耐多药杆菌的病例分析及药敏推荐 北京儿童医院 王维
病例 1 男,11 月 第一次入院 : 发热 喘憋 2 月, 重症肺炎, 气管插管 机械通气 气管切开人工鼻 支气管灌洗液培养肺炎克雷伯菌肺炎亚种多重耐药 ; 痰细菌培养鲍曼不动杆菌多重耐药, 妥布霉素联合舒普深静点抗感染, 妥布霉素雾化, 好转出院 现病史 : 出院后继续口服头孢泊肟脂, 雾化吸入妥布霉素 6 天前出现呛奶, 呼吸促, 白细胞 18.26 10 9 /L, 中性粒细胞 55.5%,CRP 14mg/L, 胸片示右上肺内带可见斑片阴影, 较前增著, 收入院 入院后细菌培养 : 鲍曼醋酸钙复合不动杆菌 大肠埃希菌 治疗 : 头孢哌酮舒巴坦 ; 妥布霉素雾化吸入 ;1 周仍发热 咳嗽, 痰量增多, 换用美罗培南后体温平稳, 血象正常出院
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病例 2 男,2 岁 5 月 主诉 : 间断发热 40 天, 咳喘 35 天 现病史 : 接种流脑疫苗后发热 精神反应差 面色黄 呼吸心率偏快, 贫血, 尿潜血 直接抗人球蛋白阳性, 胸片双肺炎症, 白细胞 27.62 10 9 /L, 中性粒细胞 79.54%,CRP 66.9mg/L, 胸水白细胞 5280/mm 3, 多核 90%, 诊断 溶血尿毒综合征 重症肺炎 胸腔积液 痰培养 1 次为鲍曼不动杆菌, 当地予抗感染, 3 次血浆置换, 丙球输注, 激素抗炎, 体温波动转院后给予万古霉素联合头孢吡肟抗感染治疗 6 天, 入我院 ; 入院后治疗 : 利奈唑胺联合头孢哌酮舒巴坦静点 ; 胸水细菌培养 : 多食伯克霍尔德菌, 停头孢哌酮舒巴坦, 改予美罗培南, 患儿发热更明显, 血象升高, 3 天后换回舒普深, 停用利奈唑胺 ;4 天后体温平稳 6 天后复查血常规白细胞降至正常,CRP 明显降低, 血红蛋白升至正常,PCT 血生化大致正常 后因体温 胸水复增, 脓气胸再次住院一次, 继前治疗好转无反复, 胸外科会诊暂无手术指征 总疗程 2 月余
男,3 月 10 天 病例 3 主诉 : 发热 腹泻 纳差 精神反应弱 4 天, 加重 1 天 现病史 : 入院前 4 天, 患儿出现发热, 伴腹泻 纳差, 精神反应弱, 查血象 C R P 不高 入院前 1 天, 患儿症状加重, 复查血常规 : 白细胞 0. 7 2 10^9/L, 血红蛋白 7 9 g / L, 中性粒细胞 0. 2 1 10^9/L, CRP439.6mg/L;PCT>100ng/ml 入院后诊治经过 : 予 CPAP 辅助通气, 静滴万古霉素 头孢哌酮舒巴坦, 住院第 4 天复查炎症指标好转, 院内外痰培养均提示铜绿假单胞菌, 单用舒普深静点抗感染, 入院第 9 天好转体温低热转入我科 诊治经过 : 呼吸困难,NCPAP 辅助通气, 床旁喉镜, 甲泼尼龙静点, 第 13 天复查喉镜见咽后壁见大量白色伪膜附着, 病理回报均为纤维素样坏死物, 表面及内部可见大量细菌 给于妥布霉素雾化吸入, 入院第 23 天患儿无明显咳嗽, 无发热, 病情平稳 入院第 28 天细菌培养见肺炎克雷伯菌 脑膜败血伊丽莎白菌, 根据药敏结果予复方新诺明口服抗感染 入院第 36 天患儿病情平稳, 无发热, 出院
男,1 岁 3 月 麻疹肺炎,BO 病例 4 重症肺炎, 脓胸, 美平治疗曾一度好转, 后再次发热, 病情加重 胸水培养绿脓, 美平耐药, 头孢他定敏感 停美平, 换用他定, 治愈
病例 5 男,3 月 甲基丙二酸血症 重症迁延性肺炎 痰培养鲍曼不动杆菌 肺炎克雷伯菌 根据其药敏, 换用美罗培南 体温平稳, 病情好转出院
耐药菌已经成为公共卫生的热点 WHO 发布全球耐药性细菌报告 : 情况极为严峻! 2014 年 4 月, 世卫组织 (WHO) 发布了史上最完整的基于 114 个 WHO 会员国资料的 2014 全球抗菌药物耐药调查的报告 报告显示 : 抗菌药物的广泛耐药性, 已经出现在世界上每一个角落 Nature 关注末日危机: 后抗生素时代即将到来! 在后抗生素时代, 即使是普通感染和轻伤也有可能致命 而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事, 这种情况很可能就在二十一世纪发生 Keiji Fukuda 在报告前言中写道 World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance
多重耐药菌 (MDRO) 定义及常见类型 MDR(multidrug resitance, 多重耐药 ) 同时对 2-3 类抗菌药物耐药 XDR(extensive drug resistance, 泛耐药 ) 对除 1 或 2 类外的所有抗菌药物耐药 非 MDR MDR XDR PDR PDR(pan-drug resistance, 全耐药 ) 对所有抗菌药物耐药 MDRO 常见类型 : 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)/ 耐万古霉素金葡菌 ( VRSA) 耐万古霉素肠球菌 (VRE) 产超广谱 β- 内酰胺酶 (ESBLs) 肠杆菌科细菌 ( 如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 ) 耐碳氢霉烯类肠杆菌科细菌 多重耐药铜绿假单细胞菌 (MDR-PA) 多重耐药鲍曼不动杆菌 (MDR-AB) 1 MAGIORAKOS AP.ET AL.CLIN MICROBIOL INTECT 2 李春辉 吴安华 中国感染控制杂志 3 黄勤等, 多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识, 中国感染控制杂志
非发酵菌产生发生 MDR 的主要机制 1 产生钝化酶, 破坏抗菌药物化学结构 : ü ESBLs ü AmpC 酶 ü 非金属碳青酶烯酶 ü 金属酶 2 降低抗菌药物菌体内浓度 : ü 孔蛋白缺失 : 抗菌药物难以进入菌体内 ü 主动外排 : 抗菌药物被外排泵排出菌体外 贾文祥, 主编 医学微生物学, 人名卫生出版社,2005 年
痰标本中铜绿假单胞菌的定植和感染 感染 定植 在痰等有菌部位分离到的铜绿假单胞菌常常为定植菌, 而不是致病菌
耐药革兰阴性菌抗菌治疗原则 及时进行病原学检查 区分是否为致病菌 及时进行经验治疗 确定是否需要联合用药 根据 PK/PD 原理设定给药方案, 如增加给药剂量 延长抗菌药物的记住时间 肝肾功能异常者 老年人, 抗菌药物的剂量应作适当调整 尽可能消除感染的危险因素, 积极处理原发疾病 王明贵等. 耐药革兰隐性菌诊治手册.2015. 人民卫生出版社
碳青霉烯耐药不动杆菌感染的治疗策略 多药联合治疗 多途径给药联合治疗 静脉用药 局部吸入治疗 : 多粘菌素 妥布霉素 提高局部血药浓度 减少药物全身应用的剂量 : 降低毒性
文献报告可能有效的联合治疗方案 Study type Antibiotic combination In vitro Carbapenem+ SULB( 或 Cef/sulb) RFP+ SULB( 或 Cef/sulb) RFP+Polymyxin B RFP+Colistin IMP+Polymyxin B+RFP IMP+Polymyxin B Minocycline + Colistin FEP+ SULB( 或 Cef/sulb) Animal models Carbapenem+ SULB( 或 Cef/sulb) IMP+TBM IMP+RFP RFP+Colistin RFP+TBM RFP+ SULB( 或 Amp/sulb) Cinical experience Carbapenem+SULB( 或 Cef/sulb) Colistin+Others RFP+Colistin
XDR PDR 肠杆菌科细菌的抗菌治疗 多粘菌素 ( 国内目前无供应 ) 替加环素 ( 常需合用 ) 磷霉素的联合治疗 ( 多粘 替加 碳青霉烯 氨基糖苷 ) ( 头孢他碇 头孢吡肟 亚胺培南 )+ 克拉维酸 氨曲南 + 阿米卡星?( 产金属酶包括 NDM-1 部分菌株仍对此 2 药敏感 ) 新抗菌药 : 头孢他啶 / 阿维巴坦 结论 : 尚无理想的抗菌药物
不同耐药水平鲍曼不动杆菌的抗菌治疗 非多重耐药菌感染 敏感的 β 内酰胺类抗菌药 根据药敏试验结果选用其他敏感抗菌药 多重耐药菌感染 碳青霉烯类 舒巴坦或含舒巴坦合剂 碳青霉烯类耐药菌感染 多粘菌素 与利福平等其他抗菌药合用 对于有气管支气管炎或呼吸机相关性肺炎着, 可用多粘菌素雾化吸入 替加环素 对于考虑由复数菌引起的复杂性腹腔感染及皮肤软组织感染
多粘菌素 临床应用的多为多粘菌素 E, 可用于 XDRAB PDRAB 感染的治疗 推荐的多粘菌素 E 的剂量为每天 2.5mg/kg~5mg/kg 或每天 200 万 U~400 万 U, 分 2~4 次静脉滴注 该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高, 对于老年人 肾功能不全患者特别需要注意肾功能的监测 另外, 多粘菌素 E 存在明显的异质性耐药, 常需联合应用其他抗菌药物
替加环素 对 MDRAB XDRAB 有一定抗菌活性 近期各地报告的敏感性差异大, 耐药菌株呈增加趋势, 常需根据药敏结果选用 血药浓度 脑脊液浓度低, 常需与其他抗菌药物联合应用 适应证为复杂性腹腔及皮肤软组织感染 社区获得性肺炎
其他抗菌药物 喹诺酮类抗菌药物如环丙沙星 左氧氟沙星 莫西沙星 第三及第四代头孢菌素如头孢他啶 头孢吡肟 其他 β 内酰胺酶抑制剂的复合制剂如哌拉西林 / 他唑巴坦, 但耐药率高, 应根据药敏结果选用 体外及动物体内研究显示, 利福平与其他抗菌药联合对不动杆菌有协同杀菌作用, 不推荐常规用于鲍曼不动杆菌感染的治疗
妥布霉素雾化 广谱抗菌素, 易溶于水, 对热较稳定 抗菌机理 : 抑制敏感菌的蛋白质合成 对革兰阴性菌特别是绿脓杆菌有高效 其抗菌作用比庆大霉素强 2 8 倍, 也比多黏菌素有效 目前唯一批准雾化吸入方式治疗 CF 铜绿假单胞菌感染的解决方案 治疗肺部感染取得了良好效果 实现靶向治疗, 减少全身副作用 剂量推荐 :300mg,Bid
妥布雾化相关文献 头孢哌酮舒巴坦联合雾化妥布霉素对比静点治疗支气管扩张伴绿脓杆菌感染安全 可靠 (80 例支气管扩张伴绿脓杆菌感染疗效分析. 临床肺科杂志.2014,19) 妥布霉素雾化易于配制, 使用方便, 显效快, 疗程短 ( 不同药物雾化吸入治疗肺部感染效果观察. 药物与临床.2007,4) 雾化妥布霉素可以有效杀灭肺部铜绿假单胞菌, 增加药物在肺部的浓度, 同时减少药物在全身的生物利用度 ( 几种常用的雾化吸入抗菌药物治疗肺部感染的临床效果评价. 实用药物与临床.2016,19) 单独使用静脉抗生素治疗呼吸机相关性肺炎疗效有限, 同时联合妥布霉素雾化吸入可增加疗效, 减少抗生素使用剂量, 减少药物不良反应的发生 ( 雾化吸入妥布霉素联合静脉使用抗生素 治疗呼吸机相关性肺炎的疗效. 实用临床医学.2015,16)
小结 革兰阴性菌的临床分离率及耐药率逐年上升, 所致病情危重 ; 及时进行病原学检查, 依据药敏选择抗菌药物, 依据治疗效果调整用药 ; 不同菌种 不同耐药水平的革兰阴性菌感染的治疗, 选用不同的抗菌药 ; 广泛耐药革兰阴性菌感染的抗菌药十分有限, 多予联合用药 ; 妥布雾化效果好