保护我们的肝脏 浅谈病毒性肝炎的预防和治疗 龙健儿 Ph.D. 复旦大学医学院病原生物学系
肝脏背面观 肝脏血液循环
肝脏的功能 体内最大器官 人体最大的腺体, 人体的 化工厂 一 代谢功能 :1 糖代谢 : 合成肝糖原 ; 2 蛋白质代谢 : 肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官 ; 3 脂肪代谢 ; 4 维生素代谢 ; 5 激素代谢 二 胆汁生成和排泄 : 三 解毒作用 : 四 免疫功能 : 五 凝血功能 : 六 其它 : 血容量调节 热量的产生和水 电解质调节
急性普通型病毒性肝炎 急性重型病毒性肝炎 亚急性重型病毒性肝炎 重度慢性肝炎
门脉性肝硬变 : 纤维组织染成蓝色
肝细胞癌症, 扩散转移
肝炎的类型 : 病毒性肝炎酒精性肝炎药物性肝炎自身免疫性肝炎化学性 中毒性肝炎其他原因所致肝损害
病毒性肝炎 : 甲型病毒性肝炎 (HAV) 乙型病毒性肝炎 (HBV) 丙型病毒性肝炎 (HCV) 丁型病毒性肝炎 (HDV) 戊型病毒性肝炎 (HEV) HFV 已型肝炎病毒 HGV 庚型肝炎病毒 TTV TT 型肝炎病毒
Viral Hepatitis - Historical Perspective Infectious Viral hepatitis Serum A NANB F, G,? other E B D C Enterically transmitted Parenterally transmitted
乙肝的 两对半 检测化验单 (I)
化验单 (II)
肝功能化验单 (III)
案例 1: 报考公务员被拒大学生周一超考公务员被拒录杀人案
1. 上学和就业问题 ; 2. 同事关系问题 ; 3. 恋爱和婚姻问题 ; 4. 家庭生活问题 ; 后果 : 巨大的经济损失和严重 的社会问题!!!
乙肝病毒的大球形颗粒 Dane Particle 有侵染性直径为 42nm 的球性病毒颗粒, 含两部分核心 : 直径 27nm, 含病毒 DNA 聚合酶 核心抗原 HBcAg 和 E 抗原 HBeAg, 是病毒复制的主体外膜 : 厚 7nm, 主要是乙肝表面抗原 HBsAg 其本身并无传染性
乙肝病毒基因组的结构 基因组由 3200 对碱基的部分双链 DNA 组成 含 4 个开放阅读框 P S C X 编码 7 种多肽 : 表面抗原 PreS1 PreS2 和 S(HBsAg) 核心抗原 C(HBcAg),E 抗原 (HBeAg) 多聚酶 P 以及转录活化因子 X(HBx)
乙型肝炎病毒急性感染至恢复血清学变化过程 临床症状 anti-hbe 抗体滴度 HBsAg HBeAg IgM anti-hbc 总 anti-hbc anti-hbs 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 病毒感染后周数
乙型肝炎病毒感染进展至慢性感染血清学变化过程 急性期 (6 个月 ) HBeAg 慢性期 ( 数年 ) anti-hbe HBsAg 抗体滴度 anti-hbc IgM anti-hbc 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 数年 病毒感染后周数
抗原抗体系统检测临床意义 HBsAg HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc 抗 -HBs 临床意义 IgM IgG + - - - - - 感染或无症状携带者 + + - + - - 急性肝炎有传染大三阳 + + - - + - 慢性肝炎有传染大三阳 + - + + - - 急性肝炎趋向恢复小三阳慢性肝炎 / 携带者 - - + - + + 恢复期传染性低 - - - - - + 既往感染或接种疫苗 - - - - - - 未感染, 无免疫力
决定患者病情轻重的因素 大三阳 表面抗原 HBsAg * e 抗原 HBeAg 核心抗体 ( anti-hbc) 上面三项检测均是阳性一般认为, 大三阳传染性相对较强演变成慢性乙型肝炎的可能性也比较大
决定患者病情轻重的因素 小三阳 表面抗原 HBsAg * e 抗体 ( anti-hbe) 核心抗体 ( anti-hbc) 检测均是阳性 ( 与大三阳的区别在于 e 抗原为阴性 ) 通常是由大三阳转变而来, 是人体针对 e 抗原产生了一定程度的免疫力, 小三阳的传染性较小
案例 2: 乙肝小三阳求职被拒获赔偿 Google 搜索, 搜索乙肝应聘被拒获得约 268,000 条结果 ( 启用了安全搜索功能 ), 以下是第 1-10 条 ( 用时 0.32 秒 ) 2010-04-19 Google 搜索, 搜索 乙肝被拒 2011 高级搜索 找到约 107,000 条结果 ( 用时 0.16 秒 ) 2011-05-23
一组触目惊心的数据 : 我国肝炎病人的流行现状 我国是乙肝高发区, 约 57.6% 的人口过去或现在受过乙肝病毒的感染, 他们中仍有 1.2 亿人携带乙肝病毒, 其中 25% 发展为慢性肝炎, 现症患者已超过 2000 万人 我国每年因乙肝死亡的人约 30 万, 其中 50% 为原发性肝细胞癌. 全国每年用于肝炎和肝病的直接医疗费用高达 1000 多亿元
我国是甲乙型肝炎的高流行区, 甲肝呈散发分布, 但时有暴发或流行 ; 甲肝病毒感染率达 80% 以上, 约有 9.7 亿感染过甲型肝炎病毒, 但没有慢性病例 1988 年上海甲肝大流行, 持续近一年, 波及人数达 31 万人 我国丙型肝炎病毒感染人数已达 3800 万, 其中约 50% 携带病毒, 亦为全球之最 ; 另外, 世界迄今为止最大的戊肝流行发生在我国新疆维吾尔自治区南部, 历时 20 个月 (1986 1988), 发病人数超过 12 万人 多年来, 在我国法定报告甲 乙类传染病中病毒性肝炎的总发病率一直居于首位 ; 年平均报告发病率为 100/10 万, 即每年新发生急性病毒性肝炎约有 120 万例
乙肝病毒 全球问题 乙肝病毒感染为全球死因的第 9 位为传染病发病率的第 2 位 死亡率的第 3 位全球病毒携带者 3.5 亿 中国 1.2 亿每年死于乙肝及其相关疾病约 100 万人乙肝病毒感染是全球性的严重问题 乙肝病毒炎症反应正常肝组织肝癌组织病毒感染导致肝炎和肝细胞癌的确切机理尚待阐明
HBV 主要传播方式 性传播 其他非粪口传播途径 围产期传播
影响 HBV 水平传播的主要危险因素 1. 与 HBV 患者性交 2. 有多个性伙伴 3. 同性恋者间性活动 4. 针筒式吸毒和滥用 5. 输血 透析等治疗 6. 与 HBV 感染者经常密切接触 7. 职业暴露
Risk Factors Associated with Reported Hepatitis B, 1990-2000, United States Other* 15% Injection drug use 14% Sexual contact with hepatitis B patient 13% Household contact of hepatitis B patient 2% Unknown 32% Blood transfusion 0% Multiple sex partners 17% Hemodialysis 0% Men who have sex with men 6% Medical Employee 1% *Other: Surgery, dental surgery, acupuncture, tattoo, other percutaneous injury Source: NNDSS/VHSP
案例 3: 工厂厨师传染乙肝? 员工欲告厂方称 是他人惹祸
乙肝病人检查指标 肝功能检查 ALT AST 血清蛋白 胆红素 PT 血氨 病原学检查 免疫学检查 分子生物学检查 其他实验及辅助诊断
肝功能在临床上检查 反映肝细胞损伤的项目 : 丙氨酸氨基转移酶 ( 俗称谷丙转氨酶 ALT) 门冬氨酸氨基转移酶 ( 俗称谷草转氨酶 AST) 碱性磷酸酶 (ALP) 谷氨酰转肽酶 (GT 或 GGT) 等 血清 ALT 最敏感, 在临床症状如黄疸出现之前 ALT 就急剧升高 重症肝炎时, 由于大量肝细胞坏死, 血中 ALT 逐渐下降, 而此时胆红素却进行性升高, 即出现 胆酶分离 现象, 这常常是肝坏死的前兆
反映肝脏分泌和排泄功能的项目 : 包括总胆红素 (TBil) 直接胆红素 (DBil) 总胆汁酸 (TBA) 等的测定 患有病毒性肝炎 药物或酒精引起的中毒性肝炎 溶血性黄疸 恶性贫血 阵发性血红蛋白尿症及新生儿黄疸 内出血等时, 都可以出现总胆红素升高
反映肝脏合成贮备功能的项目 : 包括前白蛋白 (PA) 白蛋白 (Alb) 胆碱酯酶 (CHE) 和凝血酶原时间 (PT) 等 前白蛋白 白蛋白下降提示肝脏合成蛋白质的能力减弱 凝血酶原时间 (PT) 延长揭示肝脏合成各种凝血因子的能力降低
反映肝脏纤维化和肝硬化的项目 : 包括白蛋白 (Alb) 总胆红素 (TBil) 单胺氧化酶 (MAO) 血清蛋白电泳等 当病人患有肝脏纤维化或肝硬化时, 会出现血清白蛋白和总胆红素降低, 同时伴有单胺氧化酶升高 近几年在临床上应用较多的是透明质酸 (HA) 层黏蛋白 (LN) Ⅲ 型前胶原肽和 Ⅳ 型胶原 测定它们的血清含量, 可反映肝脏内皮细胞 贮脂细胞和成纤维细胞的变化
反映肝脏肿瘤的血清标志物 : 用于诊断原发性肝癌的生化检验指标只有甲胎蛋白 (AFP) 甲胎蛋白最初用于肝癌的早期诊断, 它在肝癌患者出现症状之前 8 个月就已经升高 -L- 岩藻糖苷酶 (AFU), 血清 AFU 测定对原发性肝癌诊断的阳性率在 64%~84% 之间, 特异性在 90% 左右 另外在患有肝脏肿瘤时 -GP73 DCP 亮氨酸氨基转肽酶 (LAP) GPC( 磷酯酰肌醇蛋白聚糖 ) 等也常常出现升高
这是小三阳, 肝功能轻微受损!
慢性感染率 (%) 有明显临床症状发生率 (%) 100 在不同年龄阶段被 HBV 感染后可能的结果 100 80 80 60 40 Chronic Infection 60 40 20 20 0 Symptomatic Infection 0 出生 1-6 月 7-12 月 1-4 岁 青少年和成年 感染时年龄
慢性感染 无症状携带者 HBV 感染的可能结果 弱 Th1 和 CTL 70-90% 10-30% 5-10% 强 Th1 和 CTL 急性感染 急性肝炎无症状血清转归慢性肝炎消退 肝纤维化消退 肝癌 (HCC) 25% < 1% 65% 病情恢复 暴发性肝炎死亡或恢复
浅谈病毒性肝炎 预防和治疗
抗病毒药物 核苷类似物 拉米夫定 阿德福韦 L-nucleosides 恩替卡韦 Emtricitabine Clevudine LY582563 病毒包装抑制剂 AT-61,AT 130 Bay 41-4109 基因治疗药物 小分子干扰 RNA 反义寡核苷酸 乙肝治疗方法 免疫调节剂 alpha- 干扰素 常规干扰素 聚乙二醇干扰素 复合干扰素非特异性免疫治疗 白介素 -12, 白介素 -18 胸腺肽 -alpha 特异性免疫治疗 抗 HBsAg 抗体 HBV 蛋白疫苗 HBV DNA 疫苗 T 细胞体外扩增 树突状细胞免疫治疗
乙肝治疗药物的疗效 目前真正具有较好抗病毒疗效的药物屈指可数 细胞因子类的干扰素核苷类似物中的拉米夫定中药提取物氧化苦参碱 而且药物的疗效非常有限 疗效决定于患者本身感染状态单一特效药是不可能的 抗病毒治疗的成功与否主要决定于 : 是否有效的抗病毒治疗是否能诱发产生或提高对病毒的特异性免疫反应
联合治疗的现状 拉米夫定 + 干扰素 拉米夫定 + 泛昔洛韦 拉米夫定 + 阿德福韦 拉米夫定 +L-dT L-dT+L-dC 拉米夫定 + 胸腺肽 a1
急性乙肝的治疗原则 目前无特效药物, 乙肝是一种相对自限性疾病 强调隔离 休息 合理饮食 适当营养 注意对 症用药要保肝不伤肝 应因地制宜, 结合有效的治疗经验, 选择 1~2 种 中西药物, 以促进肝细胞修复病初消化道症状较重, 尿量减少, 兼有黄疸者可适当静注葡萄糖黄疸迅速加剧者可用茵栀黄注射液和胰岛素, 警惕向重症肝炎发展一般情况下对急性乙肝不宜应用肾上腺皮质激素
慢性乙肝的治疗原则 强调三分药治, 七分调理 精神要愉快, 生活有规律, 饮食要合理 反对过度营养引起肥胖 出现黄疸或转氨酶显著上升时要卧床休息 症状不多 转氨酶轻度升高时应适当动静结合 用药切忌过杂, 切勿有病乱投医滥用药 选用抗病毒药 免疫调节剂 活血化瘀药 抗纤维化和促进肝细胞再生药物时, 要有医生指导 注意配合选用适宜于自己的调理方法, 让身体逐步增加抵抗力
慢性乙肝的治疗效果 可治性有治疗方法和药物 有治疗应答 难治性尚无能彻底清除病毒的药物 应答率低 复发性持续应答者 20% 复发, 部分应答者复发率更高 长期性有应答者复发 : 停药 - 复发 - 再治疗无应答者 : 改变治疗药物和方法
如何有效地预防病毒性肝炎?
管理传染源 急性乙肝病人须住院治疗 表面抗原阳性 e 抗原阳性或 HBV-DNA 阳性者注意隔离绝对不能献血防止唾液 血液及其他分泌物污染周围环境所用茶杯 餐具 洗漱用具要与健康人分开不宜从事保育 托幼及饮食行业工作
HBV 在人体不同体液中的相对含量 高中极低或检测不到 血液血清伤口渗出液 精液阴道分泌液 唾液 尿液粪便液汗液眼泪乳汁
切断传播途径 加强卫生宣教工作, 食堂实行分食制 防止医院内的感染, 采用一次性注射器 手术器械和医疗器械等应进行严格消毒 透析室应加强管理, 注意消毒 加强输血及血液制品的管理 用更加敏感的方法严格筛选献血员 加强母婴传播的阻断工作, 产前检查应包括 HBsAg HBeAg 和核心抗体 阳性产妇设专床分娩, 严格消毒器械
被动免疫 人乙肝高效价免疫血清球蛋白 HBIG 预防效果好 医务人员由于不慎事故而接触到乙肝病毒阳性血液应注射 HBIG 输注了乙肝病毒阳性血液应注射 HBIG HBIG 对实验室和医院内偶然污染乙肝病毒阳性血的工作人员有很好的保护作用 HBIG 的抗 HBs 滴度要求在 1:10 万以上 (PHA 法 ) 注射 HBIG 的有效期为 2~3 年
主动免疫 接种乙肝疫苗 能阻断病毒感染的孕妇引起的母婴传播 对易感人群有免疫保护作用 在乙肝疫苗的免疫应答个体之间存在很大的差异有的产生抗 -HBs 的水平高, 保护力强 ; 有的不产生抗 -HBs 在注射乙肝疫苗第三剂后 1~3 个月检测抗 -HBs, 如抗 -HBs 低于 100 IU/L, 间隔 6 个月进行第四次接种
乙肝疫苗 血源性疫苗已基本淘汰原因是有引起血源性疾病的嫌疑和浪费大量血浆 目前使用的为基因工程乙肝疫苗利用基因工程技术构建含有乙肝表面抗原基因的重组质粒, 用于预防所有已知乙肝病毒亚型感染 现在用的基因工程乙肝疫苗包括 : (1) 乙肝重组脱氧核糖核酸酵母疫苗 (2) 重组牛痘病毒疫苗
防止母婴垂直感染 母婴垂直感染是我国乙肝传染的主要途径, 约占 60% 以上 新生儿感染有 90% 以上的机率转变为慢性感染 新生儿免疫力低无法清除病毒, 成为慢性携带者 必须在其出生后 12 个小时以内注射疫苗新生儿有 95% 的机率获得保护, 不受病毒感染如未能正确注射疫苗, 可能终生受到慢性感染
疫苗怎么打? 我国乙肝疫苗的免疫策略 基础免疫为 3 次, 每次一针, 以后假如再打加强一针 重点应用人群, 一是新生儿, 还有成年人 注射部位为上臂三角肌 1 个月后, 再打 1 支,6 个月后再打 1 支, 一共 3 针, 这种方案称为 0 1 6 方案 ; 现在新生的小孩都实行计划免疫, 免费接种, 新生儿一出生就接种乙肝疫苗, 基本可以确保将来不得乙肝 对于小孩, 一般入托前还要再做两对半检查, 看有无抗体, 如果没有抗体就要再打一次加强针
接种乙肝疫苗的注意事项 : (1) 接种前询问过敏史和病史, 过敏性体质和患有变态反应性疾病者慎用 (2) 接种者如有发热 严重感染或其他严重疾病, 应暂缓接种 (3) 注射前必须将安瓿内的疫苗摇匀, 变成透明乳白色 (4) 接种时间 : 新生儿第一针必须在出生后 24 小时以内接种, 越早越好 如出生后 48 小时以后注射, 预防效果降低
乙肝疫苗预防接种 接种乙肝疫苗是预防 HBV 感染的最有效方法 我国于 1992 年将乙肝疫苗纳入计划免疫管理 对所有新生儿接种乙肝疫苗, 疫苗及其接 种费用由家长支付 自 2002 年起正式纳入计划免疫 对所有新生儿免费接种乙肝疫苗, 但支付 接种费 自 2005 年 6 月 1 日起改为全部免费
病毒性肝炎 : 甲型病毒性肝炎 (HAV) 乙型病毒性肝炎 (HBV) 丙型病毒性肝炎 (HCV) 丁型病毒性肝炎 (HDV) 戊型病毒性肝炎 (HEV) HFV 已型肝炎病毒 HGV 庚型肝炎病毒 TTV TT 型肝炎病毒
五种肝炎病毒比较 HAV HBV HCV HDV HEV 病毒结构 +ssrna dsdna +ssrna -ssrna +ssrna 传播途径粪 - 口血液 性 垂直传播粪 - 口 病情轻偶尔严重亚临床, 慢性及 携带者 实验室 检查 慢性多见 需 HBV 协助 孕妇重 无有无 抗 HAV IgM HBsAg-Ab HBcAb HBeAg-Ab 抗 HCV HCV- RNA 抗 HDV IgM 抗 HEV IgM 预防疫苗疫苗无疫苗同 HBV 无疫苗, 预防为主
美国甲型肝炎患者分布 ( 按年龄和性别 ), 1990 年龄 <5 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60+ 26.7 17.7 女性 16.1 15.8 12.8 10.1 11.4 7.9 6.4 5.6 4.4 3.8 2.8 3.4 5.9 5.9 7.7 男性 10.3 11.9 占感染比例 (%) 14.1 13.5 17.2 17.7 20.4 22.2 26.7
美国甲型肝炎患者分布 ( 按年龄和性别 ), 2001 年龄女性男性 <5 2.2 2.5 4.7 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60+ 3.5 3.8 3.6 2.8 2.8 2.6 2.3 2.1 2.2 2.4 2.4 2.8 3.6 3.4 3.6 占感染比例 (%) 4.7 5.2 5.6 6.3 6.1 7.5 8.7 9.3
美国甲型肝炎病毒传播危险因素 ( 1990-2000) Unknown 46% ( 性活动和家庭成员密切接触 ) Sexual or Household Contact 14% ( 国际旅行 ) International travel 5% Men who have sex with men 10% ( 男男性交 ) Injection drug use 6% Other Contact 8% Source: NNDSS/VHSP Contact of daycare child/employee 6% ( 孩童 / 雇员日常接触 ) Food- or waterborne outbreak 4% ( 食物和水源 ) Child/employee in day-care 2%
美国丙型肝炎病毒传播危险因素分析 Injecting drug use 60% ( 注射吸毒等器材滥用 ) ( 性活动 ) Sexual 15% ( 输血 ) Transfusion 10% (before screening) Occupational 4% ( 职业性因素 ) Other 1%* Unknown 10% * Nosocomial; iatrogenic; perinatal Source: Centers for Disease Control and Prevention
病毒性肝炎防治 1. 注意个人卫生, 食品 饮水安全 ; 2. 健康和乐观的生活方式 : 控制饮酒 毒品 过度劳累等 ; 3. 注意与患者或病毒携带者的接触保持适当 ; 4. 输血 献血保持警惕 ; 5. 接种疫苗和及时处理可疑感染 ; 6. 积极配合治疗
思考题 预防病毒性肝炎, 我们能做点什么?
谢谢大家! 祝大家学习 生活愉快, 拥有健康的心肝宝贝!