临床试验已经揭示, 预防性接种人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗对预防下列疾病非常有效 : (1) HPV 感染 ; (2) 中 / 重度宫颈上皮内瘤变 (CIN), 该病为侵袭性宫颈癌 (ICC) 前体 ; (3) 外阴 阴 [1 ~ 道 直肠癌前体及其肿瘤 3] 2006 年 6 月预防 性 HPV

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1 论著 人乳头瘤病毒疫苗及其接种后的群体保护作用 Jessica A. Kahn, MD, MPH a, Darron R. Brown, MD b, Lili Ding, PhD c, Lea E. Widdice, MD a, Marcia L. Shew, MD d, Susan Glynn, BA a, and David I. Bernstein, MD, MA e Divisions of a Adolescent Medicine, c Biostatistics and Epidemiology, and e Infectious Diseases, Cincinnati Children s Hospital Medical Center and the University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, Ohio; and Divisions of b Infectious Diseases and d Adolescent Medicine, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana 研究背景已有临床试验证实预防性接种人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗对预防 HPV 感染高度有效, 但是疫苗接种在现实社区中对 HPV 感染率的影响还不确定 研究新知本研究证实在年轻女性中接种四价 HPV 疫苗可显著降低疫苗型 HPV 感染率, 并且在该四价 HPV 疫苗获许可证后 4 y 即得到在一个社区产生群体保护作用的证据 摘要 目的 本研究旨在从以下几个方面比较年轻女性接种人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗 前后 HPV 感染率, 以确定 : (1) 疫苗型 HPV 感染是否减少 ; (2) 是否存在群体保护作用的证据 ; (3) 是否存在病原型替换 ( 非疫苗型 HPV 感染率增加 ) 的证据 方法我们从 2 个初级保健诊所选择 年 13 ~ 26 岁 有性接触的女性, 进行接种前的监测研究 (368 例, 均未接种过 HPV 疫苗 ), 将 年作为接种后的监测研究 (409 例, 接种率为 59%) 所有参与研究的女性完成问卷调查, 并检测宫颈阴道 HPV DNA 采用 c 2 检验来比较接种前后的 HPV 感染率 采用倾向评分的加权分析法 (propensity score weighting) 来平衡 2 个监测研究中协变量之间的差异 结果两组的平均年龄约 19 岁, 多数为非洲裔美国人和非西班牙裔 通过倾向评分加权分析, 在接种后的监测研究中, 疫苗型 HPV 感染率显著下降 (31.7% ~ 13.4%, P < ), 这一变化不仅发生在接种了疫苗的人群中 (31.8% ~ 9.9%, P < ), 也发生在未接种的人群中 (30.2% ~ 15.4%, P < ) 非疫苗型 HPV 感染率却在接种后人群的监测研究中有所升高 (60.7% ~ 75.9%, P < ) 结论四价 HPV 疫苗获得应用许可证 4 y 后, 该社区中疫苗型 HPV 感染率显著下降, 并有群体保护作用的证据 对接种了疫苗的人群中非疫苗型 HPV 感染 关键词 人乳头瘤病毒 (human papillomavirus vaccines); 群体保护 (herd protection); 青少年 (adolescent); 流行 (prevalence) 缩略语 CIN = cervical intraepithelial neoplasia HPV = human papillomavirus ICC = invasive cervical cancer Address correspondence to Jessica Kahn, MD, MPH, Division of Adolescent Medicine, MLC 4000, Cincinnati Children s Hospital Medical Center, 3333 Burnet Ave, Cincinnati, OH jessica.kahn@ cchmc.org 增加的解释应持谨慎态度, 并需要开展进一步的研究 18 KAHN et al

2 临床试验已经揭示, 预防性接种人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗对预防下列疾病非常有效 : (1) HPV 感染 ; (2) 中 / 重度宫颈上皮内瘤变 (CIN), 该病为侵袭性宫颈癌 (ICC) 前体 ; (3) 外阴 阴 [1 ~ 道 直肠癌前体及其肿瘤 3] 2006 年 6 月预防 性 HPV 疫苗在美国获批准应用, 美国免疫实践咨 [4, 询委员会推荐 11 ~ 26 岁的女性接种 HPV 疫苗 5] 广泛接种 HPV 疫苗不仅可能降低 HPV 感染率以及 CIN 和 ICC 发生率, 还可能缩小 HPV 感染率和宫 颈癌在不同种族间的差异, 缩小已存在的种族之 [6, 间和社会经济方面的差异 7] 除此以外, 预期 HPV 疫苗可以提供群体保护作用, 即由于社区中 HPV 感染率下降, 可在未接种人群中提供间接的保 护 [8] 由于 CIN 和 ICC 在初始感染后需要数年时 间的发展, 因此 HPV 疫苗影响公众健康的早期指 标是 HPV 感染率的降低 [9] 因为难以预测疫苗接 种率, 而且由于本次试验是在健康女性中进行的, 她们的性伴侣相对较少, 其中大多数人在研究开始 为了检查 HPV 疫苗接种后对社区内 HPV 感染率的影响, 我们将有过性经历的青春期和年轻成年女性纳入本研究, 在 和 这 2 个时间段对不同人群开展 HPV 监测研究 我们募集了 13 ~ 26 岁有着性经历的女性作为纳入条件的原因是 : (1) > 12 岁的年轻女性的生殖器 HPV 采样方便 ; (2) 与无性经历的女性相比, 对有过性经历的女性进行研究可以更早地发现 HPV 感染率的变化, 提供疫苗对 HPV 感染率影响的更早的疫苗接种指征 ; (3) 该数据提供了疫苗对推荐的 追加接种 年龄组的影响 ( 与疫苗针对的年龄组 11 ~ 12 岁相比 ) [4, 5] 本研究的目的是比较接种前后 HPV 的感染率, 以确定 : (1) 总体和疫苗型 HPV 感染是否有所减少 ; (2) 是否存在群体保护的证据 ( 即未接种疫苗女性与接种疫苗女性的 HPV 感染率是否均有所下降 ); (3) 是否存在病原类型替换的证据 ( 即在接种疫苗的人群中, 非疫苗型 HPV 感染率增加了 ) 时没有感染过疫苗型 HPV, 并对疫苗接种是依从的, 所以很难根据临床试验数据来预测接种疫苗对 [1 ~ 某个社区 HPV 感染率的影响 3], 预期疫苗的有效性低于在社区年轻女性中纳入可能是 HPV 感染高 研究人群 方 法 危妇女的临床试验, 因为疫苗不能預防在接种时已存在某特异型 HPV 的感染 [10] 有必要开展监测研究以正确看待 HPV 疫苗对社区内 HPV 感染情况产生的影响 采用序贯抽样的方法, 募集 2006 年 10 月 2007 年 5 月 13 ~ 26 岁 曾经有过性接触的女性 ( 与异性或同性伴侣采用生殖道 口或生殖道 生殖道性交 ) 作为接种前监测研究的对象, 将 2009 年 12 月 2010 年 6 月作为接种后监测研究 参与者 尽管广泛接种 HPV 疫苗可能显著降低疫苗型 HPV 的感染率, 但是由此产生的病原型替换问题值得引起关注, 即 HPV 疫苗针对的 HPV 基因型感染率下降所致疫苗未覆盖的非疫苗型 HPV 在生态学上的地位升高 七价肺炎球菌结合疫苗和百日咳博德特菌疫苗接种后导致非疫苗血清型感染率显著升 [11 ~ 高 17] HPV 接种后, 病原型替换的问题被认 系募集自美国俄亥俄州辛辛那提一所医院的青少年门诊和市卫生局附属的社区健康中心 那些曾经被募集参与接种前监测研究的受试者不能参加接种后的监测研究 本研究期间所使用的 HPV 疫苗为四价疫苗 (HPV ) 医院和卫生局的机构审查委员会批准了本研究, 所有 < 18 岁的参与者需获得双亲的同意 为不太可能发生 [18], 只有在 HPV 疫苗接种后经数 年的疫苗型感染率监测, 才能获得足够的数据来判断是否发生了病原类型的替换 研究程序 监测前研究的程序在之前发表的文章中已做过 PEDIATRICS 中文版 2013 年 1 月第 8 卷第 1 期 19

3 表 1 结果变量 :HPV 感染率和定义 变 量 定 义 任何类型 HPV 下列 HPV 类型中 1 种为阳性 : IS39 和 CP-610 高危 HPV 下列 HPV 类型中 1 种为阳性 : 和 IS39 疫苗型 HPV 下列 HPV 类型中 1 种为阳性 : 和 ( 或 ) 18 高危 疫苗型 HPV HPV 16 和 ( 或 ) 18 阳性 非疫苗型 HPV 除了 HPV 以外, 1 种 HPV 类型为阳性 高危 非疫苗型 HPV 1 种高危 非疫苗型 HPV 阳性 ( 即, 除 HPV 16 和 18 以外的高危 ) 描述 [19], 接种后研究的程序与之相同 简单地 说, 所有受试者完成一份亲自填写的旨在评估人 口统计学因素 HPV 知识背景 妇产科病史和性 行为方式的问卷 由医师收集或受试者自己采集宫 [19, 颈拭子 20] 所有的样本都使用罗氏 (Roche) 公 司开发的 Linear Array HPV 基因分型试剂盒, 是 以 L1 基因作为通用引物系统, 通过聚合酶链反应 (PCR) 扩增样品, 用反向线性斑点检测试纸来鉴 定 37 种 HPV 基因型 (Roche Molecular Systems, Alameda, CA) [21] 以 b 球蛋白作为质控对照, 其在接种前监测研究中样品的阳性率为 100%, 接 种后为 99.8%, 以此说明样品中有足够的 DNA 来 进行 PCR 扩增 在这个试剂盒中, 用于检测 HPV 52 扩增的探针也用于 HPV 和 58 的杂交 [22], 因此按制造商提供的路线图, 只有当 HPV 或 58 阴性时, 方可检测到 HPV 52 虽然本次研 究中所有样本的检测都采用相同的试验方法, 但 在 2 个不同的实验室中进行, 所以我们在接种前的 监测研究中随机抽取了 96 个样本拭子进行确认和 分析, 以确保这 2 个研究室结果的一致性 结果 提示, 2 个研究室的结果完全相同 (98%), 任何 病原型 HPV 感染率 (62.50%) 及高危 HPV 感染率 (52.08%) 均高度一致 数据分析 在接种前监测研究中, 在分析时剔除所有接 种过 1 剂 HPV 疫苗的参与者 我们首先对接种前 后监测组的参与者进行了比较, 以确定与结果变量 或与之有关的人口统计学特征 HPV / HPV 疫苗 知识 妇科病史及性接触史是否存在差异 由于 存在许多有统计学意义的差异, 因此对基于疫苗接 种的反概率进行了倾向评分的加权分析 [23] 倾向评 分法是指观察对象基于背景特征而属于自然选择治疗的组, 使用这个方法调整了观察性研究中的选择偏倚, 使得观察性研究模拟了随机对照试验 该方法在多重协变量中提供一个单向总结 (X), 这样的话, 如果两组观察到的倾向评分是平衡的, 两组研究对象之间观察到的基线协变量是相似的 结果变量 ( 定义于表 1) 包括任何种类的 HPV 感染 : 疫苗型 HPV 非疫苗型 HPV 高危 HPV (Bouvard 等 [24] ) HPV 疫苗, 通过复阅各州免疫接种部门登记记录进行评估, 诊所采用的疫苗接种记录与前者一致 疫苗接种情况的确认系根据 409 人中 354 人 (87%) 的接种记录, 对其余的人采用自述的 HPV 疫苗接种陈述 在接种前后的监测研究中, 对所有的结果变量采用描述分析法 ( 即 HPV 感染率 ) 采用 c 2 检验比较接种前后 HPV 感染率 采用倾向评分法平衡接种前后两组的基线协变量以及接种后监测研究中的参与者按接种状态分层之间的差异 结 果 20 KAHN et al

4 在接种前监测研究中,392 人中有 384 人 (98%) 同意参加研究 ; 在接种后的监测研究中, 417 人 表 2 疫苗接种前后监测研究中两组参与者的人口学特征 知识背景 妇科史和行为的比较 特 征 接种前监测研究 (368 例 ) 接种后监测研究 (409 例 ) N (%) x _ (s) N (%) x _ (s) P a 调整后的 P b 招募地点 青少年健康中心 247 (67.1) 268 (65.5) 卫生部门 121 (32.9) 141 (34.5) 人口学特征 年龄 18.7 (3.0) 18.8 (2.9) 人种 白种人或亚裔 109 (30.3) 114 (27.9) 非洲裔美国人或混血 251 (69.7) 295 (72.1) 阿拉伯系 24 (6.7) 16 (3.9) 西班牙裔 25 (7.0) 24 (5.9) 健康保险覆盖 250 (70.4) 329 (80.4) 健康保险计划 私人 31 (8.7) 63 (15.4) 医疗补助 194 (54.7) 217 (53.1) 无 / 不确定 130 (36.6) 129 (31.5) HPV 疫苗知识, 量表的平均评分 4.7 (2.6) 6.1 (2.3) < 妇科病史 怀孕次数 0.78 (1.1) 0.79 (1.1) 衣原体感染史 145 (40.1) 161 (39.5) 淋病史 67 (18.6) 81 (19.9) 阴道毛滴虫史 77 (21.3) 115 (28.2) 生殖器疣史 19 (5.3) 12 (2.9) 宫颈刮片检验史 111 (31.0) 95 (23.2) 行为 性交史 342 (97.4) 409 (100.0) 第一次性交年龄 / y 14.9 (2.4) 14.9 (1.8) 男性伴侣人数 5.4 (5.9) 5.7 (6.6) 过去 3 mo 内男性伴侣人数 1.2 (1.1) 1.2 (0.8) 性伴侣主要为男性 309 (88.0) 380 (92.9) 曾与男友肛交 88 (25.4) 93 (22.7) 过去 3 mo 与主要性伴侣使用避孕套 从不 114 (32.5) 143 (35.0) 偶尔 71 (20.2) 94 (23.0) 大多数时候 54 (15.4) 67 (16.4) 每次 73 (20.8) 76 (18.6) 最后一次性交使用避孕套 122 (34.5) 146 (35.8) 一生中吸烟至少 100 支 114 (31.9) 117 (28.6) 最近 30 d 内吸烟 121 (33.8) 114 (27.9) a P 值获自通过 c 2 检验比较有特殊特征的参与者所占的比例, 或是通过 2 样本 t 检验比较接种前后 2 个监测研究组中连续性变量的均数 ; b 采用倾向评分调整后 PEDIATRICS 中文版 2013 年 1 月第 8 卷第 1 期 21

5 中有 409 人 (98%) 同意参加 每组参与者中约 1 / 3 招募自公共卫生诊所, 2 / 3 招募自青少年门诊 接种前研究中的 384 名参与者中, 有 16 名 (4.0%) 曾经接种过疫苗, 因此在分析时被剔除出去, 最终样本量为 368 人 参与接种后监测研究的 409 名参与者中, 242 名 (59.2%) 在被募集进研究前至少接种过 1 剂 HPV 疫苗 ( 参加研究时距离接种的平均时间为 2.2 y, 四分位数间距为 1.5 ~ 2.8 y) 研究对象的特征见表 2 两组的平均年龄均约 19 岁, 参与者主要为非洲裔美国人和非西班牙裔, 大多数有医疗补助或未参加健康保险 两组参与者的健康保险覆盖率 健康保险计划 HPV 知识量表评分 阴道毛滴虫病史 宫颈涂片 HPV 阳性史 性生活史以及主要性伴侣是否为男性的特征差异都有统计学意义 采用倾向评分平衡后, 两组的整体差异 ( 表 2) 以及按照疫苗接种情况进行分层后的差异不具有统计学意义 ( 数据未列出 ) 56.2%, P = ), 接种者中这种增加有统计学意义 (13.6%, P < ), 而在未接种者中这种增加则无统计学意义 讨 论 我们利用具有性经历的青少年和年轻女性的各种样本, 对广泛接种疫苗前后的 HPV 感染率进行了监测研究, 旨在检查 HPV 疫苗对 HPV 感染率的短期影响, 探究广泛接种疫苗后可能的群体保护以及 HPV 类型的替换情况 由于本研究的样本主要包含少数民族和低收入的年轻女性, 与普通人群相比, 她们正处于 HPV 感染以及 CIN 和 ICC 的高危状态, 因此本研究结果反映了接种疫苗对这类高危年轻女性的影响 本研究的数据提供了疫苗对需要 追加接种 疫苗的年龄组年轻女性的影响, 当前这个年龄段的接种率高于推荐的疫苗接种年龄 (11 ~ [25, 12 岁 ) 女性的接种率 26] 接种前后监测研究中 HPV 感染率的比较结果见表 3 对倾向评分进行调整后, 对接种前后监测研究中的所有参与者进行比较, 总的 HPV 感染率增加 8.5% (68.3% ~ 76.8%, P = ) 在接种前的监测研究中, 所有参与者与接种后监测研究中已接种疫苗的参与者相比, HPV 感染率增加 9.0% (68.1% ~ 77.1%, P = 0.001) 所有参与者中, 疫苗型 HPV 感染减少 18.3% (31.7% ~ 13.4%, P < ), 接种疫苗者较未接种者感染率下降更多, 前者为 21.9% (31.8% ~ 9.9%, P < ), 后者为 14.8% (30.2% ~ 15.4%, P < ) 高危疫苗型 HPV [ HPV 16 和 ( 或 ) 18] 感染率存在类似的下降情况 相反, 所有参与者的非疫苗型 HPV 感染率增加 14.0% (60.8% ~ 74.8%, P < ) 疫苗接种者的这种增加 (15.2%, P < ) 有统计学意义, 而对于未接种者, 则差异无统计学意义 所有参与者中, 高危非疫苗型 HPV 感染率增加 7.6% (48.6% ~ 本研究发现 HPV 感染率极高, 其他相似人口 学特征年轻女性的研究结果 [27, 28] 也已显示出这一结 果 在接种前监测研究中未接种疫苗的参与者中, 24% 至少有 1 种高危疫苗型 HPV 阳性 [HPV 16 和 ( 或 ) 18] 对接种疫苗时已经感染疫苗型 HPV 的妇女来说, 疫苗不能清除疫苗型病毒或预防疫苗型 HPV 进展为 CIN [10], 因此推动 11 ~ 12 岁青少年接种疫苗的公共健康政策和教育运动十分重要 在美国, > 13 岁女性的 HPV 疫苗接种率总是高于 [25, 11 ~ 12 岁的女性 26], 所以紧迫需要向父母和临床医师提供对较年轻的儿童进行疫苗接种的有效的医学信息, 以提出明确的带有强制性的疫苗接种建议 这些数据表明, 在引进疫苗后的最初 4 y 期间, 疫苗型 HPV 感染率下降, 提示 HPV 疫苗可能对本社区中年轻女性的疫苗型 HPV 感染率产生了早期而显著的影响 虽然总的 HPV 感染率未下降, 且事 22 KAHN et al

6 表 3 比较疫苗接种前后监测研究中两组参与者的总体和按照接种情况进行分层的特定 HPV 类型感染的比例 HPV 接种前监测研究 (368 例 ) 接种后监测研究 (409 例 ) 接种前后的变化经倾向评分未调整, 经倾向评分未经调整, 经倾向评分 P 经倾向评分调整调整后的 P d N (%) 调整后的 % a N (%) 调整后的 % 后的 % (95% CI) 任何类型 全部 242 (66.5) 68.3 全部 313 (76.7) (3.8,13.2) b 68.1 已接种 191 (79.3) (3.4,14.3) 66.7 未接种 122 (73.1) (-4.4,8.0) 高危型 全部 203 (55.8) 58.3 全部 249 (61.0) (-4.0,6.4) 56.0 已接种 160 (66.4) (-0.9,11.1) b 57.8 未接种 89 (53.3) (-14.0,-0.9) b 疫苗型 全部 115 (31.6) 31.7 全部 57 (14.0) 13.4 < < (-22.5,-13.9) b 31.8 已接种 26 (10.8) 9.9 < < (-26.7,-17.1) b 30.2 未接种 31 (18.6) < (-20.0,-9.2) b 高危, 疫苗型 全部 88 (24.2) 24.8 全部 45 (11.0) 10.6 < < (-18.2,-10.2) b 25.6 已接种 19 (7.9) 8.0 < < (-22.0,-13.0) 23.6 未接种 26 (15.6) < (-17.0,-7.1) b 非疫苗型 全部 216 (59.3) 60.8 全部 304 (74.5) 74.8 < < (9.0,18.8) b 60.7 已接种 187 (77.6) 75.9 < < (9.7,20.9) b 59.7 未接种 117 (70.1) (-0.5,12.2) b 高危, 非疫苗型 全部 173 (47.5) 48.6 全部 236 (57.8) (2.3,12.8) b 46.9 已接种 157 (65.2) 60.5 < < (7.4,19.4) b 49.0 未接种 79 (47.3) (-3.9,9.3) CI: 可信区间 ;P 值获自于通过 c 2 检验比较在接种前后监测研究中 HPV 阳性参与者所占比例的差异, 未经调整, 但对倾向评分进行了调 整 a 本列中的百分率代表接种前监测研究中参与者 ( 均未接种过疫苗 ) 的百分率, 在与接种后监测研究中的参与者 ( 按照接种情况进行分 层 ) 进行每一次比较时, 对倾向评分进行了调整 ; b P < 0.05 实上还略有增加, 但对疫苗接种前监测研究参与者 与接种后监测研究的全部参与者进行比较后, 发现 疫苗型 HPV 和高危疫苗型 HPV 减少约 60% 接种 疫苗后监测研究的参与者与接种前的全部参与者相比, 疫苗型 HPV 和高危疫苗型 HPV 减少约 70% 如果参与者是有性经历的人, 那么其在接种前就接触过疫苗型 HPV, 且本研究将只接种过 1 剂 HPV 的人群视作 已接种, 所以接种疫苗对感染率的影响特别显著 作为高危型疫苗覆盖的 HPV 16 和 18 是导致年轻女性中 重度 CIN 的主要病因 [29], 并在 ICC 病例中约占 70% [30] 本研究结果提示, 有望在未来降低 CIN 发生率, 并最终降低 ICC 的发生 对于那些 HPV 高感染率的年轻女性而言, 一般从 21 岁起就开始接受宫颈拭子筛查, 疫苗接种 对 CIN 患病率的影响相对来说很快就能见到 HPV 16 和 18 感染率的下降还可能对直肠癌的发生率产生影响, 因为大多数直肠癌是由这 2 种类型之一的 HPV 所致 [31] 本研究人群中未接种疫苗人群的疫苗型 HPV 感染率也有所下降, 为疫苗在人群中提供群体保护给出了早期证据 在未接种疫苗的妇女中, 疫苗型 HPV 减少 49%, 高危疫苗型 HPV 减少 51%, HPV 总感染率没有下降 未接种人群中疫苗型 HPV 感染率下降的程度出乎意料, 推测原因可能部分是因为这个社区中性伴侣网的模式所致 例如 : 参与者中相对来说有相当多的人混用性伴侣 [32] 这些资料意味着免疫接种咨询委员会推荐男孩和男 PEDIATRICS 中文版 2013 年 1 月第 8 卷第 1 期 23

7 人接种该四价疫苗之前, 这些参与者的男性伴侣的 HPV 感染率已显著下降 [33] 虽然疫苗型 HPV 感染率在接种人群和未接种人群中均有所下降, 但非疫苗型 HPV 的总感染率却上升了 23% 非疫苗型 HPV 和高危非疫苗型 HPV 感染率在所有妇女及接种了疫苗的参与者中均显著增加, 但未接种者中无显著增加, 这可能是类型的替换 接种疫苗后发生类型替换的可能性不 [18, 大 34], 究其原因如下 : (1) 数千年来乳头瘤病毒的遗传学是稳定的, 不太可能发生快速突变 [35] ; (2) 当某个体感染 1 种以上 HPV 型时, 这些病原型 [36, 的行为似乎各自是独立的 37], 提示不同类型之间不存在生物学的相互竞争 [18] 对接种人群非疫苗型 HPV 感染率增加而未接种疫苗妇女不增加的可能解释是, 她们的 HPV 感染风险可能不同 接种人群和未接种人群在近期和一生中的性伴侣数没有区别, 但她们更可能是非洲裔美国人, 在接种人群中占 84%, 在未接种人群中占 54% (P < ), 在报道中, 她们第一次性行为的平均年龄分别为 14.6 和 15.3 岁 (P = ), 这 2 个因素都与更高的 HPV 感染率有关 只有在该人群中进行连续而长期的大样本量监测研究, 包括不同地区和国籍, 才能确切地阐述是否在接种后发生了类型替换 [9] 即使未来的研究说明疫苗导致一定程度的病原替换, 假如这些疫苗未覆盖的高危型 HPV 进展至癌症的风险较低, 那么这种病原型的替换对公众健康的影响似乎不大 [38] 本研究存在一些局限 首先, 接种前后监测研究样本人口学的某些特征不同, 这些特征可能与结果变量和 HPV 感染率有关 虽然我们采用倾向评分的方法来平衡两组之间的差异, 并显示这通常在消除两组之间的差异是有效的, 但是 HPV 感染率的差别可能与我们的测评因素以外的其他因素有关 其次, 评估疫苗接种状态时可能存在错误, 这是因为各州登记的免疫接种信息可能存在遗漏, 对那些在登记处无接种资料的参与者, 则采用自我报告的方式 第三, 尽管我们采用的是有高敏感度和特异度的监测方法 [39], 且型别的重复性很好 [40], 但是 HPV DNA 定性和可重复性方面可能存在错误 采用接种前监测研究的大样本亚组进行验证分析, 在 2 个进行 HPV 检测的实验室所得到的任何一种 HPV 和高危型 HPV 感染率是一致的 最后, 我们采用的是一个方便样本, 且样本量相对较少, 目前下结论说疫苗会导致型别替换还为时过早, 要阐述这个问题需要开展更大规模的研究, 并纳入更具代表性的样本 [9] 结 论 我们证明, 参与本次研究的 13 ~ 26 岁有过性经历的年轻女性的总体 HPV 感染率极高, 在四价疫苗获许可使用后 4 y, HPV 感染率并没有下降, 提示应在 13 岁前接种疫苗的重要性 我们发现, 接种该四价疫苗后仅 4 y, 该社区中疫苗型 HPV 感染率有了实质性的下降, 并存在群体保护的证据 可以预期的是, 由此将导致 CIN 的减少, 并最终降低该社区的宫颈癌的发生率 参考文献 ( 王文捷译曾玫校 ) 1 Harper DM, et al. Lancet 2006;367(9518): Koutsky LA, et al. N Engl J Med 2007;356(19): Garland SM, et al. N Engl J Med 2007;356(19): Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010;59(20): Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010;59(20): Freeman HP, et al. Excess Cervical Cancer Mortality: A Marker for Low Access to Health Care in Poor Communities. NIH publication no Rockville, MD: National Cancer Institute, Center to Reduce Cancer Health Disparities; Kahn JA, et al. Obstet Gynecol 2007;110(1): Garnett GP. J Infect Dis 2005;191(Suppl 1):S97 S KAHN et al

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