一 前言 類風濕性關節炎新機轉藥物 - Tofacitinib 陳怡樺吳奕璋 類風濕性關節炎 (Rheumatoid arthritis; RA) 為一種原因尚不明確之慢性 全身性 發炎性的自體免疫疾病 疾病的特徵是許多個關節同時發生發炎反應, 一開始發炎的關節並不對稱, 經疾病進展後會逐漸發展成對稱之關節發炎 流行病學的部分以女性發病率大於男性, 比率約為 3:1, 好發的年齡層在 40-60 歲間 遺傳為重要發病因素, 直系親屬中有 RA 的病患, 發病率約為一般人之 3 倍, 若同卵雙胞胎中一人為 RA 病患, 另一人之發病率則是一般人之 15-20 倍 二 RA 藥物治療 治療的方面則著重在預防及減低關節的傷害, 以及減少關節的疼痛感 僵硬感 治療 RA 的藥物主要可以分為以下四大類 : ( ㄧ ) 非類固醇類抗發炎止痛藥 (NSAIDs) ( 二 ) 類固醇 (Corticosteroids) ( 三 ) 疾病調整型抗風濕病藥物 (DMARDs) ( 四 ) 抗細胞素之生物製劑 (Biological Agent) 目前市面上的抗細胞素之生物製劑, 有以下幾種 : a. 抗腫瘤壞死因子製劑 (tumor necrosis factor inhibitors;tnf inhibitors), 如 : Etanercept (Enbrel ) b. 介白素 1 抑制劑 (interleukin-1 inhibitor; IL-1 inhibitor), 如 :Anakinra (Kineret ) c. 介白素 6 抑制劑 (interleukin-6 inhibitor; IL-6 inhibitor), 如 :Tocilizumab (Actemra ) d. 抗 CD-20 單株抗體 (Anti-CD 20 antibody), 如 :Rituximab (Rituxan ) e. 共同促進調節劑 (Costimulation modulator), 如 :Abatacept (Orencia ), 以及 2012.11.6 美國食品藥物管理局 (FDA) 核准的新機轉藥物 -Janus kinases inhibitor (JAKs inhibitor),tofacitinib (Xeljanz ) 以下將針對 Tofacitinib 作進一步介紹 1
三 藥物作用機轉 藥物動力學 Tofacitinib 為 Janus kinases (JAK) 的抑制劑 當 Janus kinases 被活化之後, 會導致 cytokines 細胞的訊息傳遞及轉錄, 而 cytokines 會造成發炎物質 Interleukin 的釋放, 異常製造過多的 cytokines 會進一步導致關節的發炎及損傷,Tofacitinib 就是藉由抑制 Janus kinases 的活化而阻斷一連串的發炎反應 Tofacitinib 對 Janus kinases 中 的 JAK1 JAK2 及 JAK3 較為敏感, 對 TyK2 的敏感度則較差 藥物動力學部分 1,Tofacitinib 口服後將近 74% 藥物能夠快速吸收, 與高脂肪食物倂用時, 最高血中濃度會下降 32%, 但整體 AUC 並不會減少 藥物服用後達到最高血中濃度約需 0.5-1 小時, 平均藥物半衰期約為 3 小時 四 適應症及劑量 目前美國食品藥物管理局 (FDA) 所核准的適應症為 2: 治療中至重度類對 MTX 反應不佳或無法耐受之成人風濕性關節炎 一般建議劑量為 5mg BID, 因 Tofacitinib 本身為 CYP3A4 之受體, 若同時併用中至 強效之 CYP3A4 inhibitor, 應將劑量調為 5mg QD 另應根據病人肝腎功能或血球計數 ( 表ㄧ ) 進行劑量調整, 以評估是否須暫停劑量 表ㄧ 劑量調整 依照血球計數 淋巴細胞低下 嗜中性球低下 貧血 lymphocytes 500 cells/mm 3 lymphocytes <500 cells/mm 3 ANC >1000 cells/mm 3 維持劑量 停止治療 維持劑量 500 cells/mm 3 <ANC<1000 cells/mm 3 暫停治療, 等到 ANC >1000 cells/mm 3 再開始療程 ANC <500 cells/mm 3 hemoglobin 9 g/dl and decrease 2 g/dl hemoglobin <8 g/dl or decrease >2 g/dl 停止治療 維持劑量 暫停治療, 等到紅血球數值恢復正常再開始療程 2
依照腎功能 中重度腎功能不全 5mg QD 目前並未有 CrCl<40 ml/min 病人使用之相關研究 依照肝功能 中度肝功能不全 嚴重肝功能不全 5mg QD 不建議使用 目前並未有嚴重肝功能不全或 B 型肝炎及 C 型肝炎之病人使用相關資料 五 副作用及注意事項 Tofacitinib 之副作用以感染 ( 發生機率為 20%) 最為常見, 其他常見副作用如 : 上呼吸道感染 (5%) 咽喉炎(4%) 頭痛 (4%) 腹瀉(4%) 高血壓(2%) 泌尿道感染 (2%) 肝指數上升大於 3 倍上限值 (1%) 等 使用 Tofacitinib 之前若病人目前為 感染狀態則不建議使用, 以下情形之病人於使用前醫師應審慎評估風險效益 : 1. 慢性或復發性感染者 2. 有肺結核病史者 3. 過去曾發生嚴重或伺機性感染者 4. 曾於肺結核流行地區居住或旅遊者 5. 本身之其他條件使較易受感染者 六 交互作用 目前藥物資料庫 Lexicomp 建議交互作用列為 X 級 ( 不建議併用 ) 的有 : Adalimumab Abatacept Azathioprine Etanercept Golimumab Tocilizumab Betamethasone 等, 其他列為 X 級則多為化療藥如 :Bleomycin Chlorambucil 5- FU Doxorubicin Docetaxel 等 另因 Tofacitinib 為 CYP 3A4 的受質, 與中至強 效之 CYP3A4 inhibitor 或 inducer 併用時, 須謹慎考慮藥物療效或不良反應 常見之 CYP3A4 inhibitor 如 :Clarithromycin Chloramphenicol Ketoconazole Itraconazole 及部分 Calcium Channel Blockers; 常見之 CYP3A4 inducer 如 : Carbamazepine Phenytoin Phenobarbital Rifampicin 等 3
七 臨床研究 ( 表二 ) ORAL Solo: 使用 Tofacitinib 為期六個月之安慰劑對照試驗, 共收納 611 位對 DMARD 反應不佳之中至重度 RA 病患, 將病人平均分配至 :1. Tofacitinib 5mg BID 2. Tofacitinib 10mg BID 3.Placebo 3 組病人皆仍允許使用消炎之抗瘧藥 NSAIDs 及類固醇等 主要試驗終點為第 3 個月時病人達 ACR20( 表三 ) Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ( 表四 ) 及 Disease Activity Score DAS28-4(ESR) <2.6 ( 表五 ) 的比率 結果顯示 : 第 3 個月時, 使用 Tofacitinib 之病人不論是 5mg BID 或 10mg BID 都相較安慰組有較好的 ACR20 ACR50 ACR70 及 HAQ-DI 分數, 但在 DAS28-4(ESR) 部分則 未達到統計學上差異 ORAL Standard: 此試驗追蹤十二個月, 共收納 711 位對 MTX 反應不佳之中至重度 RA 病患, 將病人平均分配至 :1. Tofacitinib 5mg BID 2. Tofacitinib 10mg BID 3. Adalimumab 40mg SC every other week 4. Placebo 4 組病人皆允許使用抗瘧藥 NSAIDs 類固醇及 MTX 主要試驗終點為第 6 個月之 ACR20 DAS28-4(ESR)<2.6 及第 3 個月之 HAQ-DI 結果顯示 : 第 6 個月之 ACR20 及 DAS28-4(ESR)<2.6, 所有治療組皆較安慰組有較好的反應 第 3 個月之 HAQ-DI 也顯示所有治療組較安慰組有較好之反應 表二 : 第三期臨床研究 3 4
ORAL Step : 共收納 399 位對 TNF inhibitor 反應不佳或無法耐受之中至重度 RA 病, 試驗追蹤六個月, 將病人平均分配至 :1. Tofacitinib 5mg BID 2. Tofacitinib 10mg BID 3.Placebo 3 組病人皆仍允許使用抗瘧藥 NSAIDs COX- 2 inhibitor 類固醇及 MTX 等 主要試驗終點為第 3 個月時之 ACR20 HAQ-DI 及 DAS28-4(ESR)<2.6 之數值 整體實驗結果顯示使用 Tofacitinib 較安慰組能提供更好的療效 表三 4 :American College of Rheumatology 20 percent improvement criteria (ACR20) >20% Improvement required in both of following measures of disease activity: 1. Swollen joint counts 2. tender joint count >20% Improvement required in at least 3 of the following measure of the disease of activity: 3. Patient assessment of pain 4. Patient global assessment of disease activity 5. Physician global assessment of disease activity 6. Patient assessment of physician funtion 7. Markers of inflammation ACR50 and ACR70 則分別代表達到 50% 及 70% 的改善 表四 5 :Health assessment questionnaire disability index (HAQ-DI) Disability Category Aid or Device Score DRESSING & GROOMING ARISING Aids/Devices used for dressing/grooming Built up or special chair EATING WALKING HYGIENE REACH GRIP ACTIVITIES Built up or special utensils Cane walker, crutches Raised toilet seat, bathtub seat, bathtub bar, Long handled appliances in bathroom Long handled appliances for reach Jar opener Errands and chores 0 = no difficulty 1 = some difficulty 2 = much difficulty 3 = inability to do 5
表五 6 :Disease Activity Score DAS28-4(ESR) DAS28-4 分數 <2.6 則代表目前疾病處於緩解階段 八 結論 Tofacitinib 為目前市面上第ㄧ個作用在 Janus kinases 之藥物, 臨床研究顯示 Tofacitinib 能夠改善 RA 病人症狀 建議劑量為 5mg BID, 需依照病人之血球計數或肝腎功能調整劑量 常見副作用有 : 感染 (20%) 頭痛(4%) 腹瀉(4%) 等 現有之臨床研究尚無法得知 Tofacitinib 與其他 RA 生物製劑之療效及安全性差異, 但 Tofacitinib 為目前市面上唯ㄧ可口服之 RA 生物製劑, 若病人無法接受定時施打藥物, 則 Tofacitinib 可提供ㄧ個新選擇 但中華民國衛生福利部迄今尚未核准此藥物之使用 九 參考資料 1. Tofacitinib (Lexi-Drugs),Lexicomp 2. Nov. 6, 2012. FDA approves Xeljanz for rheumatoid arthritis [online]. http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm327152.htm 3. Tofacitinib: The First Janus Kinase (JAK) Inhibitor for the Treatment of Rheumatoid Arthritis, Annals of Pharmacotherapy 47(11)1524-1531 4. New and Upcoming Biological Agent for Rheumatoid Arthritis, Orthopedics.January 2010.Vol 33.Issue 1 5. Assessment of rheumatoid arthritis activity in clinical trials and clinical practice, Uptodate 6. Rheumatoid arthritis disease activity indices: Calculation, cutpoints, and ranges of composite indices, Uptodate 7. Taiwan Rheumatology Association 8. Rheumatoid Arthritis Aid Group of R.O.C 9. Xeljanz 英文仿單 November 2012 6