258 传染病信息 2017 年 10 月 30 日第 30 卷第 5 期 Infect Dis Info, Vol. 30, No. 5, October 30, 2017 其中只有希腊 (1.2%) 和罗马尼亚 (1.9%) 两个国家高于 1.0%; 肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率从

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气叮仰
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1 传染病信息 2017 年 10 月 30 日第 30 卷第 5 期 Infect Dis Info, Vol. 30, No. 5, October 30, 导向与述评碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的研究进展林迪, 孙长贵 [ 摘要 ] 碳青霉烯类抗菌药物通常被认为是治疗常见革兰阴性杆菌严重感染最有效的抗菌药物, 包括由耐药菌株引起的感染然而, 随着碳青霉烯类抗菌药物在临床的广泛应用, 产碳青霉烯酶的细菌也不断出现肠杆菌科细菌是临床最常见的革兰阴性杆菌, 尤其是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌 (carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE) 的分离率在逐年增加 CRE 传播速度快范围广致死率高, 并且已在许多国家发生流行, 对全球公共卫生构成重大威胁, 应当引起高度重视与关注本文就 CRE 流行情况耐药机制检测方法治疗方案以及防控策略等作简要综述 [ 关键词 ] 肠杆菌科 ; 耐药性 ; 碳青霉烯类 ; 碳青霉烯酶 ; 细菌感染 [ 中国图书资料分类号 ] R378.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2017) DOI: /j.issn Research progress in carbapenem-resistant Enterobacteriaceae LIN Di, SUN Chang-gui * Department of Clinical Laboratory Science, The 117th Hospital of PLA, Hangzhou , China *Corresponding author, suncgui@163.com [Abstract] Carbapenem antibiotics are generally considered as the most potent antimicrobial agents in the treatment of severe infections caused by common gram-negative bacilli, including those caused by antimicrobial-resistant strains. However, as carbapenem antimicrobial agents are widely used in clinical practice, the bacteria producing carbapenemases are emerging. Enterobacteriaceae is regarded as the most common gram-negative bacilli in clinical practice, carbapenem-resistant enterobacteriaceae (CRE) isolation rate is also increasing year by year. CRE has a fast spread, wide range and high fatality rate. It has been popular in many countries, thus threatening global public health and attracting more attention. This article reviews the epidemics, drug resistance mechanism, detection methods, treatment options, prevention and control strategies of CRE. [Key words] Enterobacteriaceae; drug resistance; carbapenems; carbapenemases; bacterial infections 肠杆菌科细菌是医院内感染最常见的病原菌, 可导致各种器官和组织的感染, 如膀胱炎肾盂肾炎菌血症肺炎腹膜炎以及脑膜炎等碳青霉烯类抗菌药物因具有抗菌谱广抗菌活性强对 β- 内酰胺酶 [ 包括超广谱 β- 内酰胺酶 (extendedspectrum β-lactamases, ESBLs) 和 AmpC 酶 ] 稳定等特点, 成为治疗产 ESBLs 和 / 或 AmpC 酶肠杆菌科细菌感染主要和有效的抗菌药物然而, 随着碳青霉烯类抗生素在临床上的广泛应用, 尤其是不合理使用和过度滥用, 碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌 (carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE) 也随之出现 CRE 是指对厄他培南多利培南亚胺培南或美罗培南任一药物耐药或产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌 (carbapenemase-producing Enterobacteriaceae, CPE) CRE 多为医院获得性感染, 最初表现为散发, 随后发展为单个医院暴发, 目前在世界大部分地区和国家均有 CRE 流行, 并且数量在不断增加 [1-3], 特别是新德里金属 β- 内酰 [ 基金项目 ] 南京军区医学科技创新重点课题 (10Z037) [ 作者单位 ] 杭州, 解放军第 117 医院检验科 ( 林迪孙长贵 ) [ 通信作者 ] 孙长贵, suncgui@163.com 胺酶 -1(New Delhi metallo-β lactamase, NDM-1) 的出现给我们防控耐药菌株的传播敲响了警钟 CRE 的广泛流行和对碳青霉烯类耐药率的上升, 给临床抗感染治疗带来严峻挑战, 引起国内外学者和临床医师的高度关注本文主要对 CRE 流行情况耐药机制检测方法治疗方案及防控策略等作简要综述 1 CRE 流行情况 21 世纪初 CRE 只是被零星报道, 但近 10 年来却在世界范围内显著增加, 目前 CRE 分离率较高的国家包括希腊意大利巴西和中国, 其次是美国和哥伦比亚 [4-5] 显然,CRE 已从最初的散发发展为目前全球流行的耐药菌株, 对公众健康构成严重威胁目前, 全球许多国家尚缺乏 CRE 相关发生率和患病率的可靠数据, 只有少数几个国家强制性报告 CRE, 这给我们对于全面了解 CRE 感染的流行情况带来一定困难 2015 年欧洲 CDC 发布的关于欧洲 30 个国家细菌耐药性监测报告显示, 大肠杆菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率为 0.1%, 较往年无显著变化,

2 258 传染病信息 2017 年 10 月 30 日第 30 卷第 5 期 Infect Dis Info, Vol. 30, No. 5, October 30, 2017 其中只有希腊 (1.2%) 和罗马尼亚 (1.9%) 两个国家高于 1.0%; 肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率从 2012 年的 6.2% 上升到 2015 年的 8.1%, 其中希腊耐药菌分离率最高, 达 61.9% [6] 美国 CDC 公布的数据显示美国各州 ( 缅因州和爱达荷州除外 ) 均有 CRE 的报道 [5], 但 CRE 引起的感染在所有肠杆菌科细菌感染中只占很小一部分, 年美国 CDC 一项研究结果显示,7 个州每例病例中 CRE 的平均发生率为 2.94%, 其中 42% 产碳青霉烯酶且均为肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 (Klebsiella pneumoniae earbapenemase, KPC) [5] 据我国细菌耐药监测网统计,CRE 大多数集中于三级医院,2015 年全国细菌耐药监测报告显示大肠埃希菌对碳青霉烯类的耐药率总体为 1.9%, 其中陕西省最高 (5.7%), 宁夏回族自治区最低 (0.3%); 肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率总体为 7.6%, 其中上海市最高 (20.0%), 宁夏回族自治区最低 (0.5%); 亚胺培南耐药肺炎克雷伯菌 2015 年检出率为 6.8%, 较 2014 年的 4.8% 有较明显增加, 应引起重视 [7] 在 CRE 中, 对碳青霉烯类耐药最主要原因是由于菌株产生碳青霉烯酶 NmcA 酶是第一个被发现的碳青霉烯酶, 来自 1990 年一位法国外伤患者分离的阴沟肠杆菌 1991 年, 日本首次报道从粘质沙雷菌中分离到金属 β 内酰胺酶 (metallo-β-lactamase, MBL)IMP-1, 其能水解碳青霉烯类抗菌药物, 为质粒编码, 能在不同菌种间相互传递 [8] 1996 年, 美国发现耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌, 该菌株产一种新型碳青霉烯酶, 命名为 KPC [9] 2000 年初, 产 KPC 的肺炎克雷伯菌在纽约部分医院迅速流行 [10-11] 此后, 遍及美国大陆和世界上许多国家, 并在某些地区暴发流行 [12] 年期间, 另一个产 MBL VIM-1 随后在意大利被发现, 并造成大规模暴发流行 [13] 2003 年, 当 KPC 在全球蔓延的同时, 另一种碳青霉烯酶 OXA-48(oxacillinase-48) 在土耳其的一株肺炎克雷伯菌中被发现 [14], 目前产 OXA-48 肠杆菌科细菌暴发的报道主要集中在欧洲和地中海国家, 包括北非美国也存在散发病例, 通常与近期印度旅游相关 [15-16],OXA-48 及其他 OXA 型酶已在大肠埃希菌粘质沙雷菌阴沟肠杆菌产酸克雷伯菌雷极普罗威登斯菌及弗劳地枸橼酸杆菌中被检出 [16-17] 2008 年, 在一名曾前往印度旅游患者尿液中分离的肺炎克雷伯菌中发现一种新型 MBL-Ⅰ 型 NDM-1 [18], 从此, NDM-1 开始在东南亚和全球范围内呈爆炸式传播 [19-20] NDM-1 能轻易水解青霉素头孢菌素和碳青霉烯类 ( 氨曲南除外 ), 编码该酶的基因位于质粒上, 能在肠杆菌科细菌间传播 KPC 是 CRE 细菌中最流行的碳青霉烯酶, 产 KPC 肺炎克雷伯菌高流行国家包括 : 美国南美洲的一些国家 ( 巴西哥伦比亚 ) 欧洲( 意大利希腊 ) 中国以及东南亚 [21] 克隆传播是产 KPC 肺炎克雷伯菌的最大特点, 其在世界范围内流行的绝大多数菌株经多位点序列分型 (multilocus sequence typing, MLST) 后, 均显示属于克隆复合体 258, 这表明, 克隆复合体 258 在 CRE 流行早期阶段即已获得 KPC 基因并成功传播 [22] 序列型 (sequence type, ST)258 是美国最常见的 ST, 但美国以外的国家最常见的 ST 为 ST11 ST340 ST437 以及 ST512 [23] 印度次大陆 ( 印度巴基斯坦孟加拉 ) 和一些巴尔干半岛国家 CRE 中最常见的碳青霉烯酶为 NDM, 虽然有很多 NDM 突变株不断被报道, 但 NDM-1 仍是最常见的基因型, 携带 blandm 基因质粒在宿主之间的水平传播, 是造成产 NDM 肠杆菌科细菌流行的主要原因 2 CRE 耐药机制 [24] 肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药的机制包括 3 类 : 产碳青霉烯酶高产 AmpC 酶或 ESBL 酶合并外膜蛋白缺失以及外排泵的过度表达其中产碳青霉烯酶是主要的耐药机制 [4-5] 按照 Ambler 分子分类方法可将碳青霉烯酶分为 A B D 等 3 类 :A 类包括 KPC IMI NMC SME GES 等, 该类碳青霉烯酶活性部位含丝氨酸残基, 水解底物广泛, 包括青霉素类头孢菌素类 β- 内酰胺酶抑制剂 ( 克拉维酸头孢哌酮 / 舒巴坦 ) 氨曲南以及碳青酶烯类其活性可被克拉维酸他唑巴坦硼酸抑制, 不能被乙二胺四乙酸 (ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA) 抑制 [2-4] 其中最为常见的酶是 KPC, 编码 KPC 的基因位于可转移的质粒上, 因此可在不同菌株之间广泛传播 B 类也称为金属酶, 酶的活性中心含有金属锌离子, 包括 IMP VIM NDM SPM GIM 等, 其水解能力与 KPC 相似, 但不能水解氨曲南, 因此, 对碳青霉烯耐药而对氨曲南敏感的往往提示产 MBL 但是, 临床分离到的菌株往往合并产 ESBL, 通常会造成对氨曲南耐药该类酶活性能被 EDTA 抑制, 不能被克拉维酸抑制 [2] D 类包括 OXA-48 OXA-181 OXA-204 和 OXA-232 等,

3 传染病信息 2017 年 10 月 30 日第 30 卷第 5 期 Infect Dis Info, Vol. 30, No. 5, October 30, OXA-48 和 KPC 一样为丝氨酸 β- 内酰胺酶, 可水解青霉素类和一代头孢菌素, 对碳青霉烯类和超广谱头孢菌素可弱水解, 但不能水解氨曲南该类酶不被 EDTA 抑制, 可被克拉维酸弱抑制 3 CRE 实验室检测方法 CRE 检测可通过表型方法检测菌株对碳青霉烯类的耐药性是否产生碳青霉烯酶等来实现, 也可通过分子生物学技术检测相应的耐药酶基因来确定 3.1 表型检测方法 K-B 法和 MIC 法按照美国临床和实验室标准化协会 (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)2017 年最新的抗菌药物敏感性试验结果判断标准, 美罗培南亚胺培南和多利培南抑菌圈直径 19 mm 或最小抑菌浓度 (minimum inhibitory concentration, MIC) 4 μg/ml, 厄他培南抑菌圈直径 18 mm 或 MIC 2 μg/ml, 表示该菌株对碳青霉烯类耐药 [25] 改良 Hodge 试验 (modified Hodge test, MHT) MHT 检测产 KPC 菌株敏感性特异性较高, 是 CLSI 推荐的 CPE 确认试验之一但该技术易受操作者影响, 并且产 AmpC 酶菌株偶尔会出现假阳性使得结果难以解释 ; 此外,MHT 在检测产 MBL 菌株时缺乏敏感性但总的来说,MHT 操作简单, 不需要任何特殊支持, 在条件有限的微生物学实验室被广泛应用 [4,25] 碳青霉烯失活方法 (carbapenem inactivation method, CIM) CIM 是最近报道的检测 CPE 的方法, 其原理是将待测菌制成菌悬液与美罗培南药敏纸片于 35 共孵育, 然后置于涂布有 ATCC 的 M-H 平板上, 如待测菌产碳青霉烯酶, ATCC25922 大肠杆菌生长受抑制, 表现为耐药 ; 如待测菌不产碳青霉烯酶, 则形成清晰抑菌圈 [26] 本方法对产 KPC OXA-48 NDM VIM 和 IMP 的肠杆菌科细菌敏感性达 99% [27] 该方法成本低, 不需要特殊设备和技能, 是 CLSI 推荐的 CPE 确认试验之一 Carba NP 试验 Carba NP 试验的原理是将待测菌裂解后的裂解液与亚胺培南 - 水合物酚红和 ZnSO 4 ( 初始 ph 值为 7.8) 组成的混合液进行反应, 如待测菌产碳青霉烯酶, 碳青霉烯类抗菌药物就会被水解产生 H +, 混合溶液 ph 值降低, 由红色变为橙色或黄色 [25] 虽然推荐反应时间为 2 h, 但产 KPC 菌株在 10 min 即可检出 Carba NP 试验检测 KPC 以及大部分产 MBL 菌株敏感性高但却难以检测一些酶活性相对较弱的碳青霉烯酶如 OXA-48 GES-5 以及一些粘液型菌株 [28],Carba NP 试验是 CLSI 推荐的检测碳青霉烯酶方法之一 EDTA 抑制试验 B 类碳青霉烯酶发挥水解活性时需要锌离子, 而 EDTA 可以螯合金属离子形成复合物, 所以 EDTA 可用来检测 MBL 同样的原理适用于其他金属螯合剂如硫代乙醇酸钠等 [4] 硼酸抑制试验硼酸复合物可以很好的抑制 A 类 ( 包括 KPC) C 类 β 内酰胺酶 ; 将 300 μg 或 400 μg 2- 氨基苯硼酸加入美罗培南或厄他培南药敏纸片中, 若复合纸片与抗菌药物单药纸片 ( 对照 ) 的抑菌圈直径相差 5 mm 则为阳性 [4] 3.2 分子生物学检测技术基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 (matrix-assisted laser desorption ionization time-offlight mass spectrometry, MALDI-TOF MS) 许多研究人员已开始利用 MALDI-TOF MS 检测碳青霉烯酶活性 [29], 目前已有商品化仪器可满足这一目的有报道称 MALDI-TOF MS 检测方法敏感性和特异性均为 100% [30-31], 但是, 产 OXA-48 及粘液型菌株存在假阴性 ; 虽然 MALDI-TOF MS 检测碳青霉烯酶的方法还有待进一步规范化, 但就目前来看是可行的选择传统 PCR/ 实时 PCR 传统 PCR 和实时 PCR 可用于检测碳青霉烯酶基因, 多重 PCR 也已被开发用于检测常见的碳青霉烯酶基因 [4] Verigene Verigene 革兰阴性血培养法 (BC- GN) 是一种非扩增实验, 通过直接从血培养阳性瓶提取样本核酸, 然后利用微阵列方法进行检测,BC-GN 不仅可以鉴定常见革兰阴性菌, 还能够检测 blactx-m blakpc blandm blavim blaimp 和 blaoxa( 包括 blaoxa-48) 多中心验证研究结果显示各基因的检出率如下 :blactx-m 98.9% blakpc 100% blandm 96.2% blavim 100% blaimp 100% blaoxa 94.3% [32], BC-GN 手工操作时间约 5 min, 运行时间为 2 h, 比传统方法节省时间, 每项测试的耗材费用约为 60 ~ 80 美元 FilmArray 血培养检测仪 FilmArray 血培养检测仪是一种全自动 PCR 系统, 它不仅可快速识别血培养瓶中生长的细菌和真菌, 还可检测常见的耐药基因如 blakpc 等 [33] 该仪器手工操作耗时 2 ~ 3 min, 运行时间约为 1 h; 检测 blakpc 的敏感性和特异性据报道为 100% 然而,FilmArray 检测费用超过 100 美元, 这就限制了其在 KPC 低中度流行区域的应用 [4] 此外, 阴性结果也不能

4 260 传染病信息 2017 年 10 月 30 日第 30 卷第 5 期 Infect Dis Info, Vol. 30, No. 5, October 30, 2017 排除有其他类型碳青霉烯酶的存在 Xpert Carba-R Xpert Carba-R 可以检测 blakpc blandm blavim blaimp 以及 blaoxa-48 基因, 手工操作时间为 1 min, 运行时间不到 1 h, 并可在 GeneXpert 系统平台使用有报道称,Xpert Carba-R 敏感度特异度阳性和阴性预测值分别为 96.6% 98.6% 95.3% 99.0% [34],Xpert Carba-R 只可检测碳青霉烯酶基因, 但无法鉴定菌种全基因组和宏基因组测序全基因组测序一个最大的吸引点就是其不仅可检出未被发现的编码碳青霉烯酶的基因, 还能获得菌株相关信息以及其他非碳青霉烯酶耐药基因 [4] 全基因组测序费用在过去 10 年间已下降很多, 这使得其在临床微生物学实验室有了一定的应用前景但如果要纳入常规的临床微生物学检验, 还是存在几个障碍, 如周转时间和数据管理等宏基因组测序与全基因组测序相似, 但它不需要用纯培养物的 DNA 作为起始原料, 可以从痰等标本中直接提取因为成本高数据分析复杂, 其在诊断感染方面的作用价值还有待进一步评估该技术只可检测碳青霉烯酶的存在, 无法提供产碳青霉烯酶菌株的物种信息 4 CRE 感染治疗方案 CRE 通常对所有 β- 内酰胺类药物耐药, 包括碳青霉烯类和 β- 内酰胺酶抑制剂 ( 头孢他啶 - 阿维巴坦除外 ), 这就使得临床可选择的治疗药物非常有限, 目前多粘菌素 ( 包括粘菌素 ) 替加环素及磷霉素通常被作为治疗侵入性 CRE 感染的一线药物 [35] 在我国, 为了更有效的控制 CRE 流行, 全国细菌耐药监测网学术委员会专家共识认为 : 对于轻中度感染, 敏感药物单用即可 ( 如氨基糖苷类氟喹诺酮类磷霉素 ), 也可联合用药, 如氨基糖苷类联合环丙沙星或酶抑制剂复合制剂等, 无效再选用替加环素或多粘菌素 ; 对于重度感染, 应选择敏感或中介抗菌药物联合用药, 如替加环素联合多粘菌素磷霉素或氨基糖苷类, 酶抑制剂复合制剂联合氨基糖苷类氟喹诺酮类多粘菌素等, 并根据药敏试验结果及时调整治疗方案 [36] 在国外, 研究人员发现大部分 CRE 菌株仍对替加环素及多粘菌素 ( 粘菌素和多粘菌素 B) 敏感, 部分产 KPC 和 OXA-48 酶菌株对氨基糖苷类抗生素 ( 庆大霉素或丁胺卡那霉素 ) 敏感, 产 NDM 菌株通常对所有氨基糖苷类抗生素均耐药 ; 但是多粘菌素替加环素药代动力学不理想, 且治疗时多采用单药治疗, 以致于侵袭性 CRE 感染病死率较高, 所以, 常规治疗建议采用 2 个或多个具有抗菌活性的药物进行联合治疗有研究人员对临床 CRE 感染患者进行系统性回顾分析发现 : 单药治疗时病死率分别为 40.1%( 碳青霉烯类 ) 41.1%( 替加环素 ) 42.8%( 多粘菌素 ), 而非治疗组的死亡率为 46.1% [37] ; 联合治疗的病死率分别为 30.7%( 不含碳青霉烯类 ) 和 18.8%( 含碳青霉烯类 ) 基于这些数据, 碳青霉烯类药物 ( 如美罗培南 ) 联合多粘菌素替加环素或庆大霉素经常被用于侵袭性 CRE 感染的联合治疗也有研究显示, 当产 KPC 肺炎克雷伯菌开始对多粘菌素耐药但对庆大霉素仍敏感时, 使用庆大霉素与其他抗生素联合治疗可降低相关病死率 [38] 目前, 不少具有抗 CRE 活性的新药正不断研制出来, 主要分为 β- 内酰胺类 /β 内酰胺酶抑制剂复合制剂及其他类 2015 年, 头孢他啶 - 阿维巴坦在美国获准临床应用, 阿维巴坦属于一种新型 β 内酰胺酶抑制剂, 可抑制 KPC ESBL AmpC 以及 OXA-48 酶, 但不能抑制 MBL 酶研究表明, 头孢他啶 - 阿维巴坦治疗后 30 d 病死率为 24%, 但已有头孢他啶 - 阿维巴坦耐药菌株报道 [39] 另外两个 β- 内酰胺类 /β 内酰胺酶抑制剂复合制剂 ( 美罗培南 -vaborbactam 和亚胺培南 / 西司他丁 -relebactam) 尚在临床研发阶段其他类处于临床开发后期的药物有 plazomicin eravacycline 和 cefiderocol Plazomicin 是以西索米星为原料的一种新型氨基糖苷类抗生素, 可以抵抗大部分氨基糖苷类修饰酶 ;Eravacycline 是一种新型的全合成四环素类抗菌药物, 主要针对革兰阴性菌, 包括 CRE, 其抗菌谱与替加环素相似, 但体外抗菌活性药代动力学及耐受性都较替加环素要好 [40] ; Cefiderocol(S ) 是一种新型带有儿茶酚结构的含铁头孢菌素, 对 CRE 具有体外抗菌活性, 包括产 KPC 和 MBL 酶肠杆菌科 [41] 这些新型抗 CRE 药物在不久的将来有望改变侵袭性 CRE 感染的治疗方案 5 防控措施医务人员应严格执行下列措施, 防控 CRE 流行 :1 加强手卫生, 在 ICU 呼吸科病房等多重耐药重点防范科室配备充足的洗手设施和速干手消毒剂 2 对医务人员进行接触防护措施方面的教育和培训 3 尽量减少侵袭性设备的使用 4 实验室确认 CRE 后及时通知临床医生和感染控制科, 并实施隔离措施, 尽量选择单间隔离, 没有

5 传染病信息 2017 年 10 月 30 日第 30 卷第 5 期 Infect Dis Info, Vol. 30, No. 5, October 30, 条件实施单间隔离时, 应当采取床旁隔离 5 出院和转院时对患者 CRE 感染和定植情况进行沟通 ; 重新入院时, 应当立即对已知 CRE 患者进行相关检测 6 对与 CRE 患者有接触人员进行筛查 7 入院时对 CRE 高危患者进行主动筛查, 检测结果出来前可考虑经验性采取隔离措施, 入院后定期监测 8 加强抗菌药物管理 9 保持环境清洁, 对医务人员和患者频繁接触的物体表面要做好消毒 10 患者使用 2% 洗必泰进行洗浴 6 总结过去 10 年,CRE 已在全世界的医疗保健机构中广泛传播由于治疗方法有限, 且尚无可在大多数实验室或医疗机构展开的快速检测方法, CRE 感染治疗变得异常困难, 病死率较高因此, 通过提高实验室对 CRE 检测能力加强 CRE 筛查和监测力度加大对新型药物研发的力度优化现有抗感染治疗策略规范与合理使用抗菌药物等手段, 期望能在一定程度上控制 CRE 的流行和传播参考文献 [1] Grundmann H, Livermore DM, Giske CG, et al. Carbapenemnon-susceptible Enterobacteriaceae in Europe: conclusions from a meeting of national experts[j]. Euro Surveill, 2010, 15(46). [2] Nordmann P, Naas T, Poirel L. Global spread of carbapenemaseproducing Enterobacteriaceae[J]. Emerg Infect Dis, 2011, 17(10): [3] Friedman ND, Carmeli Y, Walton AL, et al. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: a strategic roadmap for infection control[j]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2017, 38(5): [4] Iovleva A, Doi Y. 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6 传染病信息 2017 年 10 月 30 日第 30 卷第 5 期 Infect Dis Info, Vol. 30, No. 5, October 30, 如产 ESBLs 大肠埃希菌,ESBLs 分离率从 2010 年的 68.6% 下降到 2014 年的 59.1%; 产 ESBLs 肺炎克雷伯菌,ESBLs 分离率从 2010 年的 59.7% 下降到 2014 年的 49.2% [2] 但与其他发达国家相比, 我国目前仍是 ESBLs 盛行的国家之一, 这主要与抗生素的不合理使用或滥用有关, 也与人们对细菌耐药性造成的危害缺乏足够的认识有关 [5] 不同国家和地区使用抗菌药物的种类和数量不同, 则 ESBLs 流行的种类也不同, 我国以 CTX-M 型为主, 其次为 TEM 型 SHV 型 OXA 型等 [4-5] CTX-M 型是目前我国流行中最常见的基因型, 占 98.8%, 其中 CTX-M-14 是 CTX-M 型中分离率最多的亚型, 占 42.4%, 分布在我国的不同地区 [4-5] 在我国不同地区, 无症状人群肠道携带产 ESBLs 大肠埃希菌的检出率最低为 42.0%, 最高为 82.6%, 而高携带率被认为是感染包括泌尿系感染最重要的细菌源库 [5] 故积极筛查患者携带 ESBLs 并评估其风险因素对于及早给予恰当的临床治疗尤为重要, 可避免广泛耐药菌的出现和流行总之, 为了更好控制产 ESBLs 大肠埃希菌引起泌尿系统感染的流行, 临床上要严格限制第三代头孢菌素的应用, 加强产 ESBLs 大肠埃希菌的检测和监控, 规范严格的消毒措施及正确的医疗操作, 必要时及时采取隔离措施, 防止院内感染的发生 ; 同时要注意易感因素及基础疾病者, 出现尿路感染时, 单纯青霉素类头孢菌素类氟喹诺酮类磺胺类药物不宜作为经验用药, 可选用能覆盖产 ESBLs 菌的酶抑制剂复合药物呋喃妥因头孢霉素类药物 ; 对于重症感染可选择碳青霉烯类参考文献 [1] Jean SS, Coombs G, Ling T, et al. Epidemiology and antimicrobial susceptibility profiles of pathogens causing urinary tract infections in the Asia-Pacific region: results from the study for monitoring antimicrobial resistance trends (SMART), [J]. Int J Antimicrob Agents, 2016, 47(4): [2] Yang Q, Zhang H, Wang Y, et al. Antimicrobial susceptibilities of aerobic and facultative gram-negative bacilli isolated from Chinese patients with urinary tract infections between 2010 and 2014[J]. BMC Infect Dis, 2017, 17:192. [3] Bader MS, Loeb M, Brooks AA. An update on the management of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance[j]. Postgrad Med, 2017, 129(2): [4] Adler A, Katz DE, Marchaim D. The continuing plague of extended-spectrum β-lactamase-producing enterobacteriaceae Infections[J]. Infect Dis Clin North Am, 2016, 30(2): [5] Quan J, Zhao D, Liu L, et al. High prevalence of ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in community-onset bloodstream infections in China[J]. J Antimicrob Chemother, 2016, 72(1): ( 收稿修回 ) ( 本文编辑胡玫 ) ( 上接第 261 页 ) [29] Mirande C, Canard I, Buffet CBS, et al. Rapid detection of carbapenemase activity: benefits and weaknesses of MALDI-TOF MS[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2015, 34(11): [30] Monteferrante CG, Sultan S, Ten KM, et al. Evaluation of different pretreatment protocols to detect accurately clinical carbapenemaseproducing Enterobacteriaceae by MALDI-TOF[J]. J Antimicrob Chemother, 2016, 71(10): [31] Lasserre C, De Saint ML, Cuzon G, et al. Efficient detection of carbapenemase activity in Enterobacteriaceae by matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry in less than 30 minutes[j]. J Clin Microbiol, 2015, 53(7): [32] Ledeboer NA, Lopansri BK, Dhiman N, et al. Identification of gram-negative bacteria and genetic resistance determinants from positive blood culture broths by use of the verigene Gram-negative blood culture multiplex microarray-based molecular assay[j]. J Clin Microbiol, 2015, 53(8): [33] Rand KH, Delano JP. Direct identification of bacteria in positive blood cultures: comparison of two rapid methods, FilmArray and mass spectrometry[j]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2014, 79(3): [34] Tato M, Ruiz-Garbajosa P, Traczewski M, et al. Multisite evaluation of cepheid xpert carba-rassay for detection of carbapenemaseproducing organisms in rectal swabs[j]. J Clin Microbiol, 2016, 54(7): [35] 聂署萍, 陆学东. 碳青霉烯类抗生素耐药及治疗挑战 [J]. 传染病信息,2014,27(3): [36] 徐英春, 肖永红, 卓超, 等. 中国碳青酶烯类耐药肠杆菌科细菌的流行病学和防控策略 [J]. 中国执业医师,2013, 10(4):3-8. [37] Tzouvelekis LS, Markogiannakis A, Piperaki E, et al. Treating infections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae [J]. Clin Microbiol Infect, 2014, 20(9): [38] Gonzalez-Padilla M, Torre-Cisneros J, Rivera-Espinar F, et al. Gentamicin therapy for sepsis due to carbapenem-resistant and colistin-resistant Klebsiella pneumoniae[j]. J Antimicrob Chemother, 2015, 70(3): [39] Shields RK, Potoski BA, Haidar G, et al. Clinical outcomes, drug toxicity, and emergence of ceftazidime-avibactam resistance among patients treated for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections [J]. Clin Infect Dis, 2016, 63(12): [40] Thaden JT, Pogue JM, Kaye KS. Role of newer and re-emerging older agents in the treatment of infections caused by carbapenemresistant Enterobacteriaceae[J]. Virulence, 2017, 8(4): [41] Kohira N, West J, Ito A, et al. In Vitro antimicrobial activity of a siderophore cephalosporin, s , against Enterobacteriaceae clinical isolates, including carbapenem-resistant strains[j]. Antimicrob Agents Chemother, 2016, 60(2): ( 收稿修回 ) ( 本文编辑张云辉 )

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Antimicrobial Resistance in China 中国细菌耐药现状 Minggui Wang, M.D. 王明贵 Huashan Hospital, Fudan University 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 Shanghai, China 1 Source of data 耐药数据来源 CARSS China Antimicrobial Resistance Surveillance