n=682 n=583 n=522 n=265 n=48 0.78 0.76 0.77 n=98 n=445 0.7 n=265 n=522 0.6 力比泰 0.70 n=445 安慰剂 0.6 一线治疗周期维持治疗周期 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 力比泰继续维持治疗组与安慰剂组治疗后 ECOG PS 改善 / 稳定率相似 (83.3% vs. 87.5%) *EQ-5D U.K. 人群为基础指数评分 EQ-5D 变化 力比泰安慰剂 0.78 n=132 0.78 n=129 0.81 n=83 0.81 n=66 0.80 n=108 0.80 n=36 0.78 n=98 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 PS 变化 100 75 50 77.8 77.3 PS 更好 PS 无变化 PS 变差 25 7.5 14.7 10.2 12.6 0 力比泰 安慰剂 Gridelli C. et al. J Thorac Oncol 2012; 7: 1713-1721

2015NCCN 指南推荐 : 力比泰同药维持治疗 (I 类证据 ) NCCN guideline NSCLC 2015.V7

2014 ESMO 专家共识 : 同药维持仅推荐力比泰 (A 级推荐 +I 类证据 ) Besse B, et al. Ann Oncol. 2014 Aug;25(8):1475-84.

突变未知及野生型非鳞癌患者未来的治疗选择

NSCLC 非鳞癌未来的治疗选择 --- 新靶点 Zer A, Leighl N. Front Oncol. 2014 ;4:329.

Abstract Presented at 2015 ASCO Annual Meeting 非鳞癌人群正在进行的研究药物 作用机制药物研发阶段单药或联合初步结果剂量限制性毒性 MET Rilotumumab I/II 期联合其他靶向药物 DCR 60% MEK Selumetinib IB 期联合化疗 ORR 54% 最佳疗效为 PR RET Cabozantinib II 期单药 ORR 38% ROS1 Crizotinib II 期单药 ORR 63% BRAF Dadrafenib II 期联合其他靶向药物 ORR 63% 腹泻 皮疹 乏力 粘膜炎 乏力 厌食 虚弱 贫血 腹泻 乏力 ALT 升高 AST 升高等 视力下降 外周性水肿 恶心等 发热 腹泻 恶心 呕吐等 PD-L1 MEDI4736 III 期 单药或联合其他靶向药物 还未公布 MK-3475 III 期单药还未公布

非鳞癌未来的治疗选择 : PD-L1 高表达患者 Nivo 疗效优于多西他赛 (CheckMate 057) 100 80 PD-L1 表达水平 1% PD-L1 表达水平 5% PD-L1 表达水平 10% Nivo :mos 17.2 月 Doc :mos 9.0 月 100 80 Nivo :mos 18.2 月 Doc :mos 8.1 月 100 80 Nivo :mos 19.4 月 Doc :mos 8.0 月 OS (%) 60 40 60 40 60 40 20 20 20 0 HR (95%CI)=0.59 (0.43-0.82) 0 HR (95%CI)=0.43 (0.30-0.63) 0 HR (95%CI)=0.40 (0.26-0.59) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 100 PD-L1 表达水平 <1% PD-L1 表达水平 <5% PD-L1 表达水平 <10% 100 100 80 Nivo :mos 10.4 月 Doc :mos 10.1 月 80 Nivo :mos 9.7 月 Doc :mos 10.1 月 80 Nivo :mos 9.9 月 Doc :mos 10.3 月 OS (%) 60 40 60 40 60 40 20 20 20 0 HR (95%CI)=0.90 (0.66-1.24) 0 HR (95%CI)=1.01 (0.77-1.34) 0 HR (95%CI)=1.00 (0.76-1.31) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) Paz-Ares L, et al. 2015 ASCO Abstract LBA109.

目录 晚期 NSCLC 的治疗路径与整体治疗策略 晚期 NSCLC 鳞癌的整体治疗 : 现状与未来 晚期 NSCLC 非鳞癌的整体治疗 : 现状与未来 EGFR/ALK 突变未知或野生型 EGFR/ALK 突变 总结

突变阳性非鳞癌患者目前的整体治疗策略

EGFR 突变患者 : 一线 TKI 较化疗 OS 无显著性差异 研究 IPASS First Signal 患者人群 亚裔 不吸烟 韩裔 不吸烟 TK I 病例数 G 261 9.5 6.3 G 42 8.4 6.7 NEJ002 日本 G 228 10.8 5.4 WJTOG3405 日本 G 172 9.6 6.6 OPTIMAL 中国 E 154 13.1 4.6 PFS ( 月 ) OS ( 月 ) TKI 化疗 HR(95%CI) TKI 化疗 HR(95%CI) III 期临床中腺癌患者亚组分析 0.48 (0.36-0.64) 0.61 (0.31-1.22) EGFR 突变人群中进行的 III 期临床 0.322 (0.236-0.438) 0.52 (0.378-0.715) 0.16 (0.10-0.26) 21.6 21.9 30.6 26.5 27.7 26.6 35.5 38.8 0.78 (0.50-1.20) 0.82 (0.352-1.922) 0.88 (0.634-1.241) 1.185 (0.767-1.829) 32.1 37.5 1.065 ENSURE 亚裔 E 217 11.0 5.5 0.34 (0.22-0.51) 26.3 25.5 0.91 (0.63-1.31) EURTAC 高加索裔 E 173 9.7 5.2 0.37 (0.25-0.54) 19.3 19.5 0.80 (0.47-1.37) Lux-lung 3 高加索裔 亚裔 A 345 11.1 6.9 0.58 (0.43-0.78) 28.2 28.2 0.88 (0.66-1.17) Lux-lung 6 亚裔 A 364 11.0 5.6 0.29 (0.20-0.33) 23.1 23.5 0.93 (0.72-1.22) Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011;6.Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015. 7. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.8.CH Yang, et al. Lancet Oncol. 2015

克唑替尼用于 ALK+ 患者的研究 PROFILE 1014: PFS (%) 100 80 60 40 克唑替尼 (n=172) 中位 PFS=10.9 个月化疗 (n=172) 中位 PFS=7.0 个月 HR=0.45 (95%CI:0.35-0.60) P b <0.0001 20 数据截止日期 :2013 年 11 月 30 日 a 通过 IRR 进行评估 b 单侧分层 log-rank 检测 0 0 5 10 15 20 25 30 35 时间 ( 月 ) Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.

只有都接受化疗和 TKI 的突变患者 OS 获益最大 OPITIMAL 研究 : 1.0 0.8 EGFR-TKI 和化疗 (n=94): 中位 30.39 个月仅 EGFR-TKI (n=33): 中位 20.67 个月仅化疗 (n=21): 中位 11.70 个月 0.6 OS 0.4 0.2 0 EGFR-TKI+ 化疗 vs. 仅化疗 :P=0.0001 仅 EGFR-TKI vs. 仅化疗 :P=0.057 Log-rank P 值 <0.0001 0 10 20 时间 ( 月 ) 30 40 Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.

LUX-LUNG 3&6: 对于 EGFR 突变患者, 力比泰的疗效 1.0 LUX-Lung 6 LUX-Lung 3 健择 / 顺铂 (n=122) 力比泰 / 顺铂 (n=115) Progression-free survival (probability) 0.8 0.6 0.4 0.2 22% 中位 PFS ( 月 ) 5.6 6.9 一年生存率 2% 22% 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Progression-free survival (months) Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.

对于 ALK 阳性患者, 力比泰是化疗优选 PROFILE 1007 生存分析 无进展生存率 (%) 100 80 60 40 20 克唑替尼 (n=172) 力比泰 (n=99) 多西他赛 (n=72) 事件, n (%) 100 (58) 72 (73) 54 (75) 中位, 月 7.7 4.2 2.6 HR (95% CI) 0.59 (0.43-0.80) 0.30 (0.21-0.43) P 0.0004 <0.0001 处危险人数克唑替尼力比泰多西他赛 0 0 5 10 15 时间 ( 月 ) 20 25 172 93 38 11 2 0 99 36 12 3 1 0 72 13 3 1 0 Shaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1.

突变阳性非鳞癌患者未来的治疗选择

Abstract Presented at 2015 ASCO Annual Meeting EGFR+/ALK+ 人群正在进行的研究药物 作用机制药物研发阶段单药或联合初步结果 AZD9291 I 期单药 ORR 73% CO-1686 II 期单药 500mg BID 组 ORR 60%, DCR 90% EGF816 III 期单药还未公布 EGFR+/T790+ ASP8273 I 期单药 HM61713 I/II 期单药 MTD 400mg, 推荐剂量 300mg, 剂量 >100mg, 有客观缓解,25 人被评估, 其中 28% PR,56% SD MTD 800mg; 剂量 >650mg, ORR 58.8%,DCR 7.1% NOV120101 II 期单药中位 PFS 2.7m, 中位 OS15m AUY922 II 期单药中位 PFS 6.1m Alectinib II 期单药 ORR 61%,DCR96% ALK+ STA-9090 I 期联合其他靶向药物 最大限制剂量 :STA-9090 200mg/m 2 TSR-011 I/IIA 期单药最佳剂量 40mg q8h AP26113 I/II 期单药 RR 72%, 中位 PFS 56 周

EGFR+ 人群未来的治疗选择 AZD 9291 的疗效 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 PFS, %(95CI%) 80mg, N=30 160mg, N=30 全部 N=60 3 个月 90(72,97) 97(79,100) 93(83,97) 6 个月 83(64,93) 90(72,97) 87(75,93) 9 个月 83(74,93) 78(57,89) 81(68,89) 12 个月 73(51,87) NC 72(55,84) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 80mg 160mg 0.0 0 3 6 9 12 15 18 时间 ( 月 ) Ramalingam S, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.

EGFR+ 人群未来的治疗选择 Rociletinib(CO 1686) 的疗效 长径总和自基线的变化 (%) 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 500mg 625mg 750mg 1000mg 总计 N 40 114 77 4 243 ORR (%) 60 54 46 75 53 DCR (%0 90 84 82 100 85 500mg bid HBr 625mg bid HBr 750mg bid HBr 1000mg bid Hbr 正在进行之中 Sequist VI, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.

Alectinib 的疗效 ALK+ 人群未来的治疗选择 主要入组标准 RECIST v1.1 定义的克唑替尼治疗后 PD ALK 阳性 (FDA 获批的检验方法 ) 允许既往接受针对晚期疾病的含铂化疗 未经治疗 / 经治的脑转移 ( 包括软脑膜癌 ) 激素撤除后稳定 ( 至少 14 天 ) 且无症状 ECOG PS 0-2 克唑替尼和 Alectinib 之间 1 周洗脱期 ALK+NSCLC 患者对既往克唑替尼治疗无缓解或 PD alectinib 用于 RP2D 安全性有效性的 II 期评价 (600mg 每日 2 次 ) 研究者选择 PD 退出 / 长期随访或后期进展治疗 主要终点 :ORR( 独立评估委员会 [IRC])(RECIST v1.1) 最长直径和, 自基线最大降低 (%) 140 120 100 80 60 40 20 0-20 -40-60 -80-100 * 全身 BOR: * * * * PD (N=22) SD (N=35) PR (N=61) ** * *** * * * * * * ** * * * * Ou SHI, et al. 2015 ASCO Abstract 8008.

目录 晚期 NSCLC 的治疗路径与整体治疗策略 晚期 NSCLC 鳞癌的整体治疗 : 现状与未来 晚期 NSCLC 非鳞癌的整体治疗 : 现状与未来 EGFR/ALK 突变未知或野生型 EGFR/ALK 突变 总结

晚期 NSCLC 患者的整体治疗 一线治疗 维持治疗 二线治疗 鳞癌患者 现在 未来 健择 / 顺铂健择多西他赛更多新靶向药物及包括免疫药物在内的药物研发探索 突变未知 / 野生型非鳞癌患者 现在 未来 力比泰 / 顺铂力比泰多西他赛 / 未知患者进行基因检测, 更多新靶向药物及免疫药物研发探索 TKI 力比泰 突变型非鳞癌患者 现在 力比泰 / 顺铂 力比泰 TKI 未来 精确定位靶点, 探索化疗与靶向药物 免疫药物的更好结合

谢谢!