核准日期 :2006 年 09 月 12 日 修改日期 :2008 年 08 月 12 日 ;2009 年 12 月 21 日 ;2010 年 05 月 21 日 ;2011 年 05 月 05 日 ; 药品名称 2011 年 07 月 18 日 ;2011 年 11 月 28 日 ;2012 年 06 月 25 日 ;2013 年 4 月 12 日 ; 2015 年 02 月 09 日 ;2015 年 03 月 03 日 ;2016 年 05 月 25 日 通用名称 : 注射液 商品名称 : 斯沃 / Zyvox 英文名称 :Linezolid Injection 汉语拼音 :Linaizuoan Zhusheye 注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 成份 本品主要成份为 化学名称 :(S)-N[[3-[3- 氟 -4-(4- 吗啉基 ) 苯基 ]-2- 氧代 -5- 恶唑烷基 ] 甲基 ]- 乙酰胺 化学结构式 : O N F 分子式 :C 16 H 20 FN 3 O 4 分子量 :337.35 N O O N H O C 辅料为枸櫞酸钠 枸櫞酸 葡萄糖和水 钠离子含量为 0.38mg/ml( 相当于 300ml 输液袋 中含 5mEq) CH 3 性状 本品为无色至淡褐色的澄清液体 适应症 本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染 : 院内获得性肺炎 : 由金黄色葡萄球菌 ( 甲氧西林敏感和耐药的菌株 ) 或肺炎链球菌引起的院内获得性肺炎 社区获得性肺炎, 由肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎, 包括伴发的菌血症, 或由金黄色葡萄球菌 ( 仅为甲氧西林敏感的菌株 ) 引起的社区获得性肺炎 复杂性皮肤和皮肤软组织感染, 包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染, 由金黄色葡萄球菌 ( 甲氧西林敏感和耐药的菌株 ) 化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染 尚无用于治疗褥疮的研究 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染, 由金黄色葡萄球菌 ( 仅为甲氧西林敏感的菌株 ) 或化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 万古霉素耐药的屎肠球菌感染, 包括伴发的菌血症 第 1 页, 共 29 页辉瑞 机密
为减少细菌耐药的发生, 确保及其他抗菌药物的疗效, 应仅用于治疗或预防确诊或高度怀疑敏感菌所致感染 如可获得细菌培养和药物敏感性结果, 应当考虑据此选择或调整抗菌治疗 如缺乏这些数据, 当地的流行病学资料和药物敏感性状况可能有助于经验性治疗的选择 在对照临床研究中, 对于应用制剂超过 28 天的安全性和有效性尚未进行评价 不适用于治疗革兰阴性菌感染 如确诊或疑诊合并革兰阴性菌感染, 立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要 ( 见警告 ) 规格 300ml:600mg 用法用量 本品治疗感染的推荐剂量见表 1 表 1. 推荐剂量 感染 儿童患者 ( 出生至 11 岁 ) 剂量和给药途径 成人和青少年 (12 岁及以上 ) 建议疗程 ( 连续治 疗天数 ) 院内获得性肺炎社区获得性肺炎, 包括伴发的菌血症复杂性皮肤和皮肤软组织感染 每 8 小时,10 mg/kg 静注 或口服 每 12 小时,600 mg 静注或口服 10 至 14 万古霉素耐药的屎肠球菌感染, 包括伴 每 8 小时,10 mg/kg 静注 每 12 小时,600 mg 14 至 28 发的菌血症 或口服 静注或口服 <5 岁 : 每 8 小时,10 mg/kg 成人 : 每 12 小时口 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 口服 5-11 岁 : 每 12 小时,10 服 400 mg 青少年 : 每 12 小时 10 至 14 mg/kg 口服 口服 600 mg 指由特定病原体引起的感染 ( 参见 适应症 ) <7 天的新生儿 : 大多数出生 7 天以内的早产儿 (<34 孕周 ) 对的系统清除率较足月儿和其他大婴儿低, 且 AUC 值更大 这些新生儿的初始剂量应为 10 mg/kg 每 12 小时给药, 当临床效果不佳时, 应考虑按剂量 10 mg/kg 每 8 小时给药 所有出生 7 天或以上的新生儿应按 10 mg/kg 每 8 小时的剂量给药 ( 参见 药代动力学 特殊人群 儿童用药 ) 口服剂量指片剂或口服混悬剂 MRSA 感染的成年患者应采用 600mg 每 12 小时一次进行治疗 在有限的临床经验中,6 例儿童患者中的 5 例 (83%), 对其感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度为 4μg/ml, 经治疗后临床痊愈 然而, 与成人相比, 儿童患者的清除率和全身药物暴露量 (AUC) 的变化范围更宽 当儿童患者的临床疗效未达到最佳时, 尤其是对于最低抑菌浓度为 4μg/ml 的病原体, 在做疗效评估时应考虑其较低的全身暴露药量 感染部位及其严重程度以及其基础疾病 ( 见 药代动力学 - 特殊人群 儿童和 儿童用药 ) 在对照临床研究中, 研究方案所设定的治疗所有感染的疗程均为 7 至 28 天 总的疗程由治疗医生根据感染部位和严重程度及病人对治疗的反应而制定 第 2 页, 共 29 页辉瑞 机密
当从静脉给药转换成口服给药时无需调整剂量 对起始治疗时应用注射液的患 者, 医生可根据临床状况, 予以片剂或口服混悬液继续治疗 静脉给药静脉注射剂为单次使用的即用型输液袋 静脉给药时, 应在使用前目测微粒物质 用力挤压输液袋以检查细微的渗漏 鉴于无菌状况可能受损害, 若发现有渗漏应丢弃溶液 静脉注射剂应在 30 至 120 分钟内静脉输注完毕 不能将此静脉输液袋串联在其它静脉给药通路中 不可在此溶液中加入其它药物 如果静脉注射需与其它药物合并应用, 应根据每种药物的推荐剂量和给药途径分别应用 尤其应注意, 静脉注射剂与下列药物通过 Y 型接口联合给药时, 可导致物理性质不配伍 这些药物包括 : 二性霉素 B 盐酸氯丙嗪 安定 喷他脒异硫代硫酸盐 红霉素乳糖酸脂 苯妥英钠和甲氯苄啶- 磺胺甲基异噁唑 此外, 静脉注射液与头孢曲松钠合用可致二者的化学性质不配伍 如果同一静脉通路用于几个药物依次给药, 在应用静脉注射液前及使用后, 应使用与静脉注射剂和其它药物可配伍的溶液进行冲洗 ( 见可配伍静脉注射液 ) 可配伍的静脉注射液 5% 葡萄糖注射液,USP 0.9% 氯化钠注射液,USP 乳酸林格氏液,USP 在使用时方可拆除输液袋的外包装袋 在室温下贮藏, 避免冷冻 静脉注射液可呈黄色, 且随着时间延长可加深, 但对药物含量没有不良影响 不良反应 因为开展临床试验的条件各不相同, 在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物在临床试验中的不良反应率直接比较, 并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率 成年患者在疗程最长达 28 天的 7 个 III 期阳性药物对照临床研究中, 入选了 2046 例患者以评价的安全性 在治疗非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 (usssi) 的患者中,25.4% 的使用的患者和 19.6% 的使用对照药物的患者至少出现一起与药物相关的不良事件 对于所有其它适应症, 20.4% 的使用的患者和 14.3% 的使用对照药物的患者至少出现一起与药物相关的不良事件 在这些研究中, 按不良事件的严重程度统计,85% 的不良事件为轻至中度 表 2 为发生率超过 2% 的不良事件 最常见的不良事件为腹泻 ( 不同研究中发生率为 2.8% 至 11.0%), 头痛 ( 不同研究中发生率为 0.5% 至 11.3%) 和恶心 ( 不同研究中发生率为 3.4% 至 9.6%) 表 2 阳性药物对照的临床研究中, 成年患者中发生率 2% 的不良事件 事件 (n=2046) 所有对照药 (n=2001) 腹泻 8.3 6.3 头痛 6.5 5.5 第 3 页, 共 29 页辉瑞 机密
恶心 6.2 4.6 呕吐 3.7 2.0 失眠 2.5 1.7 便秘 2.2 2.1 皮疹 2.0 2.2 头晕 2.0 1.9 发热 1.6 2.1 对照药包括头孢泊肟酯 200mg 每 12 小时口服一次 ; 头孢曲松 1g 每 12 小时静脉注射一次 ; 克拉霉素 250mg 每 12 小时口服一次 ; 双氯西林 500mg 每 6 小时口服一次 ; 苯唑西林 2g 每 6 小时静脉注射一次 ; 万古霉素 1g 每 12 小时静脉注射一次 其它在 II 期和 III 期研究中报告的不良事件包括 : 口腔念珠菌病 阴道念珠菌病 高血压 消化不良 局部腹痛, 瘙痒 舌褪色 表 3 为不同剂量的阳性药物对照临床研究中, 成年患者中随治疗出现的发生率大于 1% 的具有任何因果关系的不良事件 表 3 阳性药物对照的临床研究中, 成年患者中治疗出现的发生率大于 1% 的不良反应非复杂性皮肤和皮肤软组织感染所有其它适应症 克拉霉素 不良反应 400 mg 口服每 12 小时一次 250 mg 口服每 12 小时一次 600 mg 每 12 小时一次 所有其它对照药 (n=1464) (n=548) (n=537) (n=1498) 头痛 8.8 8.4 5.7 4.4 腹泻 8.2 6.1 8.3 6.4 恶心 5.1 4.5 6.6 4.6 呕吐 2.0 1.5 4.3 2.3 头晕 2.6 3.0 1.8 1.5 皮疹 1.1 1.1 2.3 2.6 贫血 0.4 0 2.1 1.4 味觉改变 1.8 2.0 1.0 0.3 阴道念珠菌病 1.8 1.3 1.1 0.5 口腔念珠菌病 0.5 0 1.7 1.0 肝功能检查异常 0.4 0.2 1.6 0.8 真菌感染 1.5 0.2 0.3 0.2 舌褪色 1.3 0 0.3 0 局部腹痛 1.3 0.6 1.2 0.8 弥漫性腹痛 0.9 0.4 1.2 1.0 对照药包括头孢泊肟酯 200mg 每 12 小时口服一次 ; 头孢曲松 1g 每 12 小时静注一次 ; 双氯西林 500mg 每 6 小时口服一次 ; 苯唑西林 2g, 每 6 小时静注一次 ; 万古霉素 1g, 每 12 小时静注一次 在治疗 usssi 的患者中,3.5% 的使用的患者和 2.4% 的使用对照药物的患者因与 药物相关的不良事件而停止治疗 对于所有其它适应症,2.1% 的使用的患者和 1.7% 的使用对照药物的患者因与药物相关的不良事件而停止治疗 最常见的 与药物相关并因此 第 4 页, 共 29 页辉瑞 机密
而停止治疗的不良事件为恶心 头痛 腹泻和呕吐 下表列出了频率基于临床研究中的全因数据的药物不良反应 这些研究共招募 2000 名成 年患者, 给予推荐剂量的长达 28 天 报道最多的为腹泻 (8.4%) 头痛 (6.5%) 恶 心 (6.3%) 和呕吐 (4.0%) 导致治疗停止的最常见药物相关不良事件有头痛 腹泻 恶心和呕吐 约 3% 的患者因出 现药物相关不良事件而停止治疗 上市后报告的其他不良反应在下表中的频率类别为 未知, 因为无法根据现有数据估 计实际的频率 使用治疗期间观察到并报告了以下不良反应, 这些反应按以下频率分类 : 极为 常见 ( 1/10) 常见 ( 1/100 至 <1/10) 少见 ( 1/1000 至 <1/100) 罕见 ( 1/10000 至 <1/1000) 非常罕见 (<1/10000) 未知 ( 无法根据现有数据估计 ) 系统器官分类 常见 ( 1/100 至 <1/10) 少见 ( 1/1000 至 <1/100) 罕见 ( 1/10000 至 <1/1000) 感染和侵染 念珠菌病 阴道炎 抗生素相关 口腔念珠菌 结肠炎, 包括 病 阴道念 伪膜性结肠 珠菌病 真 炎 菌感染 血液和淋巴系 贫血 白细胞减少 中 全血细胞减 统异常 性粒细胞减少 少 血小板减少 嗜 酸细胞增多 免疫系统异常 代谢和营养异 低钠血症 常 精神异常 失眠 神经系统异常 头痛 味觉 惊厥 感觉减 倒错 ( 口腔 退 触觉异常 金属味 ) 头 晕 眼部异常 视力模糊 视野缺损变 化 耳及迷路异常 耳鸣 心脏异常 心律失常 ( 心动 非常罕见 ( <1/100 00) 未知 ( 无法根据现有数据估计 ) 骨髓抑制 铁粒幼细胞贫血 过敏反应乳酸性酸中毒 5- 羟色胺综合征 周围神经病变 视神经病变 视神经炎 视觉丧失 视敏度改变 色觉变化 第 5 页, 共 29 页辉瑞 机密
系统器官分类 常见 少见 罕见 非常罕见 未知 ( 无法根 ( 1/100 至 ( 1/1000 至 ( 1/10000 ( <1/100 据现有数据估 <1/10) <1/100) 至 <1/1000) 00) 计 ) 过速 ) 血管异常高血压短暂性脑缺血发 作 静脉炎 血 栓性静脉炎 胃肠道异常 腹泻 恶心 胰腺炎 胃炎 牙表面变色 呕吐 局部 腹胀 口干 舌 腹痛或全腹 炎 稀便 口腔 痛 便秘 炎 舌褪色或舌 消化不良 疾病 肝胆异常 肝功能检测 总胆红素升高 异常 ;AST ALT 或碱性 磷酸酶升高 皮肤和皮下组 瘙痒 皮疹荨麻疹 皮炎 表现为 织异常 发汗 Stevens-Johnso n 综合征和中 毒性表皮坏死 松解症的大疱 病 血管性水 肿 脱发 肾脏和泌尿系 血尿素氮升 肾衰竭 肌酸酐 统异常 高 升高 多尿 生殖系统及乳 外阴阴道病症 房异常 全身异常和给 发热 局部 寒战 疲劳 注 药部位反应 疼痛 射部位疼痛 口 渴增加 实验室检查 生化 生化 乳酸脱氢 钠或钙升高 非 酶 肌酸激 空腹血糖降低 酶 脂肪酶 氯化物升高或降 淀粉酶或非 低 空腹血糖升 高 总蛋白 白蛋白 钠 或钙减少 钾或碳酸氢 盐升高或降 低 第 6 页, 共 29 页辉瑞 机密
系统器官分类 常见 少见 罕见 非常罕见 未知 ( 无法根 ( 1/100 至 ( 1/1000 至 ( 1/10000 ( <1/100 据现有数据估 <1/10) <1/100) 至 <1/1000) 00) 计 ) 血液学 中性粒细胞 或嗜酸粒细 胞增加 血液学 血红蛋白 网织红细胞计数 血细胞比容 升高 或红细胞计 中性粒细胞减 数减少 少 血小板或白 细胞计数下 降或升高 参见 [ 注意事项 ] 参见 [ 禁忌 ] 和 [ 注意事项 ] 见下文 以下为的罕见严重不良反应 : 局部腹痛 短暂性脑缺血发作和高血压 在给予长达 28 天的对照临床试验中,2% 的患者报告了贫血 患有危及生命的感染和潜在合并疾病的患者在同情性使用项目中接受, 28 天时出现贫血的患者百分比为 2.5%(33/1326), 相比之下治疗 >28 天时出现贫血的患者百分比为 12.3%(53/430) 就报告药物相关严重贫血并需要输血的比例而言, 在治疗 28 天的患者中为 9%(3/33), 在治疗 >28 天的患者中为 15%(8/53) 儿童患者 基于 500 名左右儿童患者 ( 从出生至 17 岁 ) 的临床研究的安全性数据未表明对 儿童患者的安全特性不同于成人患者 在 215 例出生至 11 岁和 248 例 5 至 17 岁 ( 其中 146 例为 5 至 11 岁,102 例为 12 至 17 岁 ) 的儿童患者中评价了的安全性 患者入选至两个 III 期阳性药物对照的临床研究 中, 最长用药 28 天 研究中, 按不良事件发生的严重程度, 组报告的不良事件中 归为轻至中度的分别为 83% 和 99% 对革兰阳性菌感染的住院儿童患者进行的研究中 ( 患者 年龄为刚出生至 11 岁 ), 患者按 2: 1 随机地分入两组 ( 比万古霉素 ), 组与 万古霉素组的死亡率分别为 6.0%(13/215) 和 3.0%(3/101) 鉴于这些患者均有严重的基础 疾病, 因此不能建立因果关系 表 4 为研究中, 组儿童患者发生率至少为 2% 的不 良事件 在治疗 usssi 的儿童患者中,19.2% 的使用的患者和 14.1% 的使用对照药物的患者至少出现一起与药物相关的不良事件 对于所有其它适应症,18.8% 的使用的患者和 34.3% 的使用对照药物的患者至少出现一起与药物相关的不良事件 第 7 页, 共 29 页辉瑞 机密
表 4. 在阳性药物对照的临床研究中, 儿童患者发生率 不良事件 2% 的不良事件 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 所有其他适应症 头孢羟氨苄 万古霉素 (n=248) (n = 251) (n = 215) (n=101) 发热 2.9 3.6 14.1 14.1 腹泻 7.8 8.0 10.8 12.1 呕吐 2.9 6.4 9.4 9.1 脓毒血症 0 0 8.0 7.1 皮疹 1.6 1.2 7.0 15.2 头痛 6.5 4.0 0.9 0 贫血 0 0 5.6 7.1 血小板减少 0 0 4.7 2.0 上呼吸道感染 3.7 5.2 4.2 1.0 恶心 3.7 3.2 1.9 0 呼吸困难 0 0 3.3 1.0 注射或导管留置部位反应 0 0 3.3 5.1 创伤 3.3 4.8 2.8 2.0 咽炎 2.9 1.6 0.5 1.0 惊厥 0 0 2.8 2.0 低血钾 0 0 2.8 3.0 肺炎 0 0 2.8 2.0 血小板增多 0 0 2.8 2.0 咳嗽 2.4 4.0 0.9 0 弥漫性腹痛 2.4 2.8 0.9 2.0 局部腹痛 2.4 2.8 0.5 1.0 呼吸暂停 0 0 2.3 2.0 胃肠道出血 0 0 2.3 1.0 全身性水肿 0 0 2.3 1.0 稀便 1.6 0.8 2.3 3.0 局部疼痛 2.0 1.6 0.9 0 皮肤病变 2.0 0 0.9 1.0 5 至 11 岁的儿童患者 : 按 10mg/kg 每 12 小时口服一次或头孢羟氨苄按 15mg/kg 每 12 小时口服一次 12 岁或更大的儿童患者 : 按 600mg 每 12 小时口服一次或头孢羟氨苄按 500mg 每 12 小时口服一次 刚出生至 11 岁的儿童患者 : 按 10mg/kg 每 8 小时口服或静注一次 ; 万古霉素根据年龄和肾清除率按 10-15mg/kg 每 6-24 小时静注一次 表 5 为 III 期阳性药物对照的临床研究中, 任一治疗组的儿童患者中随治疗出现具有任何 因果关系且发生率超过 1%( 并多于 1 例患者 ) 的不良事件 第 8 页, 共 29 页辉瑞 机密
不良反应 表 5. 阳性药物对照的临床研究中, 任一治疗组的儿童患者中随治疗出现的 发生率超过 1%( 并多于 1 例患者 ) 的不良反应 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 所有其它适应症 (n=248) 头孢羟氨苄 (n=251) (n=215) 万古霉素 (n=101) 腹泻 7.8 8.0 10.8 12.1 呕吐 2.9 6.4 9.4 9.1 头痛 6.5 4.0 0.9 0 贫血 0 0 5.6 7.1 血小板减少 0 0 4.7 2.0 恶心 3.7 3.2 1.9 0 弥漫性腹痛 2.4 2.8 0.9 2.0 局部腹痛 2.4 2.8 0.5 1.0 稀便 1.6 0.8 2.3 3.0 嗜酸细胞增多 0.4 0.8 1.9 1.0 非注射部位的瘙痒症 0.8 0.4 1.4 2.0 眩晕 1.2 0.4 0 0 5 至 11 岁的儿童患者 : 按 10 mg/kg 每 12 小时口服一次或头孢羟氨苄按 15 mg/kg 每 12 小时口服一次 12 岁或更大的儿童患者 : 按 600mg 每 12 小时口服一次或头孢羟氨苄按 500mg 每 12 小时口服一次 刚出生至 11 岁的儿童患者 : 按 10 mg/kg 每 8 小时口服或静注一次 ; 万古霉素根据年龄和肾清除率按 10-15 mg/kg 每 6-24 小时静注一次 在治疗 usssi 的儿童患者中,1.6% 的使用的患者和 2.4% 的使用对照药物的患者因与药物相关的不良事件而停止治疗 对于所有其它适应症,0.9% 的使用的患者和 6.1% 的使用对照药物的患者因与药物相关的不良事件而停止治疗 实验室检查的改变当剂量最高达到 600mg 每 12 小时一次 最长达 28 天时, 与血小板减少相关 在 III 期阳性药物对照的临床研究中, 成人出现明显血小板减少 ( 定义为低于正常值或基础值的 75%) 的患者百分比, 组为 2.4%( 发生率的范围为 0.3-10.0%), 对照组为 1.5% ( 发生率的范围为 0.4%-7.0%) 在一项刚出生至 11 岁的住院儿童患者的研究中, 出现明显血小板减少 ( 定义为低于正常值或基础值 75%) 的患者百分比, 组为 12.9%, 万古霉素组为 13.4% 在另一项 5 岁至 17 岁的门诊儿童患者的研究中, 出现明显血小板减少 ( 定义为低于正常值或基础值 75%) 的患者百分比, 组为 0%, 头孢羟氨苄组为 0.4% 相关的血小板减少表现为与疗程相关 ( 通常疗程均超过 2 周 ) 大多数患者的血小板计数在随访阶段恢复至正常 / 基础水平 在 III 期临床研究中, 血小板减少患者未见临床相关的不良事件 出血事件仅见于同情性应用项目中的血小板减少患者 ; 不能确定利奈唑 第 9 页, 共 29 页辉瑞 机密
胺在这些不良事件中的作用 ( 见警告 ) 其它实验室检查结果的变化显示, 无论是否与药物相关, 与对照药之间均无明 显差别 这些改变一般无显著的临床意义, 未导致停药, 并且是可逆的 成年和儿童患者出 现至少一次明显血常规 血生化异常的患者百分比见表 6 7 8 和表 9 表 6. 在阳性药物对照的临床研究中, 成年患者出现 至少一次明显血常规异常的患者百分比 实验室检查非复杂性皮肤和皮肤软组织感染其它适应症 400mg 每 12 小时一次 克拉霉素 250mg 每 12 小时一次 600mg 每 12 小时一次 所有其它对 照药 血红蛋白 (g/dl) 0.9 0.0 7.1 6.6 血小板 ( 10 3 /mm 3 ) 0.7 0.8 3.0 1.8 白细胞 ( 10 3 /mm 3 ) 0.2 0.6 2.2 1.3 中性粒细胞 ( 10 3 /mm 3 ) 0.0 0.2 1.1 1.2 对基础值正常者, 75%( 中性粒细胞为 50%) 的正常值下限 (LLN); 对基础值异常患者, 75%( 中性粒细胞为 50%) 的正常值下限及 75%( 中性粒细胞为 50%) 的基础值 对照药包括头孢泊肟酯 200mg 每 12 小时口服一次 ; 头孢曲松 1g 每 12 小时静脉注射一次 ; 双氯西林 500mg 每 6 小时口服一次 ; 苯唑西林 2g 每 6 小时静脉注射一次 ; 万古霉素 1g 每 12 小时静脉注射一次 表 7. 在阳性药物对照的临床研究中, 成年患者 出现至少一次明显血生化实验室检查异常的患者百分比 实验室检查非复杂性皮肤和皮肤软组织感染所有其它适应症 克拉霉素 所有其它对照药 400mg 250mg 600mg 每 12 小时一次 每 12 小时一次 每 12 小时一次 AST(U/L) 1.7 1.3 5.0 6.8 ALT(U/L) 1.7 1.7 9.6 9.3 LDH(U/L) 0.2 0.2 1.8 1.5 碱性磷酸酶 (U/L) 0.2 0.2 3.5 3.1 脂肪酶 (U/L) 2.8 2.6 4.3 4.2 淀粉酶 (U/L) 0.2 0.2 2.4 2.0 总胆红素 (mg/dl) 0.2 0.0 0.9 1.1 BUN(mg/dL) 0.2 0.0 2.1 1.5 肌酐 (mg/dl) 0.2 0.0 0.2 0.6 对基础值正常者, 2 倍正常上限 (ULN) 对基础值异常者, 为 2 倍正常值上限及 2 倍的基础值 对照药包括头孢泊肟酯 200mg 每 12 小时口服一次 ; 头孢曲松 1g 每 12 小时静脉注射一次 ; 双氯西林 500mg 每 6 小时口服一次 ; 苯唑西林 2g 每 6 小时静脉注射一次 ; 万古霉素 1g 每 12 小时静脉注射一次 表 8. 在阳性药物对照的临床研究中, 儿童患者出现 至少一次明显血常规异常的患者百分数 实验室检查 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 所有其他适应症 头孢羟氨苄万古霉素 第 10 页, 共 29 页辉瑞 机密
血红蛋白 (g/dl) 0.0 0.0 15.7 12.4 血小板 ( 10 3 /mm 3 ) 0.0 0.4 12.9 13.4 白细胞 ( 10 3 /mm 3 ) 0.8 0.8 12.4 10.3 中性粒细胞 ( 10 3 /mm 3 ) 1.2 0.8 5.9 4.3 对基础值正常者, 75%( 中性粒细胞为 50%) 的正常值下限 (LLN) 对基础值异常患者, 75%( 中性粒细胞为 50%) 的正常值下限及 75%( 如基础值低于正常值, 中性粒 细胞为 50%, 血红蛋白 <90%) 的基础值 5-11 岁的儿童按 10 mg/kg 每 12 小时口服一次 ; 头孢羟氨苄按 15 mg/kg 每 12 小时口服一次 12 岁或以上的儿童患者每 12 小时口服 600 mg 或每 12 小时口服头孢羟氨苄 500 mg 刚出生至 11 岁的儿童患者按 10 mg/kg 每 8 小时静注 / 口服一次 ; 万古霉素按年龄和肾清除率每 6-24 小时以 10-15 mg/kg 静注一次 表 9. 在阳性药物对照的临床研究中, 儿童患者 出现至少一次明显血生化异常的患者百分数 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 所有其他适应症 实验室检查 头孢羟氨苄万古霉素 ALT (U/L) 0.0 0.0 10.1 12.5 脂肪酶 (U/L) 0.4 1.2 --- --- 淀粉酶 (U/L) --- --- 0.6 1.3 总胆红素 (mg/dl) --- --- 6.3 5.2 肌酐 (mg/dl) 0.4 0.0 2.4 1.0 对基础值正常者, 2 倍正常上限 (ULN) 对基础值异常者, 为 2 倍正常值上限及 2 倍 ( 1.5 总胆红素 ) 的基础值 5-11 岁的儿童患者 : 按 10mg/kg 每 12 小时口服一次 ; 头孢羟氨苄按 15mg/kg 每 12 小时口服一 次 12 岁或以上的儿童患者 : 每 12 小时口服 600mg 或每 12 小时口服头孢羟氨苄 500mg 刚出生至 11 岁的儿童患者 : 按 10mg/kg 每 8 小时静注 / 口服一次 ; 万古霉素按年龄和肾清除率 每 6-24 小时以 10-15mg/kg 静注一次 上市后的经验 上市后的临床应用中, 有骨髓抑制报道 ( 包括贫血 白细胞减少 全血细胞减 少和血小板减少 )( 参见警告 ) 曾有周围神经病和视神经病变有时进展至视觉丧失的报道 应用过程中, 有乳酸性酸中毒的报道 ( 见 注意事项, 一般注意事项 ) 虽然上述 报道主要出现在应用超过推荐的最长应用时间 (28 天 ) 的患者中, 但在用药时间较 短的患者中也有报道 合用 5- 羟色胺类药物, 包括抗抑郁药物如 : 选择性 5- 羟色胺 再摄取抑制剂 (SSRIs) 的患者中, 有 5- 羟色胺综合征的报告 ( 见 注意事项, 一般注意事 项 ) 在应用的过程中有惊厥的报道 ( 见 注意事项, 一般注意事项 ) 过敏性反应 血管性水肿 描述为 Stevens Johnson 综合征的皮肤水疱也有报道 曾有使用后出现牙齿和舌褪色的报道 在已知结果的病例中, 牙齿褪色可以通过专业牙科清洁 ( 手工除垢 ) 来清除 有低血糖包括症状发作的报道 ( 见警告 ) 这些不良事件可能由于其严重性 报 告的频度 与可能的相关性, 或同时伴有以上多种因素而被列出 由于上述事件为 自发性报告, 无法知晓其来源于多大样本的患者人群, 故不能对其发生率进行估计, 也不能 准确地判定其与用药的因果关系 第 11 页, 共 29 页辉瑞 机密
禁忌 本品禁用于已知对或本品其他成分过敏的患者 单胺氧化酶抑制剂 正在使用任何能抑制单胺氧化酶 A 或 B 的药物 ( 如 : 苯乙肼 异卡波肼 ) 的患者, 或两 周内曾经使用过这类药物的患者不应使用 引起血压升高的潜在相互作用 除非能够对于患者可能出现的血压升高进行监测, 否则不应用于存在以下潜在临床状况或同时使用以下类型药物的患者 : - 高血压未控制的患者 嗜铬细胞瘤 类癌 甲状腺机能亢进 双相抑郁 分裂情感性精 神障碍或处于急性意识模糊状态的患者 - 使用以下任何药物的患者 :5- 羟色胺再摄取抑制剂 三环类抗抑郁药 5- 羟色胺 5-HT 1 受体激动剂 ( 曲普坦类 ) 直接或间接拟交感神经药物 (( 包括肾上腺素支气管扩张药 伪麻黄碱和去甲麻黄碱 ) 血管加压药物 ( 如 : 肾上腺素 去甲肾上腺素 ), 多巴胺类药 物 ( 如 : 多巴胺 多巴酚丁胺 ) 哌替啶或丁螺环酮 ( 见 注意事项 药物相互作用 ) 动物数据表明, 及其代谢产物可进入乳汁, 因此使用本品治疗之前和期间应停止哺乳 ( 见 孕妇及哺乳期妇女用药 ) 与 5- 羟色胺类药物潜在的相互作用 除非密切观察患者 5- 羟色胺综合征的体征和 / 或症状, 否则不应用于类癌综合征 的患者和 / 或使用任何以下药物的患者 :5- 羟色胺再摄取抑制剂, 三环类抗抑郁药,5- 羟色胺 5-HT1 受体激动剂 ( 曲普坦类药物 ) 哌替啶或丁螺环酮 ( 见 注意事项 一般注意事项和 药物相互作用 ) 注意事项 为减少耐药细菌的产生, 并确保本品和其他抗菌药物的疗效, 应该仅用于治疗或预防已经证实或者高度怀疑由细菌引起的感染性疾病 警告在应用的患者中有出现骨髓抑制的报道 ( 包括贫血 白细胞减少 全血细胞减少和血小板减少 ) 在已知转归的病例中, 停用后血象指标可以上升并回复到治疗前的水平 出现这些影响的风险似乎与疗程有关 使用治疗的老年患者出现血恶液质的风险高于年轻患者 血小板减少在严重肾功能不全 ( 无论是否正在接受透析 ) 患者中更常见 对应用的患者应每周进行全血细胞计数的检查, 尤其是那些用药超过两周, 或用药前已有贫血 粒细胞减少 血小板减少 骨髓抑制, 或合并应用可降低血红蛋白水平 抑制白细胞计数 对血小板计数或功能产生不良影响 能导致骨髓抑制的其他药物, 患有严重肾功能不全的患者 ; 接受治疗 10-14 天以上的患者或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗生素治疗的患者 只有在可以密切监测血红蛋白水平 白细胞计数和血小板计数的情况下这些患者才能使用 对发生骨髓抑制或骨髓抑制发生恶化的患者应考虑停用治疗 除非绝对有必要继续治疗, 在此情况下应更频繁地监测血细胞计数并采取适当的处理策略 此外建议, 应每周监测接受的患者的全血细胞计数 ( 包括血红蛋白水平 血小板 白细胞总数和分类计数 ), 不论其基线血细胞计数情况如何 在同情性使用研究中, 疗程超过最长推荐的 28 天时会增加严重贫血发生率 这 第 12 页, 共 29 页辉瑞 机密
些患者经常需要输血 上市后也有需要输血的贫血病例报告, 更多病例出现在接受治疗超过 28 天的患者中 上市后曾报告过铁粒幼细胞贫血病例 在已知其发病时间的患者中, 大多数患者的疗程超过 28 天 大多数患者在停用后, 无论是否接受贫血治疗, 都可以完全或部分康复 在成年和未成年的狗和大鼠中, 曾观察到骨髓抑制 脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少 胸腺 淋巴结和脾脏的淋巴细胞减少的现象 ( 见 药理毒理 ) 在一项导管相关血流感染包括插管部位感染的研究中发现死亡率的不均衡 一项对比万古霉素 / 双氯西林 / 苯唑西林治疗血管内导管相关感染的重症患者的 开放性研究中, 发现两组死亡率的不均衡 [ 组死亡率为 78/363 (21.5%), 对照组为 58/363 (16.0%); 比值比为 1.426, 95% 可信区间为 0.970, 2.098] 其因果关系尚未确定, 病死率的不均衡主要发生于革兰阴性菌感染 革兰阴性菌和革兰阳性菌混合感染或基线未分 离到病原菌的组患者, 在单纯革兰阳性菌感染的患者中未发现死亡率的不均衡 影 响死亡率的主要因素为基线时的革兰阳性菌感染情况 单纯革兰阳性菌感染的患者死亡率相 似 ( 比值比为 0.96;95% 置信区间 :0.58-1.59), 但基线时合并其他病原体或无病原体感染 时治疗组的死亡率明显更高 (p=0.0162)( 比值比为 2.48;95% 置信区间 :1.38-4.46) 治疗期间以及停用研究药物后 7 天内死亡率最异常 治疗组较多患者在研究期间感染 革兰阴性菌病原体, 并死于革兰阴性菌病原体引起的感染和多种微生物感染 因此, 治疗复 杂性皮肤和软组织感染时, 只有在无替代治疗方案可用时, 才可应用于已知或疑似 合并感染革兰阴性菌的患者 在这些情况下, 必须同时开始抗革兰阴性菌治疗 未被批准且不应用于治疗导管相关血流感染或插管部位感染的患者 对革兰阴性病原体没有临床疗效, 不适用于治疗革兰阴性菌感染 如确诊或疑 诊合并革兰阴性菌病原体感染, 立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要 ( 见 适应症 和 用法用量 ) 抗生素相关腹泻和结肠炎使用几乎所有抗菌药物 ( 包括 ) 时都曾有伪膜性结肠炎报告 因此, 如果在接受任何抗菌药物后患者出现腹泻, 则应考虑伪膜性结肠炎诊断 如果疑诊或确诊患有抗生素相关结肠炎, 可能需要停用 应采取适当的处理措施 几乎所有抗菌药物 ( 也包括斯沃 ) 使用中都曾有抗生素相关腹泻和结肠炎 ( 包括伪膜性 结肠炎和难辨梭菌相关腹泻 (CDAD)) 的报道, 严重程度可从轻度腹泻到致命性结肠炎 抗 菌药物治疗可改变肠道正常菌群, 导致难辨梭菌的过度生长 难辨梭菌产生 A 毒素和 B 毒素, 与 CDAD 的发生有关 难辨梭菌的高量产毒株可导致发 病率和死亡率升高, 这类感染用抗生素治疗困难, 有可能需要结肠切除 使用抗生素治疗的 患者如果出现腹泻则必须要考虑 CDAD 的可能 据报道, 有时 CDAD 甚至有可能在使用抗菌药物后 2 月后才出现, 故需要详细了解病史 因此, 如果患者在治疗期间或之后出现严重腹泻, 则应考虑该诊断 如果疑诊 或确诊抗生素相关腹泻或 CDAD, 可能需要停用对难辨梭菌没有直接活性的正在进行的抗菌 药物治疗 ( 包括 ) 并立即采取适当的治疗措施 根据临床指征, 可适当补液 维持 电解质平衡和补充蛋白质, 给予针对难辨梭菌的抗生素治疗, 并进行外科手术评估 在此情 况下应禁用抑制肠蠕动的药物 低血糖 在上市后的应用中, 使用 ( 可逆的, 非选择性的单胺氧化酶抑制剂 ) 第 13 页, 共 29 页辉瑞 机密
同时接受胰岛素治疗或口服降糖药物的糖尿病患者有症状性低血糖的报道 一些单胺氧化酶抑制剂与接受胰岛素或降糖药物的糖尿病患者的低血糖发作有联系 虽然使用与低血糖的因果关系并未建立, 但是应警告糖尿病患者使用时可能发生的低血糖反应 如果低血糖发生, 应降低胰岛素或口服降糖药的剂量, 或停止口服降糖药 胰岛素或的治疗 一般注意事项乳酸性酸中毒应用过程中, 有乳酸性酸中毒的报道 在报道的病例中, 病人反复出现恶心和呕吐 患者在接受时, 如发生反复恶心或呕吐 腹痛 有原因不明的酸中毒 低碳酸血症或换气过度, 需要立即进行临床检查 如果出现乳酸性酸中毒, 应针对潜在风险权衡继续使用的益处 线粒体功能障碍可抑制线粒体蛋白合成 该抑制作用可能导致不良事件, 如乳酸性酸中毒 贫血和神经病变 ( 视神经病变和周围神经病变 ); 这些事件在使用药物超过 28 天的情况下较常见 5- 羟色胺综合征合用 5- 羟色胺类药物, 包括抗抑郁药, 如 : 选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs), 患者中有关于 5- 羟色胺综合征的自发性报告 ( 见 注意事项 中的药物相互作用 ) 因此, 禁止与 5- 羟色胺类药物合用 ( 参见 禁忌 ) 除非临床上合适并且密切监测患者是否出现 5- 羟色胺综合征或恶性综合征样 (NMS-like) 反应的相关体征和 / 或症状, 否则不可用于类癌综合征和 / 或应用以下药物的患者 :5- 羟色胺再摄取抑制剂 三环抗抑郁药 5- 羟色胺 5-HT1 受体激动剂 ( 曲普坦类 ) 哌替啶 安非他酮或丁螺环酮 当临床上需与 5- 羟色胺类药物合用时, 应密切观察患者是否出现 5- 羟色胺综合征的症状和体征, 如认知障碍 高热 反射亢进和共济失调 如果出现了上述体征或症状, 医生应考虑停用其中 1 种药物或 2 种药物均停用 在某些情况下, 已接受 5- 羟色胺类抗抑郁药或丁螺环酮的患者可能需要使用紧急治疗 如果没有替代药物可用且应用的潜在益处大于 5- 羟色胺综合征或 NMS-like 反应的风险, 应立即停用 5- 羟色胺类抗抑郁药并使用 患者应接受两周 ( 如使用氟西汀则为五周 ) 监测或直到最后一剂 24 小时后, 以较早者为准 5- 羟色胺综合征或 NMS-like 反应的症状包括高热 强直 肌阵挛 自主神经功能紊乱和精神状态改变 ( 包括极度激越并发展为谵妄和昏迷 ) 应当对患者的抗抑郁药停药症状进行监测 如果出现了上述体征或症状, 医生应考虑停用其中一种药物或两种药物均停用 ; 如果停用 5- 羟色胺类药物, 可出现停药症状 ( 其相关的停药症状见该药物的说明书 ) 周围神经病和视神经病变在治疗的患者中有周围神经病 视神经病变和视神经炎的报道, 主要为治疗时间超过了 28 天的最长推荐疗程的患者 在视神经病变进展至视觉丧失的病例中, 患者治疗时间超过了最长的推荐疗程 在治疗小于 28 天的患者中, 有视力模糊的报道 如患者出现视力损害的症状, 如 : 视敏度改变 色觉改变 视力模糊或视野缺损, 应及时进行眼科检查 对于所有长期 ( 大于等于 3 个月 ) 应用的患者及报告有新的视觉症状的患者, 不论其接受治疗时间的长短, 均应当进行视觉功能监测 如发生周围神经病和视神经病变, 应进行用药利益与潜在风险的评价, 以判断是否继续用药 目前正在使用或最近使用过抗分支杆菌药物治疗肺结核的患者, 如果同时使用 第 14 页, 共 29 页辉瑞 机密
出现神经病变的风险可能会增加 惊厥 在治疗过程中有惊厥的报道 其中一些病例原有癫痫发作病史或有癫痫发作的 危险因素 如果患者有癫痫发作病史, 应告知医生 单胺氧化酶抑制剂 为可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂 (MAOI); 但是, 在抗菌治疗剂量下, 其 不会产生抗抑郁作用 从药物相互作用研究中和具有潜在疾病和 / 或正在合用可能有 MAO 抑 制作用的药物的患者身上获得的安全性数据非常有限 因此, 在这些情况下不建议 使用, 除非可以密切观察和监测患者 二重感染 尚未在临床试验中评估治疗对正常菌群的影响 抗生素的应用可能促使非敏感菌株的过度生长 例如, 在临床试验期间, 接受推荐剂量利奈 唑胺的患者中, 大约 3% 的患者出现了药物相关念珠菌病 在治疗中如出现二重感染, 应采取 适当的措施 特殊人群 严重肾功能不全患者, 仅在预期益处超过理论风险时才可使用本品, 且在应用中需要对 患者进行密切监测 建议严重肝功能不全患者仅在认为益处超过理论风险时使用 尚未对用于未控制的高血压 嗜铬细胞瘤 类癌综合症和未经治疗的甲状腺机 能亢进的患者进行研究 临床试验 在对照临床研究中, 对于应用制剂超过 28 天的安全性和有效性尚未进行评价 耐药菌产生 在没有确诊或高度怀疑细菌感染的证据或没有预防指征时, 处方可能不会给患 者带来益处, 且有增加耐药细菌产生的风险 进食富含酪胺食物时使用应告知患者避免进食大量富含酪胺的食物 患者用药信息应告知如下信息 : 在餐后或餐前服用均可 ; 如果患者患有高血压病史, 应告知医生 ; 当应用时, 应避免食用大量高酪胺含量的食物及饮料 每餐摄入的酪胺量应低于 100mg 酪胺含量高的食物包括那些通过储存 发酵 盐渍和烟熏来矫味而引起蛋白质变性的食物, 例如陈年乳酪 ( 每盎司含 0-15mg 酪胺 ); 发酵过或风干的肉类 ( 每盎司含 0.1-8mg 酪胺 ); 泡菜 ( 每 8 盎司含 8 mg 酪胺 ); 酱油 ( 每一茶匙含 5mg 酪胺 ); 生啤 ( 每 12 盎司含 4mg 酪胺 ); 红酒 ( 每 8 盎司含 0-6mg 酪胺 ) 如果长时间贮存或不适当的冷藏, 任何一种富含蛋白质的食物其酪胺含量均会增加 如果患者正在服用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物, 如抗感冒药物和缓解充血的药物, 应告知医生 如果正在应用 5- 羟色胺再摄取抑制剂或其他抗抑郁剂时, 应告知医生 苯酮尿 : 每 5ml 规格为 100mg/5ml 的口服混悬剂中含有 20mg 苯丙氨酸 其他制剂不含苯丙氨酸 如患此症, 请与你的医生或药剂师联络 第 15 页, 共 29 页辉瑞 机密
出现视觉的改变时, 应当通知医生 如果患者有癫痫发作病史应当告知医生 腹泻是抗生素导致的常见问题, 通常随着抗生素停用而停止 有时在抗生素治疗开始后, 患者可能发生水样便或血便 ( 伴或不伴胃痉挛和发热 ), 甚至有可能在停用抗生素后 2 月或超 过 2 月后发生 如发生上述情况, 患者应尽快与医生联系 应告知患者抗菌药物包括应仅用于治疗细菌感染, 而不应当用于治疗病毒感染 ( 如 : 感冒 ) 当用于细菌感染时, 应告知患者在治疗的早期, 虽然患者通常会感觉 好转, 仍应当按照医嘱准确服药 用药的疏漏或没有完成整个治疗过程, 可能会 (1) 降低当 时的治疗效果且 (2) 增加细菌耐药的发生, 以及将来可能不能应用或其他抗菌药物 治疗 药物相互作用 ( 见 药理毒理 药物相互作用 ) 单胺氧化酶抑制作用 : 为一可逆的 非选择性的单胺氧化酶抑制剂 所以, 利奈唑 胺与类肾上腺素能和 5- 羟色胺类药物有潜在的相互作用 肾上腺素能类药物 : 有些患者接受可能使非直接作用的拟交感神经药物 血管加压药或多巴胺类药物的加压作用可逆性地增加 已对其与常用的药物如苯丙醇胺和伪麻黄碱的作用进行了研究 肾上腺素能类药物, 如多巴胺或肾上腺素的起始剂量应减小, 并逐步调整至可起理想药效的水平 5- 羟色胺类药物 : 在 I 期 II 期和 III 期的临床研究中, 未见与 5- 羟色胺类药物合用引起 5- 羟色胺综合征的报道 合用 5- 羟色胺类药物, 包括抗抑郁药, 如 : 选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs), 有 5- 羟色胺综合征的自发性报告 接受治疗的患者如同时服用 5- 羟色胺类药物应当按照一般注意事项中的要求进行严密监测 强 CYP450 诱导剂 : 在一项健康志愿者中的研究, 利福平和口服合用导致 的 Cmax 降低 21%,AUC 0-12 降低 32% 这一相互作用的临床意义不明 其它肝酶强诱导剂 ( 如 卡马西平 苯妥英 苯巴比妥 ), 可能引起相似或稍轻的变化 ( 见 药理毒理 药物相互作用 ) 药物与实验室检查的相互影响 没有关于本品可干扰实验室检查的报道 孕妇及哺乳期妇女用药 及其代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中 乳汁中的药物浓度与母体的血浆药物浓度相似 是否分泌至人类的乳汁中尚不明确 由于许多药物都能随人类的乳汁分泌, 因此应慎用于哺乳期妇女 尚未在妊娠妇女中进行充分的 严格对照的临床研究 只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时, 才建议妊娠妇女应用 儿童用药 用于治疗儿童患者下列感染时的安全性和有效性已得到以下研究的证实, 包括在成年人中进行的充分的 严格对照的临床研究 儿童患者的药代动力学研究资料以及在 0-11 岁革兰阳性菌感染的儿童中进行的阳性药物对照的临床研究 ( 见 适应症 用法用量 和 第 16 页, 共 29 页辉瑞 机密
临床研究 ): 院内获得性肺炎 复杂性皮肤和皮肤软组织感染 社区获得性肺炎 ( 另有一个由 8 个月至 12 岁患者参加的非对照研究的证据支持 ) 万古霉素耐药的屎肠球菌感染一个在 5 至 17 岁儿童患者中进行的阳性对照研究证实了对下列感染的安全性和有效性 ( 见 临床研究 ) 由对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染在经脑室腹膜分流术的儿童患者中得到的药代动力学资料显示, 给予单剂或多剂后, 脑脊液 (CSF) 中的药物浓度差异较大, 并未总能达到或维持脑脊液的治疗浓度 因此, 不推荐经验性用于儿童患者的中枢神经系统感染 已在刚出生至 17 岁的儿童患者中对的药代动力学进行了评价 一般而言, 基于体重的清除率会随着儿童患者年龄的增长而逐渐降低 然而, 对于出生后不到 7 天的早产儿 (<34 孕周 ), 其清除率通常比出生 7 天以内的足月儿低 因此, 出生 7 天以内的早产儿需采用替代剂量方案, 即 10 mg/kg 每 12 小时给药一次 ( 见 药代动力学 - 特殊人群 儿童和 用法用量 ) 在有限的临床经验中,6 例儿童患者中的 5 例 (83%), 对其所感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度 (MIC) 为 4mcg/ml, 经治疗后临床痊愈 然而, 与成人相比, 儿童患者的的清除率和全身药物暴露量 (AUC) 变化范围更宽 当儿童患者的临床疗效未达到最佳时, 尤其是对于最低抑菌浓度为 4mcg/ml 的病原体, 在做疗效评估时应考虑其较低的全身暴露药量 感染部位及其严重程度以及其基础疾病 ( 见 药代动力学 - 特殊人群 儿童和 用法用量 ) 老年用药 在 III 期对照研究中,2046 例患者接受了治疗, 其中 589(29%) 例为 65 岁或 65 岁以上的患者 ;253 例 (12%) 患者年龄大于等于 75 岁 未见在这些患者与年轻患者之间有安全性和有效性的差异 药物相互作用 通过细胞色素酶 P450 代谢的药物在大鼠中, 不是细胞色素酶 P450(CYP450) 的诱导剂 另外, 不抑制有临床意义的人类细胞色素同工酶 ( 如 1A2 2C9 2C19 2D6 2E1 和 3A4) 的活性 所以, 预计不会影响经这些主要细胞色素同工酶代谢的药物的药代动力学 与联合用药, 不会显著改变主要由 CYP2C9 进行代谢的 (S)- 华法林的药代动力学性质 华法林 苯妥因等药物, 作为 CYP2C9 的底物, 可与合用而无须改变给药方案 抗生素氨曲南 : 当二者合用时, 与氨曲南的药代动力学特性均未发生改变 庆大霉素 : 当二者合用时, 与庆大霉素的药代动力学特性均未发生改变 抗氧化剂对健康志愿者进行了与抗氧化剂维生素 C 和维生素 E 的潜在药物相互作用的研究 受试者在第 1 天口服 600 mg, 并在第 8 天再次服用 600 mg 第 2-9 天, 给予受试者维生素 C(1000 mg/ 天 ) 或维生素 E(800 IU/ 天 ) 与维生素 C 合用时, 的 AUC 0- 第 17 页, 共 29 页辉瑞 机密
增加 2.3%, 而与维生素 E 合用时增加 10.9% 与维生素 C 或维生素 E 合用时无需调整剂量 强 CYP 3A4 诱导剂利福平 : 在一项对 16 名健康成人男性志愿者进行的研究中, 评价了利福平对的药代动力学影响 研究中志愿者口服 600mg 每日 2 次共 5 剂, 伴或不伴利福平 600mg 每日 1 次共 8 天 利福平和合用, 导致的 C max 降低 21%[90% CI, 15%-27%],AUC 0-12 降低 32% [90% CI, 27%-37%] 这一相互作用的临床意义不明 这一相互作用的机制未完全阐明, 可能与肝酶诱导有关 其它肝酶强诱导剂 ( 如卡马西平 苯妥英 苯巴比妥 ), 可能引起相似或稍轻的变化 单胺氧化酶抑制作用为可逆的 非选择性的单胺氧化酶抑制剂 所以, 与肾上腺素能药物或 5- 羟色胺类制剂有潜在的相互作用 肾上腺素能类药物有些患者接受可能使非直接作用的拟交感神经药物 血管加压药或多巴胺类药物的加压作用可逆性地增加 已对其与常用的药物如苯丙醇胺和伪麻黄碱的作用进行了研究 肾上腺素能类药物, 如多巴胺或肾上腺素的起始剂量应减小, 并逐步调整至可起理想药效的水平 酪胺 : 当健康成人受试者同时接受及超过 100mg 的酪胺时, 可见明显的增压反应 所以, 应用的患者应避免食用酪胺含量高的食物或饮料 盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺 : 对血压正常的健康志愿者给予, 可观察到能可逆性地增加伪麻黄碱 (PSE) 盐酸苯丙醇胺 (PPA) 的增压作用 ( 见 注意事项 中的药物相互作用 ) 未对高血压患者进行类似的研究 对血压正常的健康志愿者进行了 PSE PPA 安慰剂分别单用, 及达稳态时 (600mg, 每 12 小时一次, 连用 3 天 ) 联用 PSE 或 PPA(PPA,25mg 或 PSE,60mg 各二个剂量, 给药间隔 4 小时 ) 对血压和心率的影响的研究 任何给药方式心率均不受影响 与 PPA 或 PSE 联用均能使血压上升 在 PPA 或 PSE 第二次给药后的 2-3 小时, 观察到最高的血压值 ; 在达峰值后的 2-3 小时, 血压又回复到了基础水平 PPA 研究结果表明 : 平均 ( 范围 ) 最大收缩压以 mmhg 表示为 : 安慰剂 =121(103-158), 单用 =120(107-135); PPA 单用 =125(106-139), PPA 与联用 =147(129-176) PSE 的研究结果与 PPA 的研究结果相似 当与 PSE 或 PPA 联用时, 较基础收缩压的平均最大增加值分别为 32mmHg( 范围 :20-52mmHg) 和 38mmHg( 范围 :18-79mmHg) 5- 羟色胺类药物右美沙芬 : 对健康志愿者进行了与右美沙芬潜在药物相互作用的研究 给予志愿者右美沙芬 ( 二个剂量,20mg 每次, 间隔 4 小时 ), 同时给予或不给予 在接受右美沙芬和的血压正常的志愿者中未观察到 5- 羟色胺综合征的作用 ( 意识模糊 极度兴奋 不安 震颤 潮红 发汗以及体温升高 ) 药物过量 在过量事件中, 建议应用支持疗法, 维持肾小球的滤过 血液透析能加速的清除 在 I 期临床研究中, 给予 3 小时后, 通过 3 小时的血液透析,30% 剂量的药物被清除 尚无腹膜透析或血液滤过清除的资料 当分别给予 3000mg/kg/ 天和 2000mg/kg/ 天的时, 动物急性中毒的临床症状为大鼠活动力下降和运动失调, 狗出现呕吐和颤抖 第 18 页, 共 29 页辉瑞 机密
临床研究 成年人院内获得性肺炎有临床和放射学证实的院内获得性肺炎的成年患者入选至一个随机 多中心 双盲的研究中 患者治疗 7-21 天 一组患者应用静脉注射 600mg 每 12 小时一次, 另一组给予万古霉素静脉注射 1g 每 12 小时一次 二组均接受氨曲南 (1 至 2 克每 8 小时静脉注射一次 ) 合并用药, 若有临床指征, 氨曲南的疗程可以延长 203 例患者入选治疗组,193 例患者入选万古霉素治疗组 122(60%) 例治疗组患者和 103(53%) 例万古霉素治疗组患者可进行临床评价 治疗组临床可评价患者中的治愈率为 57%, 万古霉素治疗组为 60% 呼吸机相关肺炎的临床可评价患者中, 治疗组患者的治愈率为 47% 万古霉素治疗组为 40% 调整的意向治疗(MITT) 患者中, 治疗组有 94 例, 万古霉素治疗组患者有 83 例, 包括治疗前已分离出致病菌株的患者 MITT 分析治疗组病人的治愈率为 57%, 万古霉素治疗组为 46% 对微生物学可评估患者不同病原体的治愈率见表 11 表 11 微生物学可评估的院内获得性肺炎的成年患者治愈检测随访时的治愈率 病原体 n /N(%) 治 愈 万古霉素 n /N(%) 金黄色葡萄球菌 23/38(61) 14/23(61) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 13/22(59) 7/10(70) 肺炎链球菌 9/9(100) 9/10(90) 复杂性皮肤和皮肤软组织感染患复杂性皮肤和皮肤软组织感染的成年患者入选至一个随机 多中心 双盲 双模拟的研究中, 比较试验药物静脉给药后转为口服给药, 总疗程 10 至 21 天的药物疗效和安全性 一组患者静脉给药 600mg 每 12 小时一次, 然后转成口服 600mg 片剂每 12 小时一次 ; 另一组苯唑西林静脉给药 2g 每 6 小时一次, 然后转为双氯西林口服 500mg 每 6 小时一次 若有临床指征, 患者可同时给予氨曲南 入选此研究的患者, 治疗组有 400 例, 苯唑西林治疗组有 419 例 治疗组有 245 例患者 (61%), 苯唑西林组 242 例患者 (58%) 可进行临床评估 治疗组临床可评估患者治愈率为 90%, 苯唑西林组为 85% 调整的意向治疗(MITT) 分析包括那些符合入选标准的受试者, 治疗组有 316 例, 苯唑西林组有 313 例 治疗组患者 MITT 分析治愈率为 86%, 苯唑西林治疗组为 82% 对微生物学可评估的患者不同病原体的治愈率见表 13 表 13 复杂性皮肤和皮肤软组织感染微生物学可评估患者治愈检测随访时的治愈率 病原体治愈 n/n(%) 苯唑西林 / 双氯西林 n/n(%) 金黄色葡萄球菌 73/83(88) 72/84(86) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 2/3(67) 0/0(-) 无乳链球菌 6/6(100) 3/6(50) 化脓链球菌 18/26(69) 21/28(75) 第 19 页, 共 29 页辉瑞 机密
另一试验提供了治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 感染的经验 这是一项随机 开放试验, 患者为确诊或怀疑 MRSA 感染的成年住院患者 一组患者接受静脉给药 600mg 每 12 小时一次, 然后转成片剂口服 600mg 每 12 小时一次 另一组患者接受万古霉素静脉给药 1g 每 12 小时一次 二组患者治疗 7-28 天 若临床需要, 病人可合并应用氨曲南或庆大霉素 患 MRSA 皮肤和皮肤软组织感染的 微生物学可评估患者的治愈率在治疗组为 26/33(79%), 在万古霉素组为 24/33 (73%) 糖尿病足感染伴有临床已证实的复杂性皮肤和皮肤软组织感染 ( 糖尿病足感染 ) 的成年糖尿病患者, 随机 ( 按照 2:1 的比例 ) 入选一个多中心 开放的对照临床研究, 试验药物静脉或口服给药, 总疗程 14 至 28 天 一组患者静脉或口服给药 600mg 每 12 小时一次 ; 另一组氨苄西林 / 舒巴坦静脉给药 1.5 至 3g 或者阿莫西林 / 克拉维酸口服 500mg 至 875mg 每 8 至 12 小时 (q8-12h) 一次 在氨苄西林 / 舒巴坦没有上市的国家, 静脉给药选用阿莫西林 / 克拉维酸 500mg 至 2g 每 6 小时 (q6h) 给药一次 对照组的患者如果足部感染部位检出 MRSA, 可用静脉给予万古霉素 1g 每 12 小时一次 两组患者中, 如果在感染部位分离出革兰阴性杆菌, 可以给予氨曲南 1g 至 2g, 每 8 至 12 小时一次 所有的患者可以接受适当的辅助治疗, 治疗糖尿病足感染的典型措施如 : 清创术和减负荷术, 绝大多数患者接受了此类治疗 意向治疗 (ITT) 人群包括,241 例治疗和 120 例对照药物治疗的患者 212 例 (86%) 治疗组患者和 105 例 (85%) 对照药物治疗组患者作为临床可评估患者 ITT 人群的治愈率, 在治疗组患者为 68.5% (165/241), 对照药物组为 64% (77/120), 评价时将不能判定和缺失的结果归为治疗失败 临床可评估的患者中 ( 除外结果为不能判定和缺失的患者 ) 的治愈率, 在治疗组为 83% (159/192), 在对照药物组为 73% (74/101) 一项重要的 post-hoc 分析, 针对从感染部位或血液中分离出革兰阳性菌的患者, 组 121 例, 对照组 60 例, 较总体研究人群, 这些患者更少有伴发骨髓炎的证据且没有应用被禁用的抗生素 根据该分析, 治疗的患者治愈率为 71% (86/121), 对照药物组为 63% (38/60) 未根据辅助治疗对于上述分析进行调整 微生物学可评估患者中不同病原菌的治愈率见表 14 表 14 微生物学可评估的糖尿病足感染成年患者治愈检测随访时的治愈率 病原体治愈 n/n(%) 对照药物 n/n(%) 金黄色葡萄球菌 49/63 (78) 20/29 (69) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 12/17 (71) 2/3 (67) 无乳链球菌 25/29 (86) 9/16 (56) 万古霉素耐药的肠球菌感染明确或怀疑为万古霉素耐药的肠球菌感染的成年患者入选至一个随机 多中心 双盲对照的研究中, 以高剂量 (600mg 每 12 小时一次, 口服或静注 ) 或低剂量 (200mg 每 12 小时一次, 口服或静注 ) 治疗 7-28 天 患者可合并应用氨曲南或氨基糖苷类抗生素 79 例患者随机进入高剂量组,66 例患者随机进入低剂量组 基线已确定为万古霉素耐药肠球菌感染的意向治疗 (Intent -to-treat, ITT) 人群包括高剂量组的 65 人和低剂量组的 52 人 第 20 页, 共 29 页辉瑞 机密
基线确定为万古霉素耐药的肠球菌感染的 ITT 人群中, 不同感染的治愈率见表 10 这些治愈率不包括结果缺失或结果不确定的患者 高剂量组患者的治愈率比低剂量组为高, 但在 0.05 检验水平, 此差别无统计学意义 表 10 基线已确定为万古霉素耐药的肠球菌感染的 ITT 成年患者, 在治愈检测随访时的治愈率 感染源 600mg 每 12 小时一次 n/n(%) 治 愈 200mg 每 12 小时一次 n/n(%) 所有部位 39/58(67) 24/46(52) 所有部位伴相关菌血症 10/17(59) 4/14(29) 来源不明的菌血症 5/10(50) 2/7(29) 皮肤软组织 9/13(69) 5/5(100) 泌尿道 12/19(63) 12/20(60) 肺炎 2/3(67) 0/1(0) 其它 11/13(85) 5/13(39) 包括感染来源如 : 肝脓肿 胆源性脓毒症 胆囊坏死 肠周脓肿 胰腺炎和导管相关性感染 儿童患者革兰阳性微生物所致的感染一项临床研究提供了用于治疗儿童患者革兰阳性菌所致感染, 包括甲氧西林耐药和敏感的金黄色葡萄球菌和万古霉素耐药的屎肠球菌引起的院内获得性肺炎 复杂性皮肤和皮肤软组织感染 导管相关性菌血症 原因不明的菌血症和其他感染的安全性和有效性经验 儿童患者的年龄从刚出生至 11 岁, 所患的感染已证实或怀疑由革兰阳性菌所致, 患者被入选至一个随机 开放的 阳性药物对照的临床研究中 一组患者每 8 小时按 10mg/kg 静脉输注, 随后改为每 8 小时按 10mg/kg 口服混悬剂 第二组患者根据年龄和肾清除率, 按 10-15mg/kg 每 6-24 小时静脉输注万古霉素 证实为万古霉素耐药的肠球菌感染的患者入选第三组, 每 8 小时按 10mg/kg 静注或口服 所有的患者治疗 10-28 天, 如有临床指征可合并应用针对革兰阴性菌感染的抗生素 在意向治疗的患者 (ITT) 人群中, 206 例患者随机入选组,102 例患者随机入选万古霉素组 117 例 (57%) 组的患者和 55 例 (54%) 万古霉素组的患者为临床可评估患者 意向治疗的患者中, 组和万古霉素组的治愈率分别为 81% 和 83%(95% 的置信区间 ;-13%,8%) 在临床可评估的患者中, 组和万古霉素组的治愈率均为 91%( 95% 的置信区间 ;-11%,11%) 调整的意向治疗患者, 即意向治疗患者中在入选时从患者的感染部位或血中分离到革兰阳性菌的患者, 组和万古霉素组的治愈率分别为 80% 和 90%(95% 的置信区间 ;-23%, 3%) 在意向治疗患者 调整的意向治疗患者和临床可评估患者中的治愈率见表 15 研究结束后, 另外 13 例年龄在 4 天至 16 岁的患者进入研究的开放延长期, 入选到本研究的 VRE 组 表 16 所示为 : 微生物学可评估的患者中各病原体的临床治愈率, 包括延长期研究中入选的万古霉素耐药的屎肠球菌感染的患者 表 15. 在意向治疗的患者 调整的意向治疗患者和临床可评估患者中, 在治愈检测随访时的治愈率, 按入选时的诊断列表 意向治疗的患者 调整的意向治疗的患者 临床可评估的患者 第 21 页, 共 29 页辉瑞 机密
人群 万古霉素 万古霉素 万古霉素 n/n (%) n/n (%) n/n (%) n/n (%) n/n (%) n/n (%) 任何诊断 150/186 69/83 (83) 86/108 (80) 44/49 (90) 106/117 (91) 49/54 (91) (81) 不明原因的菌血症 22/29 (76) 11/16 (69) 8/12 (67) 7/8 (88) 14/17 (82) 7/9 (78) 导管相关的菌血症 30/41 (73) 8/12 (67) 25/35 (71) 7/10 (70) 21/25(84) 7/9 (78) 复杂性皮肤和皮肤 61/72 (85) 31/34 (91) 37/43 (86) 22/23 (96) 46/49 (94) 26/27 (96) 软组织感染 院内获得性肺炎 13/18 (72) 11/12 (92) 5/6 (83) 4/4 (100) 7/7 (100) 5/5 (100) 其他感染 24/26 (92) 8/9 (89) 11/12 (92) 4/4 (100) 18/19 (95) 4/4 (100) 调整的意向治疗患者 (MITT) = 意向治疗的患者 (ITT) 中在入选时分离到革兰阳性病原体者 病原体 表 16. 革兰阳性病原体感染的微生物学可评估的儿童患者在治愈检测随访时的治愈率微生物学可评估万古霉素 n/n (%) n/n (%) 万古霉素耐药的屎肠球菌 6/8 (75) 0/0 (-) 金黄色葡萄球菌 36/38 (95) 23/24 (96) 甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌 16/17 (94) 9/9 (100) 化脓性链球菌 2/2 (100) 1/2 (50) 包括来自本研究开放延长期入组的 7 例患者 药效学在一项随机, 阳性对照和安慰剂对照交叉的全 QT 间期研究中,40 位健康受试者接受单次给药 600mg 静脉注射 1 小时, 单次给药 1200mg 静脉注射 1 小时, 安慰剂和单次口服阳性对照药 在血浆峰浓度时或其他任何时候,600mg 和 1200mg 剂量的对 QTc 间期均没有显著影响 药理毒理 属于新一类的合成抗生素 - 恶唑烷酮类抗生素, 可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染 的体外抗菌谱还包括一些革兰阴性菌和厌氧菌 通过与其他抗菌药物不同的作用机制抑制细菌的蛋白质合成, 因此与其他类别的抗菌药物间不太可能具有交叉耐药性 与细菌 50S 亚基的 23S 核糖体 RNA 上的位点结合, 从而阻止形成功能性 70S 始动复合物, 后者为细菌转译过程中非常重要的组成部分 时间 - 杀菌曲线研究的结果表明为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂 为大多数链球菌菌株的杀菌剂 在临床研究中,6 例感染屎肠球菌的患者中发生了对的耐药 (4 例的用药剂量为 200 mg/12h, 低于推荐剂量 ;2 例为 600 mg/12h) 在一项同情性应用项目中,8 例屎肠球菌感染患者和 1 例粪肠球菌感染患者中, 发生了对的耐药 所有患者均带有未移除的假体装置或未引流的脓肿 在体外, 耐药的发生率为 1 x 10 9 到 1 x 10 11 体外研究显示 23S rrna 的点突变与耐药性产生有关 临床用药过程中, 对万古霉素 第 22 页, 共 29 页辉瑞 机密
耐药的屎肠球菌对产生耐药的报告曾有发表 在一项报告中, 有万古霉素与耐药的屎肠球菌医院内传播的情况 另有一项在的临床用药过程中发生了 ( 甲氧西林耐药 ) 金黄色葡萄球菌耐药的报告 这些微生物对的耐药与其 23S rrna 中的点突变 (2576 位鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代 ) 有关 当在医院中发现对抗生素耐药的微生物时, 加强感染控制十分重要 未见链球菌对耐药的报告, 包括肺炎链球菌 体外研究显示与万古霉素 庆大霉素 利福平 亚胺培南 - 西司他汀 氨曲南 氨苄西林或链霉素具有相加作用或无关 体外试验和临床应用结果均表明, 本品对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性 : 需氧的和兼性的革兰阳性致病菌 : 屎肠球菌 ( 仅指万古霉素耐药的菌株 ) 金黄色葡萄球菌 ( 包括甲氧西林耐药的菌株 ) 无乳链球菌肺炎链球菌化脓性链球菌 下列菌株中至少 90% 的菌株体外最低抑菌浓度 (MIC) 低于或等于的敏感范围, 该数据仅为体外研究资料, 其临床意义尚不明确, 尚未通过充分的及严格对照的临床研究证 实临床上用于治疗由这些微生物引起的感染的安全性和有效性 需氧的和兼性的革兰阳性致病菌粪肠球菌 ( 包括万古霉素耐药的菌株 ) 屎肠球菌 ( 万古霉素敏感的菌株 ) 表皮葡萄球菌 ( 包括甲氧西林耐药的菌株 ) 溶血葡萄球菌草绿色链球菌 需氧的和兼性的革兰阴性致病菌 多杀巴斯德菌 毒理研究在未成年和成年的大鼠和狗中, 的毒性靶器官相似 对骨髓抑制的作用与时间和剂量相关, 动物研究中表现为骨髓细胞减少 / 血细胞生成减少 脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少, 以及外周血红细胞 白细胞和血小板水平下降 胸腺 淋巴结和脾脏出现淋巴组织缺失 总之, 淋巴组织的征象与可能观察到的食欲减少 体重减轻和抑制体重增加相关 口服给予大鼠连续 6 个月,80 mg/kg/ 天剂量组雄性动物可见坐骨神经出现不可逆的 轻微到轻度的轴变性 ; 该剂量组在 3 个月中期尸检时也发现 1 只雄性动物出现坐骨神经轻微变性 对灌流固定组织进行敏感的形态学评估以研究视神经退变的证据 在给药 6 个月后,2 只雄性大鼠可见轻微到中度的视神经退变, 但由于该异常发现为急性改变, 且分布不对称, 因此其与药物的直接相关性尚不明确 显微检查发现的这种神经退变与老年大鼠自发性单侧视神经退变相似, 可能是常见的背景性改变的加剧 上述作用剂量与一些人类受试者中观察到的作用剂量相当 对血象和淋巴系统的作用虽然在某些研究的恢复期内未能完全恢复, 但是是可逆的 第 23 页, 共 29 页辉瑞 机密
致癌性 遗传毒性 生殖毒性致癌性未进行动物的终生生存研究以评估的潜在致癌性 遗传毒性对基因突变试验 (Ames 细菌回复突变试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验 ) 体外非常规 DNA 合成 (UDS) 试验 体外人淋巴细胞的染色体缺陷分析和小鼠的体内微核试验均未发现其致畸和致突变的潜在可能 生殖毒性不影响成年雌性大鼠的生殖力或生育行为 当对成年雄性大鼠以 50mg/kg/ 天的剂量给药时 ( 根据 AUC 推算, 该剂量相当于或大于人类的给药剂量 ), 能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行为 对生殖功能的可逆作用是通过改变精子的生成而介导的 受影响的精细胞包含形态和定向异常的线粒体, 并且是没有活力的 观察到的附睾中上皮细胞的肥大和增生, 与生殖力的降低有关 狗中未见相似的附睾变化 未成年雄性大鼠在它们性发育的绝大部分时期给予 (50mg/kg/ 天, 从出生的第 7-36 天 ;100mg/kg/ 天从出生的 37 55 天, 按平均的 AUC 推算, 相当于人类 3 个月至 11 岁的儿童给药剂量的 1.7 倍 ), 发现可轻度降低性成熟雄性大鼠的生殖力 在对受孕和新生儿早期 ( 相当于受孕第 6 天至产后第 5 天 ) 新生儿期( 产后 5 至 21 天 ) 或未成年期( 产后 22 天至 35 天 ) 的药物暴露观察中, 未观察到较短治疗期对生育力的影响 大鼠在出生 22 天至 35 天给药, 观察到可逆的精子活动力降低和精子形态的改变 妊娠致畸作用, 妊娠分类 C: 根据 AUC 推算, 小鼠 大鼠或家兔分别在的暴露量相当于预期人体暴露量的 6.5 倍 ( 小鼠 ) 或相当( 大鼠 ) 或 0.06 倍 ( 家兔 ) 时, 未见致畸作用 但是可见胚胎与胎仔毒性 ( 见非致畸作用 ) 在妊娠妇女中尚未进行充分的和严格对照的研究 仅在用药益处大于对胎儿潜在的风险时, 才能用于妊娠妇女 非致畸作用在小鼠中, 仅在导致母体毒性 ( 临床症状和体重增量降低 ) 的剂量下才发现胚胎和胎仔毒性 在剂量为 450 mg/kg/ 天 ( 根据 AUC 推算, 相当于估测的人体暴露水平的 6.5 倍 ) 时, 可见着床后胚胎死亡增加, 包括整窝丢失 胎仔体重降低 肋软骨融合的发生率增加 在大鼠中, 在剂量为 15 和 50 mg/kg/ 天 ( 根据 AUC 推算, 暴露水平约分别相当于估测的人体暴露量的 0.22 倍 ) 时可见轻度胎仔毒性 出现的影响包括胎仔体重降低 胸骨骨化程度降低, 后者是经常伴随胎仔体重降低发生的现象 在剂量为 50 mg/kg/ 天时, 可见轻微母体毒性, 表现为体重增量减少 在家兔中, 只有在给药剂量为 15 mg/kg/ 天 ( 按 AUC 推算, 相当于估测的人体暴露量的 0.06 倍 ) 出现母体毒性时( 出现临床体征 体重增量减少与摄食量降低 ), 才出现胎仔体重降低 在妊娠至哺乳期间给予雌性大鼠以 50mg/kg/d( 以 AUC 计算, 相当于人用剂量 ), 产后 1-4 天存活的幼仔数减少 存活的雌性或雄性幼仔至性成熟时交配, 可见未着床胚胎数的增加 哺乳期妇女及其代谢产物可经哺乳期大鼠的乳汁分泌, 乳汁中的浓度与母体血浆相似 尚不清楚是否经人乳汁分泌 因为很多药物可经人乳汁分泌, 因此哺乳期妇女服用时应慎重 第 24 页, 共 29 页辉瑞 机密
药代动力学 成人单次或多次口服和静注后的平均药代动力学参数见表 17 600mg, 每 12 小时口服一次达稳态后, 的血浆浓度见图 1 表 17 成年人的药代动力学参数平均值 ( 标准差 ) 的剂量 Cmax Cmin Tmax AUC t 1/2 CL g/ml g/ml hrs g h/ml hrs ml/min 400mg 片 单剂量 8.10-1.52 55.10 5.20 146 (1.83) (1.01) (25.00) (1.50) (67) 每 12 小时 11.00 3.08 1.12 73.40 4.69 110 (4.37) (2.25) (0.47) (33.50) (1.70) (49) 600mg 片 单剂量 12.7-1.28 91.40 4.26 127 (3.96) (0.66) (39.30) (1.65) (48) 每 12 小时 21.20 6.15 1.03 138.00 5.40 80 (5.78) (2.94) (0.62) (42.10) (2.06) (29) 600mg 静脉注射液 单剂量 12.9-0.50 80.20 4.40 138 (1.60) (0.10) (33.30) (2.40) (39) 每 12 小时 15.10 3.68 0.51 89.70 4.80 123 (2.52) (2.36) (0.03) (31.00) (1.70) (40) 600mg 口服混悬液 单剂量 11.00-0.97 80.80 4.60 141 (2.76) (0.88) (35.10) (1.71) (45) 单剂量的 AUC=AUC 0 - ; 多剂量的 AUC=AUC 0-τ 数据由 375mg 归一化而来 数据由 625mg 归一化而来, 静脉给药为在 30 分钟内输注 Cmax= 最大血浆浓度 ;Cmin= 最低血浆浓度 ;Tmax= 达峰时间 AUC= 药时曲线下的面积 ;t 1/2 = 消除半衰期 ;CL= 系统消除率 第 25 页, 共 29 页辉瑞 机密
图 1 600mg, 每 12 小时口服一次, 达稳态时的血浆浓度 ( 平均值 ± 标准差,n=16) 吸收 : 口服给药后, 吸收快速而完全 给药后约 1-2 小时达到血浆峰浓度, 绝对生物利用度约为 100% 所以, 口服或静脉给药无需调整剂量 的给药无须考虑进食的时间 当与高脂食物同时服用时, 达峰时间从 1.5 小时延迟至 2.2 小时, 峰浓度约下降 17% 然而总的暴露量指标 AUC 0 - 值在两种情况下是相似的 分布 : 动物与人的药代动力学研究均证明能快速地分布于灌注良好的组织 的血浆蛋白结合率约为 31% 且为非浓度依赖性 在健康志愿者中, 稳态时的分布容积平均为 40-50L 在研究多次给药的 I 期临床研究中, 对有限例数的健康受试者的多种体液中的浓度进行了测定 在唾液与血浆中的比率为 1.2 比 1; 在汗液与血浆中的比率为 0.55 比 1 代谢 : 的主要代谢为吗啉环的氧化, 它可产生两个无活性的开环羧酸代谢产物, 氨基乙氧基乙酸代谢物 (A) 和羟乙基氨基乙酸代谢物 (B) 在体外, 推测代谢产物 A 是通过一个酶途径形成, 而代谢产物 B 通过非酶介导的化学氧化机制形成 体外研究表明可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶 P450 介导 但是, 的代谢途径仍没有完全明确 排泄 : 非肾脏清除率约占总清除率的 65% 稳态时, 约有 30% 的药物以的形式 40% 以代谢产物 B 的形式 10% 以代谢产物 A 的形式随尿排泄 的肾脏清除率低 ( 平均为 40ml/ 分钟 ), 提示有肾小管网的重吸收 事实上, 粪便中无, 大约有 6% 和 3% 的药物分别以代谢产物 B 和 A 的形式出现在粪便中 随着剂量的增加, 可观察到轻微的非线性清除, 表现为在高浓度时的肾清除率和非肾清除率降低 然而, 清除率的变化很小, 不足以影响的表观消除半衰期 特殊人群老年人 : 的药物代谢动力学性质在老年患者 ( 65 岁 ) 中无显著改变 所以, 在老年患者中无需剂量调整 儿童 : 在刚出生至 17 岁的儿童患者 ( 含早产儿及足月出生的新生儿 ) 12-17 岁的健康青少年以及出生后 1 周至 12 岁的儿童患者中都进行了单剂量静脉给药的药代动力学研 第 26 页, 共 29 页辉瑞 机密
究 表 18 对受试的儿童患者及健康成人志愿者单剂量静脉给药后的药代动力学参数进行了小结 与儿童患者的年龄无关, 的 Cmax 和分布容积 (Vss) 在各年龄层的儿童患者中相似 然而, 的清除率在各年龄层的儿童患者中有所不同 除了出生不到一周的早产儿, 年龄最小的儿童组 ( 即出生一周后至 11 岁 ), 其清除速率最快, 导致与成人相比单剂量给药后全身药物暴露量 (AUC) 降低和半衰期缩短 随着儿童患者年龄的增加, 的清除率逐渐降低 青少年患者的清除率与成年人的相似 与成年人相比, 清除率与全身药物暴露量 (AUC) 在所有不同年龄层的儿童患者中存在更大的个体差异 新生儿至 11 岁的儿童患者每 8 小时给药一次的日平均 AUC 值与青少年和成年患者每 12 小时给药一次的日平均 AUC 值相似 因而,11 岁及小于 11 岁儿童患者的给药剂量应为 10mg/kg, 每 8 小时一次 12 岁及其以上的儿童患者给药剂量为 600mg 每 12 小时一次 ( 见 用法用量 ) 表 18. 单剂量 10mg/kg 静脉输注或 600mg 后, 儿童与成年患者 的药代动力学参数 ( 平均值 : ( CV%); [ 最小值与最大值 ]) 年龄组 Cmax µg/ml Vss l/kg AUC µg h/ml t 1/2 hrs CL ml/min/kg 新生儿组 早产儿 12.7(30%) < 一周 (N=9) [9.6, 22.2] 0.81(24%) [0.43,1.05] 108(47%) [41, 191] 5.6(46%) [2.4, 9.8] 2.0(52%) [0.9, 4.0] 足月儿 11.5(24%) < 一周 (N=10) [8.0, 18.3] 0.78(20%) [0.45, 0.96] 55(47%) [19, 103] 3.0(55%) [1.3, 6.1] 3.8(55%) [1.5, 8.8] 足月儿 12.9(28%) 一周但 28 天 (N=10) [7.7, 21.6] 0.66(29%) [0.35, 1.06] 34(21%) [23, 50] 1.5(17%) [1.2, 1.9] 5.1(22%) [3.3, 7.2] 婴儿患者 11.0(27%) 28 天但 3 个月 (N=12) [7.2, 18.0] 0.79(26%) [0.42, 1.08] 33(26%) [17, 48] 1.8(28%) [1.2, 2.8] 5.4(32%) [3.5, 9.9] 儿童患者 15.1(30%) 3 个月至 11 岁 (N=59) [6.8, 36.7] 0.69(15%) [0.31, 1.50] 58(54%) [19, 153] 2.9 (53%) [0.9, 8.0] 3.8(53%) [1.0, 8.5] 青少年受试者和患者 16.7(24%) 12 岁至 17 岁 (N=36) [9.9, 28.9] 0.61(15%) [0.44, 0.79] 95(54%) [32, 178] 4.1 (46%) [1.3, 8.1] 2.1(53%) [0.9, 5.2] 成年患者 12.5(21%) (N=29) [8.2, 19.3] 0.65(16%) [0.45, 0.84] 91(33%) [53, 155] 4.9 (35%) [1.8, 8.3] 1.7(34%) [0.9, 3.3] AUC= 单剂量 AUC 0 - ; 本组数据中, 早产儿的定义为出生时小于 34 孕周 ( 只有一例早产儿童患者在出生后的 1 周至 28 天入选 ); 本组数据中, 足月儿的定义为出生时大于等于 34 孕周 ; 剂量为 10mg/kg 剂量为 600 mg 或 10mg/kg, 最多用至 600mg; 剂量归一化为 600 mg Cmax= 最大血浆浓度 ;Vss= 分布容积 ;AUC= 药时曲线下的面积 ;t 1/2 = 表观消除半衰期 ;CL= 按体重归一化的系统消除率 性别 : 女性与男性相比, 分布容积较小 女性的血浆浓度高于男性, 部分由体重差 异引起 口服给药 600mg 后, 女性的平均清除率约较男性低 38% 然而, 平均表观清除速率 第 27 页, 共 29 页辉瑞 机密
常数和半衰期未见明显的性别差异 因此, 女性的药物暴露量不会明显地超过已知可耐受的 水平 故无须针对性别进行剂量调整 肾功能不全 : 不同程度的肾功能不全患者, 其原形药物的药代动力学性质不发生改 变 肾功能不全患者, 二种主要代谢产物可能产生蓄积, 且蓄积随肾功能不全的严重程度增 加而增加 ( 见表 19) 尚未在严重肾功能不全患者中, 对上述两种代谢产物蓄积的临床意义进 行研究 无论肾功能如何, 患者都能获得相似的血浆药物浓度, 因此无须对肾功能 不全的患者调整剂量 由于缺乏对两种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识, 对肾功 能不全患者应权衡应用与其代谢物蓄积潜在风险间的利弊 及其两种代谢 产物都可通过透析清除 尚没有腹膜透析影响药代动力学特性的资料 给 药后 3 小时开始透析, 在大约 3 小时的透析期内约 30% 的药物剂量可清除 因此, 应在血透结束后给药 表 19 不同程度肾功能不全的患者以 600mg 单剂量口服, 及其 参数 代谢产物 A 和 B 的 AUC 和消除半衰期平均值 ( 标准差 ) 健康志愿者 Cl CR 80 ml/min 肾功能中度受损者 30 Cl CR 80 ml/min 肾功能重度受损者 10 Cl CR 30 ml/min 血透结束后 血透 - 依赖性 血透进行时 AUC 0 -, g h/ml 110(22) 128(53) 127(66) 141(45) 83(23) t 1/2, 小时 6.4(2.2) 6.1(1.7) 7.1(3.7) 8.4(2.7) 7.0(1.8) 代谢产物 A AUC 0-48, g h/ml 7.6(1.9) 11.7(4.3) 56.5(30.6) 185(124) 68.8(23.9) t 1/2, 小时 6.3(2.1) 6.6(2.3) 9.0(4.6) NA NA 代谢产物 B AUC 0-48, g h/ml 30.5(6.2) 51.1(38.5) 203(92) 467(102) 239(44) t 1/2, 小时 6.6(2.7) 9.9(7.4) 11.0(3.9) NA NA 在两次血透之间, NA= 不适用 肝功能不全 : 对 7 位轻至中度肝功能不全患者 (Child-Pugh 分级 A 或 B) 的研究表明, 利奈 唑胺的药代动力学性质未见改变 根据现有的资料, 无须对轻至中度肝功能不全患者调整剂 量 尚未在严重肝功能不全的患者中评价的药代动力学特性 贮藏 避光, 密闭, 在 15-30 C 保存 避免冷冻 包装 Freeflex 包装系统, 即供单次使用的 即用型的软塑料输液袋包装系统 有效期 24 个月 执行标准 JX20120105 批准文号 进口药品注册证号 :H20160301 生产企业 第 28 页, 共 29 页辉瑞 机密
企业名称 :Fresenius Kabi Norge AS 生产地址 :P.O.Box 430, 1753 Halden,Norway 国内联系地址 : 北京市东城区朝阳门北大街 3-7 号五矿广场 B 座 7-13 层邮编 :100010 电话 :010-85167000 产品咨询热线 :800 810 0055( 座机拨打 );400 610 0055 ( 手机拨打 )( 工作时间 : 周一至周五 9:00-12:00;13:00-18:00) 第 29 页, 共 29 页辉瑞 机密