3 T AIWAN M EDICAL J OURNAL 日光性角化症 - 診斷與治療之新概念 文 圖 鄭百珊 謝馥年 1 林栗伃 2 陳文杰 3 紀景琪 4 5 藍政哲 6 李志宏 5 7 林子凱 1 賴豐傑 楊朝鈞 1 王德華 1 8 許漢銘 1 奇美醫療財團法人奇美醫院皮膚科 國立成功大學醫學院附設醫院皮膚部 1 麗緻診所 2 Department of Dermatology and Allergy, Technische Universität München, Germany3 嘉義長庚紀念醫院皮膚科 4 長庚大學醫學院 5 高雄醫學大學附設中和紀念醫院皮膚科 6 高雄長庚紀念醫院皮膚科 7 國立成功大學生物化學暨分子生物學研究所 8 前 言 陽光中的紫外線是環境中人類最常 見 的 致 癌 原 由 於 紫 外 線 的 照 射 而 導 致 的 皮 膚 癌 隨 人 類 壽 命 的 延 長 逐 年 增 加 其數量已超過其他所有癌症之總和 其 中 表 皮 來 源 的 角 質 細 胞 癌 (epithelial carcinoma) 佔絕大多數 它包括鱗狀細胞 癌 (squamous cell carcinoma, SCC) 及 基 底 細 胞 癌 (basal cell carcinoma, BCC) 事 實 上 陽光在人類的生活中扮演至為重要之 角色 長期大規模的研究顯示 在所有年 齡 層 光 照 充 足 者 其 死 亡 率 低 於 避 光 者 (1) 然而陽光的照射同時會導致皮膚光傷 害 (cutaneous photodamage) 它 包 括 光 老 化及光癌化 過去 10 年間皮膚癌的數量急 圖 1 皮膚光癌化的多階段性變異及由潛伏病變到鱗狀細胞癌之過程 劇上昇 在歐美及日本已對醫療形成沉重 負擔 (2) 可以預期皮膚光傷害所衍生之皮膚老化與癌 日光性角化症是皮膚曝光部位全面癌化的警訊 化 逐漸會成為台灣醫療上所需要面對及處理之一重 要課題 日光性角化症 (actinic keratosis, AK) 在臨床上的重 要性在於其為一可由肉眼觀察到的最早期之皮膚鱗狀 人類皮膚光癌化是一種緩慢 由多階段性之病 細 胞 原 位 癌 (squamous cell carcinoma in situ) 整 體 來 變逐漸累積而成 以鱗狀細胞癌為例 說 大約有 10% 的日光性角化症會進展成皮膚鱗狀細 紫外線被國際癌症研究組織(International Agency 胞癌 (5) 有 60% 的皮膚鱗狀細胞癌是由先前的日光性角 for Research on Cancer, IARC)歸屬於第一類致癌物質 化症轉變而來 而 97% 在陽光曝曬處所長出來的皮膚 光癌化過程是多階段性基因的變異逐步累積而成 由 鱗狀細胞癌在其周圍會有日光性角化症的連續性變化 (6,7) 光照後到皮膚出現癌化現象會經歷幾個不同階段 包 當皮膚出現日光性角化症時 顯示曝曬部位皮膚 括起始期(initiation stage) 啟動期(promotion stage) 已由潛伏病變期進入臨床癌化階段 一方面可見之病 進行期(progression stage)及轉移期 圖1 在照光的 變若不治療 會逐漸惡化為會致命的鱗狀細胞癌 與 起始期 大部分受損的細胞會被及時修復 部分DNA 此同時病人曝曬部位其餘皮膚已累積相當數量潛伏之 損害嚴重的細胞(sunburn cells)則自行誘發細胞凋亡機 癌幹細胞族群 未來亦將逐漸顯現 而成為臨床可見 制而死亡 但極少部分細胞卻逃脫死亡機制 帶著變 之皮膚癌 此所以日光性角化症若不積極治療 會一個 異的基因存活下來 形成腫瘤初始幹細胞 持續的紫 接著一個出現 永無止期 因此早期診斷並治療日光性 外線照射導致腫瘤初始幹細胞染色體變異增多 細胞 角化症 同時清除周圍潛伏病變及定期追蹤新病變的 進入癌化啟動期 包括DNA修復蛋白的缺失或增殖蛋 發生 在目前壽命逐漸延長 而老年人口急速增加的社 白的大量表現 細胞開始快速生長 逐漸的癌組織進 會 有其重要性 入癌化進行期 大量細胞快速生長 周邊血管新生 日光性角化症的流行病學 而免疫系統也出現異常 最後部分癌細胞開始轉移到 (3,4) 身體其他組織 而進入癌轉移期 據估計美國 2004 年有 3950 萬病例 是皮膚科第 9
4 圖 2 日光性角化症之臨床表現 上列圖片 2 名病人之前額及顏面佈滿無數之日光性角化症病變 ; 下列圖片 3 名病人之外觀為台灣常見之臨床表現 二常見疾病, 佔就診總量 14%, 澳洲全球最多,40 歲以上人口半數罹患此症, 黃種人由於皮膚黑色素的保護, 盛行率較低, 但臨床上較白人具侵襲性 (8) 在日本, 每 10 萬人口的罹病人數在 167-1238 人之間, 平均 414 人, 越往南方罹病率越高, 有 5 倍之差異, 而農漁村最高 (9,10) 韓國盛行率類似日本, 台灣尚少相關研究, 依緯度推測, 應與日本南部較接近 依日本之研究, 日光性角化症每 10 年增加一倍,70 歲之後急速增加, 己成為皮膚科常見之疾病 (2), 在同樣人口急速高齡化的台灣, 第一線之醫療同仁, 有必要對此一疾病加以認識, 以便未雨綢繆 日光性角化症發生於顏面 頸部 手臂 耳廓 前臂及禿頭部位等陽光暴露部位, 常見表現如圖 2 其典型之臨床特徵是不規則 境界不明之多發性紅斑皮疹, 部分表面多少附著鱗屑 痂皮, 表面摸起來有粗糙感 ; 由於臨床上呈現多樣性之外觀, 依其不同的特徵可分為下列 6 型 (11), 如表 1 另外, 日光性角化症因為多出現在長期光曝曬的老年人皮膚, 所以周圍常伴隨一些脂漏性角化症及老人斑等病灶 ( 圖 3A 圖 3B), 而使皮膚呈現斑駁花色 ( 圖 3B); 比較需要特別注意的是, 有時候局部病灶甚至已經出現皮膚鱗狀細胞癌的變化 ( 圖 3C) 表 1 臨床日光性角化的 6 型 1. 紅斑型日光性角化症 (erythematous actinic keratosis) 此型最常見, 外觀呈現紅色斑塊, 病變約 2-6 公釐大小, 但在黃種人常大於 1 公分, 表面粗糙, 摸起來有砂礫感, 有時會有緊黏之異常角化性皮屑覆蓋, 這種紅斑型病灶, 單用肉眼觀察有時不易與光老化之血管擴張及初期之皮膚炎加以區別, 常需用觸摸方式去感覺具有特徵粗糙感之角化性表面來幫助診斷 2. 色素型日光性角化症 (pigmented actinic keratosis) 和紅斑型日光性角化症一樣表面粗糙, 摸起來有砂礫感, 但是外觀呈現棕黑色, 因邊沿有時不規則狀, 而需要與惡性小痣 (Lentigo maligna) 做鑑別診斷 3. 增生型日光性角化症 (hyperplastic actinic keratosis) 4. 皮角 (cutaneous horn 或 cornu cutaneum) 5. 日光性唇炎 (actinic cheilitis) 呈現膚色 紅色或灰白樣, 特別容易出現在手背 上手臂及頭皮, 因病灶較厚, 有時臨床表現與皮膚鱗狀細胞癌 病毒疣 (verruca) 脂漏性角化症 (seborrheic keratosis) 波文氏病 (Brown's disease) 汗孔角化症 (porokeratosis) 不易區分 是增生型日光性角化症的一種, 為一臨床描述性診斷, 是指高度大於底部最大半徑的之角化性病灶, 大約 38-40% 的皮角底部會呈現日光性角化症的變化, 其他像皮膚鱗狀細胞癌 脂漏性角化 病毒疣 毛鞘瘤 (trichilemmoma) 或角化棘皮瘤 (keratoacanthoma) 等, 也都可能以皮角作表現 好發於下嘴唇, 呈現紅 乾裂 脫屑及淺層破皮的外觀, 可能伴隨局部過度角化及黏膜白斑 (leukoplakia), 需要與其他原因造成之唇炎做鑑別診斷 6. 發炎型日光性角化症 (inflamed actinic keratosis) 病灶底下及周圍發紅且可能伴有搔癢及疼痛感 ; 當日光性角化症出現發炎反應時, 可能是進一步惡化的一個前驅症狀 (12), 臨床醫師對此種發炎型的日光性角化症宜特別注意 10
5 圖 3 (A) 病人手背出現典型日光性角化症伴隨脂漏性角化症 (B) 日光性角化症伴隨脂漏性角化症及老人斑出現在老年人臉上, 而呈現斑駁的皮膚 (C) 局部病灶已出現皮膚鱗狀細胞癌的變化 無症狀之日光性角化症常常被忽略, 但是當出現痛 癢或刺痛感, 而且病灶明顯發紅時, 就要小心是發炎性日光性角化症 發炎性日光性角化症可以說是病灶開始要轉變成皮膚鱗狀細胞癌的一大警訊, 因此我們對於發炎性日光性角化症更需要多加小心並及早介入治療 早期的日光性角化症診斷不易, 常需皮膚切片檢查來確定, 病理下可以看到基底細胞層的角質細胞出現一些非典型細胞病變, 包括細胞核變大 核濃染, 細胞增生及排列散亂 ; 雖然皮膚切片檢查是目前唯一可以確定診斷的黃金標準, 但因切片本身還是一個較侵入性的檢查, 同時日光性角化症的病變常是多發性, 無法每個病灶都做切片檢查, 因此近幾年有許多學者開始研究希望藉由一些非侵入性儀器的檢查來協助診斷, 例如使用皮膚鏡 (dermoscopy) 光學同調斷層掃描術 (optical coherence tomography) 高頻率超音波 (high frequency ultrasound) 反射性共軛焦顯微鏡 (reflectance confocal microscopy) (13) 等, 但受限於解析度及臨床運用的便利性, 目前只有皮膚鏡被實際運用在臨床上, 而成為一種非常實用的輔助工具來協助診斷 一般來說, 紅斑型 色素型和發炎型日光性角化 圖 4 紅斑型日光性角化症在皮膚鏡下的變化及示意圖 症均可在皮膚鏡下看到特殊表現, 並在病灶進展成皮膚原位癌或皮膚鱗狀細胞癌之前做出早期診斷 即使皮膚鏡可以提供我們一個很好的早期非侵入性診斷, 並協助治療追蹤, 但是皮膚病理切片檢查還是目前可以協助臨床醫師釐清診斷 確立診斷的一個黃金標準 典型的紅斑型日光性角化症在皮膚鏡下可以看到具特徵性之草莓樣紅色網狀結構 (red pseudonetwork, strawberry pattern), 另外細部還可看到表面鱗屑 (surface scales) 標靶樣變化 (targetoid appearance) 及玫瑰花瓣樣徵象 (rosette sign)( 圖 4) (14,15) 其他型的日光性角化 ( 如增生型日光性角化症 皮角或日光性唇炎 ) 就比較難運用皮膚鏡下的這些表現來協助診斷, 因此即使有非侵入性儀器的協助, 懷疑是日光性角化症的病灶還是應該藉由皮膚切片病理檢查來確立診斷 日光性角化症的病變不只侷限於臨床上可見的病灶, 而是特定範圍內廣泛性的癌前病變, 它包括臨床可見與前臨床病變 (subclinical lesion) (15) 治療主要分為 2 大方向, 病變導向治療 (lesion-directed therapy) 以及區域導向治療 (field-directed therapy)( 表 2) 一 病變導向治療針對日光性角化症臨床可見病變給予治療, 選擇包括冷凍治療, 雷射治療和磨皮手術等 其中又以 11
6 表 2 日光性角化症的治療 治療方式與藥物 * 病灶清除率復發率經濟效益與價格考量副作用 病變導向治療 (lesion-directed therapy) 冷凍治療 39~98.8% 1.5~50% 健保依據面積調整給付 雷射治療 ~90% 10~15% 健保給付二氧化碳雷射 紅腫熱痛 結疤 色素沉澱或脫色 發紅 發炎 結疤 色素沉澱 傷口癒合不全 削除與手術切除治療未知未知健保依據切除面積調整給付疼痛 出血 結疤 區域導向治療 (field-directed therapy) Imiquimod 5% cream (Aldara ) 18~84% 10% Ingenol mebutate 0.015%/0.05% gel (Picato ) Topical 5-flueouracil 0.5% cream (Efudix ) 每包 250mg, 價格約台幣 300-350 元 發紅 刺痛感 疲累 噁心 類流感症狀 肌肉疼痛 34.1~42.2% 44.6~67.6% 台灣尚無此藥物發紅 脫皮 脫屑 18~96% 55% 使用歷史最久, 目前台灣已無進口此藥物 副作用大, 嚴重皮膚炎 傷口疼痛 潰瘍 結疤 Diclofenac 3% gel (Solaraze ) 9.3~89% 未知台灣尚未有此藥物發紅 搔癢 皮膚乾燥 Topical photodynamic therapy 45.7~87% 16.3% (12 個月 ) 健保未給付, 病人需自費 * 病灶清除率 : 上述各種治療法, 依實驗設計及治療部位或人種之不同而有極大之差異 (18) 局部疼痛 光敏感性皮膚炎 發炎反應 冷凍治療最常使用, 但此療法至今尚無統一的臨床指引, 對於病灶的清除率達 39% 至 98.8% (16) 冷凍時間越長對於病灶部位的清除效果越佳, 根據過去一個前瞻性多中心臨床研究 (n=90) (17), 大於 20 秒的冷凍治療, 病人 3 個月後病灶的清除率可以達到 83%; 大於 5 秒的冷凍治療, 清除率達到 69%; 反之, 小於 5 秒的冷凍治療, 病灶的清除率只有 39%; 但需注意冷凍治療後, 常出現水皰或潰瘍等副作用 二 區域導向治療是目前日光性角化症的新選擇, 目的是治療不僅臨床上肉眼可見的病灶, 同時還要治療區域內的前臨床潛伏期病灶 (preclinical lesion), 也就是病變區域內臨床外觀正常, 卻已有潛伏癌幹細胞之皮膚 其主要目的是讓這些潛伏之癌細胞消失於無形, 而不會發展成臨床可見之病變 ; 此種治療可說是結合臨床與預防醫學之概念, 對將來日光性角化症及皮膚鱗狀細胞癌盛行率的下降, 會有相當大的幫助 ; 此一療法難度較 高且費時, 需要有一完整之規劃及定時以客觀方法評估治療效果 ( 例如使用皮膚鏡來評估 ) 三 治療方法之選擇與病變再發之預防目前日光性角化症的治療, 由於癌化早期的變化程度與深淺不同, 尚無標準療法, 現存之各種療法各有其優劣點, 臨床醫師可依據病人之情況, 將不同之療法做最適當之組合 ; 若病人只有單一病變, 則以病變導向治療為主 ; 若為多發性 不同嚴重度之病變, 通常會先做病變導向治療, 把明顯之病灶先加以清除, 這其中又以液態氮冷凍治療最常被使用, 冷凍後病變組織會壞死 脫落 ; 其它如電燒 雷射或手術切除等方法也會被使用, 上述各種病變導向治療法的特徵在於病灶之清除快速, 但產生之疼痛或疤痕也較顯著 ; 接下來其它較不顯著之病變及區域內之潛伏病變, 則進一步規劃區域導向治療, 將所有看得見與看不見之癌細胞一網打盡, 其主要目的是希望阻止癌化的進行, 預防新病變的產生 ; 區域導向治療目前以外 12
7 用藥在家使用為主, 而 topical photodynamic therapy ( 原理是先塗抹光感物質, 等光感物質附著在癌組織細胞上, 再以特定波長的光照射癌組織, 當光與光感物質發生光化學作用會產生細胞毒性, 進而殺死癌細胞 (11,16) ) 若面積廣泛, 則建議入院治療, 相對上較不便, 且目前健保未給付 ; 最後應指導病人避免過度日曬, 及加強防曬劑的正確使用 陽光引起的皮膚鱗狀細胞癌, 及其早期病變 : 日光性角化症, 是人類常見之癌症, 而初期之癌幹細胞在年輕時期就已逐漸出現在皮膚曝光部位的表皮基底層, 等待適當的時機茁壯 發病 欲減少此人類常見之癌症, 自小就應避免過度日曬, 而第一線執業醫師之角色至為重要 ( 尤其在農漁業地區者 ), 可早期發現病變, 早期給予治療, 並衛教病人如何預防及定期回診 追蹤新發生病變 ; 至於未來努力的方向, 應由目前治療看得見之病變, 提升至治療看不見之早期潛伏病變, 即對皮膚曝光部位之潛伏病變做區域導向治療, 讓潛伏之癌細胞消失於無形, 而不會發展成臨床可見之病變 如先賢所言 上工治未病 於病視神, 未有形而除之, 此乃治療之最高境界 上述早期預防性治療之實現, 有待更適合之新型藥物之開發, 及醫療人員及大眾對早期預防性治療觀念之建立 1. Lindqvist PG, Epstein E, Landin-Olsson M, et al.: Avoidance of sun exposure is a risk factor for all-cause mortality: results from the melanoma in Southern Sweden cohort. J Intern Med 2014; 276:77-86. 2. Ishihara K, Saida T, Otsuka F, et al.: Prognosis and Statistical Investigation Committee of the Japanese Skin Cancer Society. Statistical profiles of malignant melanoma and other skin cancers in Japan: 2007 update. Int J Clin Oncol 2008; 13:33-41. 3. Wu CH, Liang CH, Shiu LY, et al.: Solanum incanum extract (SR-T100) induces human cutaneous squamous cell carcinoma apoptosis through modulating tumor necrosis factor receptor signaling pathway. J Dermatol Sci 2011; 63:83-92. 4. 40 2014 5. Glogau RG: The risk of progression to invasive disease. J Am Acad Dermatol 2000; 42:23-24. 6. Lebwohl M: Actinic keratosis: epidemiology and progression to squamous cell carcinoma. Br J Dermatol 2003; 149:31-33. 7. Peris K, Micantonio T, Piccolo D, et al.: Dermoscopic features of actinic keratosis. J Dtsch Dermatol Ges 2007; 5:970-976. 8. Schmitt JV, Miot HA: Actinic keratosis: a clinical and epidemiological revision. An Bras Dermatol 2012; 87:425-434. 9. 2000; 3982:1-9 10. 2003;113:1553-1560 11. Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, et al.: Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, 8th ed, United State, McGraw-Hill, 2013:1263-1269. 12. Berhane T, Halliday GM, Cooke B, et al.: Inflammation is associated with progression of actinic keratoses to squamous cell carcinomas in humans. Br J Dermatol 2002; 146:810-815. 13. Rigel DS, Stein Gold LF: The importance of early diagnosis and treatment of actinic keratosis. J Am Acad Dermatol 2013; 68:S20-27. 14. Peris K, Micantonio T, Piccolo D, et al.: Dermoscopic features of actinic keratosis. J Dtsch Dermatol Ges 2007; 5:970-976. 15. Anderson L, Schmieder GJ, Werschler WP, et al.: Randomized, double-blind, double-dummy, vehiclecontrolled study of ingenol mebutate gel 0.025% and 0.05% for actinic keratosis. J Am Acad Dermatol 2009; 60:934-943. 16. Berman B, Amini S, Valins W, et al.: Pharmacotherapy of actinic keratosis. Expert Opin Pharmacother 2009; 10:3015-3031. 17. Thai KE, Fergin P, Freeman M, et al.: A prospective study of the use of cryosurgery for the treatment of actinic keratoses. Int J Dermatol 2004; 43:687-692. 18. Wolf JE Jr, Rigel DS: Understanding efficacy end-points in studies of field-directed therapy for actinic keratosis. Int J Dermatol 2013 ; 52:1063-1070. 13