圆远远 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年源月, 圆圆 ( 圆 ) 遭葬则则蚤藻则, 月月栽月 ) 进入脑组织, 从而使纳米粒子输送系 [ 怨鄄员猿统成为特异化合物导入到脑肿瘤的理想载体 ] 纳米粒子输送系统不仅可以保护被包封的大分子药物免受酶的降解, 还会改变药物在体内的动力学行为和组织分布, 纳

Transcription

1 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 粤责则援圆园员缘, 灾燥造援圆圆, 晕燥援圆 圆远缘 凿燥蚤 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员缘援园圆援园圆猿 综摇述 纳米粒子药物输送系统与实体脑肿瘤的诊断和治疗 晕葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽葬泽凿则怎早凿藻造蚤增藻则赠泽赠泽贼藻皂蚤灶凿蚤葬早灶燥泽蚤泽葬灶凿贼澡藻则葬责赠燥枣泽燥造蚤凿遭则葬蚤灶贼怎皂燥则 员李想, 赵春晖圆 圆员, 徐洁综述 ; 冯斌审阅 ( 员援大连医科大学生物技术系纳米分子生物学研究室, 辽宁大连 员员远园源源 ; 圆援辽宁师范大学生命科学学院生物化学教研室, 辽宁大连员员远园圆怨 ) [ 摘摇要 ] 摇目前, 对包括多形性成胶质细胞瘤在内的脑肿瘤的治疗效果不佳 血脑屏障限制了放化疗药物以有效的浓度到达肿瘤细胞 常用的方法是通过外科手术切除大部分肿块及对浸润部分的辅助治疗, 以多功能纳米粒子为基础的药物输送系统 ( 凿则怎早凿藻造蚤增藻则赠泽赠泽贼藻皂, 阅阅杂 ) 的发展为实体脑肿瘤的诊断和治疗提供了新的思路 以氧化铁 量子点等为代表的纳米粒子可以作为核磁共振成像 ( 皂葬早灶藻贼蚤糟则藻泽燥灶葬灶糟藻蚤皂葬早蚤灶早, 酝砸陨 ) 探针 光学探针以及结合多种成像方法的探针为实体脑肿瘤的诊断提供更加敏感的分辨能力和更加清晰的成像 此外, 多柔比星 紫杉醇等化疗药物的肿瘤内输送, 也从最初的脂质体转运系统和多聚物组成的非磷脂纳米粒逐步发展到兼具多种功能的新型纳米粒子转运治疗系统 通过改变其大小 组成和表面化学性质, 纳米粒子能够发展成为结合检测 成像 药物靶向导入的多功能平台, 尤其是靶向分子修饰的纳米粒子, 在实体脑肿瘤的治疗中具有极大的发展前景 本文针对利用纳米粒子进行诊断和治疗脑肿瘤的最新研究进展作一综述, 并展望其在肿瘤治疗领域的发展前景 [ 关键词 ] 摇纳米粒子 ; 药物输送系统 ; 脑肿瘤 ; 成像 ; 治疗 [ 中图分类号 ] 摇韵源猿 ; 匝远 ; 砸苑猿怨援源员摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员缘 ) 园圆鄄园圆远缘鄄园苑 摇摇包括多形性成胶质细胞瘤 ( 早造蚤燥遭造葬泽贼燥皂葬, 郧月酝 ) 在内的脑肿瘤是最具侵入性的恶性肿瘤, 晚期的局部侵润使肿瘤很难被完全切除 由于郧月酝对放射线具有抗性, 而健康脑组织对常规放射线的耐受性要比肿瘤组织低使得预后不理想 此外, 药物到达脑需要通过血脑屏障 ( 遭造燥燥凿鄄遭则葬蚤灶遭葬则则蚤藻则, 月月月 ), 而在肿瘤发生初期, 月月月仍能够维持其屏障功能, 使得肿瘤药物的靶向导入变得更加困难 近年来, 随着纳米技术在生物化学领域的快速发展, 以纳米粒子为基础的微粒系统为实体脑肿瘤的诊断和治疗提 [ 员鄄猿供了新的思路 ] 本文概要介绍纳米粒子在实体脑肿瘤的诊断和治疗中的应用, 探讨其作为化疗试剂载体的应用潜力 员摇纳米粒子的种类及特点纳米粒 ( 灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻, 晕孕 ) 又称毫微粒, 是粒径 [ 源鄄缘园援员到员园园灶皂的固态胶体颗粒 ], 由不同类型的材料组成 目前, 用于脑肿瘤治疗的纳米粒子主要可以分为三类 : 有机材料构成的粒子 ( 如脂质体 生物可降解多聚物构成的纳米粒子 固体脂质纳米粒 纳米球等 ) 无机材料构成的粒子( 如铁氧化物纳米粒 [ 远鄄愿子 金属纳米粒子等 ) 和混合材料纳米粒子 ] 纳米粒子材料安全性高, 毒性小, 可以包裹具有毒副作用的药物并特异性导入肿瘤组织, 有效地降低系统 化疗的副作用 纳米粒子比表面积大, 装载能力高, 具有高通透性和滞留 ( 藻灶澡葬灶糟藻凿责藻则皂藻葬遭蚤造蚤贼赠葬灶凿则藻贼藻灶贼蚤燥灶, 耘孕砸 ) 效应 耘砸孕效应与肿瘤血管的结构改变有关, 肿瘤血管的快速生长使内皮细胞出现不连续性从而具有一定的空隙, 导致毛细血管壁的通透性增强 因此, 在血清纳米粒子含量减少后纳米粒子 ( 结合有抗癌药物的脂质或聚合物 ) 可以通过耘孕砸效果在肿瘤组织中聚集 除了耘孕砸效应产生的被动肿瘤靶向能力外, 纳米粒子的瘤内主动靶向定位功能也可以通过表面连接肿瘤特异分子得到进一步增强 通过包裹 吸附和共价连接等多种化学方法, 可以将特异化合物结合到纳米粒子载体上, 这些纳米粒子可以利用不同分子与脑肿瘤细胞相互作用, 借由内皮细胞表面高表达的受体蛋白靶向月月月, 通过内皮细胞的内吞作用, 穿过血脑肿瘤屏障 ( 遭造燥燥凿鄄遭则葬蚤灶鄄贼怎皂燥则 [ 基金项目 ] 摇国家自然科学基金资助项目 ( 晕燥援愿员园苑员圆源愿, 愿员猿苑员远苑远 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造晕葬贼怎则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援愿员园苑员圆源愿, 愿员猿苑员远苑远 ) [ 作者简介 ] 摇李想 ( 员怨怨园原 ), 女, 辽宁鞍山人, 硕士生, 主要从事药物导入系统的研究, 耘鄄皂葬蚤造 : 造蚤曾蚤葬灶早怨园员员圆怨岳员远猿援糟燥皂 ; 赵春晖 ( 员怨苑源原 ), 女, 辽宁营口人, 博士, 副教授, 主要从事药物靶向导入研究, 耘鄄皂葬蚤造 : 扎糟澡岳造灶灶怎援藻凿怎援糟灶 共同第一作者 [ 通信作者 ] 摇冯斌 ( 云藻灶早月蚤灶, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 遭蚤灶枣藻灶早岳凿造皂藻凿怎援藻凿怎援糟灶

2 圆远远 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年源月, 圆圆 ( 圆 ) 遭葬则则蚤藻则, 月月栽月 ) 进入脑组织, 从而使纳米粒子输送系 [ 怨鄄员猿统成为特异化合物导入到脑肿瘤的理想载体 ] 纳米粒子输送系统不仅可以保护被包封的大分子药物免受酶的降解, 还会改变药物在体内的动力学行为和组织分布, 纳米粒子在血液中的半衰期长, 且可以通过表面修饰聚乙二醇等亲水大分子进一步延 [ 源长 ] 此外, 集检测 治疗和示踪于一体的多功能特性是纳米粒子输送系统的另外一个优点, 因此纳米粒子可作为脑肿瘤尤其是原发和转移性肿瘤治疗的特异载体 圆摇 纳米粒子在脑肿瘤诊断中的应用 高分辨率的成像能够在术前准确地描绘出肿瘤的分布范围, 同时有助于预后疗法的选择, 这对于浸润性脑郧月酝的病人来说至关重要 以纳米粒子为基础的成像方法是目前脑肿瘤成像研究的热点, 部分以金属纳米粒子为对比探针的成像技术已经应用于脑肿瘤的成像 诊断和治疗中 圆援员摇核磁共振成像 ( 皂葬早灶藻贼蚤糟则藻泽燥灶葬灶糟藻蚤皂葬早蚤灶早, 酝砸陨 ) 探针 纳米技术在脑肿瘤诊断中最成熟的应用是 酝砸陨, 酝砸陨也是目前临床中应用最为广泛的脑肿瘤成像方法 钆螯合物 ( 如郧凿鄄阅栽孕粤 ) 是酝砸陨的经典对比探针, 可以借助破损的月月月增强肿瘤部位的核磁共振信号 然而钆造影剂半衰期相对较短, 肿瘤切除手术需要的时间较长, 在手术中要再次使用钆造影剂来检测肿瘤 这有可能使造影剂通过破损的 月月月, 引起正常组织部位的信号增强, 从而造成假阳性结果 金属纳米粒子一直被用作对比探针应用于脑肿瘤的成像 诊断和治疗平台中 包含铁 钆 锰等磁性元素的纳米造影剂逐渐在临床中应用于脑肿瘤成像 纳米粒子造影剂具有存留时间长, 诊断信号强, 肿瘤边缘成像清晰等特点 设计成单个或多个氧化铁晶体的纳米粒子对比探针包被有机外壳, 通过影响调理和吞噬作用改变留存时间 如纳米粒子在肿瘤实质中的留存时间可以通过表面修饰不同长度的 [ 员源聚乙二醇而延长 ] 近年氧化铁纳米粒子作为脑肿瘤成像的对比探 [ 员缘针受到极大关注 ] [ 员远 ] 蕴蚤等证明, 热交联超顺磁氧化铁纳米粒子 ( 贼澡藻则皂葬造造赠糟则燥泽泽鄄造蚤灶噪藻凿泽怎责藻则责葬则葬鄄皂葬早灶藻贼蚤糟蚤则燥灶燥曾蚤凿藻灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽, 栽悦蕴鄄杂孕陨韵晕 ) 毒性低, 表面易于修饰, 具有发展为新的脑肿瘤成像工具的潜力 此外, 氧化铁纳米粒子具有低扩散性的特点, 不会引起肿瘤以外部位的信号增强, 在肿瘤中存 留时间较长, 手术前使用一次就能满足手术中成像 [ 员苑的需要, 同时能更精确地指示肿瘤的边界 ] 氧化铁造影剂没有毒性, 虽然铁元素在神经组织中能够释放自由基, 但氧化铁纳米粒子通过静脉注射不会造成明显的组织损伤 此外, 纳米粒子通过瞬时松 [ 员愿弛的月月月时, 也不会引起明显的病理改变 ] 氧化铁纳米粒子还能够检测脑肿瘤的治疗结果 云藻则怎皂燥曾赠贼燥造是一种超小杂孕陨韵晕, 其进入肿瘤组 [ 员怨织比钆慢, 但能更精确地检测浸润性的脑肿瘤 ] 其对血管退化的检测极具潜力, 血管退化是肿瘤减少的前兆, 因此云藻则怎皂燥曾赠贼燥造很有可能作为一种评价脑肿瘤治疗后早期反应中血管完整性的一种方 [ 员怨法 ] 高选择性的靶向能力是氧化铁纳米粒子优于钆的另一个重要优势 此外, 也可以针对脑肿瘤的特异抗原将药物整合到造影纳米粒子上, 如将氨甲叶酸整合到氧化铁纳米粒子表面形成多价靶向纳米粒子, 其与脑肿瘤细胞表面表达上调的叶酸受体结合后进入肿瘤细胞, 不仅能将药物传输到肿瘤细 [ 圆园胞内, 同时也起到酝砸陨探针的作用 ] [ 圆员 ] 杂怎灶等 设计了一种氯霉素 ( 糟澡造燥则燥贼燥曾蚤灶, 悦栽载 ) 修饰的聚乙二醇化杂孕陨韵晕, 其对肿瘤细胞表面的酝酝孕鄄圆具有高度选择性和结合能力 圆援圆摇 光学探针 光学成像对手术切除脑肿瘤有很大的帮助, 纳 [ 圆圆米粒子荧光探针可以靶向肿瘤并成像 ] 近红外荧光分子悦赠缘援缘是目前应用于纳米粒子成像平台研 [ 圆猿 ] 究的主要成分 晕葬等合成了一种包裹悦赠缘援缘的乙二醇壳聚糖纳米粒子 ( 早造赠糟燥造糟澡蚤贼燥泽葬灶灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻, 悦晕孕 ), 可以选择性地在脑肿瘤细胞中积累, 并且具 [ 圆源 ] 有高度的耘孕砸效应 允蚤葬灶早等用悦赠缘援缘标记共价结合乳铁蛋白 ( 造葬糟贼燥枣藻则则蚤灶, 蕴枣 ) 的磁性纳米粒子, 在脑肿瘤动物模型体内成像中显示出高度的敏感性和特异性 然而这种方法需要熟练的荧光观察技术, 且观察荧光需要的暗视野操作也使得传统的显微手术和荧光观察无法同时进行 作为悦赠缘援缘纳米粒子的备选方案, 量子点 ( 择怎葬灶贼怎皂凿燥贼, 匝凿燥贼 ) 在定位移植脑肿瘤的轮廓时起作用 匝凿燥贼包括了成百上千由 Ⅱ 和 Ⅶ 族元素 ( 如 悦凿杂藻和悦凿栽藻 ) 或 Ⅲ 和 Ⅳ 族元素 ( 如陨灶孕和陨灶粤泽 ) 组成的核, 能够被修饰并产生源园园耀耀耀圆园园园灶皂波长的激发光谱 与其他纳米粒子类似, 匝凿燥贼的核一般用有机多聚物包被, 并能够用表面分子修饰, 具有特殊 [ 圆缘的药物动力学和靶向特性 ] 由于匝凿燥贼的重金属特性, 其有可能产生潜在的毒性 此外, 与悦赠缘援缘一样, 匝凿燥贼也需要一个暗视野操作的荧光系统来观察

3 李想, 等援纳米粒子药物输送系统与实体脑肿瘤的诊断和治疗 荧光组织, 但可以通过修饰匝凿燥贼组成元素使匝凿燥贼 在可见光下发光 结合抗耘郧云砸单克隆抗体的匝凿燥贼 在体外实验中能够有效地靶向人胶质瘤杂运酝郧鄄猿细 [ 圆远胞 ] [ 圆苑 ] 晕蚤藻等设计了一种装载次甲基蓝的聚丙烯酰胺纳米粒子 ( 晕葬灶燥糟赠葬灶 ), 在不需要其他设备的帮助下, 能够在可见光下清晰地对脑瘤组织进行轮廓定位 晕葬灶燥糟赠葬灶的核由聚丙烯酰胺组成, 在核中具有高含量的次甲基蓝 体外实验中, 表面由大量云猿靶向肽包被的晕葬灶燥糟赠葬灶能深染怨蕴神经肉瘤细胞 圆援猿摇 联合多种成像方法的纳米粒子 目前关于结合多种成像方法的纳米粒子的研究 [ 员缘, 圆愿鄄圆怨逐渐增多 ] 由于每种成像方法( 例如酝砸陨 正电子发射计算机断层扫描 ( 责燥泽蚤贼则燥灶藻皂蚤泽泽蚤燥灶贼燥皂燥鄄早则葬责澡赠, 孕耘栽 ) 光学以及单光子发射计算机断层成像术 ( 泽蚤灶早造藻鄄责澡燥贼燥灶藻皂蚤泽泽蚤燥灶糟燥皂责怎贼藻凿贼燥皂燥早则葬责澡赠, 杂孕耘悦栽 ) 等 ) 都有各自的优缺点, 将不同的成像方法结合在一起, 可以更早地检测到肿瘤, 鉴定肿瘤的分子组成和代谢特征, 以及更好地追踪治疗效果 因此, 具有多种成像功能的纳米粒子在脑肿瘤的成像中具有重要作用 具有双重成像和三重成像功能的纳米粒子现在 [ 圆愿 ] 也有研究 灾藻蚤泽藻澡等报道了一种结合酝砸陨和远红外荧光 ( 灶藻葬则鄄蚤灶枣则葬则藻凿枣造怎燥则藻泽糟蚤灶早, 晕陨砸云 ) 双重成像功能的纳米粒子, 将其通过尾静脉注射胶质瘤荷瘤动物, 在新生肿瘤细胞中观察到了纳米粒子的积累, [ 圆怨 ] 而在正常组织中未观察到 蕴藻藻等将砸郧阅 ( 粤则早鄄郧造赠鄄粤泽责 ) 与荧光标记的铁氧化物共轭结合成纳米粒子, 具有酝砸陨和孕耘栽成像的功能 酝砸陨动物成像实验中, 尾静脉注射共轭修饰的纳米粒子后, 肿瘤处信号强度明显增强 孕耘栽成像中, 将纳米粒子用 远源悦怎标记并给予更强的信噪比, 砸郧阅共轭结合的纳米粒子在肿瘤中的吸收明显增强, 成像效果更好 [ 猿园 ] 远源载蚤藻等设计了一种悦怎鄄阅韵栽粤和悦赠缘援缘标记的铁氧化物纳米粒子, 拥有酝砸陨 孕耘栽和晕陨砸云三种成像功能, 并在皮下移植哉愿苑酝郧的小鼠模型中得到了验证 猿摇 纳米粒子在脑肿瘤治疗中的应用 随着对脑肿瘤分子发病机理的深入研究, 大量新的化疗药物被鉴定和应用 化疗应用于临床的挑战之一是研发有效的化疗药物导入方法 化疗药物导入脑肿瘤的障碍是选择性地通过月月月和月月栽月, 而纳米粒子能够克服传统脑肿瘤治疗中面临的许多问题, 可以作为载体有效地将化疗药物靶向传递到 肿瘤细胞 猿援员摇 磷脂纳米粒子转运系统 大小在愿园耀耀耀员园园灶皂的脂质体包裹水溶性化合物的能力超过其他纳米粒子, 一直被认为是极具潜力的药物输送载体 部分以脂质体为基础构建的药物转运系统已经应用于临床 多柔比星和柔红霉素是最早用来治疗脑肿瘤的脂质体药物, 由于在肿瘤内的分布能力较低, 治疗结果令人失望 增强对流输送 ( 糟燥灶增藻糟贼蚤燥灶藻灶澡葬灶糟藻凿凿藻造蚤增藻则赠, 悦耘阅 ) 可能会改善脂质体药物治疗脑肿瘤 [ 猿员的效果 ] 托泊替康 ( 栽燥责燥贼藻糟葬灶 ) 和伊立替康 ( 陨则蚤灶燥贼藻糟葬灶, 悦孕栽鄄员员 ) 都是诱导阅晕粤损伤的拓扑异构酶 Ⅰ 的抑制剂, 由于具有很高的系统毒性, 一直没能作为脑肿瘤的主要治疗药物 通过悦耘阅注射托泊替康脂质体到哉愿苑酝郧胶质瘤实验动物中, 能够延长存活时间 托泊替康脂质体能够在肿瘤细胞中高浓度聚 [ 猿圆集, 同时减少了系统毒性 ] 包裹喜树碱衍生物和伊立替康的脂质体是正在进行临床试验的一个新的 [ 猿猿肿瘤给药系统 ] 目前, 正对其安全性 药物动力学 最大耐受剂量等性质进行测试 由低密度脂蛋白 ( 造燥憎凿藻灶泽蚤贼赠造蚤责燥责则燥贼藻蚤灶泽, 蕴阅蕴 ) 组成的纳米粒子有可能作为一种新的药物导入载体应用于神经胶质瘤的治疗中 由于肿瘤细胞对于磷脂的代谢需求, 通常蕴阅蕴受体在肿瘤细胞中过表 [ 猿源 ] 达 体外研究表明, 蕴阅蕴纳米粒子能够快速地通过蕴阅蕴依赖的机制被胶质瘤细胞吸收 猿援圆摇 非磷脂药物纳米粒子转运系统 圆远苑 非磷脂药物纳米粒子是由多聚物组成的胶状粒子, 具有生物相溶性并且可降解, 包括聚合物胶束 [ 苑, 猿缘鄄猿远 ] 生物可降解多聚物纳米粒子 树枝状聚合物 等 这些纳米粒子可以通过化学修饰装载药物 和脂质体一样, 非脂质纳米粒子也可以将其载荷物与周围物理环境分开, 防止降解和毒性, 并可以通过修饰改变靶组织中的药物外排动力学 包括白蛋白和明胶在内的天然蛋白分子由于其安全性和可生物降解性, 已经用于制备蛋白纳米粒子, 进行药物导入的 [ 猿苑应用研究 ] 与脂质体相比, 胶束纳米粒子粒径小, 可溶性好, 药物装配率高, 因此能够更好地转运药物到达肿瘤部位, 达到治疗目的 功能性的聚乳酸鄄羟基乙酸共聚物 [ 责燥造赠 ( 造葬糟贼蚤凿藻鄄糟燥鄄早造赠糟燥造蚤糟葬糟蚤凿 ), 孕蕴郧粤 ] 纳米粒子转运系统在脑肿瘤的诊断和治疗上取得了显著 [ 猿愿的效果 ] 紫杉醇是一种能够干扰癌细胞微管功能的疏水性化疗药物, 利用孕蕴郧粤包裹紫杉醇, 能够

4 圆远愿 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年源月, 圆圆 ( 圆 ) [ 猿远 ] 提高其水溶性, 有利于细胞吸收 郧怎燥等利用一种核仁素特异性适体粤杂员源员员修饰包裹紫杉醇的聚乙二醇鄄孕蕴郧粤纳米粒子, 有效地提高了对悦远胶质瘤细胞的毒性 在神经胶质瘤小鼠模型中, 纳米药物的循环周期明显延长, 肿瘤细胞中药物积累量显著增加 多柔比星对于肿瘤细胞也具有很高的毒性, 装载多柔比星的聚山梨醇酯修饰的纳米粒子能够有效地将多柔比星导入胶质瘤细胞中, 并抑制其 [ 猿怨增殖 ] 体外实验中, 喜树碱鄄乳酸脱氢酶 ( 糟葬皂责贼燥鄄贼澡藻糟蚤灶鄄蕴阅匀 ) 纳米粒子杀死怨蕴神经胶质瘤细胞的的效果达到了游离药物的水平, 体内实验显示其具有 [ 源园良好的稳定性和治疗潜力 ] 猿援猿摇 新型治疗纳米粒子 目前, 磁性纳米粒子在脑肿瘤成像和治疗中的应用逐渐受到关注 将肽或抗体结合到粒子表面, 可以使其直接靶向肿瘤细胞, 对其信号通路的潜在变化进行成像 在成胶质细胞瘤砸郧鄄圆细胞的大鼠移植瘤模型中, 通过肿瘤内注射杂孕陨韵晕改变外部磁 [ 源员场进行温热治疗能够有效地提高大鼠存活率 ] 在临床试验中, 对无法切除的和再发的肿瘤病人进行温热治疗效果不明显, 但是没有任何负效果和毒 [ 员怨性 ] 磁性纳米粒子的治疗效果主要与以下因素有关 :( 员 ) 纳米粒子对肿瘤细胞靶向能力的稳定性 ; ( 圆 ) 磁化强度 ;( 猿 ) 纳米粒子的加热温度以及粒子的 [ 源圆 ] 磁性界限 临床研究发现, 杂孕陨韵纳米粒子的磁性高热效果可以明显促进肿瘤细胞的死亡, 延长病人的生存时间 光动力治疗 ( 责澡燥贼燥凿赠灶葬皂蚤糟贼澡藻则葬责赠, 孕阅栽 ) 是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术 向肿瘤中导入感光剂孕澡燥贼燥枣则蚤灶, 结合适当波长的光刺激引起局部激发, 导致单态氧和其他种类活性氧的产生, 从而在多种类型的肿瘤中启动细胞凋亡并产生细胞毒性 与化疗相比, 孕阅栽具有更强的选择性和较低的毒性, 因为在光激发之前药物不会被激 [ 源员 ] 活 砸藻凿凿赠等利用云猿靶向的装载孕澡燥贼燥枣则蚤灶的磁性纳米粒子对移植怨蕴胶质瘤细胞的大鼠进行 [ 源猿 ] 孕阅栽, 获得了长效缓解效果 砸藻凿凿赠等将血管靶向肽连接到包裹有感光剂和氧化铁的纳米粒子表面, 静脉注射荷瘤小鼠后发现酝砸陨对比度增强, 进行孕阅栽的小鼠的存活率也有所提高 基因治疗是一种将特异的外源基因导入到肿瘤细胞中并杀死肿瘤的方法 传统的病毒基因载体具有高效性等特点, 但也具有一定的风险, 可能引起严重的免疫和炎症反应 作为第一代非病毒载体, 脂质体的低转导效率可以通过表面修饰单克隆抗体而 增强, 能够有效地导入阅晕粤或者砸晕粤, 同时具有安全性和组织特异性靶向运输的优势 自杀基因 ( 单纯疱疹病毒胸苷激酶, 匀杂灾鄄贼噪 ) 的基因治疗主要是利 [ 源源 ] 用反转录病毒介导进行肿瘤内注射 研究表明, 通过瘤内直接注射阅晕粤阳离子脂质体复合物进行肿瘤基因治疗, 在一种组织中有效的脂质体, 改变其他给药途径后未必有效 将治疗基因栽砸粤陨蕴整合到聚乙二醇化的阳离子脂质体, 静脉注射后发现, 在小鼠肿瘤细胞中聚集的纳米粒能够有效抑制胶质瘤生 [ 源缘长, 并延长荷瘤小鼠寿命 ] [ 源远 ] 运蚤藻增蚤贼等将壳聚糖 聚乙二醇和聚乙烯亚胺包裹的氧化铁纳米粒子与郧云孕基因结合后, 再用悦栽载修饰, 利用陨灾陨杂成像和共聚焦荧光显微镜观察发现, 悦栽载能够特异性地增加肿瘤细胞对纳米粒子的吸收 源摇 多功能纳米粒子 以纳米粒子为基础的多功能药物传递系统 ( 凿则怎早凿藻造蚤增藻则赠泽赠泽贼藻皂, 阅阅杂 ) 平台能够同步进行检 [ 源苑鄄源愿测 成像和药物的靶向导入 ] 靶向多功能纳米粒子的使用能够将脑肿瘤的诊断和治疗相结合, 兼具肿瘤靶向能力的纳米粒子不仅可将药物导入肿瘤, 也为肿瘤诊断 引导性热疗和放射性治疗提供了 可能性 如聚合物纳米粒子可以包裹孕澡燥贼燥枣则蚤灶和显像剂 ( 如氧化铁 ) [ 源猿, 源愿 ] 通过控制外部磁场, 磁性纳米粒子可以作为一种自动引导装置将药物和造影剂导入到所需部位 磁性紫杉醇纳米粒子可以有效延长药物的释放时间, 比紫杉醇更容易进入胶质瘤细胞发挥毒性作用 在静脉注射磁性紫杉醇纳米粒子的荷瘤小鼠中, 通过磁场靶向, 药物在胶质瘤部位的累积含量明显增 [ 源怨加, 存活率也得到显著提高 ] 使用磁性纳米粒子对郧月酝进行热疗是一种公认的常规疗法, 并常与化疗相结合, 即通过诱导定位于肿块的超顺磁性纳米粒子的激发, 实现对脑肿瘤的选择性加热, 从而使肿瘤消融 这种方法无副作用或副作用较小, 患者的耐受性较好 粤怎纳米粒子能够转运荧光孕阅栽药物, 而且可以引起肿瘤细胞的坏死 包裹云藻猿韵源的多聚纳米粒子可以用作酝砸陨探针, 同时包裹孕阅栽药物达到治疗 [ 缘园鄄缘员肿瘤的目的 ] 因此, 利用多功能纳米粒子转运药物入脑结合外科手术对于浸润性脑肿瘤是一种有效治疗手段 缘摇 纳米粒子的靶向导入策略 通过靶向特定分子能够进一步提高药物输送载

5 李想, 等援纳米粒子药物输送系统与实体脑肿瘤的诊断和治疗体的效率 对于脑肿瘤的靶向药物导入, 关键是在肿瘤细胞上选择一个有效的标记物作为分子靶标 可以用于靶向导入的肿瘤表面标记包括耘郧云砸 转铁蛋白受体 叶酸受体 整合素 ανβ 猿和胞外基质糖 [ 缘圆蛋白等 ] 已有一些靶向成分用于脑肿瘤药物传递纳米粒子的研究中, 包括肽 ( 砸郧阅 云猿 悦栽载 ) 细胞因子 ( 耘郧云 ) 抗体 ( 耘郧云砸抗体 ) 铁磁成分和硫苷脂等 砸郧阅和云猿是利用噬菌体展示技术筛选出来的, 包含 ανβ 猿结合位点的基序 ανβ 猿在激活的内皮细胞和肿瘤细胞 ( 如哉愿苑酝郧 ) 中高表达, 但在静止 [ 缘猿的内皮细胞和大多数正常器官细胞上表达较少 ] 包裹多柔比星的砸郧阅靶向纳米粒子可用于化疗药物的导入 利用云猿靶向纳米粒子能将酝砸陨对比探 [ 缘源针和光敏制剂导入小鼠胶质瘤细胞中 ] 来源于蝎毒的猿远个氨基酸多肽悦栽载, 可以用来靶向肿瘤细胞表面上调的氯通道, 已经用于靶向的酝砸陨探 [ 缘缘针 ] 粤灶早蚤燥责藻责鄄圆 ( 栽云云再郧郧杂砸郧运砸晕晕云运栽耘耘再 ) 是加拿大研究人员采用生物信息学方法设计的, 通过活性筛选得到的具有高月月月透过能力的短肽 实验证明, 粤灶早蚤燥责藻责鄄圆主要通过月月月上的低密度脂蛋白受体相关蛋白 ( 造燥憎鄄凿藻灶泽蚤贼赠造蚤责燥责则燥贼藻蚤灶则藻糟藻责贼燥则则藻造葬贼藻凿 [ 缘远鄄缘苑责则燥贼藻蚤灶, 蕴砸孕 ) 受体的介导入脑 ] 蕴砸孕是低密度脂蛋白受体家族的成员, 在月月月上高度表达, 能够识别多种配体如乳铁传递蛋白 ( 造葬糟贼燥枣藻则则蚤灶 ) 转铁蛋白 黑素转铁蛋白 ( 皂藻造葬灶燥贼则葬灶泽枣藻则则蚤灶 ) 等通过转胞吞 [ 缘愿鄄远园作用穿过月月月 ] 粤灶早蚤燥责藻责鄄圆修饰的孕粤酝粤酝树枝状高分子聚合物和孕耘蕴粤微粒能够增强基因和 [ 远员鄄远圆荧光探针通过月月月 ] ; 包被紫杉醇的聚乙二醇鄄孕悦蕴纳米粒子利用粤灶早蚤燥责藻责鄄圆修饰后, 获得了较好的抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡的效果, 进一步的实验证明粤灶早蚤燥责藻责鄄圆通过蕴砸孕转胞吞进入细胞 [ 远猿 ] 耘郧云砸的单克隆抗体除了可以作为临床治疗药 [ 远源物外, 也可以作为纳米粒子的靶标 ] 耘郧云砸是相对分子质量员苑园园园园的跨膜酪氨酸激酶, 通常在肾小球基底膜中过表达 耘郧云砸基因胞外结构域的圆耀耀耀苑外显子的顺码缺失产生的突变体耘郧云砸 Ⅷ 在超过缘苑豫的神经胶质瘤中呈现组成型表达 但是在正常脑细胞中不能检测出耘郧云砸的表达或者表达很弱 因此, 对于神经胶质瘤的化疗药物导入来说, 耘郧云砸是较好的分子靶标 在硼中子俘获治疗 ( 遭燥鄄则燥灶灶藻怎贼则燥灶糟葬责贼怎则藻贼澡藻则葬责赠, 月晕悦栽 ) 硼导入载体的研究中, 笔者所在课题组利用耘郧云砸抗体修饰包裹十一氢巯基十二硼化钠 ( 泽燥凿蚤怎皂遭燥则燥糟葬责贼葬贼藻, 月杂匀 ) 的 脂质体, 尾静脉注射神经胶质瘤细胞哉愿苑 Δ 耘郧云砸的员园脑肿瘤裸鼠模型后发现, 肿瘤细胞中的月含量明 [ 远缘显高于脂质体对照处理组 ] 尽管免疫脂质体本身的毒性很小, 但由鼠源性抗体云糟片段引起的免疫反应和与正常器官间的交叉反应可能有潜在的毒性 此外, 包括肝 脾和骨髓在内的组织内毒性物质的积累也是主要的毒性原因 通过提高靶向特异性或者使用低分子量靶向基团, 如云葬遭忆 单链抗体 ( 泽糟云增 ) 和完全人源化的单克隆抗体有可能使这一问题得到改善 此外, 小分子靶向成分, 如氨甲蝶呤 ( 皂藻贼澡燥鄄贼则藻曾葬贼藻 ) 可以用来修饰纳米粒, 靶向叶酸受体高表达 [ 远远的脑肿瘤细胞 ] 铁磁性纳米粒子在外部磁场作 [ 圆园用下也可以用来靶向脑肿瘤 ] 远摇展摇望 纳米粒子转运系统为中枢神经系统疾病的治疗提供了新的可能性, 结合治疗组分和多模态成像的多功能纳米平台是目前研究的热点 以纳米粒子为基础的阅阅杂的发展能够提供更有效的 无系统毒性的体内药物特异性导入方法, 并可实时进行无创测量 尽管传统的纳米粒子如脂质体和多聚物已经被批准用于临床, 但由量子点和金属粒子组成的新一代纳米粒子进入临床试验之前还有很多因素需要优化, 如生物相容性 体内靶向疗效 药代动力学和急慢性毒性等 关于纳米粒子的生物安全和不良反应目前也受到关注, 纳米毒理学已成为研究纳米粒子副作用的一个新领域 纳米粒子的毒性可能来自材料本身, 如量子点的硒化镉辕碲化镉, 量子点的修饰使得其在未来临床应用上更具生物惰性 兼具有效定位 高灵敏度 低毒性和灵活性的优势, 纳米粒子药物导入系统最终将能够影响人类疾病的诊断和治疗 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇运燥燥匀, 匀怎澡酝杂, 杂怎灶陨悦, 藻贼葬造援陨灶增蚤增燥贼葬则早藻贼藻凿凿藻造蚤增藻则赠燥枣灶葬灶燥鄄责葬则贼蚤糟造藻泽枣燥则贼澡藻则葬灶燥泽蚤泽 [ 允 ] 援粤糟糟悦澡藻皂砸藻泽, 圆园员员, 源源 ( 员园 ): 员园员愿鄄员园圆愿援 圆远怨 [ 圆 ] 摇酝藻赠藻则泽允阅, 阅燥葬灶藻栽, 月怎则凿葬悦, 藻贼葬造援晕葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽枣燥则蚤皂葬早蚤灶早葬灶凿贼则藻葬贼蚤灶早遭则葬蚤灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援晕葬灶燥皂藻凿蚤糟蚤灶藻, 圆园员猿, 愿 ( 员 ): 员圆猿鄄员源猿援 [ 猿 ] 摇宰葬灶早粤在援晕葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻凿则怎早凿藻造蚤增藻则赠 : 云燥糟怎泽蚤灶早燥灶贼澡藻贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟糟葬则早燥 [ 允 ] 援晕葬灶燥皂藻凿蚤糟蚤灶藻, 圆园员圆, 苑 ( 员园 ): 员源远猿鄄员源远缘援 [ 源 ] 摇云葬则燥噪澡扎葬凿韵悦, 蕴葬灶早藻则砸援陨皂责葬糟贼燥枣灶葬灶燥贼藻糟澡灶燥造燥早赠燥灶凿则怎早凿藻造蚤增鄄藻则赠 [ 允 ] 援粤悦杂晕葬灶燥, 圆园园怨, 猿 ( 员 ): 员远鄄圆园援 [ 缘 ] 摇晕怎灶藻杂运, 郧怎灶凿葬孕, 栽澡葬造造葬责葬造造赠孕运, 藻贼葬造援晕葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽枣燥则遭蚤燥鄄皂藻凿蚤糟葬造蚤皂葬早蚤灶早 [ 允 ] 援耘曾责藻则贼韵责蚤灶阅则怎早阅藻造蚤增, 圆园园怨, 远 ( 员员 ):

6 圆苑园 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年源月, 圆圆 ( 圆 ) 员员苑缘鄄员员怨源援 [ 远 ] 摇蕴蚤再, 匀藻匀, 允蚤葬载, 藻贼葬造援粤凿怎葬造鄄贼葬则早藻贼蚤灶早灶葬灶燥糟葬则则蚤藻则遭葬泽藻凿燥灶责燥造赠 ( 葬皂蚤凿燥葬皂蚤灶藻 ) 凿藻灶凿则蚤皂藻则泽糟燥灶躁怎早葬贼藻凿憎蚤贼澡贼则葬灶泽枣藻则则蚤灶葬灶凿贼葬皂燥曾蚤枣藻灶枣燥则贼则藻葬贼蚤灶早遭则葬蚤灶早造蚤燥皂葬泽 [ 允 ] 援月蚤燥皂葬贼藻则蚤葬造泽, 圆园员圆, 猿猿 ( 员缘 ): 猿愿怨怨鄄猿怨园愿援 [ 苑 ] 摇载蚤灶匀, 杂澡葬载, 允蚤葬灶早载, 藻贼葬造援粤灶贼蚤鄄早造蚤燥遭造葬泽贼燥皂葬藻枣枣蚤糟葬糟赠葬灶凿泽葬枣藻贼赠燥枣责葬糟造蚤贼葬曾藻造鄄造燥葬凿蚤灶早葬灶早蚤燥责藻责鄄糟燥灶躁怎早葬贼藻凿凿怎葬造贼葬则早藻贼蚤灶早孕耘郧鄄孕悦蕴灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽 [ 允 ] 援月蚤燥皂葬贼藻则蚤葬造泽, 圆园员圆, 猿猿 ( 猿圆 ): 愿员远苑鄄愿员苑远援 [ 愿 ] 摇杂葬蚤造燥则酝允, 孕葬则噪允匀援匀赠遭则蚤凿灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽枣燥则凿藻贼藻糟贼蚤燥灶葬灶凿贼则藻葬贼鄄皂藻灶贼燥枣糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援粤凿增酝葬贼藻则, 圆园员圆, 圆源 ( 圆愿 ): 猿苑苑怨鄄猿愿园圆援 [ 怨 ] 摇晕蚤藻郧, 匀葬澡匀允, 运蚤皂郧, 藻贼葬造援匀赠凿则燥早藻造灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽憎蚤贼澡糟燥增葬鄄造藻灶贼造赠造蚤灶噪藻凿糟燥燥皂葬泽泽蚤藻遭造怎藻枣燥则遭则葬蚤灶贼怎皂燥则凿藻造蚤灶藻葬贼蚤燥灶增蚤泽蚤遭造藻贼燥贼澡藻泽怎则早藻燥灶 [ 允 ] 援杂皂葬造造, 圆园员圆, 愿 ( 远 ): 愿愿源鄄愿怨员援 [ 员园 ] 匀藻匀, 蕴蚤再, 允蚤葬载砸, 藻贼葬造援孕耘郧赠造葬贼藻凿责燥造赠 ( 葬皂蚤凿燥葬皂蚤灶藻 ) 凿藻灶鄄凿则蚤皂藻则鄄遭葬泽藻凿凿怎葬造鄄贼葬则早藻贼蚤灶早糟葬则则蚤藻则枣燥则贼则藻葬贼蚤灶早遭则葬蚤灶贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援月蚤燥皂葬贼藻则蚤葬造泽, 圆园员员, 猿圆 ( 圆 ): 源苑愿鄄源愿苑援 [ 员员 ] 再葬灶匀, 宰葬灶早允, 再蚤孕, 藻贼葬造援陨皂葬早蚤灶早遭则葬蚤灶贼怎皂燥则遭赠凿藻灶凿则蚤皂藻则鄄遭葬泽藻凿燥责贼蚤糟葬造辕责葬则葬皂葬早灶藻贼蚤糟灶葬灶燥责则燥遭藻葬糟则燥泽泽贼澡藻遭造燥燥凿鄄遭则葬蚤灶遭葬则则蚤鄄藻则 [ 允 ] 援悦澡藻皂悦燥皂皂怎灶, 圆园员员, 源苑 ( 圆愿 ): 愿员猿园鄄愿员猿圆援 [ 员圆 ] 云葬怎糟澡藻则蕴, 郧怎葬赠鄄月藻早蚤灶粤粤, 蕴葬早怎藻怎曾允, 藻贼葬造援哉造贼则葬鄄泽皂葬造造早葬凿燥鄄造蚤灶蚤怎皂燥曾蚤凿藻灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽贼燥蚤皂葬早藻遭则葬蚤灶糟葬灶糟藻则糟藻造造泽蚤灶增蚤增燥憎蚤贼澡酝砸陨 [ 允 ] 援悦燥灶贼则葬泽贼酝藻凿蚤葬酝燥造陨皂葬早蚤灶早, 圆园员员, 远 ( 源 ): 圆园怨鄄圆员愿援 [ 员猿 ] 再葬灶匀, 宰葬灶早蕴, 宰葬灶早允, 藻贼葬造援栽憎燥鄄燥则凿藻则贼葬则早藻贼藻凿遭则葬蚤灶贼怎皂燥则蚤皂葬早蚤灶早遭赠怎泽蚤灶早葬灶燥责贼蚤糟葬造辕责葬则葬皂葬早灶藻贼蚤糟灶葬灶燥责则燥遭藻葬糟则燥泽泽贼澡藻遭造燥燥凿遭则葬蚤灶遭葬则则蚤藻则 [ 允 ] 援粤悦杂晕葬灶燥, 圆园员圆, 远 ( 员 ): 源员园鄄源圆园援 [ 员源 ] 云葬怎糟澡藻则蕴, 栽则藻皂遭造葬赠酝, 蕴葬早怎藻怎曾允, 藻贼葬造援砸葬责蚤凿泽赠灶贼澡藻泽蚤泽燥枣孕耘郧赠造葬贼藻凿怎造贼则葬泽皂葬造造早葬凿燥造蚤灶蚤怎皂燥曾蚤凿藻灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽枣燥则糟藻造造造葬遭藻鄄造蚤灶早葬灶凿贼则葬糟噪蚤灶早憎蚤贼澡酝砸陨 [ 允 ] 援粤悦杂粤责责造酝葬贼藻则陨灶贼藻则枣葬糟藻泽, 圆园员圆, 源 ( 怨 ): 源缘园远鄄源缘员缘援 [ 员缘 ] 栽燥皂葬灶藻噪月, 陨择遭葬造哉, 月造葬泽蚤葬噪月, 藻贼葬造援耘增葬造怎葬贼蚤燥灶燥枣遭则葬蚤灶贼怎皂燥则增藻泽泽藻造泽泽责藻糟蚤枣蚤糟糟燥灶贼则葬泽贼葬早藻灶贼泽枣燥则早造蚤燥遭造葬泽贼燥皂葬蚤皂葬早蚤灶早 [ 允 ] 援晕藻怎则燥韵灶糟燥造, 圆园员圆, 员源 ( 员 ): 缘猿鄄远猿援 [ 员远 ] 蕴蚤酝蕴, 运蚤皂匀杂, 栽蚤葬灶蕴, 藻贼葬造援悦燥皂责葬则蚤泽燥灶燥枣贼憎燥怎造贼则葬泽皂葬造造泽怎鄄责藻则责葬则葬皂葬早灶藻贼蚤糟蚤则燥灶燥曾蚤凿藻泽燥灶糟赠贼燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠葬灶凿酝砸蚤皂葬早蚤灶早燥枣贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援栽澡藻则葬灶燥泽贼蚤糟泽, 圆园员圆, 圆 ( 员 ): 苑远鄄愿缘援 [ 员苑 ] 运蚤皂栽, 酝燥皂蚤灶耘, 悦澡燥蚤允, 藻贼葬造援酝藻泽燥责燥则燥怎泽泽蚤造蚤糟葬鄄糟燥葬贼藻凿澡燥造造燥憎皂葬灶早葬灶藻泽藻燥曾蚤凿藻灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽葬泽责燥泽蚤贼蚤增藻栽员糟燥灶贼则葬泽贼葬早藻灶贼泽枣燥则造葬鄄遭藻造蚤灶早葬灶凿酝砸陨贼则葬糟噪蚤灶早燥枣葬凿蚤责燥泽藻鄄凿藻则蚤增藻凿皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造泽贼藻皂糟藻造造泽 [ 允 ] 援允粤皂悦澡藻皂杂燥糟, 圆园员员, 员猿猿 ( 怨 ): 圆怨缘缘鄄圆怨远员援 [ 员愿 ] 悦澡藻灶早再, 酝燥则泽澡藻凿砸粤, 粤怎枣枣蚤灶早藻则月, 藻贼葬造援酝怎造贼蚤枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造灶葬灶燥责鄄葬则贼蚤糟造藻泽枣燥则遭则葬蚤灶贼怎皂燥则蚤皂葬早蚤灶早葬灶凿贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援粤凿增葬灶糟藻凿阅则怎早阅藻造蚤增藻则赠砸藻增蚤藻憎泽, 圆园员源, 远远 : 缘圆鄄缘源援 [ 员怨 ] 阅葬灶蚤藻造粤, 韵则则蚤灶早藻则酝阅, 蕴藻藻运再耘, 藻贼葬造援杂皂葬造造泽燥造怎贼蚤燥灶泽枣燥则遭蚤早责则燥遭造藻皂泽 : 栽澡藻葬责责造蚤糟葬贼蚤燥灶燥枣灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽贼燥遭则葬蚤灶贼怎皂燥则凿蚤葬早灶燥泽蚤泽葬灶凿贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援悦造蚤灶孕澡葬则皂葬糟燥造栽澡藻则, 圆园园怨, 愿缘 ( 缘 ): 缘猿员鄄缘猿源援 [ 圆园 ] 宰葬灶噪澡藻凿藻酝, 月燥怎则葬泽粤, 运葬造怎扎燥增葬酝, 藻贼葬造援酝葬早灶藻贼蚤糟灶葬灶燥责葬则贼蚤鄄糟造藻泽 : 粤灶藻皂藻则早蚤灶早贼藻糟澡灶燥造燥早赠枣燥则皂葬造蚤早灶葬灶贼遭则葬蚤灶贼怎皂燥则蚤皂葬早蚤灶早葬灶凿贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援耘曾责藻则贼砸藻增悦造蚤灶孕澡葬则皂葬糟燥造, 圆园员圆, 缘 ( 圆 ): 员苑猿鄄员愿远援 [ 圆员 ] 杂怎灶悦, 云葬灶早悦, 杂贼藻责澡藻灶在, 藻贼葬造援栽怎皂燥则鄄贼葬则早藻贼藻凿凿则怎早凿藻造蚤增藻则赠葬灶凿酝砸陨糟燥灶贼则葬泽贼藻灶澡葬灶糟藻皂藻灶贼遭赠糟澡造燥则燥贼燥曾蚤灶鄄糟燥灶躁怎早葬贼藻凿蚤则燥灶燥曾蚤凿藻灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽 [ 允 ] 援晕葬灶燥皂藻凿蚤糟蚤灶藻, 圆园园愿, 猿 ( 源 ): 源怨缘鄄缘园缘援 [ 圆圆 ] 陨择遭葬造哉, 粤造遭葬早澡凿葬凿蚤匀, 蕴怎燥再, 藻贼葬造援酝燥造藻糟怎造葬则蚤皂葬早蚤灶早燥枣早造蚤燥鄄遭造葬泽贼燥皂葬皂怎造贼蚤枣燥则皂藻怎泽蚤灶早葬灶贼蚤鄄蚤灶泽怎造蚤灶鄄造蚤噪藻早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则鄄遭蚤灶凿蚤灶早责则燥贼藻蚤灶鄄苑泽蚤灶早造藻鄄凿燥皂葬蚤灶葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽 [ 允 ] 援月则允悦葬灶糟藻则, 圆园员园, 员园猿 ( 员园 ): 员远园远鄄员远员远援 [ 圆猿 ] 晕葬允匀, 运燥燥匀, 蕴藻藻杂, 藻贼葬造援砸藻葬造鄄贼蚤皂藻葬灶凿灶燥灶鄄蚤灶增葬泽蚤增藻燥责贼蚤糟葬造蚤皂葬早蚤灶早燥枣贼怎皂燥则鄄贼葬则早藻贼蚤灶早早造赠糟燥造糟澡蚤贼燥泽葬灶灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽蚤灶增葬则蚤燥怎泽贼怎皂燥则皂燥凿藻造泽 [ 允 ] 援月蚤燥皂葬贼藻则蚤葬造泽, 圆园员员, 猿圆 ( 圆圆 ): 缘圆缘圆鄄缘圆远员援 [ 圆源 ] 允蚤葬灶早蕴, 在澡燥怎匝, 酝怎运, 藻贼葬造援责匀辕贼藻皂责藻则葬贼怎则藻泽藻灶泽蚤贼蚤增藻皂葬早灶藻贼蚤糟灶葬灶燥早藻造泽糟燥灶躁怎早葬贼藻凿憎蚤贼澡悦赠缘援缘鄄造葬遭造藻凿造葬糟贼燥枣藻则则蚤灶枣燥则酝砸葬灶凿枣造怎燥鄄则藻泽糟藻灶糟藻蚤皂葬早蚤灶早燥枣早造蚤燥皂葬蚤灶则葬贼泽 [ 允 ] 援月蚤燥皂葬贼藻则蚤葬造泽, 圆园员猿, 猿源 ( 猿园 ): 苑源员愿鄄苑源圆愿援 [ 圆缘 ] 悦澡藻灶匀, 匝蚤灶再, 在澡葬灶早匝, 藻贼葬造援蕴葬糟贼燥枣藻则则蚤灶皂燥凿蚤枣蚤藻凿凿燥曾燥则怎遭蚤糟蚤灶鄄造燥葬凿藻凿责则燥糟葬贼蚤燥灶蚤糟造蚤责燥泽燥皂藻泽枣燥则贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣早造蚤燥皂葬泽 [ 允 ] 援耘怎则允孕澡葬则皂杂糟蚤, 圆园员员, 源源 ( 员鄄圆 ): 员远源鄄员苑猿援 [ 圆远 ] 宰葬灶早载, 陨泽澡蚤凿葬栽, 运蚤憎葬凿葬匀援粤灶贼蚤鄄孕耘郧陨早酝藻造蚤糟蚤贼藻凿遭赠蚤灶躁藻糟贼蚤燥灶燥枣造蚤责燥泽燥皂藻泽蚤泽蚤灶增燥造增藻凿蚤灶贼澡藻藻灶澡葬灶糟藻凿遭造燥燥凿糟造藻葬则葬灶糟藻燥枣葬泽怎遭泽藻鄄择怎藻灶贼凿燥泽藻燥枣孕耘郧赠造葬贼藻凿造蚤责燥泽燥皂藻泽 [ 允 ] 援允悦燥灶贼则燥造砸藻造藻葬泽藻, 圆园园苑, 员员怨 ( 圆 ): 圆猿远鄄圆源源援 [ 圆苑 ] 晕蚤藻郧, 匀葬澡匀允, 运蚤皂再耘, 藻贼葬造援匀赠凿则燥早藻造灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽憎蚤贼澡糟燥增葬鄄造藻灶贼造赠造蚤灶噪藻凿糟燥燥皂葬泽泽蚤藻遭造怎藻枣燥则遭则葬蚤灶贼怎皂燥则凿藻造蚤灶藻葬贼蚤燥灶增蚤泽蚤遭造藻贼燥贼澡藻泽怎则早藻燥灶 [ 允 ] 援杂皂葬造造, 圆园员圆, 愿 ( 远 ): 愿愿源鄄愿怨员援 [ 圆愿 ] 灾藻蚤泽藻澡韵, 杂怎灶悦, 云葬灶早悦, 藻贼葬造援杂责藻糟蚤枣蚤糟贼葬则早藻贼蚤灶早燥枣遭则葬蚤灶贼怎皂燥则泽憎蚤贼澡葬灶燥责贼蚤糟葬造辕皂葬早灶藻贼蚤糟则藻泽燥灶葬灶糟藻蚤皂葬早蚤灶早灶葬灶燥责则燥遭藻葬糟则燥泽泽贼澡藻遭造燥燥凿鄄遭则葬蚤灶遭葬则则蚤藻则 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园怨, 远怨 ( 员缘 ): 远圆园园鄄远圆园苑援 [ 圆怨 ] 蕴藻藻匀再, 蕴蚤在, 悦澡藻灶运, 藻贼葬造援孕耘栽辕酝砸陨凿怎葬造鄄皂燥凿葬造蚤贼赠贼怎皂燥则蚤皂葬鄄早蚤灶早怎泽蚤灶早葬则早蚤灶蚤灶藻鄄早造赠糟蚤灶藻鄄葬泽责葬则贼蚤糟 ( 砸郧阅 ) 鄄糟燥灶躁怎早葬贼藻凿则葬凿蚤燥造葬鄄遭藻造藻凿蚤则燥灶燥曾蚤凿藻灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽 [ 允 ] 援允晕怎糟造酝藻凿, 圆园园愿, 源怨 ( 愿 ): 员猿苑员鄄员猿苑怨援 [ 猿园 ] 载蚤藻允, 悦澡藻灶运, 匀怎葬灶早允, 藻贼葬造援孕耘栽辕晕陨砸云辕酝砸陨贼则蚤责造藻枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造蚤则燥灶燥曾蚤凿藻灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽 [ 允 ] 援月蚤燥皂葬贼藻则蚤葬造泽, 圆园员园, 猿员 ( 员员 ): 猿园员远鄄猿员圆圆援 [ 猿员 ] 粤造造葬则凿耘, 孕葬泽泽蚤则葬灶蚤悦, 月藻灶燥蚤贼允孕援悦燥灶增藻糟贼蚤燥灶鄄藻灶澡葬灶糟藻凿凿藻造蚤增藻则赠燥枣灶葬灶燥糟葬则则蚤藻则泽枣燥则贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣遭则葬蚤灶贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援月蚤燥皂葬贼藻则蚤葬造泽, 圆园园怨, 猿园 ( 员圆 ): 圆猿园圆鄄圆猿员愿援 [ 猿圆 ] 晕燥遭造藻悦韵, 运则葬怎扎藻酝栽, 阅则怎皂皂燥灶凿阅悦, 藻贼葬造援晕燥增藻造灶葬灶燥造蚤责燥泽燥皂鄄葬造悦孕栽鄄员员蚤灶枣怎泽藻凿遭赠糟燥灶增藻糟贼蚤燥灶鄄藻灶澡葬灶糟藻凿凿藻造蚤增藻则赠蚤灶蚤灶贼则葬糟则葬灶蚤葬造贼怎皂燥则泽 : 孕澡葬则皂葬糟燥造燥早赠葬灶凿藻枣枣蚤糟葬糟赠 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 远远 ( 缘 ): 圆愿园员鄄圆愿园远援 [ 猿猿 ] 运则葬怎扎藻酝栽, 晕燥遭造藻悦韵, 运葬憎葬早怎糟澡蚤栽, 藻贼葬造援悦燥灶增藻糟贼蚤燥灶鄄藻灶澡葬灶糟藻凿凿藻造蚤增藻则赠燥枣灶葬灶燥造蚤责燥泽燥皂葬造悦孕栽鄄员员 ( 蚤则蚤灶燥贼藻糟葬灶 ) 葬灶凿孕耘郧赠造葬贼藻凿造蚤鄄责燥泽燥皂葬造凿燥曾燥则怎遭蚤糟蚤灶 ( 凿燥曾蚤造 ) 蚤灶则燥凿藻灶贼蚤灶贼则葬糟则葬灶蚤葬造遭则葬蚤灶贼怎皂燥则曾藻灶燥早则葬枣贼泽 [ 允 ] 援晕藻怎则燥韵灶糟燥造, 圆园园苑, 怨 ( 源 ): 猿怨猿鄄源园猿援 [ 猿源 ] 砸藻云, 悦葬皂遭蚤灶葬灶糟葬陨, 在燥灶葬悦, 藻贼葬造援云怎灶糟贼蚤燥灶葬造蚤扎葬贼蚤燥灶燥枣造蚤责燥泽燥皂藻泽憎蚤贼澡粤责燥耘鄄凿藻则蚤增藻凿责藻责贼蚤凿藻泽葬贼凿蚤枣枣藻则藻灶贼凿藻灶泽蚤贼赠葬枣枣藻糟贼泽糟藻造造怎造葬则怎责鄄贼葬噪藻葬灶凿凿则怎早贼则葬灶泽责燥则贼葬糟则燥泽泽葬遭造燥燥凿鄄遭则葬蚤灶遭葬则则蚤藻则皂燥凿藻造 [ 允 ] 援晕葬灶燥皂藻凿蚤糟蚤灶藻, 圆园员员, 苑 ( 缘 ): 缘缘员鄄缘缘怨援 [ 猿缘 ] 在澡葬灶悦, 蕴蚤月, 匀怎蕴, 藻贼葬造援酝蚤糟藻造造藻鄄遭葬泽藻凿遭则葬蚤灶鄄贼葬则早藻贼藻凿凿则怎早凿藻鄄造蚤增藻则赠藻灶葬遭造藻凿遭赠葬灶蚤糟燥贼蚤灶藻葬糟藻贼赠造糟澡燥造蚤灶藻则藻糟藻责贼燥则造蚤早葬灶凿 [ 允 ] 援粤灶鄄早藻憎悦澡藻皂陨灶贼耘凿耘灶早造, 圆园员员, 缘园 ( 圆源 ): 缘源愿圆鄄缘源愿缘援 [ 猿远 ] 郧怎燥允, 郧葬燥载, 杂怎蕴, 藻贼葬造援粤责贼葬皂藻则鄄枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造蚤扎藻凿孕耘郧鄄孕蕴郧粤灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽枣燥则藻灶澡葬灶糟藻凿葬灶贼蚤鄄早造蚤燥皂葬凿则怎早凿藻造蚤增藻则赠 [ 允 ] 援月蚤燥皂葬贼藻鄄则蚤葬造泽, 圆园员员, 猿圆 ( 猿员 ): 愿园员园鄄愿员圆园援

7 李想, 等援纳米粒子药物输送系统与实体脑肿瘤的诊断和治疗 圆苑员 [ 猿苑 ] 蕴燥澡糟澡葬则燥藻灶噪葬造宰, 宰葬灶早蕴, 悦澡藻灶再悦, 藻贼葬造援孕则燥贼藻蚤灶灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽葬泽凿则怎早凿藻造蚤增藻则赠糟葬则则蚤藻则泽枣燥则糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援月蚤燥皂藻凿砸藻泽陨灶贼, 圆园员源 : 员愿园缘源怨援 [ 猿愿 ] 杂葬澡匀, 栽澡燥皂葬蕴粤, 阅藻泽怎匀砸, 藻贼葬造援悦燥灶糟藻责贼泽葬灶凿责则葬糟贼蚤糟藻泽怎泽藻凿贼燥凿藻增藻造燥责枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造孕蕴郧粤鄄遭葬泽藻凿灶葬灶燥责葬则贼蚤糟怎造葬贼藻泽赠泽贼藻皂泽 [ 允 ] 援陨灶贼允晕葬灶燥皂藻凿蚤糟蚤灶藻, 圆园员猿, 愿 : 苑源苑鄄苑远缘援 [ 猿怨 ] 酝燥则泽澡藻凿砸粤, 悦澡藻灶早再, 粤怎枣枣蚤灶早藻则月, 藻贼葬造援栽澡藻责燥贼藻灶贼蚤葬造燥枣责燥造赠鄄皂藻则蚤糟皂蚤糟藻造造藻泽蚤灶贼澡藻糟燥灶贼藻曾贼燥枣早造蚤燥遭造葬泽贼燥皂葬贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援云则燥灶贼孕澡葬则皂葬糟燥造, 圆园员猿, 源 : 员缘苑援 [ 源园 ] 栽赠灶藻则运酝, 杂糟澡蚤枣枣皂葬灶杂砸, 郧蚤葬灶灶藻造蚤泽耘孕援晕葬灶燥遭蚤燥澡赠遭则蚤凿泽葬泽凿藻造蚤增鄄藻则赠增藻澡蚤糟造藻泽枣燥则糟葬皂责贼燥贼澡藻糟蚤灶 [ 允 ] 援允悦燥灶贼则燥造砸藻造藻葬泽藻, 圆园园源, 猿 ( 缘 ): 源猿园鄄源源远援 [ 源员 ] 允燥则凿葬灶粤, 杂糟澡燥造扎砸, 酝葬蚤藻则鄄匀葬怎枣枣运, 藻贼葬造援栽澡藻藻枣枣藻糟贼燥枣贼澡藻则皂燥鄄贼澡藻则葬责赠怎泽蚤灶早皂葬早灶藻贼蚤糟灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽燥灶则葬贼皂葬造蚤早灶葬灶贼早造蚤燥皂葬 [ 允 ] 援允晕藻怎则燥燥灶糟燥造, 圆园园远, 苑愿 ( 员 ): 苑鄄员源援 [ 源圆 ] 杂蚤造增葬粤悦, 韵造蚤增藻蚤则葬栽砸, 酝葬皂葬灶蚤允月, 藻贼葬造援粤责责造蚤糟葬贼蚤燥灶燥枣澡赠责藻则鄄贼澡藻则皂蚤葬蚤灶凿怎糟藻凿遭赠泽怎责藻则责葬则葬皂葬早灶藻贼蚤糟蚤则燥灶燥曾蚤凿藻灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽蚤灶早造蚤燥皂葬贼则藻葬贼皂藻灶贼 [ 允 ] 援陨灶贼允晕葬灶燥皂藻凿蚤糟蚤灶藻, 圆园员员, 远 : 缘怨员鄄远园猿援 [ 源猿 ] 砸藻凿凿赠郧砸, 月澡燥躁葬灶蚤酝杂, 酝糟悦燥灶增蚤造造藻孕, 藻贼葬造援灾葬泽糟怎造葬则贼葬则早藻贼藻凿灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽枣燥则蚤皂葬早蚤灶早葬灶凿贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣遭则葬蚤灶贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 员圆 ( 圆圆 ): 远远苑苑鄄远远愿远援 [ 源源 ] 载蚤燥灶早云, 酝蚤在, 郧怎晕援悦葬贼蚤燥灶蚤糟造蚤责燥泽燥皂藻泽葬泽早藻灶藻凿藻造蚤增藻则赠泽赠泽贼藻皂 : 栽则葬灶泽枣藻糟贼蚤燥灶藻枣枣蚤糟蚤藻灶糟赠葬灶凿灶藻憎葬责责造蚤糟葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援孕澡葬则皂葬扎蚤藻, 圆园员员, 远远 ( 猿 ): 员缘愿鄄员远源援 [ 源缘 ] 在澡葬灶悦, 宰藻蚤允, 匝蚤葬灶蕴, 藻贼葬造援悦燥鄄凿藻造蚤增藻则赠燥枣栽砸粤陨蕴早藻灶藻藻灶鄄澡葬灶糟藻泽贼澡藻葬灶贼蚤鄄早造蚤燥遭造葬泽贼燥皂葬藻枣枣藻糟贼燥枣责葬糟造蚤贼葬曾藻造蚤灶增蚤贼则燥葬灶凿蚤灶增蚤增燥 [ 允 ] 援悦燥灶贼则燥造砸藻造藻葬泽藻, 圆园员圆, 员远园 ( 猿 ): 远猿园鄄远猿远援 [ 源远 ] 运蚤藻增蚤贼云酝, 灾藻蚤泽藻澡韵, 云葬灶早悦, 藻贼葬造援悦澡造燥则燥贼燥曾蚤灶造葬遭藻造藻凿皂葬早灶藻贼蚤糟灶葬灶燥增藻糟贼燥则泽枣燥则贼葬则早藻贼藻凿早藻灶藻凿藻造蚤增藻则赠贼燥早造蚤燥皂葬 [ 允 ] 援粤悦杂晕葬灶燥, 圆园员园, 源 ( 愿 ): 源缘愿苑鄄源缘怨源援 [ 源苑 ] 悦葬则怎泽燥郧, 砸葬怎凿蚤灶燥郧, 悦葬枣枣燥酝, 藻贼葬造援晕葬灶燥贼藻糟澡灶燥造燥早赠责造葬贼枣燥则皂泽蚤灶凿蚤葬早灶燥泽蚤泽葬灶凿贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣责则蚤皂葬则赠遭则葬蚤灶贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援砸藻糟藻灶贼孕葬贼晕葬灶燥贼藻糟澡灶燥造, 圆园员园, 源 ( 圆 ): 员员怨鄄员圆源援 [ 源愿 ] 月澡燥躁葬灶蚤酝杂, 灾葬灶阅燥则贼酝, 砸藻澡藻皂贼怎造造葬粤, 藻贼葬造援栽葬则早藻贼藻凿蚤皂葬早蚤灶早葬灶凿贼澡藻则葬责赠燥枣遭则葬蚤灶糟葬灶糟藻则怎泽蚤灶早贼澡藻则葬灶燥泽贼蚤糟灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽 [ 允 ] 援酝燥造孕澡葬则皂, 圆园员园, 苑 ( 远 ): 员怨圆员鄄员怨圆怨援 [ 源怨 ] 在澡葬燥酝, 蕴蚤葬灶早悦, 蕴蚤粤, 藻贼葬造援酝葬早灶藻贼蚤糟责葬糟造蚤贼葬曾藻造灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽蚤灶澡蚤遭蚤贼早造蚤燥皂葬早则燥憎贼澡葬灶凿蚤皂责则燥增藻贼澡藻泽怎则增蚤增葬造燥枣则葬贼泽遭藻葬则蚤灶早早造蚤燥鄄皂葬曾藻灶燥早则葬枣贼泽 [ 允 ] 援粤灶贼蚤糟葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员园, 猿园 ( 远 ): 圆圆员苑鄄圆圆圆猿援 [ 缘园 ] 云燥赠杂孕, 酝葬灶贼澡藻砸蕴, 云燥赠杂栽, 藻贼葬造援韵责贼蚤糟葬造蚤皂葬早蚤灶早葬灶凿皂葬早灶藻贼蚤糟枣蚤藻造凿贼葬则早藻贼蚤灶早燥枣皂葬早灶藻贼蚤糟灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽蚤灶贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援粤悦杂晕葬灶燥, 圆园员园, 源 ( 怨 ): 缘圆员苑鄄缘圆圆源援 [ 缘员 ] 悦澡藻灶早再, 酝藻赠藻则泽允阅, 粤早灶藻泽砸杂, 藻贼葬造援粤凿凿则藻泽泽蚤灶早遭则葬蚤灶贼怎皂燥则泽憎蚤贼澡贼葬则早藻贼藻凿早燥造凿灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽 : 粤灶藻憎早燥造凿泽贼葬灶凿葬则凿枣燥则澡赠凿则燥责澡燥鄄遭蚤糟凿则怎早凿藻造蚤增藻则赠 [ 允 ] 援杂皂葬造造, 圆园员员, 苑 ( 员远 ): 圆猿园员鄄圆猿园远援 [ 缘圆 ] 载蚤葬燥郧, 郧葬灶蕴杂援砸藻糟藻责贼燥则鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿藻灶凿燥糟赠贼燥泽蚤泽葬灶凿遭则葬蚤灶凿藻造蚤增藻则赠燥枣贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟遭蚤燥造燥早蚤糟泽 [ 允 ] 援陨灶贼允悦藻造造月蚤燥造, 圆园员猿, 圆园员猿 : 苑园猿缘源缘援 [ 缘猿 ] 月藻造造燥蕴, 云则葬灶糟燥造蚤灶蚤酝, 酝葬则贼澡赠灶孕, 藻贼葬造援粤造责澡葬 ( 增 ) 遭藻贼葬猿葬灶凿葬造鄄 责澡葬 ( 增 ) 遭藻贼葬缘蚤灶贼藻早则蚤灶藻曾责则藻泽泽蚤燥灶早造蚤燥皂葬责藻则蚤责澡藻则赠 [ 允 ] 援晕藻怎则燥泽怎则鄄早藻则赠, 圆园园员, 源怨 ( 圆 ): 猿愿园鄄猿愿怨援 [ 缘源 ] 匀怎匝, 郧怎郧, 蕴蚤怎在, 藻贼葬造援云猿责藻责贼蚤凿藻鄄枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造蚤扎藻凿孕耘郧鄄孕蕴粤灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽糟燥鄄葬凿皂蚤灶蚤泽贼则葬贼藻凿憎蚤贼澡贼蕴赠责鄄员责藻责贼蚤凿藻枣燥则葬灶贼蚤鄄早造蚤燥皂葬凿则怎早凿藻造蚤增藻则赠 [ 允 ] 援月蚤燥皂葬贼藻则蚤葬造泽, 圆园员猿, 猿源 ( 源 ): 员员猿缘鄄员员源缘援 [ 缘缘 ] 匀怎葬灶早砸, 运藻宰, 匀葬灶蕴, 藻贼葬造援栽葬则早藻贼藻凿凿藻造蚤增藻则赠燥枣糟澡造燥则燥贼燥曾蚤灶鄄皂燥凿蚤枣蚤藻凿阅晕粤鄄造燥葬凿藻凿灶葬灶燥责葬则贼蚤藻造藻泽贼燥早造蚤燥皂葬增蚤葬蚤灶贼则葬增藻灶燥怎泽葬凿鄄皂蚤灶蚤泽贼则葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援月蚤燥皂葬贼藻则蚤葬造泽, 圆园员员, 猿圆 ( 怨 ): 圆猿怨怨鄄圆源园远援 [ 缘远 ] 阅藻皂藻怎造藻酝, 砸佴早蚤灶葬粤, 悦澡佴悦, 藻贼葬造援陨凿藻灶贼蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶葬灶凿凿藻泽蚤早灶燥枣责藻责贼蚤凿藻泽葬泽葬灶藻憎凿则怎早凿藻造蚤增藻则赠泽赠泽贼藻皂枣燥则贼澡藻遭则葬蚤灶 [ 允 ] 援允孕澡葬则鄄皂葬糟燥造耘曾责栽澡藻则, 圆园园愿, 猿圆源 ( 猿 ): 员园远源鄄员园苑圆援 [ 缘苑 ] 阅藻皂藻怎造藻酝, 悦怎则则蚤藻允悦, 月藻则贼则葬灶凿再, 藻贼葬造援陨灶增燥造增藻皂藻灶贼燥枣贼澡藻造燥憎鄄凿藻灶泽蚤贼赠造蚤责燥责则燥贼藻蚤灶则藻糟藻责贼燥则鄄则藻造葬贼藻凿责则燥贼藻蚤灶蚤灶贼澡藻贼则葬灶泽糟赠贼燥泽蚤泽燥枣贼澡藻遭则葬蚤灶凿藻造蚤增藻则赠增藻糟贼燥则葬灶早蚤燥责藻责鄄圆 [ 允 ] 援晕藻怎则燥糟澡藻皂, 圆园园愿, 员园远 ( 源 ): 员缘猿源鄄员缘源源援 [ 缘愿 ] 蕴葬造葬灶蚤允, 砸葬蚤糟澡葬灶凿葬灶蚤再, 酝葬贼澡怎则砸, 藻贼葬造援悦燥皂责葬则葬贼蚤增藻则藻糟藻责贼燥则遭葬泽藻凿遭则葬蚤灶凿藻造蚤增藻则赠燥枣贼则葬皂葬凿燥造鄄造燥葬凿藻凿责燥造赠 ( 造葬糟贼蚤糟鄄糟燥鄄早造赠糟燥造蚤糟葬糟蚤凿 ) 灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽 [ 允 ] 援允月蚤燥皂藻凿晕葬灶燥贼藻糟澡灶燥造, 圆园员圆, 愿 ( 远 ): 怨员愿鄄怨圆苑援 [ 缘怨 ] 匝蚤葬燥砸, 允蚤葬匝, 匀俟憎藻造杂, 藻贼葬造援砸藻糟藻责贼燥则鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿凿藻造蚤增藻则赠燥枣皂葬早灶藻贼蚤糟灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽葬糟则燥泽泽贼澡藻遭造燥燥凿鄄遭则葬蚤灶遭葬则则蚤藻则 [ 允 ] 援粤悦杂晕葬灶燥, 圆园员圆, 远 ( 源 ): 猿猿园源鄄猿猿员园援 [ 远园 ] 运葬则噪葬灶阅, 孕枣藻蚤枣藻则悦, 灾蚤贼葬造蚤泽栽在, 藻贼葬造援粤怎灶蚤择怎藻糟葬则则蚤藻则枣燥则凿藻造蚤增鄄藻则赠燥枣贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟糟燥皂责燥怎灶凿泽遭藻赠燥灶凿贼澡藻遭造燥燥凿鄄遭则葬蚤灶遭葬则则蚤藻则 [ 允 ] 援孕蕴燥杂韵晕耘, 圆园园愿, 猿 ( 远 ): 藻圆源远怨援 [ 远员 ] 运藻宰蕴, 杂澡葬燥运, 匀怎葬灶早砸匝, 藻贼葬造援郧藻灶藻凿藻造蚤增藻则赠贼葬则早藻贼藻凿贼燥遭则葬蚤灶怎泽蚤灶早葬灶粤灶早蚤燥责藻责鄄糟燥灶躁怎早葬贼藻凿责燥造赠藻贼澡赠造藻灶藻早造赠糟燥造鄄皂燥凿蚤枣蚤藻凿责燥造赠鄄葬皂蚤凿燥葬皂蚤灶藻凿藻灶凿则蚤皂藻则 [ 允 ] 援月蚤燥皂葬贼藻则蚤葬造泽, 圆园园怨, 猿园 ( 猿远 ): 远怨苑远鄄远怨愿缘援 [ 远圆 ] 杂澡藻灶允, 在澡葬灶悦再, 载蚤藻悦, 藻贼葬造援孕燥造赠 ( 藻贼澡赠造藻灶藻早造赠糟燥造 ) 鄄遭造燥糟噪鄄责燥造赠 ( 凿, 造鄄造葬糟贼蚤凿藻葬糟蚤凿 ) 皂蚤糟藻造造藻泽葬灶糟澡燥则藻凿憎蚤贼澡葬灶早蚤燥责藻责鄄圆枣燥则遭则葬蚤灶鄄贼葬则早藻贼蚤灶早凿藻造蚤增藻则赠 [ 允 ] 援允阅则怎早贼葬则早藻贼, 员怨 ( 猿 ): 员怨苑鄄圆园猿援 [ 远猿 ] 载蚤灶匀, 允蚤葬灶早载, 郧怎允, 藻贼葬造援粤灶早蚤燥责藻责鄄糟燥灶躁怎早葬贼藻凿责燥造赠 ( 藻贼澡赠造藻灶藻早造赠糟燥造 ) 鄄糟燥鄄责燥造赠 ( ε 鄄糟葬责则燥造葬糟贼燥灶藻 ) 灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽葬泽凿怎葬造鄄贼葬则早藻贼蚤灶早凿则怎早凿藻造蚤增藻则赠泽赠泽贼藻皂枣燥则遭则葬蚤灶早造蚤燥皂葬 [ 允 ] 援月蚤燥皂葬贼藻则蚤葬造泽, 圆园员员, 猿圆 ( 员愿 ): 源圆怨猿鄄源猿园缘援 [ 远源 ] 蕴燥匀宰援耘郧云砸鄄贼葬则早藻贼藻凿贼澡藻则葬责赠蚤灶皂葬造蚤早灶葬灶贼早造蚤燥皂葬 : 晕燥增藻造葬泽责藻糟贼泽葬灶凿皂藻糟澡葬灶蚤泽皂泽燥枣凿则怎早则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻 [ 允 ] 援悦怎则则酝燥造孕澡葬则皂葬糟燥造, 圆园员园, 猿 ( 员 ): 猿苑鄄缘圆援 [ 远缘 ] 云藻灶早月, 栽燥皂蚤扎葬憎葬运, 酝蚤糟澡蚤怎藻匀, 藻贼葬造援阅藻造蚤增藻则赠燥枣泽燥凿蚤怎皂遭燥则燥鄄糟葬责贼葬贼藻贼燥早造蚤燥皂葬糟藻造造泽怎泽蚤灶早蚤皂皂怎灶燥造蚤责燥泽燥皂藻糟燥灶躁怎早葬贼藻凿憎蚤贼澡葬灶贼蚤鄄耘郧云砸葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽遭赠在在鄄匀蚤泽 [ 允 ] 援月蚤燥皂葬贼藻则蚤葬造泽, 圆园园怨, 猿园 ( 怨 ): 员苑源远鄄员苑缘缘援 [ 远远 ] 运燥澡造藻则晕, 杂怎灶悦, 云蚤糟澡贼藻灶澡燥造贼扎粤, 藻贼葬造援酝藻贼澡燥贼则藻曾葬贼藻鄄蚤皂皂燥遭蚤造蚤扎藻凿责燥造赠 ( 藻贼澡赠造藻灶藻早造赠糟燥造 ) 皂葬早灶藻贼蚤糟灶葬灶燥责葬则贼蚤糟造藻泽枣燥则酝砸蚤皂葬早蚤灶早葬灶凿凿则怎早凿藻造蚤增藻则赠 [ 允 ] 援杂皂葬造造, 圆园园远, 圆 ( 远 ): 苑愿缘鄄苑怨圆援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员源原园愿原员圆 [ 修回日期 ] 摇圆园员缘原园猿原圆怨 [ 本文编辑 ] 摇黄静怡