李莉等 : 心力衰竭能量代谢重构及治疗的最新研究进展内分泌异常以及遗传因素有密切联系随着研究进一步加深, 越来越多的人们认为能量代谢在心力衰竭的发生发展过程中发挥着越来越重要的作用心脏作为人体最重要的器官之一, 需要大量的能量来维持其正常的泵血活动, 以供全身各器官使用 2004 年 Van

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1 第 32 卷第 4 期 8 月医学研究与教育 Medical Research and Education Vol. 32 No. 4 Aug., 2015 本文引用 : 李莉, 郭欣桐, 崔研, 等. 心力衰竭能量代谢重构及治疗的最新研究进展 [J]. 医学研究与教育, 2015, 32(4): 44-49, 81. 心力衰竭能量代谢重构及治疗的最新研究进展李莉 1, 郭欣桐 1, 崔妍 1, 任亚莉 1, 马宁 1, 李鑫宝 1 2, 牛培 (1. 河北大学临床医学院, 河北保定 ;2. 河北大学基础医学院, 河北保定 ) 摘要 : 近来, 能量代谢重构成为研究心力衰竭发生机制的一大热点能量代谢重构是一个包括了能量底物利用的转变线粒体结构功能的障碍及高能磷酸盐代谢改变的一系列复杂的生物化学反应通过对这一复杂反应的进一步研究, 发现了治疗心力衰竭的新靶点和新方向关键词 : 心力衰竭 ; 能量代谢重构 ; 靶向治疗 DOI: /j.issn X 中图分类号 :R541 文献标志码 :A 文章编号 : X(2015) The latest progress of treatment and reconstruction of energy metabolism in heart failure LI Li 1,GUO Xintong 1,CUI Yan 1,REN Yali 1,MA Ning 1,LI Xinbao 1,NIU Pei 2 (1. College of Clinical Medicine, Hebei University, Baoding ,China;2. College of Basic Medical Science, Hebei University, Baoding ,China ) Abstract: Recently the reconstruction of energy metabolism has become a focus in researching the mechanism of heart failure. Reconstruction of energy metabolism is a series of complicated biochemical reactions including the transformation of energy substrates utilization, the abnormity of the mitochondria s structure and function,and changes of high-energy phosphates metabolism. During the further study of the complex reactions, we have found a new target and new direction for the treatment of heart failure. Key words: heart failure;reconstruction of energy metabolism; targeted therapy 心力衰竭 (heart failure) 是指心功能不全的失代偿阶段, 心功能不全是指各种原因引起的心脏结构和功能的改变, 使心室泵血量和 ( 或 ) 充盈功能低下, 以至于不能满足组织代谢需要的病理生理过程, 在临床上表现为呼吸困难水肿及静脉压高等静脉淤血和心排血量减少的综合征, 目前已严重威胁人类的生命健康心力衰竭是一种进行性发展的疾病, 一旦发生, 即使没有新的心肌损伤, 在临床上也是呈现一种不稳定的自发性进行性加重, 因此更深入地认识心力衰竭的发生机制已经迫在眉睫现在人们普遍认为心室重构是心力衰竭发生发展的核心基础, 同时与交感神经肾素 - 血管紧张素系统过度兴奋收稿日期 : 基金项目 :2014 年国家级大学生创新训练计划项目 ( ) 作者简介 : 李莉 (1993 ), 女, 河北沧州人 @qq.com 通信作者 : 牛培 (1979 ), 男, 河北衡水人, 讲师, 硕士, 主要从事心脑血管疾病的研究 wangjing-2000@163.com

2 李莉等 : 心力衰竭能量代谢重构及治疗的最新研究进展内分泌异常以及遗传因素有密切联系随着研究进一步加深, 越来越多的人们认为能量代谢在心力衰竭的发生发展过程中发挥着越来越重要的作用心脏作为人体最重要的器官之一, 需要大量的能量来维持其正常的泵血活动, 以供全身各器官使用 2004 年 Van Bilsen 提出能量代谢重构的概念, 即衰竭心脏能量代谢途径改变, 导致心肌结构和功能发生异常的现象 [1] 此后能量代谢重构成为心力衰竭发病机制研究的一大热点从能量代谢重构这一方面阐述其在心力衰竭病程中的作用机制, 并以此为着手点为心力衰竭的治疗探索新的治疗方法 1 心肌正常的能量代谢心肌正常的能量代谢使得心脏内环境维持相对稳定, 心脏舒缩活动正常进行正常的心肌能量代谢包括三个过程, 即能量底物的利用氧化磷酸化产生 ATP 及 ATP 的转移和利用维持心脏正常生理功能所需要的 ATP 的 60%~90% 由游离脂肪酸 (FFA) 提供,10%~40% 由碳水化合物提供然而心肌脂肪酸代谢和葡萄糖代谢不是两个独立过程, 有研究表明, 它们之间存在交叉对话, 可在某些生理和病理因素下进行相互调节 [2] 正常心肌大于 95% 的 ATP 来自线粒体的氧化磷酸化, 少部分来自糖酵解 1. 1 脂肪酸代谢脂肪是体内储存能量及氧化供能的重要物质, 经脂肪酶水解为 FFA 及甘油, 在有氧条件下, 心肌优先利用 FFA 首先心肌细胞通过膜结合型脂肪酸结合酶 ( FABPpm) 和脂肪酸转运酶 ( CD36/FAT) 等相关的蛋白介导摄取脂肪 [3], 然后在肉毒碱 - 棕榈酰转移酶 I(CPT-I) 和 CPT-II 协助下转运至线粒体, 完成 β- 氧化过程, 产生乙酰辅酶 A( 乙酰 -CoA), 后者经三羧酸循环产生 ATP,ATP 经过肌酸激酶能量往返机制, 转移至肌纤维内的 ATP 酶完成供能任务 1. 2 葡萄糖代谢心肌细胞通过胰岛素敏感性葡萄糖载体 1/4 摄取血液中的葡萄糖, 在细胞内酵解产生丙酮酸, 有氧条件下经丙酮酸脱氢酶复合体 ( PDH) 作用生成乙酰 -CoA 乙酰 -CoA 进入线粒体内完成三羧酸循环, 产生 ATP 和黄素腺嘌呤二核苷酸还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 ( NADH), 后两者分别经过琥珀酸呼吸链和 NADH 呼吸链产生 ATP 为心肌供能 1. 3 交叉对话由于葡萄糖代谢过程中的 PDH 能够调节脂肪酸氧化率, 且 PDH 活性与脂肪酸氧化率呈负相关, 故当脂肪酸代谢受抑制时, 如血浆 FFA 浓度下降 CPT-I 活性抑制及 β- 氧化过程中各种酶活性受抑制等都可以使脂肪酸氧化率降低, 而 PDH 活性增强, 进而促进葡萄糖代谢过程 2 心力衰竭时能量代谢重构 2. 1 脂肪酸代谢的变化心力衰竭时脂肪酸的氧化利用率降低,Doenst 等 [4] 利用大鼠心力衰竭模型证实了在心力衰竭早期脂肪酸氧化就已经受损, 到了心力衰竭晚期或终末期时脂肪酸氧化则明显下调前人指出脂肪酸氧化的降低可能与 CPT-I 表达下调过氧化物酶增殖激活受体 α(pparα) 表达下调 [5] β- 氧化过程中链乙酰辅酶 A 脱氢酶活性减低 [6] 有关另外由于各种因素引起机体缺氧, 心肌底物氧化方式发生改变, 导致心力衰竭终末期 FFA 的利用明显减少 [7], 而使脂质沉积产生心肌毒性, 加速心肌细胞凋亡和心功能恶化

3 医学研究与教育第 32 卷 2. 2 葡萄糖代谢的变化在心力衰竭早期, 心肌能量代谢基本维持正常, 进入心力衰竭晚期, 脂肪酸氧化明显下降, 心肌不再优先利用脂肪酸, 而是转向优先利用葡萄糖心力衰竭早期, 脂肪酸氧化下降, 心肌通过摄取更多葡萄糖及增加糖酵解以代偿性维持心肌耗能, 该过程可能与葡萄糖转运体 1(GLUT1) 增多 GLUT4 减少有关衰竭的心肌里 ATP 消耗增加导致 ADP 一磷酸腺苷(AMP) 增多, 激活能量感受器 AMPK, 使 GLUT1 和磷酸果糖激酶 -2 (PFK-2) 合成增加 GLUT1 可促进葡萄糖的转运,PFK-2 为糖酵解的限速酶, 激活后可以增加糖酵解, 以此来满足心肌对 ATP 的需求心力衰竭晚期, 严重缺氧导致胰岛素抵抗 [8], 葡萄糖利用率下降, 供能方式开始向糖酵解转变, 在缺氧条件下丙酮酸还原为乳酸, 乳酸大量堆积更加重了心力衰竭的进展 2. 3 线粒体结构和功能的改变线粒体是产生 ATP 的主要场所, 线粒体有氧氧化提供了正常人心肌所需能量的 90%, 在心力衰竭的进展过程中, 线粒体的功能障碍是心肌能量代谢重构的核心心力衰竭时脂肪酸氧化降低使得 FFA 会在心肌细胞内堆积, 导致线粒体内膜上的解偶联蛋白 (UCP) 合成增多, 降低了质子电化学梯度, 使线粒体氧化解偶联,ATP 合成降低 ; 增多的 UCP 会促进活性氧 (ROS) 产生,ROS 通过损伤线粒体的蛋白质和 DNA 使其结构异常导致 ATP 产生减少 [6] 心力衰竭时 Ca 2+ 在心肌细胞内的浓度持续升高并被线粒体摄取, 从而引起线粒体内膜氧化损伤, 破坏了线粒体的结构完整性 [9], 导致 ATP 生成减少 ; 线粒体膜通透转变孔道 (MPTP) 活性上升, 释放细胞凋亡诱导因子与启动因子, 诱发细胞凋亡 [10], 故 ATP 生成降低 ; 心肌线粒体呼吸控制比 (RCR) 值较正常时明显下降, 说明电子传递速度和 ADP 的磷酸化偶联程度降低, 产生 ATP 的效率降低 ; 线粒体 DNA 突变率明显升高 [11], 正常线粒体数目减少, 故产能降低 2. 4 高能磷酸盐的代谢改变心肌能量代谢中的高能磷酸化合物包括 AMP ADP 肌酸等当 ATP 需求增加时, 肌酸激酶 (CK) 作为主要的能量储备, 可快速催化磷酸肌酸 (PCr) 与 ADP 的反应, 进而生成 ATP 和肌酸究 [12-14] [6] 研显示, 在心力衰竭早中期, 心肌细胞与线粒体所含 CK 活性较正常时已明显下降, 经 CK 途径储存的能量降低, 故生成 ATP 的量降低 Gupta 等竭的进展 2. 5 代谢酶表达变化 [15] 证实当 CK 缺乏时, 心脏收缩功能恶化, 加快心力衰脂肪酸酶糖酵解酶及复合体合成酶是心肌能量代谢过程中 3 种主要酶类脂肪酸在线粒体中进行 β- 氧化的限速酶是肉碱脂酰转移酶 Ⅰ, 属于脂肪酸酶类, 心力衰竭时机体摄取脂肪酸减低, 经 β- 氧化产生的 ATP 也就相应降低, 体现了肉碱脂酰转移酶 Ⅰ 的表达下降慢性心力衰竭患者心肌细胞内的 PPARα 表达比正常人低 54%, 其辅因子视黄醛衍生物受体 α 的活性也降低了 [16] 果糖 -2,6- 二磷酸酶 (FRU-2,6-P2ASE) 与 6- 磷酸果糖激酶 2 (PFK-2) 在糖代谢中起关键调节作用 : 当 FRU-2, 6-P2ASE 表达下调时, 可促进糖酵解进行 ; 当 PFK-2 受抑制时, 可明显降低糖酵解程度 [17-18] 心力衰竭时, 糖酵解过程增加, 故 FRU-2,6-P2ASE 表达上调,PFK-2 活性降低另外, 在心力衰竭动物模型中发现糖代谢酶系,GLUT1 GLUT4 PDH 的表达和活性也是降低的心力衰竭中后期, 线粒体呼吸链受到破坏,ATP 产生明显减少, 这种变化与摄入底物种类和代谢途径无关, 主要与复合体合成酶表达下调有关 [19]

4 李莉等 : 心力衰竭能量代谢重构及治疗的最新研究进展 2. 6 能量代谢重构对心室重塑的影响 PPARα 是心肌脂肪代谢和能量代谢的重要调控因子, 不仅可以调节脂肪酸 β- 氧化和脂蛋白代谢, 也可以调控炎症反应 [20], 发挥抗炎作用, 保护心肌 PPARα 的抗炎机制可能为调控炎症因子基因的转录和表达, 已有人通过实验验证了这一说法 [21] 另外吴强等 [22] 在压力超负荷型大鼠心力衰竭模型制作过程中发现,PPARα 和 γ 信号通路激活能够抑制大鼠心肌胶原纤维的重塑前面已经指出, 当心力衰竭发生时,PPARα 的表达下调, 实际上, 当心肌发生缺血缺氧时 PPARα 的表达就已经开始下调, 目的是为了把脂肪酸代谢转变为葡萄糖代谢, 减少心肌耗氧量, 增强心肌对缺血缺氧的耐受性, 阻止心肌凋亡, 从而保护心肌然而心肌血流灌注一旦恢复, 而 P 表达来不及恢复, 脂肪酸氧化不能增加, 心肌的能量供应就会相对不足, 不利于缺血再灌注的心肌恢复 [23], 而继发于 PPARα 表达不足引起的脂肪酸 β- 氧化酶慢性减少会最终导致心肌能量饥渴, 就会引起病理性心室重构心肌脂肪酸利用减少, 可能会导致脂肪堆积, 可能这也是心脏发生结构重塑和功能改变的原因之一另外缺氧诱导因子 HIF-1α 和 CaN/NFAT 介导的信号通路均在心肌微损伤与心肌重塑中具有重要意义 [24] 3 针对心肌能量代谢重构的治疗方法 3. 1 抑制脂肪酸代谢由于心力衰竭时脂肪酸氧化降低, 血清 FFA 水平显著升高, 对线粒体功能造成严重损害, 并加速了心肌重构和心力衰竭的进程, 故抑制脂肪酸代谢在心力衰竭的治疗中显得尤为重要, 并且已经取得了临床的良好效果下面就抑制脂肪酸代谢这一方面进行阐述降低血清 FFA 水平目前可用于降低 FFA 水平的药物主要有抑制交感神经活性的 β 受体阻滞剂 ( 代表药美托洛尔卡维地洛 ) 烟碱及其衍生物( 代表药阿昔莫司 ) 心肌极化液等其中, 不同的 β 受体阻滞剂的作用效果有差异, 比如卡维地洛既能降低血清 FFA 水平, 又能抑制心肌对 FFA 的摄取, 而美托洛尔仅能降低血清 FFA 水平此外, 有临床试验证实, 美托洛尔还可以明显逆转左室射血分数 < 40% 的无临床症状心力衰竭患者的心肌重构, 且剂量越高对心肌重构的逆转作用越好 [25], 从而改善患者生活质量降低再住院率和死亡率 [26] 阿昔莫司虽然降低了血清 FFA 水平, 但是同时也降低了心肌效能心肌极化液可抑制脂分解, 降低 FFA 水平, 但是对心功能的改善效果还有待进一步研究抑制 FFA 的摄取 CPT-I 是协助摄取 FFA 进入线粒体的转运体, 故抑制 CPT-I 是抑制 FFA 摄取的重要环节目前已有的 CPT-I 抑制剂有乙莫克舍羟苯甘氨酸哌克昔林等, 其中最具治疗前景的是哌克昔林, 它可特异地抑制 CPT-I 活性, 明显提高心肌 PCr/ATP 比值, 改善心功能乙莫克舍是一种不可逆的 CPT-I 抑制剂, 该药能够改善临床症状, 增加左室射血分数, 预防病理性基因表达和延缓心力衰竭的发展但是必须提出的是该药具有肝毒性, 尽管如此, 临床试验仍显示出乙莫克舍治疗利大于弊抑制 FFA 的氧化抑制 FFA 氧化可间接增加葡萄糖代谢, 提高 ATP 合成效率, 改善心功能其中代表药物曲美他嗪和雷诺嗪, 目前在临床取得了良好疗效据多项临床研究显示, 曲美他嗪的长期应用可提高缺血性和非缺血性心力衰竭患者的运动耐力和左室射血分数, 改善左心室重构和心功能提高生活质量 [28-30] ; 雷诺嗪目前主要用于顽固性心绞痛的治疗, 可通过抑制心肌细胞动作电位末期 Na + 流, 改善心脏舒张功能 [31] Rastogi 等 [32] 研究发现, 应用雷诺嗪治疗 3 个月后左室收缩功能和心腔大小也均有所改善 [27],

5 医学研究与教育第 32 卷 3. 2 促进葡萄糖代谢目前这类药物有左卡尼汀丙酰左卡尼汀乙酰左卡尼汀等它们作用相似, 以左卡尼汀为例, 它可以通过降低线粒体内乙酰 -CoA/CoA 的比值, 提高 PDH 活性, 促进糖的氧化, 来调整心肌细胞能量代谢 [33], 它还能够提高中重度心力衰竭患者的运动耐量并改善心功能分级 PDH 激酶抑制剂二氯乙酸 (DCA) 能够抑制 PDH 激酶, 提高 PDH 的活性和促进葡萄糖氧化, 增加 ATP 生成另外还有研究明,DCA 可以促进心肌缺血后心功能的恢复, 减轻和预防肺动脉高压, 甚至逆转右心室肥厚和右心力衰竭 3. 3 核受体相关治疗 PPARα 激动剂非诺贝特可以激活 PPARα, 促进脂肪酸氧化, 降低血脂据统计, 这类药物可降低心血管事件和冠心病事件的发生 [35], 但是具体在心力衰竭的治疗效果如何还有待于进一步研究, 只不过这是一个值得考虑的治疗方向 3. 4 线粒体氧化应激治疗心力衰竭时氧化应激反应增加产生大量活性氧, 破坏了线粒体的结构和功能, 故抑制线粒体氧化应激会是一个很有前景的治疗手段过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 辅激活子 1α (PGC-1α ) 可以促进心肌产生抗氧化物质, 减轻氧化应激, 改善心功能由泛醌 ( 辅酶 Q10) 基团和 TPP 阳离子基团组成的 MitoQ, 是一个靶向线粒体的抗氧化剂, 可减轻心肌纤维化及凋亡 [36] SS-31 肽可靶向聚集在线粒体内膜上, 降低 ROS 产生, 减少氧化应激, 减轻心室肥大, 改善心功能 [37] [34] 表 4 展望总之, 心力衰竭时伴随一系列心脏底物利用和能量代谢的改变, 心力衰竭早期的能量代谢重构可能是心脏代偿性的反应, 晚期可能就会引起内环境紊乱, 加快心功能恶化改善心肌的能量代谢, 以更好地保护或改善心功能, 延缓心力衰竭进展, 为心力衰竭的治疗提供了新靶点和新思路已有大量研究表明, 通过改善心肌能量代谢的治疗方法不仅能够提高心力衰竭患者的左室射血分数和运动耐量, 还能改善心功能分级, 提高生活质量, 延长寿命但针对能量代谢过程中的不同靶点药物的疗效及其对远期预后的影响还没有完全搞清楚, 需要进行大量的临床试验进一步研究参考文献 : [1] VAN BILSEN M, SMEETS P J, GILDE A J, et al. Metabolic remodelling of the failing heart: the cardiac burn-out syndrome [J]. Cardiovasc Res, 2004, 61(2): [2] TUUNANNEN H, KNUUTI J. Metabolic remodelling in human heart failure [J]. Cardiovasc Res, 2011, 90(2): [3] 蒋坤, 陈丽. 心力衰竭代谢重构与代谢治疗 [J]. 川北医学院学报, 2013, 28(2): [4] DOENST T, PYTEL G, SCHREPPER A, et al. Decreased rates of substrate oxidation ex vivo predict the onset of heart failure and contractile dysfunction in rats with pressure overload[j]. Cardiovasc Res, 2010, 86(3): [5] 陈游洲, 袁建松, 乔树宾. 心力衰竭中能量代谢重构研究进展 [J]. 中国循环杂志, 2014, 29 (4): [6] OSORIO J C, STANLEY W C, LINKE A, et al. Impaired myocardial fatty acid oxidation and reduced protein expression of retinoid X receptor-alpha in pacing-induced heart failure[j]. Circulation, 2002, 106(5): [7] STANLRY W C, RECCHIA F A, LOPASCHUK G D. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart[j]. Physiol Rev, 2005, 85(3): [8] AROOR A R, MANDAVIA C H, SOWERS J R. Insulin resistance and heart failure: molecular mechanisms[j]. Heart Fail Clin,

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untitled (Cardiac Insufficiency) (introduction) (Concept of heart failure) (Cardiac insufficiency & heart failure) (Concept of congestive heart failure) (Underlying and predisposing causes of heart failure) (Underlying