卡培他滨片使用说明书

200 7 02 14 2007 03 23 2008 06 30 2008 07 01 2008 07 29 2010 02 12 2010 05 27 2011 09 14 2012 05 15 2012 08 24 2014 01 06 2014 08 27 2016 01 25 2016 07 05 2018 03 02 INR / 1 >60 Capecitabine Tablets Kapeitabin Pian 5 -- 5- - N-[( )] - 1

C 15H 22 FN 3 O 6 359.35 Me HO 4 3 O 2 O 1 N OH N H N O O F 0.15g XELODA 150 0.5g XELODA 500 Dukes C DFS OS 5 (5 -FU/LV) 5-FU/LV Dukes C XELOX 400 mg/m 2 6 (1) 0.15g (2)0.5g 1250mg/m 2 2 1 2500mg/m 2 2 1 3 30 1250 mg/m 2 2 2 1 75 mg/m 2 3 1 1 130 mg/m 2 2 1000 mg/m 2 2 2 1 2

1 2 1250 mg/m 2 1000 mg/m 2 ( ) Dukes C 6 1250mg/m 2 2 2 1 3 8 24 1. 1250mg/m 2 m 2 1250mg/m 2 150mg mg 1250mg/m 2 * 500mg (75%) 950 mg/m 2 * (50%) 625 mg/m 2 (mg) (mg) 1.26 1500-3 1150 800 1.27~1.38 1650 1 3 1300 800 1.39~1.52 1800 2 3 1450 950 1.53~1.66 2000-4 1500 1000 1.67~1.78 2150 1 4 1650 1000 1.79~1.92 2300 2 4 1800 1150 1.93~2.06 2500-5 1950 1300 2.07~2.18 2650 1 5 2000 1300 2.19 2800 2 5 2150 1450 * * 1 2. 1000mg/m 2 1000mg/m 2 m 2 150mg mg * 1000mg/m 2 500mg (75%) 750 mg/m 2 * (mg) (50%) 500 mg/m 2 * (mg) 1.26 1150 1 2 800 600 1.27~1.38 1300 2 2 1000 600 1.39~1.52 1450 3 2 1100 750 1.53~1.66 1600 4 2 1200 800 1.67~1.78 1750 5 2 1300 800 1.79~1.92 1800 2 3 1400 900 1.93~2.06 2000-4 1500 1000 2.07~2.18 2150 1 4 1600 1050 3

2.19 2300 2 4 1750 1100 * 1 3 4 NCIC * 3. 2 3 4 14 14 50% 0~1 0~1 75% 2 3 / / 0~1 0~1 3 0~1 75% 55mg/m 2 4

NCIC * 2 3 4 14 14 0~1 0~1 75% 50% 2 3 / / 0~1 0~1 2 3 0~1 0~1 75% 55mg/m 2 50% 14 0~1 50% 2 / 0~1 3 2 0~1 5

NCIC * 2 3 4 50% * NCIC CTC 4 4. NCIC * % 1 2 - - - 0~1 100% 0~1 75% 0~1 50% - NA 3 - - 0~1 75% 0~1 50% - NA 4-50% 0~1 - NA * NCIC CTG 1 2 3 1 4 1 50% 6

=51-80ml/ [Cockroft Gault ] =30-50ml/ 75% 1250mg/m 2 2 950mg/m 2 2 2 4 3 4 Cockroft Gault 140 [ ] [kg] = 72 [mg/dl] = 0.85 >60 3 4 65 3~4 1000mg/m 2 1 2 2 1 80mg/m 2 3 1 2 15 ANC 1500 10 6 /l 100,000 10 6 /l 3 5 5. (X) P ANC ( 10 6 ( 10 6 /l) /l) 1500 100,000 X: 100% P: 100% 1000 < 1500 100,000 X: 75% P: 75% 7

< 1000 / < 100,000 X: ANC 1000 100,000, ANC 1000 < 1500 75% ANC 1500 100% P: ANC 1000 100,000, ANC 1000 < 1500 75% ANC 1500 100% 6 6. X P 4 5 * X: 75% P: 75% * 4 X: 50% P: 50%, X: 0~1, 50% P: 0~1 50% * NCIC 2 3 4 3 30ml/min 7 60ml/min Cockroft-Gault 1 <60ml/min 24 7 8

7. 60 ml/min 41-59 ml/min mg/m 2 ml/min 45 ml/min 45 mg/m 2 40 ml/min * 30 ml/min * 40ml/min 3 4 60 mg/m 2 2 NCI - CTC 7 1/10 5/100 - < 1/10 1/1000 - < 1/100 1 III 995 974 5-FU/LV 4 II N= 319 3 1 II 2 III N=630 NCIC CTC 8. 5% ( 10%) (G3/4:1%) ( 5% - < 10%) (G3/4: 3%) (G3/4:<1%) (G3/4:<1 %) (G3/4:<1% ) (G3/4:<1 %) (G3/4:<1%) (G3/4: 13%) (G3/4: %) 4 (G3/4: %) 4 (G3/4:<1%) (G3/4: %) 1 (G3/4:<1 %) * (G3/4: 4%) (G3/4: 3%) (G3/4:1%) - ** (G3/4: 17%) (G3/4:<1%) (G3/4:1%) 9

( 10%) (G3/4: 3%) (G3/ 4:<1%) ( 5% - < 10%) (G3/4:<1%) (G3/4:<1%) (G3/4:<1% ) (G3/4:<1%) * ** 7 2% N=949 7 N=949 5% / / / 9 % 10

9. 10% 5% - <10% + + + + + / + 3/4 +, (2%) / (3 %) 5% 995 949 11

10. a 1250 mg/m 2 3/4 (%) ALT 1.6 AST 1.1 3.5 1.1 2.3 0.3 3.1 44.4 3.6 / 2.4 2.0 0.3 0.5 0.4 20 4.4 a NCIC CTC 11. 302 1000 mg/m 2 2 5-FU 800 mg/m 2 /d, 1 5, 2 80 mg/m 2 1 3 80 mg/m 2, 1 3 (N=156) (N=155) 3/4 4 3/4 4 ( %) ( %) ( %) ( %) 23.1 3.2 19.4 8.4 23.1 2.6 21.9 8.4 / 26.9 3.2 25.2 8.4 5.1 0.6 3.9 1.9 9.6 0.6 6.5 1.3 7.1 1.3 5.8 1.3 3.8 1.3 2.6 1.3 1.9 0.6 4.5 0.6 ALT (SGPT) 0.0 0.0 3.2 0.6 AST (SGOT) 0.0 0.0 3.2 1.3 5.2 0.0 3.9 0.0 0.6 0.0 1.3 0.0 4.5 0.6 1.9 0.0 4.5 0.6 3.2 0.0 (WBC) 8.3 1.3 11 2.6 12

SOC ADR s Stevens-Johnson TEN NOS NOS DPD 30 ml/ 2 ( ) DPD 5-FU DPD DPD DPD DPYD DPD DPD DPD DPD 2-4 13

Stevens-Johnson TEN - 2 79 11 360 1 3 1 / / / 2 / / 3 / / 2 3 1 3 B6 B6 ULN ALT AST >2.5 ULN 2.5 ULN - AUC +57 % P450-2C9 INR PT 5-30~50 ml/min[cockroft Gault] 3 4 30~50 ml/min[cockroft Gault] 75% 2~4 14

18 60~79 3 4 80 65 3 4 60 3 4 60 / 1 20mg S - AUC 57% INR 91% PT P-450 2C9 P-450 2C9 CYP2C9-30 Maalox -DFCR 5 -DFUR 5- FBAL 5-4 15

/ 1331mg/m 2 / 2 n=39 2510mg/m 2 / 2 n=34 LV 1657 mg/m 2 / 2 n=35 60mg/ 1250 mg/m 2 2 2 1 Dukes C -ACT ) 5- / 5 FU/LV DFS 5-1250 mg/m 2 2 2 1 3 8 24 5-425 mg/m 2 20 mg/m 2 1 5 4 6 24 18 75 Dukes C 8 0 1(KPS 70%) ANC 1.5 10 9 /L 100 9 /L 1.5 ULN 1.5 ULN AST/ALT 2.5 ULN 12 5 FU/LV 16

12. (n, %) (n, %) (n=1004) 62 (25~80) 542 (54) 461 (46) 5-FU/LV (n=983) 63 (22~82) 532 (54) 451 (46) ECOG 0 (n, %) 1 (n, %) 849 (85) 152 (15) PT1 (n, %) PT2 (n, %) PT3 (n, %) PT4 (n, %) (n, %) pn1 (n, %) pn2 (n, %) (n, ) % 12 (1) 90 (9) 763 (76) 138 (14) 1 (0.1) 695 (69) 305 (30) 4 (0.4) 830 (85) 147 (15) 6 (0.6) 92 (9) 746 (76) 139 (14) 0 (0) 694 (71) 288 (29) 1 (0.1) 1250 mg/m 2 30 50 ml/min 13 13. X ACT N = 995 5-FU/LV N = 974 % 93 92 % 83 87 % 15 5 % 46 29 % 42 44 % 57 52 17

83 6.9 DFS 5-FU/LV 0.88 95% 0.77-1.01) 1.20 5-FU/LV 1.20 75% 5-FU/LV 5-FU/LV 0.86 95% 0.74-1.01) 5 71.4% 5 -FU/LV 68.4% 14. a 5- / (n=1004) 5-FU/LV (n=983) 83 83 5 % b 59.1 54.6 HR (/5 -FU/LV) (HR95% C.I. p c ) a 93.4% 5 b Kaplan-Meier 0.88 (0.77-1.01) p = 0.068 c 5-FU/LV Wald -square chi 7 XELOX HR = 0.80 (95% CI 0.69, 0.93; p=0.0038) HR = 0.78 (95% CI 0.67, 0.91; p=0.0015) 7 XELOX 5-FU/LV 73% 67% 3% 6% 1207 120 1 2 603 1250 mg/m 2 2 2 1 3 604 5-FU 20 mg/m 2 5-425mg/m 2 1 5 28 18

WHO I IRC 5-FU/LV 15 15. n=302 64 % % 23~ 86 Karnofsky PS 90 70-100 % % 1 2 5-FU/LV n=303 63 24~ 87 181 60 197 65 121 40 106 35 222 74 79 26 90 70-100 232 77 70 23 n=301 5-FU/LV n=301 64 29~ 84 172 57 129 43 90 70-100 199 66 101 34 64 36~ 86 173 57 128 43 90 70-100 196 65 105 35 52 17 62 21 42 14 42 14 % 5-FU 84 28 110 36 56 19 41 14 % III 16 17 16. 5-FU/LV 1 n=302 5-FU/LV n=303 % 95% 21 16~26 11 8~15 p 0.0014 95 %128 120~ 136 /5-FU/LV 95% 380 321~434 /5-FU/LV 95% 0.99 0.84-1.17 1.00 0.84~ 1.18 131 105~ 153 407 366~446 19

表 17. 卡培他滨及 5-FU/LV 对结直肠癌患者的疗效 研究 2 总体缓解率 % 95%可信限 卡培他滨 n=301 5-FU/LV n=301 21 16~26 14 10~18 p 值 0.027 疾病进展时间 中位数 天数 95%可信区间 137 128~165 风险比 卡培他滨/5-FU/LV 风险比的 95%可信区间 生存期 中位数 天数 风险比 卡培他滨/5-FU/LV 风险比的 95%可信区间 131 102~156 0.97 0.82~1.14 404 367~452 369 338~430 0.92 0.78~1.09 图 1.合并资料 研究 1 和 2 的总体生存期 Kaplan-Meier 曲线 在研究 1 和研究 2 中 卡培他滨的客观缓解率优于 5-FU/LV 通过检验两个治疗组之间 潜在的差异 评估两试验中卡培他滨与 5-FU 的相似性 为了确保卡培他滨具有临床意义上 的生存效果 进行了统计分析以确定卡培他滨保留的 5-FU/LV 的生存效果百分数 对 5-FU/LV 生存效果的估计 来自于一篇荟萃分析 该分析总结了 10 篇文献发表的 5-FU 对比 5-FU/LV 的随机研究 其中 5-FU/LV 与研究 1 和 2 中的对照组相似 比较两种治疗方案所采用的方法是检查最差病例 95%可信区间的上限 在 5-FU/LV 和 卡培他滨间的差别 如果 5-FU/LV 的生存效果损失超过 50%则排除 结果证明在研究 2 5-FU/LV 维持的生存效果至少是 61% 在研究 1 至少是 10% 合并分析的结果进一步明确了 20

5-FU/LV 50% 5-FU/LV 5-FU/LV 16 17 1 III (NO 16966) (BV) 2 XELOX FOLFOX-4 2 2 XELOX +, FOLFOX-4 +, XELOX + BVFOLFOX-4+BV 18. NO16966 FOLFOX-4 85 mg/m 2 1 2 2 FOLFOX-4 200 mg/m 2 1 2 + 2 2 5-FU 400 mg/m 2 5-FU /, 1 2 600 mg/ m 2 2 22 5 mg/kg 1, FOLFOX-4, 30-90 2 XELOX 130 mg/m 2 1, 3 2 XELOX+ 1000 mg/m 2 2 ( 2 2 1 ) 7.5 mg/kg 1, XELOX, 3 30-90 5-FU: XELOX FOLFOX-4 ( ) XELOX FOLFOX-4 XELOX FOLFOX-4 XELOX FOLFOX-4 ( 1.01 [97.5% CI 0.84, 1.22]) 1.5 21

19. 1 XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP * : N=967; ITT ** : N=1017) : EPP ITT : EPP ITT 241 244 577 581 : EPP ITT : EPP ITT 242 244 600 602 (EPP ITT, NO16966 ) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P / FOLFOX-4+BV (EPP * : N = 937; ITT ** : N= 1017) ( ) 259 259 549 553 ( ) *EPP= **ITT= 259 259 594 596 HR (97.5% CI) 1.05 (0.94; 1.18) 1.04 (0.93; 1.16) 0.97 (0.84; 1.14) 0.96 (0.83; 1.12) HR (97.5% CI) 1.02 (0.92; 1.14) 1.01 (0.91; 1.12) 1.00 (0.88; 1.13) 0.99 (0.88; 1.12) III (CAIRO) 1000 mg/m 2 2 3 (ORR) (PFS) (OS) 5-FU (FOLFIRI) II (AIO KRK 0604) 800 mg/m 2 2 3 128 (XELIRI) : (800 mg/m 2 2 2 1 ), ( 200 mg/m 2 30 3 ), ( 7.5 mg/kg 30-90 3 ) 127 : (1000 mg/m 2 2 2 1 ), ( 130 mg/m 2 2 3 ), ( 7.5 mg/m 2 30-90 3 ) 26.6 6 84% (XELIRI) 76% (XELOX) ( ) 56% (XELIRI) 53% (XELOX ) 25.5 XELIRI 24.4 (XELOX ) III (NO16967) 627 22

XELOX FOLFOX-4 XELOX FOLFOX-4 15 XELOX FOLFOX-4( 20) XELOX FOLFOX-4 2.1 6 20. 6 (PPP ITT NO16967 XELOX (PPP * : N=251; ITT ** : N=313) : PPP ITT 154 144 : PPP ITT 388 363 : PPP ITT 154 143 : PPP ITT 393 363 ) FOLFOX-4 (PPP * : N = 252; ITT ** : N= 314) ( ) 168 146 401 382 6 ( ) 166 146 402 382 *PPP= **ITT= HR (95% CI) 1.03 (0.87; 1.24) 0.97 (0.83; 1.14) 1.07 (0.88; 1.31) 1.03 (0.87; 1.23) HR (95% CI) 1.04 (0.87; 1.24) 0.97 (0.83; 1.14) 1.05 (0.88; 1.27) 1.02 (0.86; 1.21) NO16966 2 NO16967 XELOX FOLFOX-4 1.00 [95% CI: 0.88; 1.14] 193 (XELOX 508 ) 204 (FOLFOX-4 500 ) XELOX FOLFOX-4 ( 1.01[95% CI: 0.87; 1.17]) 468 (XELOX) 478 (FOLFOX-4) I III I 3 14 7 3 75 mg/m 2 1250 mg/m 2 2 2 1 100mg/m 2 3 III 23

75 511 255 3 1250 mg/m 2 2 2 1 75 mg/m 2 1 256 3 100 mg/m 2 1 21 21. + n=255 n=256 52 51 Karnofsky PS 90 90 1 5-FU 121 47% 116 45% 107 42% 95 37% 73 29% 255 100 % 196 77% 25 10% 4 41 16% 2 19 7% 65 26% 78 31% 125 49% 122 48% 119 46% 99 39% 73 29% 256 100 % 189 74% 22 9% 19 7% 73 29% 40 16% 74 29% 12 51 20% 50 20% 0 1 2 3 89 35% 123 48% 43 17% 0 0% 80 31% 135 53% 39 15% 2 1% 1 10 18 22 2 3 24

22. / p 95% 95% 186 165-198 442 375-497 128 105-136 352 298-387 0.0001 0.643 0.0126 0.775 1 32% 22% 0.009 NA 2 1 IRC 2 NA= 2. Kaplan-Meier vs 25

3. Kaplan-Meier vs 24 162 IV 50 % 1 1255 mg/m 2 2 2 1 3 n=162 n=135 23 6 26

23. n=135 n 162 55 56 Karnofsky PS 90 90 1-2 3-4 >5 1 5-FU 43 32% 63 46% 29 22% 101 75% 30 22% 4 3% 135 100 % 122 90% 110 81% 60 37% 69 43% 34 21% 110 68% 35 22% 17 10% 162 100 % 147 91% 133 82% 2 103 76% 55 41% 43 32% 1 124 77% 67 41% 51 31% 2 2 24 24. 0 n=43 1 11 1 11 1 95% 1 2 25.6% 13.5 41.2 154 63 233 27

1 2 2 43 102 255 135 18.5% 1 24 24 90 306 42 / C/S ( 25) 25 / 5-FU/ (N =160) (N = 156) 65 (40.6%) 64 (41.0%) / 40 (25.0%) 18 (11.3%) 37 (23.1%) 40 (25.6%) 17 (10.9%) 35 (22.4%) 316 160 1000 2 mg/m 2 1 80 mg/m 2 2 3 156 5-FU 800 mg/m 2 1 5 3 1 80mg/m 2 1 2 3 1 ( 26) 26. (ITT ) 2 / (%), ( ) Karnofsky (%) ( ) / (%) 2 (%) / (XP) n=160 64/36 55 (26~74) 80 (70~100) 11.3 70.6 147 (91.9) 78 (48.8) 103 (64.4) 119 (74.4) 158 (98.8) 31 (19.4) 148 (92.5) 120 (75.0) 146 (91.3) 5-FU/ (FP) n=156 69/31 55 (33~73) 80 (70~100) 9.6 57.7 143 (91.7) 83 (53.2) 104 (66.7) 118 (75.6) 152 (97.4) 39 (25.0) 147 (94.2) 116 (74.4) 139 (89.1) 28

5-FU/ / 5- FU/10 % 20% 27 45 27. / 5-FU/ (PP ) /n=139 5-FU/n=137 5.6 5.0 95% CI 0.81 (0.63, 1.04) p p 0.001 10.5 9.3 95% CI p 0.85 (0.64-1.13) 0.008 6.5 6.0 95% CI p 0.83 (0.61, 1.12) 0.2150 4 Kaplan-Meier 29

5 Kaplan-Meier 127 / 63 5-FU/ 64 /(PFS) 5-FU/ / 5-FU/ (OS) (TTP) FP 28 6 7 28. / 5-FU/ / n=52 5-FU/ n=54 7.3 4.5 95% CI 0.50(0.31,0.81) p 0.0267 10.5 9.5 95% CI p 0.60(0.38, 0.94) 0.1074 5.6 4.4 95% CI p 0.56(0.31,1.03) 0.088 30

6 Kaplan-Meier 7 Kaplan-Meier 5-FU 5- - 2- FdUMP 5- FUTP N 5,10 - TS 2 - [ ] DNA RNA UTP FUTP RNA V79/HPRT 760mg/kg/ 31

5 -DFUR AUC 0.7 5-5- FU 60KD 5 -- 5-5 -DFCR 5 -DFCR 5 - -5-5 -DFUR dthdpase 5 -DFUR 5-FU 5-FU NH-CO-O NH2 N F N F O N O N H3C O H3C O Carboxylesterase HO OH HO OH Capecitabine 5 -DFCR O HN O N H3C O HO OH F Cyd deaminase dthdpase O HN O N H F 5 -DFUR 5-FU 7 5-FU 2.9 0.9 8.0 5-FU 200 500-3500mg/m 2 / 5 -DFCR 5 -DFUR 5-FU AUC 14 5-FU AUC 34% 5-FU 3/4 5-FU AUC 85% 1.5 T max 2 5-FU C max AUC 0-60% 35% 5-FU C max AUC 0-43% 21% 5-FU T max 1.5 32

60% 35% 95.5% 2.6% FBAL 57% 3% 26 I C max AUC 5-FU 5 -DFUR 5-FU 5- - 5 6- FUH 2 5- FUPA FUPA α- -β- FBAL 505 1250mg/m 2 2 202 303 455 / 22 28 5 -DFUR 5- FBAL 27 86 5 -DFUR 5-FU FBAL 20% AUC 15% 13 AST/ALT 1255mg/m 2 n=14 AUC 0- C max 60% 5-FU AUC 0- C max 1250mg/m 2 2 =30-50ml/ <30ml/ FBAL >80ml/ 85% 258% 5 -DFUR 42% 71% 25% 25 15 ~30 0.15g 30 / 60 / 0.5g 12 / 60 / 33

36 YBH08582008 0.15g H20073023 0.5g H20073024 1100 021-28922888 021-50801800 400-820-8780 800-820-8780 www.roche.com.cn R Xeloda R 34