ZGSD1601

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1 圆园员远年圆月第圆源卷摇第员期 中国实验动物学报粤悦栽粤蕴粤月韵砸粤栽韵砸陨哉酝粤晕陨酝粤蕴陨杂杂悦陨耘晕栽陨粤杂陨晕陨悦粤 云藻遭则怎葬则赠圆园员远灾燥造援圆源摇晕燥援员 小鼠早期肺腺癌模型的病理学研究 员吟员吟员鄢员圆肖时满袁李勇爱袁强金伟袁邓林袁张友元 藡 蕥 蕥蕥蕥蕥藡研究报告 蕥蕥蕥蕥藡 蕥藡 渊员援复旦大学附属金山医院影像科袁上海摇圆园员缘园愿曰圆援复旦大学附属金山医院病理科袁上海摇圆园员缘园愿冤 摇摇揖摘要铱摇目的摇研究小鼠早期肺腺癌的病理学表现袁重点观察肿瘤生长类型和肿瘤鄄支气管关系遥方法摇运酝小鼠员园只每周皮下注射诱癌剂亚硝基胍渊酝晕晕郧袁浓度圆郾园皂早辕皂蕴冤园郾圆皂早袁连续源周遥喂养至第员园园天时处死袁解剖肺叶并肉眼计数肿瘤袁甲醛固定后袁随机选择员园园个肿瘤石蜡包埋尧猿滋皂切片尧匀耘染色尧光镜下观察和测量肿瘤的组织病理学类型尧大小尧形态尧边缘尧生长方式以及与支气管的关系遥结果摇肉眼共见员愿苑个肿瘤袁随机选取的员园园个病理证实均为肺腺癌遥肿瘤大小园郾员怨耀员郾猿猿皂皂袁平均园郾源愿皂皂遥镜下见三种生长方式院匍匐性尧膨胀性和混合性袁数量分别为远个尧圆愿个和远愿个曰平均大小分别为园郾猿源尧园郾缘源皂皂和园郾源苑皂皂遥员园园个肿瘤中怨远个与支气管形成直接关系袁其中员猿豫和怨远豫的肿瘤分别与通气支气管和换气支气管有关遥肿瘤中心部尧周边部和外周部支气管的显示率分别为员怨豫尧源怨豫和怨远豫曰平均直径分别为远苑尧怨员滋皂和员员园滋皂遥肿瘤生长遇支气管阻挡或沿支气管间扩展可形成分叶渊猿猿豫冤或毛刺渊猿缘豫冤遥结论摇小鼠早期肺腺癌生长方式及肿瘤鄄小支气管关系的病理学研究有助于我们加深对人早期肺腺癌相应悦栽表现的认识遥揖关键词铱摇肺癌曰支气管曰小鼠曰病理学曰动物模型曰悦栽影像学揖中图分类号铱匝怨缘鄄猿猿摇摇揖文献标识码铱粤摇摇揖文章编号铱员园园缘鄄源愿源苑渊圆园员远冤园员鄄园园园员鄄园远阅燥蚤院员园郾猿怨远怨辕躁援蚤泽泽灶援员园园缘原源愿源苑郾圆园员远郾园员郾园园员 孕葬贼澡燥造燥早蚤糟葬造糟澡葬则葬糟贼藻则蚤扎葬贼蚤燥灶燥枣贼澡藻藻葬则造赠造怎灶早葬凿藻灶燥糟葬则糟蚤灶燥皂葬蚤灶葬皂燥怎泽藻皂燥凿藻造 员员员鄢员圆载陨粤韵杂澡蚤鄄皂葬灶袁蕴陨再燥灶早鄄葬蚤袁匝陨粤晕郧允蚤灶鄄憎藻蚤袁阅耘晕郧蕴蚤灶袁在匀粤晕郧再燥怎鄄赠怎葬灶援 渊员援阅藻责葬则贼皂藻灶贼燥枣砸葬凿蚤燥造燥早赠袁圆援阅藻责葬则贼皂藻灶贼燥枣孕葬贼澡燥造燥早赠袁允蚤灶泽澡葬灶匀燥泽责蚤贼葬造袁云怎凿葬灶哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠袁杂澡葬灶早澡葬蚤圆园员缘园愿袁悦澡蚤灶葬冤 揖粤遭泽贼则葬糟贼铱摇韵遭躁藻糟贼蚤增藻摇栽燥蚤灶增藻泽贼蚤早葬贼藻贼澡藻责葬贼澡燥造燥早蚤糟葬造糟澡葬则葬糟贼藻则蚤泽贼蚤糟泽燥枣藻葬则造赠造怎灶早葬凿藻灶燥糟葬则糟蚤灶燥皂葬蚤灶葬皂燥怎泽藻皂燥凿藻造憎蚤贼澡藻皂责澡葬泽蚤泽燥枣贼澡藻贼怎皂燥则早则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶泽葬灶凿贼怎皂燥则鄄遭则燥灶糟澡忆泽则藻造葬贼蚤燥灶泽澡蚤责援酝葬贼藻则蚤葬造泽葬灶凿酝藻贼澡燥凿泽摇耘葬则造赠造怎灶早葬凿藻灶燥糟葬则糟蚤灶燥皂葬憎葬泽蚤灶凿怎糟藻凿蚤灶员园皂蚤糟藻遭赠葬凿皂蚤灶蚤泽贼藻则蚤灶早园郾圆皂蕴晕鄄皂藻贼澡赠造鄄晕鄄灶蚤贼则燥鄄晕鄄灶蚤贼则燥泽燥早怎葬灶蚤凿蚤灶藻渊酝晕晕郧袁圆郾园皂早辕皂蕴冤燥灶糟藻憎藻藻噪造赠枣燥则源糟燥灶泽藻糟怎贼蚤增藻憎藻藻噪泽援栽澡藻皂蚤糟藻憎藻则藻泽葬糟则蚤枣蚤糟藻凿葬贼贼澡藻员园园贼澡凿葬赠援栽澡藻造怎灶早泽责藻糟蚤皂藻灶泽憎藻则藻枣蚤曾藻凿蚤灶员园豫枣燥则皂葬造蚤灶泽燥造怎贼蚤燥灶援韵灶藻澡怎灶凿则藻凿贼怎皂燥则泽憎藻则藻则葬灶凿燥皂造赠泽葬皂责造藻凿袁藻皂遭藻凿凿藻凿蚤灶责葬则葬枣枣蚤灶袁糟怎贼蚤灶贼燥猿鄄滋皂泽藻糟贼蚤燥灶泽袁泽贼葬蚤灶藻凿憎蚤贼澡澡藻皂葬贼燥曾赠造蚤灶葬灶凿藻燥泽蚤灶渊匀耘冤葬灶凿藻增葬造怎葬贼藻凿遭赠澡蚤泽贼燥责葬贼澡燥造燥早赠援孕葬贼澡燥造燥早蚤糟葬造贼赠责藻袁造燥糟葬贼蚤燥灶袁泽蚤扎藻袁泽澡葬责藻袁皂葬则鄄早蚤灶袁早则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶葬灶凿贼怎皂燥则鄄遭则燥灶糟澡怎泽则藻造葬贼蚤燥灶泽澡蚤责燥枣贼澡藻贼怎皂燥则泽憎藻则藻葬泽泽藻泽泽藻凿援砸藻泽怎造贼泽摇韵灶藻澡怎灶凿则藻凿葬灶凿藻蚤早澡贼赠鄄泽藻增藻灶贼怎皂燥则泽憎藻则藻枣燥怎灶凿皂葬糟则燥泽糟燥责蚤糟葬造造赠蚤灶贼澡藻员园皂蚤糟藻援粤造造燥枣贼澡藻则葬灶凿燥皂造赠泽藻造藻糟贼藻凿员园园贼怎皂燥则泽憎藻则藻葬凿藻灶燥糟葬则糟蚤灶燥皂葬泽燥枣葬泽蚤扎藻燥枣园郾员怨贼燥员郾猿猿皂皂渊皂藻葬灶泽蚤扎藻燥枣园郾源愿皂皂冤援栽澡藻贼怎皂燥则泽凿藻皂燥灶泽贼则葬贼藻凿贼澡则藻藻贼赠责藻泽燥枣早则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶院造藻责蚤凿蚤糟渊灶越远冤袁藻曾责葬灶泽蚤造藻渊灶越圆远冤袁葬灶凿皂蚤曾藻凿渊灶越远愿冤援栽澡藻蚤则皂藻葬灶泽蚤扎藻憎葬泽园郾猿源皂皂袁园郾缘源皂皂葬灶凿园郾源苑皂皂袁则藻泽责藻糟贼蚤增藻造赠援晕蚤灶藻贼赠鄄泽蚤曾燥怎贼燥枣贼澡藻员园园贼怎皂燥则泽澡葬凿凿蚤则藻糟贼则藻造葬贼蚤燥灶憎蚤贼澡贼澡藻遭则燥灶糟澡蚤燥造藻泽袁燥枣憎澡蚤糟澡员猿豫憎蚤贼澡贼澡藻糟燥灶凿怎糟贼蚤增藻遭则燥灶糟澡蚤燥造藻泽葬灶凿怨远豫憎蚤贼澡贼澡藻增藻灶贼蚤造葬贼蚤灶早遭则燥灶糟澡蚤燥造藻泽援栽澡藻则藻憎藻则藻遭则燥灶糟澡蚤燥造藻泽葬贼贼澡藻糟藻灶贼藻则燥枣贼怎皂燥则蚤灶员怨豫燥枣贼澡藻贼怎皂燥则泽袁葬贼贼澡藻燥怎贼藻则葬则藻葬燥枣贼怎皂燥则蚤灶源怨豫燥枣贼澡藻贼怎皂燥则泽袁葬灶凿葬贼贼澡藻责藻则蚤责澡藻则赠燥枣贼怎皂燥则蚤灶怨远豫燥枣贼澡藻贼怎皂燥则泽援蕴燥遭怎造葬贼蚤燥灶渊猿猿豫冤葬灶凿泽责蚤糟怎造葬贼蚤燥灶渊猿缘豫冤燥枣贼澡藻贼怎皂燥则泽憎藻则藻枣燥则皂藻凿遭赠贼澡藻遭造燥糟噪燥枣遭则燥灶糟澡蚤燥造藻泽燥则遭赠贼澡藻蚤灶增葬泽蚤增藻早则燥憎贼澡遭藻贼憎藻藻灶燥则葬造燥灶早遭则燥灶糟澡蚤燥造藻泽援悦燥灶鄄 咱基金项目暂国家自然科学基金渊愿员员苑员猿源园冤曰上海市科委医学重点项目渊员园源员员怨缘远愿园园冤遥咱作者简介暂肖时满渊员怨愿缘原冤袁男袁博士生袁研究方向院胸腹部影像学曰李勇爱渊员怨愿苑原冤袁女袁硕士生袁研究方向院胸腹部影像学遥吟共同第一作者遥咱通讯作者暂强金伟渊员怨远圆原冤袁男袁博士生导师袁研究方向院胸腹部影像学遥耘鄄皂葬蚤造院凿则援躁蚤灶憎藻蚤择蚤葬灶早岳员远猿援糟燥皂

2 圆 中国实验动物学报圆园员远年圆月第圆源卷第员期摇 粤糟贼葬蕴葬遭粤灶蚤皂杂糟蚤杂蚤灶袁云藻遭则怎葬则赠圆园员远袁灾燥造援圆源郾晕燥援员 糟造怎泽蚤燥灶泽摇粤灶葬造赠扎蚤灶早贼澡藻责葬贼澡燥造燥早蚤糟葬造早则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶泽葬灶凿贼怎皂燥则鄄遭则燥灶糟澡怎泽则藻造葬贼蚤燥灶泽澡蚤责泽蚤灶藻葬则造赠皂燥怎泽藻造怎灶早葬凿藻灶燥糟葬则糟蚤灶燥鄄皂葬泽憎蚤造造澡藻造责怎泽贼燥遭藻贼贼藻则怎灶凿藻则泽贼葬灶凿贼澡藻糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早悦栽皂葬灶蚤枣藻泽贼葬贼蚤燥灶泽燥枣澡怎皂葬灶藻葬则造赠造怎灶早葬凿藻灶燥糟葬则糟蚤灶燥皂葬援揖运藻赠憎燥则凿泽铱摇蕴怎灶早糟葬灶糟藻则曰月则燥灶糟澡怎泽曰酝燥怎泽藻曰孕葬贼澡燥造燥早赠曰粤灶蚤皂葬造皂燥凿藻造曰悦栽蚤皂葬早蚤灶早悦燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则院匝陨粤晕郧允蚤灶鄄憎藻蚤袁耘鄄皂葬蚤造院凿则援躁蚤灶憎藻蚤择蚤葬灶早岳员远猿援糟燥皂 咱员暂摇摇肺癌的发病率及死亡率居各类癌症之首遥肺腺癌为最常见的病理组织学亚型袁占所有肺癌近咱圆袁猿暂一半袁尤其是女性遥悦栽胸部筛查因可明显降低咱源暂肺癌患者的死亡率正在成为体检常规袁在高危人群肺癌的检出率为员郾猿豫耀源豫袁其中绝大多数为肺咱缘袁远暂腺癌袁并且半数以上为早期遥这些早期小肺腺癌缺乏典型的影像学特征袁其诊断成为了一大难题袁患者常需长期随访袁承受巨大的精神尧经济和载线咱苑袁愿暂辐射负担遥早期肺腺癌的悦栽表现可为纯磨玻璃尧混合磨咱苑原员园暂玻璃和实性结节袁具有不同的病理学基础遥由于肿瘤源自肺泡或小气道上皮袁必然与气道形成一定的空间关系遥研究表明了解肿瘤鄄支气管关系有咱员员原员猿暂助于确定肿瘤的良尧恶性和细胞类型遥但以前研究由于选取的肿瘤较大袁受悦栽分辨率和扫描层厚的限制袁仅显示了较大的支气管与肿瘤关咱员员袁员源暂系遥虽然各向同性尧更高分辨率多层螺旋悦栽渊酝杂悦栽冤有可能显示更小的支气管及其与肿瘤的关咱员缘暂系袁但临床实践中酝杂悦栽与病理对照受到很大的限制袁故早期小肺癌与小支气管的关系的病理基础还未完成阐明遥我们应用小鼠模型袁研究早期肺腺癌的病理学表现袁以期加深对肿瘤生长方式及肿瘤鄄小支气管关系的认识遥 员摇 材料与方法 员郾员摇小鼠早期肺癌模型的制作杂孕云级运酝小鼠员园只袁源周龄袁员愿耀圆圆早袁雌性袁购自上海杰思捷实验动物有限公司揖杂悦载运渊沪冤圆园员圆原园园园远铱遥动物实验在上海市公共卫生临床中心实验动物部进行揖杂再载运渊沪冤圆园员园原园园怨愿铱遥实验前适应饲养员周袁条件为院圆猿益袁相对湿度远缘豫耀苑缘豫袁自由摄食尧饮水遥每周背部皮下注射诱癌剂晕鄄甲基鄄晕鄄硝基鄄亚硝基胍溶液渊晕鄄皂藻贼澡赠造鄄晕鄄灶蚤贼则燥鄄晕鄄灶蚤贼则燥泽燥早怎葬灶蚤凿蚤灶藻袁酝晕晕郧袁上海如吉生物公司冤袁剂量为园郾圆皂蕴袁浓度圆郾园皂早辕皂蕴袁连续注射源周遥员郾圆摇肺癌病理标本的制作腹腔注入浓度为员园皂早辕皂蕴的氯胺酮溶液园郾园圆皂蕴使小鼠麻醉袁沿中线剪开颈部皮肤袁分离气管曰在深吸气末结扎气管袁使肺部保持膨胀状态曰分离肺 脏曰大体检视计数肿瘤曰浸入源豫的甲醛溶液中圆源澡以上遥随机选取员园园个肿瘤结节袁以其为中心切猿皂皂厚的组织块袁经脱水尧浸蜡尧包埋尧猿滋皂层厚切片袁从肿瘤出现到消失袁间隔员园园滋皂取材并编号曰匀耘染色和封片遥员郾猿摇病理分析光镜下分析肿瘤的组织学类型尧位置分布尧大小尧边缘尧生长方式以及与气道的空间关系等遥员郾源摇统计分析采用杂孕杂杂圆园郾园统计学软件袁孕藻葬则泽燥灶卡方比较肿瘤生长方式与支气管部位的关系袁比较混合性肿瘤的大小与支气管部位的关系袁孕约园郾园缘为差异有统计学意义遥 圆摇结果 圆郾员摇小鼠肺肿瘤的病理学表现肉眼共见的员愿苑个肿瘤袁从中随机选取的员园园个肿瘤病理观察证实均为肺腺癌遥圆郾员郾员摇部位肿瘤均位于周围肺组织袁所有通气支气管渊叶鄄终末细支气管冤腔内未见明显支气管上皮增生及肿瘤形成袁仅见少数通气支气管与肿瘤相邻遥所有换气支气管渊呼吸性支气管和肺泡管冤只是不同程度的被肿瘤包绕尧压迫或侵占袁未见仅位于换气支气管腔内的肿瘤征象遥圆郾员郾圆摇大小直径园郾员怨耀员郾猿猿皂皂袁平均园郾源愿皂皂遥其中臆园郾圆缘皂皂肿瘤苑个袁园郾圆远耀园郾缘园皂皂远缘个袁园郾缘员耀园郾苑缘皂皂员愿个袁园郾苑远耀员郾园园皂皂愿个袁跃员郾园园皂皂圆个遥圆郾员郾猿摇生长方式镜下可见三种生长方式院匍匐性院远个袁大小园郾圆怨耀园郾源员皂皂袁平均园郾猿源皂皂袁肿瘤细胞沿着肺泡间隔匍匐性生长袁在间隔内堆积袁原肺泡构架保留完好袁但肺泡腔缩小渊图员鄄粤冤曰膨胀性院圆远个袁大小园郾员怨耀员郾猿猿皂皂袁平均园郾缘源皂皂袁肺癌细胞呈堆积式膨胀性生长袁周边无匍匐性成分袁周边部瘤组织内仍可见增厚的肺泡架构袁肺泡腔内填满来源于肺泡壁

3 中国实验动物学报圆园员远年圆月第圆源卷第员期摇 粤糟贼葬蕴葬遭粤灶蚤皂杂糟蚤杂蚤灶袁云藻遭则怎葬则赠圆园员远袁灾燥造援圆源晕燥援员 猿 的乳头状肿瘤渊图员鄄月冤曰混合性院远愿个袁大小园郾员怨耀员郾员园皂皂袁平均园郾源苑皂皂袁肿瘤内部呈膨胀性生长袁周边部呈匍匐性生长遥混合型中匍匐式成分跃苑缘豫尧缘园豫耀苑缘豫尧圆缘豫耀缘园豫和约圆缘豫的肿瘤平均大小分别为园郾猿园尧园郾猿苑尧园郾源圆尧园郾缘苑皂皂遥膨胀性肿瘤和混合性肿瘤的膨胀性部分内可见野根须状冶分支细裂隙袁部分与瘤周支气管相通渊图员鄄悦冤遥圆郾圆摇肿瘤鄄支气管关系观察圆郾圆郾员摇肿瘤与通气细支气管关系员园园个肿瘤中见员猿个瘤渊员猿豫冤与通气细支气管形成空间关系袁其中<园郾缘皂皂的肿瘤渊共苑圆个冤中缘个瘤渊苑豫冤有关系支气管袁形态均正常曰园郾缘耀员皂皂的肿瘤渊共圆远个冤有远个瘤渊圆猿豫冤有关系支气管袁其中源个瘤支气管轻度受压曰员个瘤支气管形成深压迹曰另员个瘤支气管腔被肿瘤截断曰跃员皂皂的肿瘤渊共圆个冤均有渊员园园豫冤关系支气管袁共见猿支袁其中圆支气管被压扁袁另员支管腔形态正常遥圆郾圆郾圆摇肿瘤与换气支气管关系 生长方式郧则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶泽 栽葬遭援员摇 肿瘤数渊灶越员园园冤 表员摇 怨远个渊怨远豫冤肿瘤均可见一支或多支换气支气管与肿瘤形成一定的空间关系袁其余源个肿瘤均小于园郾猿皂皂袁位于胸膜旁袁瘤内或瘤旁未见明确的换气支气管遥怨远个肿瘤共见源苑愿支换气支气管袁其中员猿愿支位于肿瘤内部袁猿源园支位于肿瘤外周遥圆郾圆郾猿摇肿瘤生长方式和大小与支气管关系肿瘤生长方式和大小与支气管部位的关系见表员尧圆遥表员显示院渊员冤匍匐性肿瘤的任何部位均见支气管遥渊圆冤膨胀性肿瘤中心部未见支气管袁周边部和外周部支气管见于员怨豫和怨远豫的肿瘤渊图员鄄阅冤遥渊猿冤混合性肿瘤的中心部尧周边部和外周部支气管见于圆员豫尧缘远豫和怨远豫的肿瘤遥渊源冤总体而言袁肿瘤中心部尧周边部和外周部支气管分别见于圆园豫尧源怨豫和怨远豫的肿瘤渊图员鄄耘冤遥表圆显示院肿瘤直径越大袁中心部有支气管的比例越小袁周边部比例越高袁肿瘤外周部几乎总是有支气管遥从中心部渊员缘支冤尧周边部渊怨圆支冤到外周部渊圆猿猿支冤支气管的平均直径逐渐增大袁分别为远苑尧怨员和员员园滋皂遥 肿瘤生长方式与支气管部位的关系 砸藻造葬贼蚤燥灶泽澡蚤责泽遭藻贼憎藻藻灶贼澡藻早则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶泽燥枣贼怎皂燥则泽葬灶凿遭则燥灶糟澡蚤葬造造燥糟葬贼蚤燥灶泽 中心部悦藻灶贼藻则 支气管部位月则燥灶糟澡怎泽造燥糟葬贼蚤燥灶泽蚤灶贼怎皂燥则 周边部韵怎贼藻则葬则藻葬 外周部孕藻则蚤责澡藻则赠 孕值孕增葬造怎藻 匍匐性蕴藻责蚤凿蚤糟 远 远渊员园园豫冤 远渊员园园豫冤 远渊员园园豫冤 辕 混合性酝蚤曾藻凿 远愿 员源渊圆员豫冤 猿愿渊缘远豫冤 远缘渊怨远豫冤 园郾园园园 膨胀性耘曾责葬灶泽蚤造藻 圆远 园渊园豫冤 缘渊员怨豫冤 圆缘渊怨远豫冤 园郾园园园 孕值孕增葬造怎藻 辕 园郾园园园 园郾园园园 园郾园园园 辕 肿瘤大小辕皂皂栽怎皂燥则泽蚤扎藻泽 栽葬遭援圆摇 肿瘤数渊灶越远愿冤 表圆摇 混合性肿瘤大小与支气管部位关系 砸藻造葬贼蚤燥灶泽澡蚤责泽遭藻贼憎藻藻灶贼澡藻泽蚤扎藻燥枣皂蚤曾藻凿贼怎皂燥则泽葬灶凿遭则燥灶糟澡蚤葬造造燥糟葬贼蚤燥灶泽 中心部悦藻灶贼藻则 支气管部位月则燥灶糟澡怎泽造燥糟葬贼蚤燥灶泽蚤灶贼怎皂燥则 周边部韵怎贼藻则葬则藻葬 外周部孕藻则蚤责澡藻则赠 孕值孕增葬造怎藻 园原园郾缘 缘园 员员渊圆圆豫冤 圆源渊源愿豫冤 源苑渊怨源豫冤 园郾园园园 园郾缘原员郾园 员苑 猿渊员苑豫冤 员猿渊苑远豫冤 员苑渊员园园豫冤 园郾园园园 员郾园原员郾缘 员 园渊园豫冤 员渊员园园豫冤 员渊员园园豫冤 园郾圆圆猿 孕值 辕 园郾园园园 园郾园园园 园郾园园园 辕 圆郾猿摇肿瘤生长方式与分叶和毛刺的关系匍匐性和混合性肿瘤的边缘部沿肺泡间隔扩展袁使肺泡间隔增厚袁当生长遇到支气管时袁先沿着管壁包绕生长袁其中较大的支气管可阻挡肿瘤生长 生长方式郧则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶泽 栽葬遭援猿摇 表猿摇 而形成分叶曰当肿瘤沿两支换气支气管之间扩展可呈尖角样而形成毛刺渊图员原云冤遥肿瘤生长方式与分叶毛刺的关系见表猿遥 肿瘤生长方式与分叶和毛刺的关系渊单位院例冤 砸藻造葬贼蚤燥灶泽澡蚤责泽遭藻贼憎藻藻灶贼澡藻早则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶泽燥枣贼怎皂燥则泽葬灶凿造燥遭怎造葬贼蚤燥灶葬灶凿泽责蚤糟怎造葬贼蚤燥灶 肿瘤数栽怎皂燥则灶怎皂遭藻则 分叶蕴燥遭怎造葬贼蚤燥灶 毛刺杂责蚤糟怎造葬贼蚤燥灶 匍匐性蕴藻责蚤凿蚤糟 远 员渊员苑豫冤 园渊园冤 混合性酝蚤曾藻凿 远愿 圆愿渊源员豫冤 猿圆渊源苑豫冤 膨胀性耘曾责葬灶泽蚤造藻 圆远 源渊员缘豫冤 猿渊员圆豫冤 合计栽燥贼葬造 员园园渊员园园豫冤 猿猿渊猿猿豫冤 猿缘渊猿缘豫冤

4 源 中国实验动物学报圆园员远年圆月第圆源卷第员期摇 粤糟贼葬蕴葬遭粤灶蚤皂杂糟蚤杂蚤灶袁云藻遭则怎葬则赠圆园员远袁灾燥造援圆源郾晕燥援员 注院粤院匍匐性生长肿瘤袁肿瘤大小为园郾猿皂皂遥粤为肿瘤内肺泡管袁月鄄耘为肿瘤内肺泡袁可见肺泡间隔增厚袁红色箭头示肿瘤内残留的正常肺泡扁平上皮细胞遥左侧为正常肺组织院云为肺泡管袁郧鄄允为肺泡袁黑箭头示正常肺泡扁平上皮细胞遥载为呼吸性细支气管遥渊匀驭耘染色袁伊员园园冤月院膨胀性生长肿瘤袁肿瘤大小园郾员怨皂皂院粤鄄云为实性肿瘤组织周边的肺泡袁黑箭示突入肺泡腔内生长的肿瘤细胞团袁呈结节样或乳头状袁红箭示肿瘤细胞周边的正常肺泡架构仍然完好袁与肿瘤旁正常肺泡壁相同渊绿箭冤遥渊匀驭耘染色袁伊员园园冤悦院混合性生长肿瘤袁肿瘤大小园郾怨缘皂皂遥砸鄄宰示肿瘤中心部许多野根须冶状裂隙袁为残留的换气支气管袁可见杂尧哉与外界开放的支气管相通遥粤鄄匝示肿瘤外周和内部的换气支气管袁呈现各种不同的形状遥载示毛刺样肿瘤组织遥云孕曲线段示肿瘤分叶遥渊匀驭耘染色袁伊源园冤阅院膨胀性生长肿瘤袁大小园郾远缘皂皂遥粤月线段示支气管通过肿瘤曰悦阅线段示支气管进入肿瘤后中断曰耘尧云和郧为肿瘤旁的支气管遥渊匀驭耘伊源园冤耘院混合性生长肿瘤遥粤为中心部支气管袁月尧悦尧阅为周边部支气管袁耘尧云尧郧为外周支气管遥右侧圆圈内为匍匐式生长肿瘤组织袁左侧圆圈内为正常组织结构遥郧为肿瘤周边截断的支气管遥渊匀驭耘伊源园冤云院混合性生长肿瘤遥在生长过程中袁遇到支气管渊粤月线段冤后绕开并沿着两侧的肺泡群内生长袁形成肿瘤分叶和毛刺渊红箭冤遥渊匀驭耘染色袁伊源园冤图员摇猿种不同生长方式肿瘤晕燥贼藻援粤院粤贼怎皂燥则憎蚤贼澡造藻责蚤凿蚤糟早则燥憎贼澡蚤灶葬凿蚤葬皂藻贼藻则燥枣园郾猿皂皂援栽澡藻造藻贼贼藻则粤蚤灶凿蚤糟葬贼藻泽葬灶葬造增藻燥造葬则凿怎糟贼葬灶凿月贼燥耘蚤灶凿蚤糟葬贼藻贼澡藻葬造增藻燥造蚤憎蚤贼澡贼澡蚤糟噪藻灶藻凿泽藻责贼怎皂蚤灶泽蚤凿藻葬贼怎皂燥则援栽澡藻则藻凿葬则则燥憎澡藻葬凿泽责燥蚤灶贼葬贼葬灶则藻泽蚤凿怎葬造灶燥则皂葬造葬造增藻燥造葬则藻责蚤贼澡藻造蚤葬造糟藻造造泽援蕴藻枣贼责葬则贼燥枣贼澡藻枣蚤早怎则藻泽澡燥憎泽葬灶燥则皂葬造造怎灶早泽贼则怎糟贼怎则藻援云蚤灶凿蚤糟葬贼藻泽葬灶葬造增藻燥造葬则凿怎糟贼袁葬灶凿郧鄄允蚤灶凿蚤糟葬贼藻贼澡藻葬造增藻燥造蚤援栽澡藻遭造葬糟噪葬则则燥憎澡藻葬凿泽责燥蚤灶贼葬贼贼澡藻灶燥则皂葬造葬造增藻燥造葬则藻责蚤贼澡藻造蚤葬造糟藻造造泽援载蚤灶凿蚤糟葬贼藻泽葬则藻泽责蚤则葬贼燥则赠遭则燥灶糟澡蚤燥造藻援渊匀驭耘泽贼葬蚤灶蚤灶早袁伊员园园冤月院粤贼怎皂燥则憎蚤贼澡藻曾责葬灶泽蚤造藻早则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶袁蚤灶葬凿蚤葬皂藻贼藻则燥枣园郾员怨皂皂援栽澡藻造藻贼贼藻则泽粤贼燥云蚤灶凿蚤糟葬贼藻葬造增藻燥造蚤蚤灶贼澡藻责藻则蚤责澡藻则赠燥枣贼澡藻泽燥造蚤凿贼怎皂燥则援栽澡藻遭造葬糟噪葬则则燥憎泽责燥蚤灶贼葬贼葬灶糟造怎泽贼藻则燥枣贼怎皂燥则糟藻造造泽蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤灶早蚤灶贼燥贼澡藻葬造增藻燥造葬则糟葬增蚤贼赠葬灶凿枣燥则皂蚤灶早灶燥凿怎造葬则燥则责葬鄄责蚤造造葬则赠泽贼则怎糟贼怎则藻泽援栽澡藻则藻凿葬则则燥憎泽责燥蚤灶贼葬贼葬灶蚤灶贼葬糟贼葬造增藻燥造葬则泽贼则怎糟贼怎则藻蚤灶贼澡藻责藻则蚤责澡藻则赠燥枣贼澡藻贼怎皂燥则袁泽澡燥憎蚤灶早贼澡藻泽葬皂藻泽贼则怎糟鄄贼怎则藻葬泽贼澡藻灶燥则皂葬造葬造增藻燥造葬则泽贼则怎糟贼怎则藻泽葬凿躁葬糟藻灶贼贼燥贼澡藻贼怎皂燥则渊早则藻藻灶葬则则燥憎冤援渊匀驭耘泽贼葬蚤灶蚤灶早袁伊员园园冤悦院栽澡藻贼怎皂燥则憎蚤贼澡皂蚤曾藻凿早则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶蚤灶葬凿蚤葬皂藻贼藻则燥枣园郾怨缘皂皂援栽澡藻造藻贼贼藻则泽砸贼燥宰责燥蚤灶贼葬贼贼澡藻则燥燥贼鄄造蚤噪藻枣蚤泽泽怎则藻泽葬贼贼澡藻糟藻灶贼藻则燥枣贼怎皂燥则袁憎澡蚤糟澡葬则藻则藻泽蚤凿怎葬造增藻灶贼蚤造葬贼蚤灶早遭则燥灶糟澡蚤燥造藻泽援杂燥皂藻枣蚤泽泽怎则藻泽葬则藻糟燥灶灶藻糟贼蚤灶早贼燥贼澡藻燥怎贼泽蚤凿藻遭则燥灶糟澡蚤燥造藻泽燥枣贼澡藻贼怎皂燥则渊杂葬灶凿哉冤援粤鄄匝泽澡燥憎贼澡藻凿蚤增藻则泽藻泽澡葬责藻泽燥枣贼澡藻增藻灶贼蚤造葬贼蚤灶早遭则燥灶糟澡蚤燥造藻泽葬贼贼澡藻燥怎贼藻则葬灶凿糟藻灶贼藻则燥枣贼澡藻贼怎皂燥则援载泽澡燥憎泽泽责蚤糟怎造葬贼藻贼怎皂燥则贼蚤泽鄄泽怎藻援云孕糟怎则增藻泽澡燥憎泽造燥遭怎造葬贼蚤燥灶燥枣贼澡藻贼怎皂燥则援渊匀驭耘伊源园冤阅院栽澡藻贼怎皂燥则蚤泽燥枣藻曾责葬灶泽蚤造藻早则燥憎贼澡蚤灶葬凿蚤葬皂藻贼藻则燥枣园郾远缘皂皂援蕴蚤灶藻粤月泽澡燥憎泽葬遭则燥灶糟澡蚤燥造藻责葬泽泽蚤灶早贼澡则燥怎早澡贼澡藻贼怎皂燥则援蕴蚤灶藻悦阅泽澡燥憎泽葬灶蚤灶贼藻则则怎责贼藻凿遭则燥灶糟澡蚤燥造藻蚤灶泽蚤凿藻贼澡藻贼怎皂燥则援耘袁云葬灶凿郧葬则藻遭则燥灶糟澡蚤燥造藻泽葬凿躁葬糟藻灶贼贼燥贼澡藻贼怎皂燥则援渊匀驭耘泽贼葬蚤灶蚤灶早袁伊源园冤耘院栽澡藻贼怎皂燥则蚤泽燥枣皂蚤曾藻凿早则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶援栽澡藻造藻贼贼藻则粤蚤泽葬糟藻灶贼则葬造遭则燥灶糟澡蚤燥造藻援月袁悦葬灶凿阅葬则藻燥怎贼藻则遭则燥灶糟澡蚤燥造藻泽援耘袁云葬灶凿郧葬则藻责藻则蚤责澡藻则葬造遭则燥灶糟澡蚤燥造藻泽援栽澡藻则蚤早澡贼糟蚤则糟造藻蚤灶凿蚤糟葬贼藻泽贼澡藻贼怎皂燥则憎蚤贼澡造藻责蚤凿蚤糟早则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶援栽澡藻造藻枣贼糟蚤则糟造藻蚤灶凿蚤糟葬贼藻泽贼澡藻灶燥则皂葬造造怎灶早贼蚤泽泽怎藻援郧蚤泽葬贼则怎灶糟葬贼藻凿燥怎贼藻则遭则燥灶糟澡怎泽援渊匀驭耘泽贼葬蚤灶蚤灶早袁伊源园冤云院粤贼怎皂燥则憎蚤贼澡皂蚤曾藻凿早则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶援陨灶贼澡藻责则燥糟藻泽泽燥枣贼怎皂燥则早则燥憎贼澡袁憎澡藻灶贼澡藻贼怎皂燥则早则燥憎泽贼燥藻灶鄄糟燥怎灶贼藻则憎蚤贼澡贼澡藻遭则燥灶糟澡蚤燥造藻渊造蚤灶藻粤月冤袁蚤贼蚤灶枣蚤造贼则葬贼藻泽葬则燥怎灶凿贼澡藻遭则燥灶糟澡蚤燥造藻葬灶凿葬造燥灶早贼澡藻葬造增藻燥造葬则糟造怎泽贼藻则泽贼燥枣燥则皂造燥遭怎造葬贼蚤燥灶葬灶凿泽责蚤糟怎造葬贼蚤燥灶渊则藻凿葬则则燥憎泽冤援渊匀驭耘泽贼葬蚤灶蚤灶早袁伊源园冤云蚤早援员摇栽澡则藻藻贼赠责藻泽燥枣贼澡藻贼怎皂燥则早则燥憎贼澡责葬贼贼藻则灶泽

5 中国实验动物学报圆园员远年圆月第圆源卷第员期摇 粤糟贼葬蕴葬遭粤灶蚤皂杂糟蚤杂蚤灶袁云藻遭则怎葬则赠圆园员远袁灾燥造援圆源晕燥援员 缘 猿摇 讨论 小鼠肺腺癌模型也是肺癌模型中研究最多尧应用最广的一类模型遥我们在前期研究的基础上采用诱癌剂亚硝基胍成功建立了小鼠肺腺癌模型袁在入药后员园园凿时肉眼可见所有小鼠有肿瘤生长遥根据人类肺癌病理诊断标准袁这些肿瘤均为肺腺癌袁未见明显的癌前病变不典型腺瘤样增生袁也未见人类原位腺癌典型的大头钉样细胞遥猿郾员摇关于小鼠早期肺腺癌虽然小鼠早期肺腺癌的诊断标准还未见报道袁而且人类关于不典型腺瘤样增生和原位腺癌的标准也不能完全应用于小鼠肺癌袁但肿瘤大小可作为早期肺腺癌的一个重要的指标遥我们的前期研究对照了小鼠和人肺的直径和肺泡大小袁发现两者大小均相差圆园倍袁因此园郾缘皂皂大小的小鼠肺癌相当于员园皂皂的人类肺癌袁而且悦栽胸部筛查发现的结节中咱缘暂怨苑豫小于员园皂皂袁故我们以园郾缘皂皂大小作为小鼠早期肺腺癌的标准遥本组肿瘤直径园郾员怨耀员郾猿猿皂皂袁平均园郾源愿皂皂袁苑圆豫的肿瘤小于园郾缘皂皂遥猿郾圆摇关于肺腺癌的来源部位肺腺癌主要来自周围的肺组织袁具体来说是指亚段以下细支气管上皮细胞来源的肿瘤遥杂怎贼澡藻则鄄咱员远暂造葬灶凿等用基因重组的腺病毒刺激基因工程小鼠的气道上皮袁诱导出了不典型腺瘤样增生及肺腺癌袁并证实了小鼠肺腺癌来源于终末细支气管到肺泡的咱员苑暂上皮细胞遥阅藻泽葬蚤等也用基因工程的方法建立了一个肺腺癌模型袁用免疫荧光法证实了肿瘤全部来自于肺泡上皮组织中的栽圆型祖细胞袁后者在向陨陨型肺泡细胞分化的过程中受到致癌因子的刺激就会发生不典型增生袁并进一步形成肺腺癌遥本研究显示院肿瘤细小时呈匍匐式沿肺泡间隔生长袁逐渐在间隔内分层尧堆积曰所有通气支气管内均未见明显上皮异常增生及肿瘤形成曰也未见仅位于换气支气管腔内的肿瘤袁但可见其被肿瘤包绕尧压迫或侵占曰膨胀性生长的肿瘤内可见野根须状冶分支裂隙袁部分可见与瘤外支气管相通袁我们认为系压闭的支气管残存腔隙袁由此我们推测肿瘤也均来自于肺泡上皮遥猿郾猿摇关于腺癌的生长方式尧分叶和支气管肿瘤关系人类肺腺癌有三种生长方式院匍匐型尧膨胀型性咱员愿原圆园暂和混合型遥本小鼠肺腺癌模型也见与人类相同的生长方式袁其中匍匐型最小渊平均园郾猿源皂皂冤曰膨胀型最大渊平均园郾缘源皂皂冤曰混合型大小介于两者 间渊平均园郾源苑皂皂冤遥而且随着混合型肿瘤的增大袁其匍匐性成分下降曰膨胀性比例越大遥其生长方式及其与肿瘤大小的关系与人类肺腺癌是相同的遥鉴于混合型肿瘤的匍匐式生长位于周边部尧膨胀性生长位于中心的特点袁在一定程度上可以说明院肿瘤早期呈匍匐型袁肿瘤细胞沿肺泡间隔生长袁遇到支气管腔时绕过后继续沿着前方的肺泡间隔爬行袁这样就形成了包在肿瘤中心和周边部的含气支气管以及瘤周支气管曰肿瘤进一步生长袁中央部分开始呈现膨胀性生长袁使得原来部位的支气管受压和缩小渊平均远苑滋皂冤袁直至被肿瘤压迫成野根须状冶裂隙袁使支气管显示率减少渊圆员豫冤曰而肿瘤周边部受压较轻袁支气管径仅轻度缩小渊平均怨员滋皂冤袁支气管的显示率为缘远豫曰肿瘤越大袁中心膨胀区越来越多时袁中心部支气管消失尧周边部显示进一步减少渊员怨豫冤曰不论何种生长方式袁肿瘤外周几乎均可见管径正常的瘤周支气管遥我们的发现和推测与悦栽咱员圆袁员猿袁员怨暂研究结果一致袁即含气支气管是肺腺癌的特征性征象遥肿瘤组织包绕支气管生长还可以部分解释分叶和毛刺现象袁肿瘤细胞遇支气管阻挡沿支气管外壁纵轴方向爬行生长和横轴方向绕行袁形成分叶和毛刺袁其中以混合性肿瘤占绝大多数遥本研究有一些限度院首先袁本模型完全匍匐型生长的肿瘤较少袁观察时间点提前能否见到更多的该类肿瘤有待进一步研究遥其次袁小鼠原位腺癌缺乏病理学标准袁我们采用园郾缘皂皂作为早期肺腺癌的标准有一定的主观性遥再次袁我们未评估其他原因渊如血管冤导致的分叶和毛刺遥综上所述袁我们用化学法诱导的小鼠早期肺腺癌模型袁肿瘤源自肺泡上皮细胞袁病理上呈现匍匐型尧膨胀型和混合型三种生长方式袁其生长方式与肿瘤大小尧形态尧边缘有关袁肿瘤鄄支气管关系可反映肿瘤的病理基础遥渊致谢院本文小鼠肺癌病理诊断得到上海市胸科医院病理科邵晋晨副主任医师的大力支持袁在此致谢浴冤 参考文献 咱员暂摇杂蚤藻早藻造砸袁晕葬蚤泽澡葬凿澡葬皂阅袁允藻皂葬造粤援悦葬灶糟藻则泽贼葬贼蚤泽贼蚤糟泽袁圆园员圆咱允暂援悦粤悦葬灶糟藻则允悦造蚤灶袁圆园员圆袁远圆渊员冤院员园原圆怨援咱圆暂摇悦怎则葬凿燥酝孕袁耘凿憎葬则凿泽月袁杂澡蚤灶匀砸袁藻贼葬造援悦葬灶糟藻则陨灶糟蚤凿藻灶糟藻蚤灶云蚤增藻悦燥灶贼蚤灶藻灶贼泽袁灾燥造援陨载咱酝暂援蕴赠燥灶院陨粤砸悦杂糟蚤藻灶贼蚤覱糟孕怎遭造蚤糟葬鄄贼蚤燥灶泽袁圆园园苑援咱猿暂摇蕴燥则贼藻贼鄄栽蚤藻怎造藻灶贼允袁杂燥藻则躁燥皂葬贼葬则葬皂陨袁云藻则造葬赠允袁藻贼葬造援陨灶贼藻则灶葬贼蚤燥灶葬造

6 远 中国实验动物学报圆园员远年圆月第圆源卷第员期摇 粤糟贼葬蕴葬遭粤灶蚤皂杂糟蚤杂蚤灶袁云藻遭则怎葬则赠圆园员远袁灾燥造援圆源郾晕燥援员 贼则藻灶凿泽蚤灶造怎灶早糟葬灶糟藻则蚤灶糟蚤凿藻灶糟藻遭赠澡蚤泽贼燥造燥早蚤糟葬造泽怎遭贼赠责藻院葬凿藻灶燥鄄 咱员猿暂摇 匝蚤葬灶早允宰袁在澡燥怎运砸袁蕴怎郧袁藻贼葬造援栽澡藻则藻造葬贼蚤燥灶泽澡蚤责遭藻贼憎藻藻灶泽燥造蚤鄄 糟葬则糟蚤灶燥皂葬泽贼葬遭蚤造蚤扎蚤灶早蚤灶皂藻灶遭怎贼泽贼蚤造造蚤灶糟则藻葬泽蚤灶早蚤灶憎燥皂藻灶咱允暂援 贼葬则赠责怎造皂燥灶葬则赠灶燥凿怎造藻泽葬灶凿遭则燥灶糟澡蚤院皂怎造贼蚤鄄泽造蚤糟藻悦栽鄄责葬贼澡燥造燥早蚤糟葬造 蕴怎灶早悦葬灶糟藻则袁圆园员源袁愿源渊员冤院员猿原圆圆援 糟燥则则藻造葬贼蚤燥灶咱允暂援悦造蚤灶砸葬凿蚤燥造袁圆园园源袁缘怨渊员圆冤院员员圆员原员员圆苑援 咱源暂摇 匀藻灶泽糟澡噪藻悦陨袁月燥枣枣藻贼贼葬孕袁郧燥则造燥增葬韵袁藻贼葬造援粤泽泽藻泽泽皂藻灶贼燥枣造怎灶早鄄 咱员源暂摇 蕴蚤皂匀允袁粤澡灶杂袁蕴藻藻运杂袁藻贼葬造援孕藻则泽蚤泽贼藻灶贼责怎则藻早则燥怎灶凿鄄早造葬泽泽燥鄄 糟葬灶糟藻则皂燥则贼葬造蚤贼赠则藻凿怎糟贼蚤燥灶枣则燥皂悦栽泽糟则藻藻灶蚤灶早咱允暂援蕴怎灶早悦葬灶糟藻则袁 责葬糟蚤贼赠造怎灶早灶燥凿怎造藻泽逸员园皂皂蚤灶凿蚤葬皂藻贼藻则葬贼悦栽泽糟葬灶院澡蚤泽鄄 圆园员员袁苑员渊猿冤院猿圆愿原猿猿圆援 贼燥责葬贼澡燥造燥早蚤糟糟燥皂责葬则蚤泽燥灶泽葬灶凿责则燥早灶燥泽贼蚤糟蚤皂责造蚤糟葬贼蚤燥灶泽咱允暂援悦澡藻泽贼袁 咱缘暂摇 阅蚤藻凿藻则蚤糟澡杂袁宰燥则皂葬灶灶泽阅袁杂藻皂蚤噪酝袁藻贼葬造援杂糟则藻藻灶蚤灶早枣燥则藻葬则造赠 圆园员猿袁员源源渊源冤院员圆怨员原员圆怨怨援 造怎灶早糟葬灶糟藻则憎蚤贼澡造燥憎鄄凿燥泽藻泽责蚤则葬造悦栽院责则藻增葬造藻灶糟藻蚤灶愿员苑葬泽赠皂责贼燥鄄 咱员缘暂摇 在澡葬灶早再袁匝蚤葬灶早允宰袁再藻允阅袁藻贼葬造援匀蚤早澡则藻泽燥造怎贼蚤燥灶悦栽蚤灶凿蚤枣枣藻则鄄 皂葬贼蚤糟泽皂燥噪藻则泽咱允暂援砸葬凿蚤燥造燥早赠袁圆园园圆袁圆圆圆渊猿冤院苑苑猿原苑愿员援 藻灶贼蚤葬贼蚤灶早皂蚤灶蚤皂葬造造赠蚤灶增葬泽蚤增藻糟燥皂责燥灶藻灶贼蚤灶藻葬则造赠造怎灶早葬凿藻灶燥糟葬则糟蚤鄄 咱远暂摇 杂憎藻灶泽藻灶杂允袁允藻贼贼允砸袁匀葬则贼皂葬灶栽耘袁藻贼葬造援悦栽泽糟则藻藻灶蚤灶早枣燥则造怎灶早 灶燥皂葬咱允暂援蕴怎灶早悦葬灶糟藻则袁圆园员源袁愿源渊猿冤院圆猿远原圆源员 糟葬灶糟藻则院枣蚤增藻鄄赠藻葬则责则燥泽责藻糟贼蚤增藻藻曾责藻则蚤藻灶糟藻咱允暂援砸葬凿蚤燥造燥早赠袁圆园园缘袁 咱员远暂摇 肖时满袁张玉袁强金伟援小鼠早期肺腺癌模型的建立咱允暂援中 圆猿缘渊员冤院圆缘怨原圆远缘援 国实验动物学报袁圆园员缘袁圆猿渊远冤院圆圆苑原圆猿圆援 咱苑暂摇 匀藻灶泽糟澡噪藻悦陨袁再葬灶噪藻造藻增蚤贼扎阅云袁再蚤责砸袁藻贼葬造援蕴怎灶早糟葬灶糟藻则泽凿蚤葬早鄄 咱员苑暂摇 杂怎贼澡藻则造葬灶凿运阅袁杂燥灶早允再袁运憎燥灶酝悦袁藻贼葬造援酝怎造贼蚤责造藻糟藻造造泽鄄燥枣鄄燥则蚤鄄 灶燥泽藻凿葬贼葬灶灶怎葬造悦栽泽糟则藻藻灶蚤灶早院增燥造怎皂藻凿燥怎遭造蚤灶早贼蚤皂藻泽咱允暂援砸葬凿蚤鄄 早蚤灶燥枣皂怎贼葬灶贼运鄄砸葬泽鄄蚤灶凿怎糟藻凿皂燥怎泽藻造怎灶早葬凿藻灶燥糟葬则糟蚤灶燥皂葬咱允暂援 燥造燥早赠袁圆园员圆袁圆远猿渊圆冤院缘苑愿原缘愿猿援 孕则燥糟晕葬贼造粤糟葬凿杂糟蚤哉杂粤袁圆园员源袁员员员渊员猿冤院源怨缘圆原源怨缘苑援 咱愿暂摇 蕴藻藻枣允蕴猿则凿袁运造藻蚤灶陨杂援栽澡藻泽燥造蚤贼葬则赠责怎造皂燥灶葬则赠灶燥凿怎造藻咱允暂援砸葬凿蚤鄄 咱员愿暂摇 阅藻泽葬蚤栽允袁月则燥憎灶枣蚤藻造凿阅郧袁运则葬泽灶燥憎酝粤援粤造增藻燥造葬则责则燥早藻灶蚤贼燥则葬灶凿 燥造悦造蚤灶晕燥则贼澡粤皂袁圆园园圆袁源园院员圆猿原员源猿 泽贼藻皂糟藻造造泽蚤灶造怎灶早凿藻增藻造燥责皂藻灶贼袁则藻灶藻憎葬造葬灶凿糟葬灶糟藻则咱允暂援晕葬鄄 咱怨暂摇 云藻造蚤曾蕴袁杂藻则则葬鄄栽燥泽蚤燥郧袁蕴葬灶贼怎藻躁燥怎造杂袁藻贼葬造援悦栽糟澡葬则葬糟贼藻则蚤泽贼蚤糟泽燥枣 贼怎则藻袁圆园员源袁缘园苑渊苑源怨员冤院员怨园原员怨源援 则藻泽燥造增蚤灶早早则燥怎灶凿鄄早造葬泽泽燥责葬糟蚤贼蚤藻泽蚤灶葬造怎灶早糟葬灶糟藻则泽糟则藻藻灶蚤灶早责则燥鄄 咱员怨暂摇 栽则葬增蚤泽宰阅袁月则葬皂遭蚤造造葬耘袁晕燥早怎糟澡蚤酝袁藻贼葬造援陨灶贼藻则灶葬贼蚤燥灶葬造粤泽泽燥鄄 早则葬皂皂藻咱允暂援耘怎则允砸葬凿蚤燥造袁圆园员员袁苑苑渊猿冤院源员园原源员远援 糟蚤葬贼蚤燥灶枣燥则贼澡藻杂贼怎凿赠燥枣蕴怎灶早悦葬灶糟藻则辕粤皂藻则蚤糟葬灶栽澡燥则葬糟蚤糟杂燥糟蚤藻贼赠辕 咱员园暂摇 蕴藻藻杂酝袁孕葬则噪悦酝袁郧燥燥允酝袁藻贼葬造援栽则葬灶泽蚤藻灶贼责葬则贼鄄泽燥造蚤凿灶燥凿怎造藻泽 耘怎则燥责藻葬灶砸藻泽责蚤则葬贼燥则赠杂燥糟蚤藻贼赠院蚤灶贼藻则灶葬贼蚤燥灶葬造皂怎造贼蚤凿蚤泽糟蚤责造蚤灶葬则赠 凿藻贼藻糟贼藻凿葬贼泽糟则藻藻灶蚤灶早贼澡蚤灶鄄泽藻糟贼蚤燥灶悦栽枣燥则造怎灶早糟葬灶糟藻则院糟燥皂责葬则蚤泽燥灶 糟造葬泽泽蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶燥枣造怎灶早葬凿藻灶燥糟葬则糟蚤灶燥皂葬咱允暂援 允栽澡燥则葬糟韵灶糟燥造袁 憎蚤贼澡责藻则泽蚤泽贼藻灶贼责葬则贼鄄泽燥造蚤凿灶燥凿怎造藻泽咱允暂援砸葬凿蚤燥造燥早赠袁圆园员圆袁圆缘缘 圆园员员袁远渊圆冤院圆源源原圆愿缘援 渊员冤院圆源圆原圆缘员援 咱圆园暂摇 允蚤葬灶早月袁栽葬噪葬泽澡蚤皂葬杂袁酝蚤赠葬噪藻悦袁藻贼葬造援栽澡蚤灶鄄泽藻糟贼蚤燥灶悦栽枣蚤灶凿鄄 咱员员暂摇 悦澡燥蚤允粤袁运蚤皂允匀袁匀燥灶早运栽袁藻贼葬造援悦栽遭则燥灶糟澡怎泽泽蚤早灶蚤灶皂葬造蚤早鄄 蚤灶早泽蚤灶责藻则蚤责澡藻则葬造造怎灶早糟葬灶糟藻则燥枣猿糟皂燥则泽皂葬造造藻则院葬则藻贼澡藻则藻葬灶赠 灶葬灶贼泽燥造蚤贼葬则赠责怎造皂燥灶葬则赠造藻泽蚤燥灶泽院增葬造怎藻蚤灶贼澡藻责则藻凿蚤糟贼蚤燥灶燥枣糟藻造造 糟澡葬则葬糟贼藻则蚤泽贼蚤糟枣藻葬贼怎则藻泽枣燥则责则藻凿蚤糟贼蚤灶早贼怎皂燥则澡蚤泽贼燥造燥早赠燥则凿燥贼澡藻赠凿藻鄄 贼赠责藻咱允暂援耘怎则砸葬凿蚤燥造袁圆园园园袁员园渊愿冤院员猿园源原员猿园怨援 责藻灶凿燥灶造赠燥灶贼怎皂燥则泽蚤扎藻钥咱允暂援粤糟贼葬砸葬凿蚤燥造袁圆园员源袁缘缘渊猿冤院猿园圆 咱员圆暂摇 杂葬灶贼燥泽酝运袁酝怎造藻赠栽袁宰葬则贼澡粤袁藻贼葬造援酝燥则责澡燥造燥早蚤糟葬造糟燥皂责怎贼藻凿 原猿园愿援 贼燥皂燥早则葬责澡赠枣藻葬贼怎则藻泽燥枣泽怎则早蚤糟葬造造赠则藻泽藻糟贼葬遭造藻责怎造皂燥灶葬则赠泽择怎葬皂燥怎泽 糟藻造造糟葬则糟蚤灶燥皂葬泽院蚤皂责葬糟贼燥灶责则燥早灶燥泽蚤泽葬灶凿糟燥皂责葬则蚤泽燥灶憎蚤贼澡葬凿藻灶燥鄄 咱收稿日期暂摇圆园员缘鄄员员鄄圆远 糟葬则糟蚤灶燥皂葬泽咱允暂援耘怎则允砸葬凿蚤燥造袁圆园员源袁愿猿渊苑冤院员圆苑缘原员圆愿员援