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安惠
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1 疾病名胎膜早破英文名 premature rupture of membranes 别名 premature rupture of membrane ICD 号 O42.9 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展胎膜早破 (premature rupture of fetal membranes, PROM) 的发生是多种因素作用的结果, 与许多内源性及外源性因素相关, 确切原因尚不清楚但早破胎膜局部最基本的病理变化是炎症和胎膜本身结构缺陷 (1)MMPS/TIMPS:MMPS 种类及特征 :MMPS 是一组结构中含有 Zn 和 Ca 的蛋白水解酶组成的酶家族, 由多个结构和功能上与 ECM 结构蛋白和生长因子的功能单位具有同源性的区段构成, 能降解 ECM 中胶原蛋白聚糖糖蛋白等, 调控 ECM 含量和胎膜结构 MMP 酶家族目前已被发现的至少有 20 种, 虽是不同基因的产物, 但均具有以下共同特征 :1 多以酶原 (pro-mmp) 形式分泌 ;2 通常在中性 PH 值时作用最强 ;3 不同细胞来源的 MMPS 的 CDNA 序列具有高度同源性 ;4 酶活性可被特异的金属蛋白酶组织抑制物 (tissue inhibitor of metallo proteinase,timp) 抑制 TIMPS: 通常机体从三个水平调控 MMPS 的活性 :1 基因转录的调控 ;2 酶原的活化 ;3 体内抑制剂对其溶蛋白作用的抑制 MMP 的主要抑制剂 TIMP 是 MMP 的特异性抑制因子, 现已发现 4 种, 且均被证实在胎膜中存在, 并常由分泌 MMPS 的同一细胞合成, 其中 TIMP-1 分布最为广泛, 主要通过与 MMP-9 非共价结合形成复合体, 阻断后者与底物结合, 从而发挥其特异的抑制作用 TIMPS 主要从两个方面抑制 MMPS 的活性 :1 在酶原活化阶段,TIMP 与 PROMMP 可形成稳定的复合体, 阻碍 PROMMP 的酶原自我激活 2 在活化的 MMP 阶段,TIMPS 与 MMP 非共价结合形成 MMP-TIMP 复合体, 阻断 MMP 与底物的结合因此, 正常情况下, 体内的 MMP 活性常处于很低的水平由于 TIMPS 的分泌常常伴随着 MMPS 的分泌, 二者相互调节, 使得 MMPS-TIMPS 在一定程度上保持协调的动态平衡关系只有精确调控才能保证机体内正常的细胞迁移和 ECM 重建在某些情况下,MMPS-TIMPS 平衡失调,MMP 的合成分泌降解遭到破坏, 将导致一系列的病理过程发生

2 胎膜由羊膜绒毛膜蜕膜组成, 各层组织中均含有丰富的胶原成分及弹性蛋白, 细胞外基质将细胞连接在一起其中 Ⅳ 型胶原是基底膜的主要成分, 也是维持胎膜完整的重要成分羊膜厚度为 0.02~0.05mm, 是抗张强度最大的骨架结构, 虽然厚度不及绒毛膜的 1/4, 但羊膜中单位面积的胶原含量相对绒毛膜多, 尤 Ⅰ Ⅲ 型胶原, 因而胎膜的弹性主要由羊膜决定绒毛膜的胶原成分随孕龄的增长逐渐减少蜕膜随妊娠进展逐渐萎缩, 妊娠晚期已极度萎缩胎膜的完整性依赖胶原的分布及含量胎膜内的胶原主要在间质细胞内大量合成, 随着间质细胞密度在早孕之后的逐渐下降, 妊娠 8 周后胎膜内总胶原的含量亦缓慢减少 MMPS/TIMPS 与胎膜早破 :MMPS 家族各成员在不同孕期, 其分布和量的表达存在一定的差异,Maymon 等的研究表明, 间质胶原酶 (MMP-1,8) 在羊水中存在并持续至产后, 其水平随妊娠的进展而逐渐升高, 尤在早产临产生理破膜早产胎膜早破和感染中显著升高在 Maymon 的研究中, 前羊水囊 MMP-8 浓度明显高于后羊水囊, 提示子宫下段宫颈胎膜在临产前和分娩时结构弱化与局部 MMP-8 浓度的增加有关, 在胎膜破裂过程中起到一定的作用明胶酶 (MMP-2,9) 主要通过对 Ⅳ 型胶原的降解, 在胎膜破裂中发挥作用 Maymon 曾指出胎膜早破时, 基底膜中 Ⅳ 型胶原含量明显下降与 MMP-9 的上升一致, 且 MMP-9 在宫颈处胎膜中的浓度高于其他位置 MMP-2 在胎膜羊水中一直存在, 到中期其水平下降, 在临产分娩过程中 PROM 并无明显变化, 且有下降趋势与之不同,MMP- 9 在分娩发动前, 产程中 PROM 感染时其量迅速上升这些均提示, 产前酶活性的发挥主要是 MMP-2 在起作用, 而产后为 MMP-9 基质溶解酶(MMP-3,7,10, 11) 主要通过降解 ECM 中的非胶原成分影响胎膜基质的重建王红林研究结果显示, 胎膜早破者的 MMP-2 表达量相对增高,TIMP-2 表达量相对降低, 这可能与某些外源性因素诱导有关在白细胞介素等诱导因子作用下,MMP-2 激活剂 MMP-14 的表达增多, 从而使 MMP-2 活性增强同时,MMP-2 还受其抑制剂 TIMP-2 的调节适量 TIMP-2 可使细胞表面的 MMP-2 蛋白酶原结合到 MMP-14 而激活过多的 TIMP-2 则阻断二者的结合从而阻断 MMP-2 酶原的活化 MMP-2 和 TIMP-2 在妊娠过程中存在动态平衡, 其平衡的打破可能是导致胎膜破裂的重要机制之一胎膜组织中 MMP-9 的表达受 MMP-2 和 TIMP-2 的动态调节, 虽然与 MMP-2 相比,MMP-9 在胎膜组织中表达量相对较少, 但其在胎膜破裂中的作用却

3 相当重要 TIMP-1 是 MMP-9 的抑制剂, 通过与 MMP-9 非共价结合形成复合体, 阻断后者与底物结合, 起到抑制作用但 TIMP-1 同时还可抑制其他的因子, 也受其他因素的调节因此不能仅仅用单因单果的方法来解释, 其在胎膜早破中的作用机制还有待进一步研究 (2) 细胞因子 : 白细胞介素 -6 8(IL-6 8): 羊膜腔感染时, 由绒毛膜蜕膜细胞在细菌及其代谢产物刺激下发生炎症反应而释放可在局部和全身发挥抗感染作用, 并可刺激子宫肌层蜕膜绒毛膜细胞, 使前列腺素 E2 产生增多, 诱发宫缩, 引起足月胎膜早破者的分娩发动陆李霓等的研究显示, 胎膜早破孕妇血清 IL-6 明显高于对照组, 并且随破膜时间的延长, 血清 IL-6 显著升高提示 IL-6 可作为宫内感染的可能标志肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor,tnf):tnf 是具有多种生物学作用的因子, 通常所说的 TNF 指的是 TNF-α, 与 TNFR1 结合后形成三聚体, 受体能够再结合 FADD(Fas 相关死亡域蛋白 ) 就可以激活 Caspase-8, 通过 Caspase 级联机制诱导凋亡另有研究表明,TNF-α 能促使胎膜中 MMP-9 mrna 的表达, 提高 MMP-9 的活性, 降低 TIMP-1 的水平, 通过 MMPs-TIMPs 失衡使胎膜细胞外基质降解而参与胎膜早破的过程妊娠期间各类细胞因子相互作用共同维持机体的内环境稳定, 如用 TNF-α 刺激离体的胎盘细胞滋养层细胞能促进 IL- 1β 的表达, 释放的 IL-1β 能促进 IL-6 的分泌一氧化氮 (NO):NO 为一种不稳定的自由基, 主要由单核巨噬细胞产生, 在氧和水存在的状态下,6~10s 就分解为 NO 和 NO NO 具有介质信使免疫调节及细胞毒效应, 并与许多免疫因子相互作用构成复杂的调控网络, 是维持正常妊娠的重要调节因子近几年的研究发现, 机体感染时, 激活了巨噬细胞及中性细胞的细胞抑制及细胞毒作用, 对感染的反应产生了细胞因子及 NO 的释放在 G 菌宫内感染的孕妇,NO 合成及其代谢产物 NO 和 NO 是增加的, 且增高的水平与羊水中 G 菌数白细胞计数呈正相关, 与羊水中葡萄糖含量呈负相关 (3) 胎儿纤连蛋白 : 胎儿纤连蛋白 (oncofetal fibronectin,ffn) 是一种重要的细胞外基质, 在羊水中含量较高, 亦存在于羊膜胎盘组织绒毛膜蜕膜交界面在正常妊娠过程中, 孕 21~36 周孕妇极少能检出宫颈阴道分泌物中的 ffn 随着胎膜破裂, 存在于羊水中高浓度 ffn 释放入宫颈阴道分泌物中

4 Eriksen 等用 ELISA 方法检测胎膜早破患者宫颈阴道分泌物中的 ffn, 阳性率为 98.2%, 提示 ffn 是发现胎膜早破的敏感指标, 可作为胎膜早破的标志 (4) 凋亡因子 : 细胞凋亡与胎膜早破的发生密切相关, 在胎膜破裂口处附近凋亡细胞明显增加细胞凋亡主要由基因调控, 现研究较多的为 Bax Bcl-2 Bcl-2 家族包括促凋亡基因 (Bax Bad Bid Bcl-xl) 和抑凋亡基因 (Bcl- 2 Bim Bcl-xl) 等是凋亡的主要调节者, 任雁林等研究发现, 胎膜早破组胎膜中 Bax 阳性表达率明显高于正常对照组 Fortunato 等用 PCR 技术证实, 胎膜早破组促凋亡基因 Bax 上调, 抑凋亡基因 Bcl-2 下调徐建平等研究发现, 在胎膜早破组中 Bcl-2 的表达低于非胎膜早破组, 抑凋亡蛋白 Bcl-2 表达的弱化使胎膜组织中的细胞发生过度凋亡, 胎膜组织的结构改变, 弱化老化变薄而影响胎膜组织的功能, 使胎膜组织不能承受宫腔内逐渐增加的压力, 进一步导致胎膜破裂的发生 P53 是一种抑癌基因, 其生物学功能是在 G 期监视 DNA 的完整性细胞受到损伤后,P53 基因产物表达升高, 使细胞周期阻滞, 启动修复系统, 若损伤严重则通过激活 Bax Bcl-2 的转录翻译, 进而引起细胞凋亡 Frotunato 等研究发现,P53 Bax 表达增加,Bcl-2 表达降低提示 P53 蛋白可能诱导促凋亡基因 Bax 和抑制抗凋亡基因 bcl-2 表达, 增加细胞凋亡,P53 还可同时结合于 MMP-2 的启动基因上, 使其表达增多而加速细胞凋亡正常情况下 P53 蛋白含量很低, 在胎膜早破孕妇胎膜中,P53 和 Bax 水平均上调而 Bcl-2 水平下降 Fas 生理状态下, 主要表达于胎膜的上皮细胞成纤维细胞滋养细胞, 羊水中可溶性 Fas 也源自胎膜 ;Fas 在维持细胞正常发育调节免疫反应及保持机体自身稳态诸方面发挥重要功能,Fas 亦参与了胎膜的炎症应答 Fortunato 等研究显示, 在胎膜早破者胎膜中可检测到 Fas, 提示 Fas 与其配体 (Fasl) 结合介导的细胞凋亡亦参与胎膜早破的形成 Caspase 家族为半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶的简称, 胎膜早破者胎膜中可检测到 Caspase-8 绝大多数的细胞凋亡依赖于 Caspase 的激活, 活性 Caspase 特异性的作用于含天冬氨酸残基的底物而触发 DNA 断裂, 导致凋亡研究表明, 将重组 TNF-α 刺激体外培育的胎膜,Caspase 均明显升高, 提示其参与了胎膜细胞的凋亡调控

5 以上凋亡因子的改变均提示胎膜细胞经线粒体通路细胞表面死亡受体通路凋亡, 参与胎膜早破的发生病原体感染后, 自由基和细胞因子大量产生, 诱导多种酶的分泌活化或诱发宫缩, 从而导致胎膜破裂细胞因子的改变还可诱导胎膜细胞凋亡, 加快胎膜胶质降解因此, 抗感染, 抑制细胞凋亡都有可能影响胎膜破裂的结局, 从而为胎膜早破的预防及治疗提供了新的思路 2. 发病机制研究进展诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : 1 人绒毛膜促性腺激素 : 近年来国内有报道检测阴道液人绒毛膜促性腺激素诊断胎膜早破 2001 年陈静云等报道测定妊娠 34 周 ~41 周妇女血清 β-hcg 水平筛查产科妊娠相关并发症, 发现有关并发症者 β-hcg 值高于正常妊娠者 2002 年汪炼等报道阴道液 HCG 定性检测诊断胎膜早破的敏感性为 90.4%, 特异性为 93%, 阳性预测值为 94.3%, 阴性预测值为 88.3%; 阴道液 HCG 定量检测 (HCG>40IU/L 为界限值 ) 诊断胎膜早破的敏感性为 97.3%, 特异性为 94.7%, 阳性预测值为 95.9%, 阴性预测值为 96.4% 认为阴道液 HCG 检测是胎膜早破的标志物而且简单快速可靠杨旗等报道 β-hcg 的定性检测具有诊断胎膜早破的实用价值 ; 秦文报道采用早孕试条对临床难以确诊的胎膜早破病例进行诊断, 取得了明显效果 ; 胡雪梅等报道胎膜早破组 HCG 阳性率高 (93.33%), 早孕检测试纸对胎膜早破的诊断具有较高的敏感性和特异性, 对临床诊断均有较大的实用价值 ; 李幼飞报道早孕试条诊断胎膜早破的敏感度特异度阳性预测值和阴性预测值分别为 :94.2% 93.6% 97% 和 87.9%, 与 ph 试纸比较差异无显著性 ; 早孕试条和 ph 试纸联合检测敏感度 84.1%, 特异度 100%, 阳性预测值 100%, 与单一 ph 试纸应用比较, 特异度显著提高 ; 阴道液 β-hcg 水平的定量检测诊断胎膜早破的价值与定性方法差异无显著性 2003 年张志杰报道采用早孕试条对临床难以确诊的胎膜早破进行诊断, 取得了满意结果陈华萍等报道 80 例胎膜早破孕妇的宫颈阴道分泌物进行早孕试条法和 ph 试纸检测, 联合法诊断胎膜早破的准确率 88.3%, 敏感性 84.4%, 特异性 100% 2004 年陈雪梅等报道阴道后穹窿冲洗液 β-hcg 水平的测定可以作为准确快速诊断中晚期妊

6 娠胎膜早破的方法综上所述, 早孕试条法联合 ph 试纸法诊断胎膜早破, 是一种特异性的诊断方法, 适用于临床难于确诊的胎膜早破的诊断 2 细胞因子 :1998 年, 张为远等报道胎膜早破孕妇母血清中 IL-6 IL-8 和羊水中 IL-6 IL-8, 肿瘤坏死因子 -α 水平均较正常足月妊娠组高, 差异有显著性, 细胞因子联合监测对识别胎膜早破孕妇存在绒毛膜羊膜炎起辅助诊断作用 2001 年, 马柏等报道 51 例胎膜早破孕妇尿及羊水中 IL-6 IL-8 与绒毛羊膜炎进行了研究 2002 年曲德英等报道胎膜早破绒毛膜羊膜炎孕妇羊水 IL-6 水平显著升高, 可作为临床诊断早期绒毛膜羊膜炎的指标王耕等报道胎膜早破孕母血清和羊水中 IL-6 IL-8 水平均较对照组高, 尤其是羊水测定胎膜早破孕妇羊水血中 IL-6 和 IL-8 水平对识别绒毛膜羊膜炎起辅助诊断作用 2003 年, 罗霞等报道血浆促肾上腺皮质激素释放激素 (corticotropinreleasing hormone,crh) 及 IL-6 升高可能与早产有关, 测定 CRH IL-6 可能有助于早产的早期诊断甘柏柳等报道胎膜早破孕妇血中 IL-8 和 TNF-α 的含量高于健康足月待产孕妇, 其差异有显著意义 ; 血中 IL-8 和 TNF-α 的监测有助于羊膜腔感染的早期诊断李昭荣等报道胎膜早破孕产妇新生儿脐血中 IL- 6 IL-8 的含量明显高于正常足月孕产妇的新生儿, 且随破膜时间延长, 其含量逐渐增高并发羊膜腔感染患者的新生儿脐血中 IL-6 IL-8 的含量显著高于 Apgar 评分 8 分新生儿的母亲 ; 新生儿脐血中 IL-6 IL-8 的含量在预测羊膜腔感染及新生儿预后有重要意义黄春明等报道胎膜早破孕妇血清 IL-6 IL-8 水平均较对照组高, 尤其是以羊水中 IL-6 IL-8 水平升高更为敏感绒毛膜羊膜炎患者 38 例, 其血清羊水中 IL-6 和 IL-8 水平均明显高于非绒毛羊膜炎者结论认为, 胎膜早破孕妇血清羊水中 IL-6 和 IL-8 水平对诊断绒毛膜羊膜炎有临床应用价值张会军等报道胎膜早破组患者血清 sicam-1 CRP 浓度均显著高于正常足月孕妇 ; 发生绒毛膜羊膜炎患者, 血清 sicam-1 CRP 浓度均高于未发生绒毛膜羊膜炎孕妇 2004 年, 韦红卫等报道胎膜早破组羊水 IL-6 水平明显高于正常足月妊娠组 ; 经病理证实的绒毛膜羊膜炎组母血清 IL-6 和羊水 IL-6 TNF-α 均明显高于无绒毛膜羊膜炎组, 而孕妇血清 TNF-α 在两组间无差异孕妇血清 IL-6 和羊水 IL-6 TNF-α 水平升高是绒毛膜羊膜炎的标志, 可作为临床诊断早期绒毛膜羊膜炎的指标杨敏报道检测胎膜早破孕妇血

7 中的 IL-8 CRP 及白细胞计数可早期发现组织绒毛膜羊膜炎, 这对及早处理改善妊娠预后有重要临床意义 3 胰岛素样生长因子结合蛋白 -1: 非磷酸化的 IGFBP-1 主要存在羊水中由蜕膜细胞合成, 临产时蜕膜与绒毛膜分离, 蜕膜细胞碎片漏到宫颈黏液中 IGFBP-1 在羊水中的体积分数比母亲血液中高 100 倍 ~1000 倍, 其他体液较少, 宫颈黏液精液和尿液对实验均无影响 2002 年, 谌小卫等报道胰岛素样生长因子结合蛋白 -1(IGFBP-1) 诊断胎膜早破的敏感性 94.2%, 特异性 93.4%, 阳性预测值 97.0%, 阴性预测值 93.2%; 宫颈阴道分泌物中的 IGFBP-1 可作为诊断胎膜早破的客观指标 2003 年, 张新玲等报道应用免疫层析法检测 249 例孕妇宫颈阴道分泌物中低磷酸化 IGFBP-1 的含量 ;IGFBP-1 诊断胎膜早破的敏感性为 93.8%, 特异性为 94.5%, 阳性预测值为 97.6%, 阴性预测值为 86.3%; 检测宫颈阴道分泌物中的 IGFBP-1 是诊断胎膜早破快速准确的方法宋秀丽报道应用 IGFBP-1( 免疫层析法 ) 及羊齿状结晶法诊断 PROM, 并将二者结果相比较, 将 IGFBP-1 用于诊断 PROM 灵敏度高特异性好, 可检测微小破膜, 并且操作简便快速, 是临床诊断 PROM 较好的实验室指标 2004 年, 杨文东等报道采用快速层析法对 59 例确诊或疑似胎膜早破孕妇和 40 例正常孕妇宫颈阴道分泌物进行 IGFBP-1 检测, 应用 IGFBP-1 诊断胎膜早破的准确率敏感性和特异性分别为 100% 100% 90.9% 和 98.3%; 检测 IGFBP-1 的敏感性阴性预测值和精确度均显著高于羊齿状结晶法和 ph 值法 ; 宫颈阴道分泌物 IGFBP-1 的检测可用于诊断胎膜早破, 具有操作简便快速和准确的特点, 对临床确诊胎膜早破具有较大的实用价值冯淑群等报道胎膜早破组, 正常孕妇组 IGFBP-1 的阳性率分别为 98.3% 和 8.3%, 两组结果相比, 差异有统计学意义检测宫颈阴道分泌物中的 IGFBP-1 是诊断胎膜早破快速准确的方法 (2) 特殊检查进展 : 2. 临床诊断进展治疗与预防方法研究的进展 1. 未足月胎膜早破治疗方案对未足月胎膜早破 (pprom) 的最佳处理方案存在分歧及各地医疗水平不同, 国内外尚无统一的处理规范 pprom 是期待治疗还是终止妊娠, 应从孕周胎儿成熟度有无羊膜腔感染及当地早产儿治疗水平 ( 尤其是新生儿重症监护水平 ) 综合考虑目前国外根据 pprom 时胎儿成熟程

8 度产后生存能力和相应孕周的不同将其划分为无生机的 pprom(previable PROM), 相当于不足 23 孕周的 PROM; 远离足月的 pprom(preterm PROM remote from term), 相当于 23~31 孕周的 PROM; 接近足月的 pprom (preterm PROM near term), 相当于 32~36 孕周的 PROM; 并把胎膜破裂到分娩的一段时期称为潜伏期 (latency) (1) 无生机的 pprom( 不足 23 孕周 ): 约 50% 的 pprom 在破膜 1 周内分娩, 约 22% 的 pprom 可继续妊娠 4 周以上, 但期待过程中母儿并发症多, 因脐带受压缺氧宫内感染致分娩死产率为 15%, 远高于接近足月的 pprom(<1%) 若羊水过少 >2 周可致胎肺发育不全和胎儿限制性畸形如胎儿肢体粘连因无生机 pprom 需数周或更长时间才能获得生存的可能, 母儿感染几率大, 远期并发症多, 且目前医疗条件不足, 费用巨大, 故不宜继续妊娠, 建议引产终止妊娠 (2) 远离足月的 pprom(23~31 孕周 ):32 周前分娩的早产儿出现严重并发症和病死率仍很高, 故应积极期待治疗, 应用宫缩抑制剂适当延长 pprom 潜伏期, 联合应用糖皮质激素促胎肺成熟, 以及应用抗生素预防感染积极期待治疗的患者应卧床休息, 采取侧卧位以自然抬高子宫下段避免羊水外流, 禁止不必要的肛诊和阴道检查 ; 同时应连续监测母 - 胎情况, 如出现羊膜腔感染胎儿窘迫胎盘早剥羊水过少时间超过 2 周宫缩不能抑制时, 应立即终止妊娠情况稳定者可延长孕周至 34 周分娩 ; 有条件的医院也可在孕 32~34 周时评估, 确定胎肺成熟后可终止妊娠 (3) 接近足月的 pprom(32~36 孕周 ):34~36 周 pprom 早产儿的严重并发症和死亡率已减低, 胎肺基本成熟, 延长孕周并不能明显减少围生儿病率相反地, 期待治疗可能增加母儿感染率, 不主张应用糖皮质激素, 应短期内终止妊娠, 必要时可引产 32~33 周 pprom 应积极评价胎肺成熟度, 可取阴道池羊水或羊膜腔穿刺取羊水分析, 若证实胎肺已成熟, 处理同 34~36 周 pprom; 若没有成熟, 应积极应用宫缩抑制剂延长孕周, 联合糖皮质激素和抗生素治疗, 48h 后或 34 周后分娩一般认为, 孕周 34 周胎肺基本成熟胎儿具备生存能力, 若当地新生儿重症监护水平可以, 应与足月妊娠的 PROM 处理原则相同, 尽快终止妊娠以避免并发症出现 ; 孕周 <34 周者, 因胎龄小胎肺成熟度稍差新生儿易并发呼

9 吸窘迫综合征, 此时适当延长孕周促胎肺成熟的重要性大于并发羊膜腔感染的重要性, 应严密监测母 - 胎情况下进行期待治疗, 对医疗水平落后的 pprom 患者应建议宫内转院, 以提高早产儿预后质量 2.pPROM 期待治疗方案 (1) 抗生素的应用 : 目的是预防和治疗蜕膜感染, 以延长孕周, 降低围生儿感染和孕周相关的发病率, 且作用是肯定的破膜时间 >24h, 母儿感染机会增加,6h 内未分娩者, 建议应用抗生素预防感染应用抗生素前后应连续监测并确诊有无羊膜腔感染, 以进一步调整治疗方案抗生素首选静脉应用 β- 内酰胺类中抗菌谱窄的青霉素, 以预防 B 族链球菌引起的新生儿败血症, 同时避免药物胎盘作用对胎儿产生不利影响, 对青霉素过敏者可选用大环内酯类的红霉素或林可霉素类的克林霉素, 也可选用 β 内酰胺类中头孢菌素如头孢唑啉 ( 先锋霉素 Ⅴ) 若期待时间长, 可根据阴道分泌物细菌培养及药敏试验调整抗生素时间为 3~7d, 可间断应用 (2) 糖皮质激素的应用 :20 世纪 70 年代, 认为胎膜早破本身有促胎肺成熟作用, 至今尚缺乏理论依据 Harding 等报道产前应用糖皮质激素可促进胎肺成熟, 减少新生儿呼吸窘迫综合征 (neonatal respiratory distress syndrome,nrds) 的发生美国国立卫生研究院统计研究表明 :1 产前应用糖皮质激素可降低 NRDS 脑室内出血围生儿死亡率, 并对远期的中枢神经系统发育有益, 在产前 24h~7d 内的单疗程应用糖皮质激素利多于弊, 不会增加母 - 胎感染的风险若用药后不足 24h 分娩, 仍可减少 NRDS 发生, 治疗 7d 后未分娩者, 续用糖皮质激素是否仍有治疗作用及是否存在母 - 儿肾上腺功能抑制作用尚有待证实, 故建议不作常规多疗程的糖皮质激素治疗 2 孕 24~34 周可能发生早产者均应接受单疗程糖皮质激素治疗 3 糖皮质激素不受胎儿种族性别是否应用肺表面活性物质的影响目前, 临床上常选用长效糖皮质激素, 即地塞米松和倍他米松凡 28 周前已用了 1 个疗程糖皮质激素的 pprom 患者,28 周后可考虑再用 1 个疗程 (3) 宫缩抑制剂的应用 : 目前通过循证医学原则评价宫缩抑制剂的应用, 建议不再把应用宫缩抑制剂作为 pprom 的常规治疗在破膜后无宫缩时应用宫缩抑制剂只能暂时抑制宫缩 48h~10d, 并不能很好的延长潜伏期, 并不能显著降低围生儿病率和死亡率其益处可能在于延长潜伏期 48~72h 以上时间内, 为

10 积极给予糖皮质激素促胎肺成熟和给予抗生素防治母 - 儿感染赢得时间, 从而减少 NRDS 的发生, 降低围生儿病率和死亡率因此促胎肺成熟治疗是改善 pprom 围生儿预后的关键, 宫缩抑制剂的应用则为其提供了有效作用的时间, 且不应等到宫缩后应用, 应在 pprom 破膜后立即应用 (4) 羊膜腔封闭治疗 : 若胎膜破口能愈合或封闭, 则可恢复羊膜腔的内环境, 延长孕周的同时减少羊水过少所致并发症如胎肺和肢体发育不全目前, 国外学者已开始对自然和医源性破膜进行了大量羊膜腔封闭的动物实验及体内体外实验, 为治疗 pprom 开辟了新的研究途径羊膜层在维持胎膜张力上起主要作用由于胎膜无神经和血管支配, 很多器官创伤修复的一般病理生理过程如炎症瘢痕形成组织重塑等在胎膜上不起作用羊膜腔封闭的临床观察主要是羊膜腔穿刺后羊膜破口的自限性封闭, 极少部分的自发 pprom 自行停止羊水渗漏, 预后较好, 说明胎膜有自身修复的能力 ; 也有自发性 pprom 通过子宫肌层和蜕膜的瘢痕形成收缩胎膜层间滑动和退缩自行封闭破口, 而胎膜自身修复封闭的作用微乎其微 1 羊膜自主修复 : 羊膜腔封闭的体外实验 :Quintero 等发现从羊膜分化细胞株 FL(ATCC,CCL-62) 提取的单层羊膜细胞具有修复中心微小外科损伤的能力, 其中 75%~80% 的损伤在 24h 内得以修复 Bilic 等发现羊膜修复具有孕周依赖性且孕周依赖性仅存在于羊膜的间充质细胞而培养的全层人胎膜移植片对外科损伤表现出较局限的修复能力, 但受体外环境的影响羊膜腔封闭的动物实验 : 在首例小鼠动物模型中发现胎膜破口处面积明显减少, 主要是损伤处的收缩的作用而无活性的组织增殖表现医源性 pprom 的兔动物实验模型说明胎膜具有由明胶酶参与的自主重塑能力在绵羊和恒河猴动物模型中, 证实胎膜具有非常局限的自主修复能力而 Gratacós 等发现细胞增殖仅限于绒毛膜, 而对胎膜完整性较重要的羊膜细胞并无增殖的实证 2 组织封片 : 组织封片的体外实验 :Harmanli 等应用纤维凝胶蛋白封片封闭受损胎膜的实验说明纤维凝胶蛋白具有增加受损胎膜的组织和功能完整性的潜能另一实验证实含血小板的血浆可以作为封闭人工胎膜破口的材料有研究者通过体外实验评价了 7 种不同组织封片的封闭作用, 发现由凝血酶纤维蛋白原抑肽酶钙离子和冷沉淀物混合制备的封闭物质优于纯血小板栓子, 此实验虽仅是活体的简化实验, 却为羊膜腔封闭的前景提供了重要的依据有

11 研究者用激光 ( 即钕 : 钇 - 铝 - 石榴石激光器 ) 进行受损胎膜的体外光凝固实验, 可见光凝固作用出现 ; 这种激光凝固作用实现了胎膜解剖学完整性, 但光凝固作用基于不同组织温度而实现, 其光凝固标准很难掌握, 加上光凝固对胎膜的热损伤作用, 此技术存在很大的局限性组织封片的动物实验 : 孕 23~24d( 足月 31d) 的兔子进行剖腹术, 用生物封片 ( 小肠黏膜下层 ) 进行激光凝固修补, 可见修复和羊膜细胞生长另一用胶原封闭裂口的实验证实加用生长刺激因子的活性胎膜具有更好的封闭作用 3 羊膜腔封闭的活体实验 : 有研究者发现 pprom 胎膜破口均在宫颈内口处, 且可见内镜至破口处下垂的胎膜卷曲, 提示胎膜对破裂存在反应性近 20 年来, 研究者对 pprom 进行了大量纤维封片的实验如纤维蛋白粘连封闭宫颈环扎经阴道宫颈内口注射添加凝血酶的纤维蛋白原溶液, 取得了一定结果, 但仍有 70% 的围生儿死亡率近年来, 有研究者在内镜直视下放置加入纤维凝胶蛋白的胶原制成羊膜补片进行羊膜腔封闭的观察研究, 在超声指导下, 术后 14d 羊水停止渗漏, 并延长孕周至 30 周后在羊膜腔封闭治疗方面, 纤维蛋白封闭的研究已取得了欣喜的成果, 但其安全性和有效性有待证实目前, 羊膜腔封闭治疗有待解决的以下问题 :1 具最佳封闭和修复作用的纤维蛋白成分的筛选 ;2 纤维蛋白封闭能否促进胎膜破口处羊膜细胞的生长移行和愈合 ;3 应用细胞生长因子 EGF IGF-1 bfgf 等能否加速破口处羊膜细胞的再生 ;4 羊膜腔封闭的途径选择 ;5 副反应和并发症的防治若以上存在的问题得以解决, 羊膜腔封闭将为 pprom 临床治疗开辟一条新途径 3. 分娩方式的选择及注意事项 : (1) 时机的选择 :1 妊娠 <32 周, 胎肺多不成熟, 新生儿并发症多应期待治疗至 34 周 ;2 妊娠 32~34 周, 可行羊膜腔穿刺取羊水检查胎肺成熟度, 证实胎肺成熟时即可终止妊娠 ;3 若出现宫内感染, 脐带脱垂, 胎儿窘迫时, 或期待过程中出现无法抑制的子宫收缩分娩已发动时, 无论孕周多少, 均需尽快终止妊娠 (2) 分娩方式的选择 :1 根据孕周选择 :A. 不足 25 孕周者, 新生儿的并发症和死亡率非常高, 多放弃对新生儿的抢救 B.25~28 孕周者, 仍需极大的医疗资源支持其生命, 且成活率低, 阴道分娩是最理想的选择 C.28~32 孕周

12 者, 胎肺有一定程度的成熟, 但经阴道分娩也给胎儿带来不利, 胎儿窘迫颅内出血等, 因此, 可以适当放宽剖宫产的指征 D.32~34 孕周者, 新生儿并发症迅速减少成活率低明显提高胎儿发育到较好的成熟度, 对阴道的挤压已有相当的耐受性 E. 大于等于 35 孕周者, 依足月妊娠的选择原则因胎儿体重偏小, 头盆不称及难产的几率小一些 2 根据破膜时间长短选择破膜 :A.>24 小时, 孕妇产时发热率增加 ;B.>48 小时, 羊水污染宫内感染等的发生率相应增加 ;C. 破膜 >72 小时围生儿死亡率增加因此, 在胎儿成熟的情况下, 破膜 >24 小时仍未临产者可点催产素引产 ; 破膜 >48 小时仍未临产者, 为减少母儿并发症可行剖宫产尽快终止妊娠 3 根据胎儿及孕妇的骨盆情况选择 : 胎位不正, 骨盆狭窄是 PPROM 发生的原因之一早期破膜可导致宫缩乏力产程延长, 增加阴道分娩的困难, 因此, 在产程进展不顺利时, 应及时采取剖宫产, 从而提高围生儿的健康存活率 4 根据宫颈成熟情况选择 :A. 宫颈 Bishop 评分低于 2 分者为宫颈不成熟, 催产素引产失败率高, 且对成熟胎儿的损害较大, 宜选择剖宫产 B. 宫颈评分 3~5 分为宫颈成熟不全, 短时间通过阴道分娩的可能性小, 催产素引产一般观察 4 个小时产程进展不顺利时, 即应选择剖宫产 C. 宫颈评分 >6 分为宫颈成熟, 引产成功率高, 但对 PPROM 也应避免产程进展不顺利 (3) 分娩前的准备 :1 破膜 >24 小时后, 无论是否存在感染, 均应使用抗生素剖宫产前的静脉抗生素预防性使用也是必不可少的一般从手术 0.5~1 小时或麻醉时给药效果好 2 促胎肺成熟对于一些胎肺不成熟的 PPROM 病例, 如即刻终止妊娠已不可避免时, 可以通过羊膜腔内注入肺表面活性物质 3 新生儿复苏的准备 : 产儿科合作对提高新生儿抢救成功率非常重要 (4) 阴道分娩的注意事项 ;1 全程胎心监护 ;2 避免产程延长 ;3 避免阴道助产早产儿颅内出血的危险性较足月儿明显增加, 而阴道助产手术更是增加颅内出血的可能, 应尽可能避免, 及早选择剖宫产为宜 (5) 剖宫产的注意事项 :1 麻醉的选择 : 以硬膜外麻醉为宜 2 术式选择 : 子宫下段剖宫产术, 存在宫内感染时, 可选择腹膜外剖宫产术 3 手术切口选择 : 必须保证手术切口足够大, 使胎头娩出顺利, 尽量减少挤压胎头 4 吸净羊水 5 预防术后感染

13 彻底清理盆腹腔内的羊水和积血, 可用甲硝唑溶液冲洗宫腔盆腹腔和腹壁切口, 如怀疑有宫内感染时, 应取宫腔羊水或血液进行细菌培养和药敏, 以指导术后用药目前存在问题和研究热点自 20 世纪 50 年代以来, 人们已开始探讨胎膜早破的病因及发病机制, 并已从单纯的机械力学研究转至对胎膜本身结构的改变和感染的研究近年来, 对胎膜早破的分子生物学水平的研究较多, 其中对于基质金属蛋白酶的研究成为目前的热点诊断 PROM 的金标准是羊膜腔内注入染料 ( 如美蓝 ), 若阴道内有呈色液体流出即可诊断, 但该法临床很难操作, 对患者造成一定的痛苦, 故临床很少应用目前, 临床上诊断 PROM 大多通过病史阴道液 ph 值羊水结晶等检查而得出诊断但阴道液 ph 值及羊齿状结晶法, 均受尿液精液血液的影响, 致使准确度灵敏度均较低因此, 产科医生期望建立特异性好灵敏度高检测快速且对患者无痛苦的检测 PROM 的方法近期期刊发表的部分论文未足月孕妇胎膜早破的处理未足月胎膜早破的羊膜腔感染及围产儿情况分析白细胞介素 -8 肿瘤坏死因子-α 水平与胎膜早破合并宫内感染的相关性研究监测感染指标在未足月胎膜早破处理中的意义胎膜早破 22 例临床总结胎膜早破 480 例临床分析胎膜早破残余羊水量与妊娠结局的关系荧光定量 PCR 检测解脲支原体感染与胎膜早破的关系

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Microsoft Word - Ì¥Ä¤ÔçÆÆ.doc 疾病名胎膜早破英文名 premature rupture of membranes 缩写 PROM 别名 premature rupture of membrane ICD 号 O42.9 概述胎膜早破 (premature rupture of membranes,prom) 是指在临产前胎膜自然破裂孕龄