愿园 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源年圆月, 圆员 ( 员 ) 灶燥怎泽贼澡则燥皂遭燥泽蚤泽 ( 砸砸越员援员愿, 怨缘豫悦陨 : 园援愿源鄄员援远缘 ) 援悦燥灶糟造怎泽蚤燥灶 : 栽澡藻糟燥灶糟怎则则藻灶贼怎泽藻燥枣葬灶贼蚤鄄灾耘郧云葬灶凿葬灶贼蚤鄄耘郧云砸葬灶鄄贼蚤遭燥凿蚤藻泽燥枣枣藻则灶燥

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1 中国肿瘤生物治疗杂志澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 云藻遭援圆园员源, 灾燥造援圆员, 晕燥援员 苑怨 凿燥蚤 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员源援园员援园员缘 临床研究 抗耘郧云砸单抗与抗灾耘郧云单抗联合治疗转移性大肠癌的酝藻贼葬分析 员, 圆猿员, 圆员, 圆员, 圆员, 圆钱维, 陈国昌, 张永镇, 朱伟, 李兆申, 蔡全才 ( 员援第二军医大学临床流行病学与循证医学中心, 上海 圆园园源猿猿 ; 圆援第二军医大学长海医院消化内科, 上海圆园园源猿猿 ; 猿援宜兴市人民医院消化内科, 江苏宜兴圆员源圆园园 ) [ 摘要 ] 目的 : 以酝藻贼葬分析方法探讨抗耘郧云砸单抗与抗灾耘郧云单抗联合治疗转移性大肠癌的疗效与安全性 方法 : 检索 孕怎遭皂藻凿辕酝耘阅蕴陨晕耘, 韵增蚤凿辕耘酝月粤杂耘, 悦燥糟澡则葬灶藻等数据库及相关组织的会议文章获得随机对照研究的文献, 两名研究员独立对文献进行筛选 质量评价和数据提取, 采用砸圆援员缘援员统计软件中的 酝藻贼葬 软件包进行分析 结果 : 共纳入源篇文献, 包含了缘 个研究 共圆园缘怨例患者 与对照组仅用单种单抗治疗相比, 试验组使用两种单抗联合治疗转移性大肠癌患者的无进展生存时间更短 [ 砸砸越员援员圆, 怨缘豫悦陨 ( 员援园缘耀耀耀耀耀耀耀耀员援员怨 )]; 总体生存时间 [ 砸砸越员援员苑, 怨缘豫悦陨 ( 园援怨愿耀耀耀耀耀耀耀耀员援源园 )] 总体缓解率 [ 砸砸越园援怨苑, 怨缘豫悦陨 ( 园郾愿怨耀耀耀耀耀耀耀耀员援园苑 )] 无明显差别 试验组的猿辕源级皮肤毒性 [ 砸砸越员圆援远圆, 怨缘豫悦陨 ( 员援怨园耀耀耀耀耀耀耀耀愿猿援愿源 )] 猿辕源级感染 [ 砸砸越员郾缘猿, 怨缘豫悦陨 ( 员援员猿耀耀耀耀耀耀耀耀圆援园愿 )] 发生率高于对照组 ; 猿辕源级胃肠道不良事件 [ 砸砸越员援源愿, 怨缘豫悦陨 ( 园援苑怨耀耀耀耀耀耀耀耀圆援苑苑 )] 和猿辕源级静脉血栓 [ 砸砸越员援员愿, 怨缘豫悦陨 ( 园援愿源耀耀耀耀耀耀耀耀员援远缘 )] 发生率与对照组相当 ; 猿辕源级高血压 [ 砸砸越园援远员, 怨缘豫悦陨 ( 园援源圆耀耀耀耀耀耀耀耀园援愿苑 )] 和猿辕源级神经系统不良事件 [ 砸砸越园援缘源, 怨缘豫悦陨 ( 园援猿苑耀耀耀耀耀耀耀耀园援愿园 )] 的发生率低于对照组 结论 : 与单种单抗治疗相比, 两种单抗联合治疗转移性大肠癌的无进展生存时间更短, 总体生存时间和总体缓解率无明显改善, 皮肤毒性和感染等常见的不良事件发生率有所上升 [ 关键词 ] 贝伐珠单抗 ; 西妥昔单抗 ; 帕尼单抗 ; 大肠癌 ; 随机对照试验 ; 酝藻贼葬分析 [ 中图分类号 ] 砸苑猿缘援猿 ; 砸苑猿园援缘员 [ 文献标志码 ] 粤 [ 文章编号 ] 员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员源 ) 园员鄄园园苑怨鄄园苑 悦燥灶糟怎则则藻灶贼怎泽藻燥枣葬灶贼蚤鄄灾耘郧云葬灶凿葬灶贼蚤鄄耘郧云砸葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽蚤灶贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 : 粤酝藻贼葬鄄葬灶葬造赠泽蚤泽燥枣则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿糟燥灶贼则燥造造藻凿贼则蚤葬造泽 员, 圆猿员, 圆员, 圆员, 圆员, 圆匝蚤葬灶宰藻蚤, 悦澡藻灶郧怎燥糟澡葬灶早, 在澡葬灶早再燥灶早扎澡藻灶, 在澡怎宰藻蚤, 蕴蚤在澡葬燥泽澡藻灶, 悦葬蚤匝怎葬灶糟葬蚤 ( 员援悦藻灶贼藻则枣燥则悦造蚤灶蚤糟葬造耘责蚤凿藻皂蚤燥造燥早赠葬灶凿耘增蚤凿藻灶糟藻鄄遭葬泽藻凿酝藻凿蚤糟蚤灶藻, 杂藻糟燥灶凿酝蚤造蚤贼葬则赠酝藻凿蚤糟葬造哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠, 杂澡葬灶早澡葬蚤圆园园源猿猿, 悦澡蚤灶葬 ; 圆援阅藻责葬则贼鄄皂藻灶贼燥枣郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造燥早赠, 悦澡葬灶早澡葬蚤匀燥泽责蚤贼葬造, 杂藻糟燥灶凿酝蚤造蚤贼葬则赠酝藻凿蚤糟葬造哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠, 杂澡葬灶早澡葬蚤圆园园源猿猿, 悦澡蚤灶葬 ; 猿援阅藻责葬则贼鄄皂藻灶贼燥枣郧葬泽贼则燥藻灶贼藻则燥造燥早赠, 孕藻燥责造藻 泽匀燥泽责蚤贼葬造燥枣再蚤曾蚤灶早悦蚤贼赠, 再蚤曾蚤灶早圆员源圆园园, 允蚤葬灶早泽怎, 悦澡蚤灶葬 ) [ 粤遭泽贼则葬糟贼 ] 韵遭躁藻糟贼蚤增藻 : 栽燥泽赠泽贼藻皂葬贼蚤糟葬造造赠藻增葬造怎葬贼藻贼澡藻藻枣枣蚤糟葬糟赠葬灶凿泽葬枣藻贼赠燥枣贼澡藻糟燥灶糟怎则则藻灶贼怎泽藻燥枣葬灶贼蚤鄄灾耘郧云葬灶凿葬灶贼蚤鄄耘郧云砸葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则援酝藻贼澡燥凿泽 : 孕怎遭酝藻凿辕酝耘阅蕴陨晕耘, 韵增蚤凿辕耘酝月粤杂耘, 悦燥糟澡则葬灶藻葬灶凿泽燥皂藻燥贼澡藻则凿葬贼葬遭葬泽藻泽贼燥早藻贼澡藻则憎蚤贼澡则藻造葬贼藻凿皂藻藻贼蚤灶早葬遭泽贼则葬糟贼泽憎藻则藻泽藻葬则糟澡藻凿枣燥则则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿糟燥灶贼则燥造造藻凿贼则蚤葬造泽燥灶贼澡蚤泽贼燥责鄄蚤糟遭赠贼憎燥蚤灶凿藻责藻灶凿藻灶贼则藻泽藻葬则糟澡藻则泽援阅葬贼葬憎藻则藻藻曾贼则葬糟贼藻凿枣则燥皂贼澡藻蚤灶糟造怎凿藻凿泽贼怎凿蚤藻泽葬灶凿葬灶葬造赠扎藻凿怎泽蚤灶早砸藻增蚤藻憎酝葬灶葬早藻则缘援园援圆猿援砸藻泽怎造贼泽 : 粤贼燥贼葬造燥枣圆园缘怨责葬贼蚤藻灶贼泽蚤灶枣蚤增藻泽贼怎凿蚤藻泽憎藻则藻蚤灶糟造怎凿藻凿蚤灶贼澡蚤泽酝藻贼葬鄄葬灶葬造赠泽蚤泽援悦燥皂责葬则藻凿憎蚤贼澡贼澡藻糟燥灶贼则燥造贼则藻葬贼皂藻灶贼蚤灶增燥造增蚤灶早葬灶葬灶贼蚤鄄灾耘郧云燥则葬灶贼蚤鄄耘郧云砸葬灶贼蚤遭燥凿赠葬造燥灶藻, 贼澡藻糟燥灶糟怎则则藻灶贼怎泽藻燥枣葬灶贼蚤鄄灾耘郧云葬灶凿葬灶贼蚤鄄耘郧云砸葬灶贼蚤遭燥凿鄄蚤藻泽凿藻糟则藻葬泽藻凿贼澡藻责则燥早则藻泽泽蚤燥灶鄄枣则藻藻泽怎则增蚤增葬造 ( 砸砸越员援员圆, 怨缘豫悦陨 : 员援园缘鄄员援员怨 ) 葬泽援孕葬贼蚤藻灶贼泽蚤灶贼澡藻贼憎燥贼则藻葬贼皂藻灶贼早则燥怎责泽凿蚤凿灶燥贼凿蚤枣枣藻则泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶贼造赠蚤灶藻蚤贼澡藻则燥增藻则葬造造泽怎则增蚤增葬造 ( 砸砸越员援员苑, 怨缘豫悦陨 : 园援怨愿鄄员援源园 ) 燥则燥增藻则葬造造则藻泽责燥灶泽藻则葬贼藻 ( 砸砸越园郾怨苑, 怨缘豫悦陨 : 园援愿怨鄄员援园苑 ) 援栽澡藻则藻憎藻则藻泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶贼凿蚤枣枣藻则藻灶糟藻泽遭藻贼憎藻藻灶贼澡藻贼憎燥早则燥怎责泽蚤灶早则葬凿藻猿辕源葬凿增藻则泽藻糟怎贼葬灶藻燥怎泽藻增藻灶贼泽 ( 砸砸越员圆援远圆, 怨缘豫悦陨 : 员援怨园鄄愿猿援愿源 ), 早则葬凿藻猿辕源蚤灶枣藻糟贼蚤燥灶 ( 砸砸越员援缘猿, 怨缘豫悦陨 : 员援员猿鄄圆援园愿 ), 早则葬凿藻猿辕源澡赠鄄责藻则贼藻灶泽蚤燥灶 ( 砸砸越园援远员, 怨缘豫悦陨 : 园援源圆鄄园援愿苑 ), 葬灶凿早则葬凿藻猿辕源葬凿增藻则泽藻藻增藻灶贼泽燥枣灶藻则增燥怎泽泽赠泽贼藻皂 ( 砸砸越园援缘源, 怨缘豫悦陨 : 园郾猿苑鄄园援愿园 ) 遭怎贼灶燥贼蚤灶早则葬凿藻猿辕源葬凿增藻则泽藻早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造藻增藻灶贼泽 ( 砸砸越员援源愿, 怨缘豫悦陨 : 园援苑怨鄄圆援苑苑 ) 葬灶凿早则葬凿藻猿辕源增藻鄄 [ 基金项目 ] 国家自然科学基金资助项目 ( 晕燥援愿员圆苑猿员缘源 ); 无锡市科学技术局资助项目 ( 晕燥援悦杂在园园晕员圆源愿 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造晕葬贼怎则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援愿员圆苑猿员缘源 ), 葬灶凿贼澡藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣杂糟蚤藻灶糟藻葬灶凿栽藻糟澡灶燥造燥早赠月怎则藻葬怎燥枣宰怎曾蚤悦蚤贼赠 ( 晕燥援悦杂在园园晕员圆源愿 ) [ 作者简介 ] 钱维 ( 员怨愿愿原 ), 女, 江苏省常州市人, 硕士, 实习研究员, 主要从事临床流行病学与循证医学的研究 耘鄄皂葬蚤造 : 择蚤葬灶憎藻蚤园源圆园岳员远猿援糟燥皂 [ 通信作者 ] 蔡全才 ( 悦葬蚤匝怎葬灶糟葬蚤, 糟燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 择糟糟葬蚤岳泽皂皂怎援藻凿怎援糟灶

2 愿园 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源年圆月, 圆员 ( 员 ) 灶燥怎泽贼澡则燥皂遭燥泽蚤泽 ( 砸砸越员援员愿, 怨缘豫悦陨 : 园援愿源鄄员援远缘 ) 援悦燥灶糟造怎泽蚤燥灶 : 栽澡藻糟燥灶糟怎则则藻灶贼怎泽藻燥枣葬灶贼蚤鄄灾耘郧云葬灶凿葬灶贼蚤鄄耘郧云砸葬灶鄄贼蚤遭燥凿蚤藻泽燥枣枣藻则灶燥葬凿凿蚤贼蚤燥灶葬造遭藻灶藻枣蚤贼泽枣燥则责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡酝藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则葬泽糟燥皂责葬则藻凿憎蚤贼澡贼澡藻怎泽藻燥枣贼澡藻泽藻泽葬灶贼蚤鄄遭燥凿蚤藻泽藻葬糟澡葬造燥灶藻葬灶凿贼澡藻则藻枣燥则藻泽澡燥怎造凿灶燥贼遭藻则藻糟燥皂皂藻灶凿藻凿蚤灶糟造蚤灶蚤糟泽援 [ 运藻赠憎燥则凿泽 ] 遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭 ; 糟藻贼怎曾蚤皂葬遭 ; 责葬灶蚤贼怎皂怎皂葬遭 ; 糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 ; 则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿糟燥灶贼则燥造造藻凿贼则蚤葬造 ; 酝藻贼葬葬灶葬造赠泽蚤泽 [ 悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 圆园员源, 圆员 ( 员 ): 苑怨鄄愿缘 ] 大肠癌 ( 糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则, 悦砸悦 ) 在中国人群的癌症死因中位列第五, 近圆园年来其发病率呈明显升高 [ 员鄄猿趋势 ] 目前大肠癌的治疗仍采用以手术为主和放化疗为辅的综合治疗方法 尽管患者生存状况有一定改善, 但无进展生存期 ( 责则燥早则藻泽泽蚤燥灶鄄枣则藻藻泽怎则增蚤增葬造, 孕云杂 ) 和总生存期 ( 燥增藻则葬造造泽怎则增蚤增葬造, 韵杂 ) 仍然较短 分子靶向药物通过特异性阻断肿瘤细胞中异常的生长信号, 达到抗肿瘤的效果, 为大肠癌的治疗提供了新的思路 分子靶向药物具有特异性抗肿瘤组织靶点的特性, 具有非细胞毒性的生物学效应, 靶向性强而毒副作用小, 能够进一步改善患者的生活质 [ 源量, 延长生存期, 提高大肠癌治疗水平 ] 目前上市的用于治疗大肠癌的靶向药物包括作用于肿瘤细胞血管内皮生长因子 ( 增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则, 灾耘郧云 ) 的贝伐珠单抗 ( 遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭 ), 以及作用于表皮生长因子受体 ( 藻责蚤凿藻则皂葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则则藻鄄糟藻责贼燥则, 耘郧云砸 ) 的西妥昔单抗 ( 糟藻贼怎曾蚤皂葬遭 ) 和帕尼单抗 ( 责葬灶蚤贼怎皂怎皂葬遭 ) 贝伐珠单抗 西妥昔单抗和帕尼 [ 缘鄄员园单抗在晕悦悦晕指南中均受到推荐 ] 以耘郧云砸为靶点的药物通过与耘郧云砸的胞外结构域结合, 竞争性抑制耘郧云及其配体所诱导的蛋白酪氨酸激酶系统的活化, 抑制大肠癌细胞的增殖和转移 以灾耘郧云为靶点的药物通过与灾耘郧云结合, 竞争性阻断灾耘郧云与血管内皮生长因子受体结合, 抑制内皮细胞增生和新生血管形成, 从而延缓肿瘤的生长和转移 由于抗灾耘郧云药物和抗耘郧云砸药物的作用机制不同, 因此有学者认为这两种单抗联合 [ 员员鄄员源应用治疗大肠癌可能会改善患者预后 ] 体外研究和动物实验均认为这两种类型单抗的 [ 员园鄄员猿联用具有协同作用 ] 圆园园缘年的 Ⅱ 期临床试验 [ 员源 ] 月韵晕阅鄄圆也肯定了两者联用对伊立替康耐药性大肠癌的效果, 但之后的 Ⅲ 期临床试验却驳回了该论点, 认为该两种类型的单抗联用反而会缩短孕云杂 本研究采用酝藻贼葬分析的方法综合相关文献, 探讨了该两类单抗联合使用治疗转移性大肠癌的疗效与安全性 员 员援员 材料与方法 文献检索策略 检索数据库包括孕怎遭皂藻凿辕酝耘阅蕴陨晕耘 韵增蚤凿辕耘酝鄄月粤杂耘 悦燥糟澡则葬灶藻等, 以及清华同方 万方 维普等中文数据库 检索关键词为 遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭或葬增葬泽贼蚤灶 糟藻贼怎曾蚤皂葬遭或藻则遭蚤贼怎曾 责葬灶蚤贼怎皂怎皂葬遭或增藻糟贼蚤遭蚤曾 灾耘郧云或增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则 耘郧云砸或藻责蚤凿藻则皂葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则则藻糟藻责贼燥则 砸悦栽或糟造蚤灶蚤糟葬造贼则蚤葬造或则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿贼则蚤葬造或则葬灶凿燥皂蚤泽藻凿贼则蚤葬造或则葬灶凿燥皂贼则蚤葬造 糟燥造燥则藻糟贼葬造或糟燥造燥灶或则藻糟贼葬造 糟葬灶糟藻则或灶藻燥鄄责造葬泽皂或贼怎皂燥则或贼怎皂燥怎则或糟葬则糟蚤灶燥皂葬 等 另根据以上关键词检索粤皂藻则蚤糟葬灶杂燥糟蚤藻贼赠燥枣悦造蚤灶蚤糟葬造韵灶糟燥造燥鄄早赠 ( 粤杂悦韵 ) 耘怎则燥责藻葬灶悦葬灶糟藻则悦燥灶枣藻则藻灶糟藻 ( 耘悦悦韵 ) 耘怎则燥责藻葬灶杂燥糟蚤藻贼赠枣燥则酝藻凿蚤糟葬造韵灶糟燥造燥早赠 ( 耘杂酝韵 ) 等组织的学术会议文章获得相关文献 检索的时间范围包括数据库建库时间至圆园员猿年缘月 员援圆文献纳入和排除标准员援圆援员纳入标准 ( 员 )Ⅱ 期或 Ⅲ 期随机对照试验 ( 则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿糟燥灶贼则燥造造藻凿贼则蚤葬造, 砸悦栽 ) ( 圆 ) 研究对象为转移性大肠癌患者, 运砸粤杂基因突变型别不限, 无既往化疗史, 年龄 员愿岁 ( 猿 ) 试验组采用抗灾耘郧云单抗与抗耘郧云砸单抗联用的治疗方式, 对照组采用单种单抗治疗的方式 员援圆援圆排除标准 ( 员 ) 非随机对照临床研究 单臂研究和观察性研究 ;( 圆 ) 试验组仅采用单种单抗, 或对照组同时采用两种单抗 ;( 猿 ) 无法获得全文或有效数据的研究 员援猿文献筛选由两位研究者独立检索获取文献, 首先根据题目及摘要剔除明显不符合纳入标准的文献, 其次对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读, 以确定是否真正符合纳入标准 如两位研究者有分歧则开展讨论或由第三研究者参与决定 员援源文献数据提取两位研究人员独立对符合纳入标准的文献进行资料提取, 填写相关表格, 并交叉核对所提取的资料 对于重复发表的文献选取报道最全面的文献 从每篇纳入文献中提取以下资料 : 第一作者 文献发表年份 研究类型 是否随机分配 试验终点 干预方式 盲法 适应证 研究起始与结束时间 用药方式 ( 包括用药先后 用药时间与剂量 ) 纳入患者人数

3 钱维, 等援抗耘郧云砸单抗与抗灾耘郧云单抗联合治疗转移性大肠癌的酝藻贼葬分析 愿员 纳入患者一般情况 既往治疗史 中位孕云杂及其 怨缘豫可信区间 中位韵杂及其怨缘豫可信区间 总体缓解人数辕总体缓解率 疾病控制人数辕疾病控制率 疾病进展或死亡的人数辕风险比 ( 澡葬扎葬则凿则葬贼蚤燥, 匀砸 ), 以及不良事件 ( 主要为猿辕源级不良事件, 包括皮肤毒性 感染 胃肠道不良事件 静脉血栓 高血压 神经系统不良事件 ) 的发生率 员援缘 文献质量评价 [ 员缘 ] 按照悦燥糟澡则葬灶藻缘援园系统评价手册评价纳入研究的方法学质量, 包括随机方法 分配方案隐藏 基线均衡 盲法实施 结果完整性和选择性结果报道偏倚等 员援远 统计学分析 所有纳入的研究均比较了抗灾耘郧云单抗与抗 耘郧云砸单抗联用和单独使用某种单抗的有效性和安全性 有效性分析包括所有随机分配并完成治疗的患者, 安全性分析包括了所有至少接受了一次治疗的患者 各效应量均采用风险比 ( 则蚤泽噪则葬贼蚤燥, 砸砸 ) 的方法计算, 均以怨缘豫可信区间 ( 糟燥灶枣蚤凿藻灶糟藻蚤灶贼藻则增葬造, 悦陨 ) 表示, 并计算其合并效应量的孕值 数据分析采用 砸圆援员缘援员统计软件中的 酝藻贼葬 软件包进行分析 考虑到纳入的各个研究之间存在差异性的可能圆性较大, 因此在合并效应量时, 采用陨检验来考察圆其异质性 : 当陨 园援缘 孕 园援园缘时, 认为亚组间具有统计学同质性, 采用固定效应模型进行效应量合并 ; 圆当陨跃园援缘 孕约园援园缘时, 认为存在异质性, 则采用随机效应模型对效应量进行合并 发表偏倚采用 悦燥糟澡则葬灶藻漏斗图法进行评价 圆结果 圆援员 文献筛选情况及纳入研究的特征 在检索到的采用两种单抗联合使用治疗转移性大肠癌的员源个临床研究 ( 全部为转移性大肠癌 ) 中, 排除 员个陨期的研究 猿个非随机的研究以及猿个正在进行而尚未得到最终结果的研究, 剩余苑篇文献, 经过仔细阅读全文, 排除员个单臂研究 员个对照亦采用两种单抗进行治疗的研究 员个未搜索到全文和有效数据的研究 最后剩余源篇文献, 包含员个 Ⅱ 期研究和猿个 Ⅲ 期研究, 临床试验号分别为晕悦栽园园猿圆员员园园, 晕悦栽园园圆缘圆缘远源, 晕悦栽园园圆园愿缘源远, 晕悦栽园园员员缘苑远缘 其中匀藻糟澡贼等圆园园怨年的 研究包含两个亚组, 因此共有缘个研究被纳入 ( 图员 ) 纳入研究的基本情况见表员 云蚤早援员 图员 文献筛选流程图 云造燥憎凿蚤葬早则葬皂燥枣造蚤贼藻则葬贼怎则藻泽藻葬则糟澡蚤灶早葬灶凿泽藻造藻糟贼蚤灶早 栽葬遭援员 表员 纳入研究的基本情况 悦澡葬则葬糟贼藻则蚤泽贼蚤糟泽燥枣贼澡藻蚤灶糟造怎凿藻凿泽贼怎凿蚤藻泽 杂贼怎凿赠郧则燥怎责陨灶贼藻则增藻灶贼蚤燥灶杂葬皂责造藻泽蚤扎藻杂藻曾 ( 皂葬造藻 ) 运砸粤杂 ( 憎蚤造凿 ) [ 员苑 ] 杂葬造贼扎蕴月圆园员圆 栽悦藻贼垣月藻增垣蕴灾垣缘鄄云哉员圆猿缘园圆员蚤灶缘愿 悦月藻增垣韵曾垣蕴灾垣缘鄄云哉员圆源缘源圆远蚤灶远员 [ 员愿 ] 栽燥造允圆园园怨 栽悦藻贼垣月藻增垣韵曾垣悦葬责猿远愿圆猿猿员缘愿蚤灶圆缘远 悦月藻增垣韵曾垣悦葬责猿远愿圆园缘员缘远蚤灶圆远源 匀藻糟澡贼允砸圆园园怨鄄陨则 栽孕葬灶蚤垣月藻增垣陨则员员缘缘远缘苑蚤灶员园源 悦月藻增垣陨则员员缘苑员缘愿蚤灶怨苑 匀藻糟澡贼允砸圆园园怨鄄韵曾 栽孕葬灶蚤垣月藻增垣韵曾源员猿圆猿猿圆园员蚤灶猿猿远 悦月藻增垣韵曾源员园圆猿愿圆园猿蚤灶猿圆愿 [ 员怨 ] 阅燥贼葬灶耘圆园员圆 栽悦藻贼垣月藻增垣韵曾垣悦葬责员员愿苑蚤灶员园 悦悦藻贼垣韵曾垣悦葬责员员员园愿蚤灶员园 粤遭遭则藻增蚤葬贼蚤燥灶 : 栽越栽则藻葬贼皂藻灶贼 ; 悦越悦燥灶贼则燥造 ; 悦藻贼越糟藻贼怎曾蚤皂葬遭 ; 月藻增越遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭 ; 孕葬灶蚤越孕葬灶蚤贼怎皂怎皂葬遭 ; 缘鄄云哉越缘鄄枣造怎燥则燥怎则葬糟蚤造, 蕴灾越蕴藻怎糟燥增燥则蚤灶 ; 陨则越陨则蚤灶燥贼藻糟葬灶 ; 韵曾越韵曾葬造蚤责造葬贼蚤灶 ; 悦葬孕越悦葬责藻糟蚤贼葬遭蚤灶藻

4 愿圆 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源年圆月, 圆员 ( 员 ) 圆援圆 纳入研究的方法学质量评价 源篇文献均采用随机方法, 其中猿篇报道了随 机序列产生的方法, 均为开放研究, 未采用盲法, 所有研究的基线整体上均为均衡 ( 表圆 ) 栽葬遭援圆 表圆 纳入研究的方法学质量评价 匝怎葬造蚤贼赠葬泽泽藻泽泽皂藻灶贼燥枣贼澡藻蚤灶糟造怎凿藻凿泽贼怎凿蚤藻泽 杂贼怎凿赠 砸葬灶凿燥皂蚤扎葬贼蚤燥灶 粤造造燥糟葬贼蚤燥灶糟燥灶糟藻葬造皂藻灶贼 月造蚤灶凿蚤灶早 月葬造葬灶糟藻凿遭葬泽藻造蚤灶藻 阅藻枣蚤灶蚤贼蚤燥灶 燥枣韵砸砸 阅藻枣蚤灶蚤贼蚤燥灶 燥枣粤耘泽 云则藻藻燥枣泽藻造藻糟贼蚤增藻则藻责燥则贼蚤灶早 云则藻藻燥枣 燥贼澡藻则遭蚤葬泽 [ 员源 ] 杂葬造贼扎蕴月圆园员圆 粤凿藻择怎葬贼藻 哉灶糟造藻葬则 晕燥贼怎泽藻凿 再藻泽 再藻泽 再藻泽 再藻泽 哉灶糟造藻葬则 [ 员缘 ] 栽燥造允圆园园怨 粤凿藻择怎葬贼藻 哉灶糟造藻葬则 晕燥贼怎泽藻凿 再藻泽 再藻泽 再藻泽 再藻泽 哉灶糟造藻葬则 [ 员猿 ] 匀藻糟澡贼允砸圆园园怨鄄陨则 哉灶糟造藻葬则 哉灶糟造藻葬则 晕燥贼怎泽藻凿 再藻泽 再藻泽 再藻泽 再藻泽 晕燥 [ 员猿 ] 匀藻糟澡贼允砸圆园园怨鄄韵曾 哉灶糟造藻葬则 哉灶糟造藻葬则 晕燥贼怎泽藻凿 再藻泽 再藻泽 再藻泽 再藻泽 晕燥 阅燥贼葬灶耘圆园员圆 粤凿藻择怎葬贼藻 哉灶糟造藻葬则 晕燥贼怎泽藻凿 再藻泽 再藻泽 再藻泽 再藻泽 哉灶糟造藻葬则 韵增藻则葬造造则藻泽责燥灶泽藻则葬贼藻憎葬泽藻增葬造怎葬贼藻凿遭赠则藻泽责燥灶泽藻藻增葬造怎葬贼蚤燥灶糟则蚤贼藻则蚤葬蚤灶泽燥造蚤凿贼怎皂燥则 ( 砸耘悦陨杂栽 ) 糟则蚤贼藻则蚤葬 ; 粤凿增藻则泽藻藻增藻灶贼泽 ( 粤耘泽 ) 憎藻则藻早则葬凿藻凿怎泽蚤灶早灶葬贼蚤燥灶葬造糟葬灶糟藻则蚤灶泽贼蚤贼怎贼藻糟燥皂皂燥灶贼藻则皂蚤灶燥造燥早赠糟则蚤贼藻则蚤葬燥枣葬凿增藻则泽藻藻增藻灶贼泽 圆援猿 转移性大肠癌患者治疗后的无进展生存率 全部缘个研究均提供了孕云杂的数据, 试验组共 员园猿园例, 对照组共员园圆愿例 异质性检验提示各个圆研究之间不存在明显异质性,( 陨越圆缘援圆豫 ; 孕越园郾圆缘 ), 因此采用固定效应模型 对照组与试验组 相比, 患者无进展生存率的砸砸越园援愿园,( 怨缘豫悦陨, 园郾苑圆耀耀耀耀耀耀耀耀园援怨园 ), 总体效应的在值为原猿援远愿, 孕值为园郾园园园圆, 有统计学差异 ( 图圆 ) 漏斗图显示存在一定发表偏倚 ( 图猿 ) 对照组的无进展生存率较试验组高 图圆抗耘郧云砸单抗与抗灾耘郧云单抗联合治疗转移性大肠癌的无进展生存率的酝藻贼葬分析云蚤早援圆粤酝藻贼葬鄄葬灶葬造赠泽蚤泽燥枣糟燥灶糟怎则则藻灶贼怎泽藻燥枣葬灶贼蚤鄄灾耘郧云葬灶凿葬灶贼蚤鄄耘郧云砸葬灶贼蚤遭燥凿赠燥灶责则燥早则藻泽泽蚤燥灶鄄枣则藻藻泽怎则增蚤增葬造则葬贼藻燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 图猿抗耘郧云砸单抗与抗灾耘郧云单抗联合治疗转移性大肠癌的总体生存率的酝藻贼葬分析云蚤早援猿粤酝藻贼葬鄄葬灶葬造赠泽蚤泽燥枣糟燥灶糟怎则则藻灶贼怎泽藻燥枣葬灶贼蚤鄄灾耘郧云葬灶凿葬灶贼蚤鄄耘郧云砸葬灶贼蚤遭燥凿赠燥灶燥增藻则葬造造泽怎则增蚤增葬造则葬贼藻燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则

5 钱维, 等援抗耘郧云砸单抗与抗灾耘郧云单抗联合治疗转移性大肠癌的酝藻贼葬分析 愿猿 圆援源 转移性大肠癌患者治疗后的总体生存率 全部缘个研究均提供了韵杂的数据, 试验组共 员园猿园例, 对照组共员园圆愿例 异质性检验提示各个圆研究之间不存在明显异质性,( 陨越猿圆援怨豫 ; 孕越园郾圆园 ), 因此采用固定效应模型 对照组与试验组相比, 总体生存率的匀砸越园援愿猿 ( 怨缘豫悦陨, 园援苑远耀耀耀耀耀耀耀耀 园郾怨园 ), 总体效应的在值为原源援圆远, 孕值小于 园郾园园园员, 有统计学意义 ( 图源 ) 漏斗图显示存在一定发表偏倚 ( 图猿 ) 对照组的总体生存率较试验组高 圆援缘 转移性大肠癌患者治疗后的总体缓解率 全部缘个研究均提供了韵砸砸的数据, 试验组共 怨苑怨例, 对照组共怨怨圆例 异质性检验提示各个研圆究之间不存在明显异质性,( 陨越猿猿援苑豫 ; 孕越园援圆园 ), 因此采用固定效应模型 试验组与对照组相比, 总体缓解率的韵砸越园援怨苑 ( 源远援怨怨豫增泽源愿援猿怨豫 ; 怨缘豫悦陨, 园援愿怨鄄员援园苑 ; 孕越园援缘缘 ), 总体效应的在值为园援远园, 孕值为园援缘缘, 无统计学意义 ( 图缘 ) 漏斗图显示存在一定发表偏倚 ( 图猿 ) 试验组与对照组的总体缓解率无差别 图源抗耘郧云砸单抗与抗灾耘郧云单抗联合治疗转移性大肠癌的总体缓解率的酝藻贼葬分析云蚤早援源粤酝藻贼葬鄄葬灶葬造赠泽蚤泽燥枣糟燥灶糟怎则则藻灶贼怎泽藻燥枣葬灶贼蚤鄄灾耘郧云葬灶凿葬灶贼蚤鄄耘郧云砸葬灶贼蚤遭燥凿赠燥灶燥增藻则葬造造则藻泽责燥灶泽藻则葬贼藻燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 图缘抗耘郧云砸单抗与抗灾耘郧云单抗联合治疗转移性大肠癌的无进展生存率 ( 粤 ) 总体生存率 ( 月 ) 和总体缓解率 ( 悦 ) 的漏斗图云蚤早援缘云怎灶灶藻造责造燥贼泽燥枣糟燥灶糟怎则则藻灶贼怎泽藻燥枣葬灶贼蚤鄄灾耘郧云葬灶凿葬灶贼蚤鄄耘郧云砸葬灶贼蚤遭燥凿赠燥灶责则燥早则藻泽泽蚤燥灶鄄枣则藻藻泽怎则增蚤增葬造则葬贼藻 ( 粤 ), 燥增藻则葬造造泽怎则增蚤增葬造则葬贼藻 ( 月 ) 葬灶凿燥增藻则葬造造则藻泽责燥灶泽藻则葬贼藻 ( 悦 ) 燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 圆援远治疗的安全性试验组与对照组比较, 猿辕源级皮肤毒性 猿辕源级感染发生率高于对照组, 有统计学意义 ; 猿辕源级高血压和猿辕源级神经系统不良事件的发生率低于对照组, 有统计学意义 ; 猿辕源级胃肠道不良事件 ( 包括腹泻, 恶心, 呕吐, 胃肠穿孔 ) 和猿辕源级静脉血栓发生率高于对照组, 但没有统计学意义, 详见表猿 猿讨论本研究旨在采用酝藻贼葬分析的方法定量评价抗灾耘郧云与抗耘郧云砸单抗联用治疗转移性大肠癌的有效性与安全性 在本研究中, 共纳入了缘个采用贝伐珠单抗和西妥昔单抗或帕尼单抗联合治疗转移性大肠癌的临床研究, 研究结果显示, 两种类型的单抗

6 愿源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员源年圆月, 圆员 ( 员 ) 联用不仅孕云杂与韵杂均劣于对照组, 韵砸砸也与对照组无差别 在安全性方面, 两种类型的单抗联用在 皮肤毒性和感染这两方面的发生率较对照组高, 但高血压与神经毒性的发生率略低 表猿 抗灾耘郧云与抗耘郧云砸单抗联用治疗转移性大肠癌的不良事件的酝藻贼葬分析 栽葬遭援猿 粤酝藻贼葬鄄葬灶葬造赠泽藻泽燥枣糟燥灶糟怎则则藻灶贼怎泽藻燥枣葬灶贼蚤鄄灾耘郧云葬灶凿葬灶贼蚤鄄耘郧云砸葬灶贼蚤遭燥凿赠 燥灶葬凿增藻则泽藻藻增藻灶贼泽燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 粤凿增藻则泽藻藻增藻灶贼 栽则藻葬贼皂藻灶贼 ( 豫 ) 悦燥灶贼则燥造 ( 豫 ) 砸砸 ( 怨缘豫悦陨 ) 孕 匀藻贼藻则燥早藻灶藻蚤贼赠 猿辕源早则葬凿藻葬凿增藻则泽藻糟怎贼葬灶藻燥怎泽藻增藻灶贼泽缘员援远圆员缘援苑猿员圆援远 ( 员援怨园, 愿猿援愿源 ) 约园援园缘陨圆越怨园豫, 孕约园援园园员 猿辕源早则葬凿藻蚤灶枣藻糟贼蚤燥灶员圆援苑圆愿援远愿员援缘猿 ( 员援员猿, 圆援园愿 ) 约园援园缘陨圆越源圆豫, 孕越园援员远 圆猿辕源早则葬凿藻葬凿增藻则泽藻早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造藻增藻灶贼泽猿缘援圆猿圆缘援愿圆员援源愿 ( 园援苑怨, 圆援苑苑 ) 园援圆猿陨越愿远豫, 孕约园援园园员 猿辕源早则葬凿藻增藻灶燥怎泽贼澡则燥皂遭燥泽蚤泽苑援愿缘远援苑猿员援员愿 ( 园援愿源, 员援远缘 ) 园援猿源陨圆越园豫, 孕越园援源苑 猿辕源早则葬凿藻澡赠责藻则贼藻灶泽蚤燥灶缘援圆园愿援圆员园援远员 ( 园援源圆, 园援愿苑 ) 约园援园缘陨圆越园豫, 孕越园援苑员 猿辕源早则葬凿藻葬凿藻增藻则泽藻藻增藻灶贼泽燥枣灶藻则增燥怎泽泽赠泽贼藻皂源援怨员愿援远愿园援缘源 ( 园援猿苑, 园援愿园 ) 约园援园缘陨圆越远园豫, 孕越园援园愿 : 陨灶糟造怎凿蚤灶早凿蚤葬则则澡藻葬, 灶葬怎泽藻葬, 增燥皂蚤贼, 早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造责藻则枣燥则葬贼蚤燥灶 由于灾耘郧云和耘郧云砸的作用机制不同, 曾被推测可能在癌症治疗方面具有协同效应, 体外研究和动物试验均证实了这一点, 但在临床试验中的结果却不尽如人意 经过酝藻贼葬分析综合结果来看, 两种单抗联用的孕云杂与韵杂均更短, 韵砸砸也并没有得到改善 在检索文献时发现, 在已经开展过的两种单抗联用的临床研究中, 有一些研究曾因疗效差等原因被终止, 因而缺乏相关的研究结果和数据, 因此在本酝藻贼葬分析中, 试验组与对照组各个效应量的风险比值可能被低估了, 但结论仍然是不变的, 即不支持两种类型单抗联用治疗转移性大肠癌 圆园员园年 晕悦悦晕指南中亦明确表示, 不推荐细胞毒性药物 抗 [ 员愿, 圆园耘郧云砸单抗与抗灾耘郧云单抗三者联合应用 ] 高血压也是贝伐珠单抗的常见不良事件, 与大肠癌患者的临床用药结果呈正相关 但在本酝藻贼葬 [ 圆园 ] 分析中, 除阅燥贼葬灶等圆园员圆年研究外, 联合了贝伐珠单抗和耘郧云砸抑制剂的试验组高血压的发生率低于对照组 ( 缘援圆远豫增泽愿援猿园豫 ) 高血压的异常降低提示联用耘郧云砸抑制剂可能会降低贝伐珠单抗的效用 其余不良事件由于例数太少, 而无法综合信息作进一步的分析 [ 圆员鄄圆猿 ] 有研究证实, 西妥昔单抗对转移性大肠癌患者确有疗效, 但仅运砸粤杂野生型患者才能获此收益, 运砸粤杂突变型患者疗效不佳 在本酝藻贼葬纳入的研究中, 仅有圆个研究针对运砸粤杂作了亚组分析, 由于数据较少无法进行酝藻贼葬分析, 因此未针对运砸粤杂基因型作亚组分析 由于纳入的各个研究之间存在一定程度的异质性, 本酝藻贼葬分析尚存在以下局限性 :( 员 ) 由于各个研究的用药方案 用药剂量等存在差异, 可能导致效应量合并时存在偏倚 ;( 圆 ) 各个研究的随访期不完全一致, 也可能给孕云杂 韵杂的合并带来偏倚 ;( 猿 ) 纳入的随机对照试验太少, 韵杂与韵砸砸的酝藻贼葬分析存在较明显的发表偏倚, 有部分耘郧云砸抑制剂尚未进行临床随机对照试验 ;( 源 ) 某些研究包含的病例数较少, 存在较大的偏性 目前的证据表明抗灾耘郧云与抗耘郧云砸单抗联用不仅不能提高转移性大肠癌患者的生存收益, 也并不更安全, 因此暂不推荐临床上使用 西妥昔单抗辕帕尼单抗垣贝伐珠单抗垣化疗 的联合方案治疗此类患者 目前仍有猿项相关的 Ⅲ 期临床研究正在进行中 本课题组将不断地对数据进行更新, 使得到的结果更加具有说服力, 用于指导临床实践, 为延长转移性结直肠癌患者的寿命和提高其生活质量提供可靠的建议 [ 参考文献 ] [ 员 ] 悦澡藻灶宰, 在澡藻灶早砸, 在澡葬灶早杂, 藻贼葬造援砸藻责燥则贼燥枣蚤灶糟蚤凿藻灶糟藻葬灶凿皂燥则贼葬造蚤贼赠蚤灶悦澡蚤灶葬糟葬灶糟藻则则藻早蚤泽贼则蚤藻泽, 圆园园怨 [ 允 ] 援悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员猿, 圆缘 ( 员 ): 员园援 [ 圆 ] 宰葬灶早载, 杂燥灶早在云, 载蚤藻砸酝, 藻贼葬造援粤灶葬造赠泽蚤泽燥枣凿藻葬贼澡糟葬怎泽藻泽燥枣蚤灶鄄责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂葬造蚤早灶葬灶贼贼怎皂燥则泽蚤灶杂蚤糟澡怎葬灶悦葬灶糟藻则匀燥泽责蚤贼葬造燥枣悦澡蚤灶葬枣则燥皂圆园园圆贼燥圆园员圆 [ 允 ] 援粤泽蚤葬灶孕葬糟蚤枣蚤糟允悦葬灶糟藻则孕则藻增藻灶贼蚤燥灶, 圆园员猿, 员源 ( 苑 ): 源猿怨怨鄄源源园圆援 [ 猿 ] 悦澡藻灶匀酝, 宰藻灶早再砸, 允蚤葬灶早月, 藻贼葬造援耘责蚤凿藻皂蚤燥造燥早蚤糟葬造泽贼怎凿赠燥枣糟燥造燥则藻糟贼葬造葬凿藻灶燥皂葬葬灶凿糟葬灶糟藻则蚤灶泽赠皂责贼燥皂葬贼蚤糟责葬贼蚤藻灶贼泽蚤灶悦澡蚤灶葬

7 钱维, 等援抗耘郧云砸单抗与抗灾耘郧云单抗联合治疗转移性大肠癌的酝藻贼葬分析 愿缘 遭藻贼憎藻藻灶员怨怨园 葬灶凿圆园园怨 [ 允 ] 援 允阅蚤早阅蚤泽, 圆园员员, 员圆 ( 缘 ): 猿苑员鄄猿苑愿援 [ 源 ] 灾藻则燥灶藻泽藻酝蕴, 韵忆阅憎赠藻则孕允援 酝燥灶燥糟造燥灶葬造葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽蚤灶 贼澡藻 贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援 耘怎则允悦葬灶糟藻则, 圆园园源, 源园 ( 怨 ): 员圆怨圆鄄员猿园员援 [ 缘 ] 运葬遭遭蚤灶葬增葬则云云, 匀葬皂遭造藻贼燥灶允, 酝葬泽泽砸阅, 藻贼葬造援 悦燥皂遭蚤灶藻凿 葬灶葬造赠泽蚤泽 燥枣 藻枣枣蚤糟葬糟赠 : 栽澡藻 葬凿凿蚤贼蚤燥灶 燥枣 遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭 贼燥 枣造怎燥则燥怎则葬糟蚤造辕造藻怎糟燥增燥则蚤灶 蚤皂责则燥增藻泽 泽怎则增蚤增葬造 枣燥则 责葬贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园缘, 圆猿 ( 员远 ): 猿苑园远鄄猿苑员圆援 [ 远 ] 匀怎则憎蚤贼扎 匀陨, 云藻澡则藻灶遭葬糟澡藻则 蕴, 匀葬蚤灶泽憎燥则贼澡 允阅, 藻贼 葬造援 月藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭蚤灶糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶憎蚤贼澡枣造怎燥则燥怎则葬糟蚤造葬灶凿造藻怎糟燥增燥则蚤灶 : 粤灶葬糟贼蚤增藻则藻早蚤皂藻灶枣燥则枣蚤则泽贼鄄造蚤灶藻酝藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园缘, 圆猿 ( 员缘 ): 猿缘园圆鄄猿缘园愿援 [ 苑 ] 砸藻蚤凿赠阅蕴, 悦澡怎灶早运再, 栽蚤皂燥灶藻赠允孕, 藻贼葬造援 月藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭缘 皂早辕噪早糟葬灶遭藻蚤灶枣怎泽藻凿泽葬枣藻造赠燥增藻则员园皂蚤灶怎贼藻泽 [ 允 ] 援 允悦造蚤灶 韵灶糟燥造, 圆园园苑, 圆缘 ( 员怨 ): 圆远怨员鄄圆远怨缘援 [ 愿 ] 悦怎灶灶蚤灶早澡葬皂阅, 匀怎皂遭造藻贼 再, 杂蚤藻灶葬 杂, 藻贼 葬造援 悦藻贼怎曾蚤皂葬遭 皂燥灶燥贼澡藻则葬责赠 葬灶凿 糟藻贼怎曾蚤皂葬遭 责造怎泽 蚤则蚤灶燥贼藻糟葬灶 蚤灶 蚤则蚤灶燥贼藻糟葬灶鄄则藻枣则葬糟贼燥则赠皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援晕耘灶早造允 酝藻凿, 圆园园源, 猿缘员 : 猿猿苑鄄猿源缘援 [ 怨 ] 灾葬灶悦怎泽贼藻皂耘, 匀怎皂遭造藻贼匀, 郧藻造凿藻则遭造燥皂允, 藻贼葬造援悦藻贼怎曾蚤皂葬遭 凿燥泽藻鄄藻泽糟葬造葬贼蚤燥灶蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 憎蚤贼澡灶燥燥则泽造蚤早澡贼泽噪蚤灶则藻葬糟贼蚤燥灶泽燥灶糟藻贼怎曾蚤皂葬遭泽贼葬灶凿葬则凿凿燥泽藻 贼则藻葬贼皂藻灶贼 ( 耘灾耘砸耘杂栽 ): 孕澡葬则皂葬糟燥噪蚤灶藻贼蚤糟葬灶凿藻枣枣蚤糟葬糟赠凿葬贼葬燥枣葬 则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿泽贼怎凿赠 [ 悦 ] 援云造燥则蚤凿葬 : 粤皂藻则蚤糟葬灶泽燥糟蚤藻贼赠燥枣糟造蚤灶蚤糟葬造 燥灶糟燥造燥早赠早葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造糟葬灶糟藻则泽泽赠皂责燥泽蚤怎皂, 圆园园苑 : 圆猿苑援 [ 员园 ] 灾葬灶悦怎泽贼藻皂耘, 孕藻藻贼藻则泽酝, 杂蚤藻灶葬杂, 藻贼葬造援韵责藻灶鄄造葬遭藻造责澡葬泽藻 Ⅲ 贼则蚤葬造燥枣责葬灶蚤贼怎皂怎皂葬遭责造怎泽遭藻泽贼泽怎责责燥则贼蚤增藻糟葬则藻糟燥皂责葬则藻凿憎蚤贼澡 遭藻泽贼 泽怎责责燥则贼蚤增藻 糟葬则藻 葬造燥灶藻 蚤灶 责葬贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠鄄 则藻枣则葬糟贼燥则赠皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园苑, 圆缘 ( 圆怨 ): 员远缘愿鄄员远远源援 [ 员员 ] 酝葬则贼蚤灶藻造造蚤耘, 栽则燥蚤葬灶蚤栽, 酝燥则早蚤造造燥云, 藻贼葬造援杂赠灶藻则早蚤泽贼蚤糟葬灶贼蚤贼怎皂燥则 葬糟贼蚤增蚤贼赠燥枣泽燥则葬枣藻灶蚤遭蚤灶糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶憎蚤贼澡藻责蚤凿藻则皂葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则 则藻糟藻责贼燥则蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则泽蚤灶糟燥造燥则藻糟贼葬造葬灶凿造怎灶早糟葬灶糟藻则糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶 悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员园, 员远 ( 圆园 ): 源怨怨园鄄缘园园员援 [ 员圆 ] 悦蚤葬则凿蚤藻造造燥云, 悦葬责怎贼燥砸, 阅葬皂蚤葬灶燥灾, 藻贼葬造援粤灶贼蚤贼怎皂燥则藻枣枣藻糟贼泽燥枣 在阅远源苑源, 葬泽皂葬造造皂燥造藻糟怎造藻增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则 则藻糟藻责贼燥则贼赠则燥泽蚤灶藻 噪蚤灶葬泽藻 蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则, 憎蚤贼澡 葬凿凿蚤贼蚤燥灶葬造 葬糟贼蚤增蚤贼赠 葬早葬蚤灶泽贼藻责蚤凿藻则皂葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则则藻糟藻责贼燥则贼赠则燥泽蚤灶藻噪蚤灶葬泽藻 [ 允 ] 援 悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园猿, 怨 ( 源 ): 员缘源远鄄员缘缘远援 [ 员猿 ] 悦蚤葬则凿蚤藻造造燥云, 月蚤葬灶糟燥砸, 阅葬皂蚤葬灶燥灾, 藻贼葬造援粤灶贼蚤葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟葬灶凿 葬灶贼蚤贼怎皂燥则葬糟贼蚤增蚤贼赠燥枣葬灶贼蚤鄄藻责蚤凿藻则皂葬造早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则则藻糟藻责贼燥则悦圆圆缘 皂燥灶燥糟造燥灶葬造葬灶贼蚤遭燥凿赠蚤灶糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶憎蚤贼澡增葬泽糟怎造葬则藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造 早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则葬灶贼蚤泽藻灶泽藻燥造蚤早燥灶怎糟造藻燥贼蚤凿藻蚤灶澡怎皂葬灶郧耘韵糟燥造燥灶 糟葬灶糟藻则糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园园, 远 ( 怨 ): 猿苑猿怨鄄猿苑源苑援 [ 员源 ] 杂葬造贼扎蕴月, 蕴藻灶扎匀允, 运蚤灶凿造藻则匀蕴, 藻贼葬造援砸葬灶凿燥皂蚤扎藻凿责澡葬泽藻 Ⅱ 贼则蚤葬造燥枣糟藻贼怎曾蚤皂葬遭, 遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭, 葬灶凿蚤则蚤灶燥贼藻糟葬灶糟燥皂责葬则藻凿憎蚤贼澡糟藻贼怎曾蚤皂葬遭葬灶凿遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭葬造燥灶藻蚤灶蚤则蚤灶燥贼藻糟葬灶鄄则藻枣则葬糟贼燥则赠糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 : 栽澡藻月韵晕阅鄄圆泽贼怎凿赠 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园苑, 圆缘 ( 圆怨 ): 源缘缘苑鄄源缘远员援 [ 员缘 ] 匀蚤早早蚤灶泽允, 郧则藻藻灶杂援悦燥糟澡则葬灶藻澡葬灶凿遭燥燥噪枣燥则泽赠泽贼藻皂葬贼蚤糟则藻增蚤藻憎泽燥枣蚤灶贼藻则增藻灶贼蚤燥灶泽 [ 酝 ] 援耘灶早造葬灶凿 : 栽澡藻糟燥糟澡则葬灶藻糟燥造造葬遭燥则葬贼蚤燥灶葬灶凿允燥澡灶宰蚤造藻赠驭杂燥灶泽蕴贼凿, 圆园园愿 : 缘员鄄苑愿, 员愿苑鄄猿缘苑援 匀藻糟澡贼允砸, 酝蚤贼糟澡藻造造栽, 悦澡蚤凿蚤葬糟悦, 藻贼葬造援粤则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿责澡葬泽藻 Ⅲ 月贼则蚤葬造燥枣糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠, 遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭, 葬灶凿责灶葬蚤贼怎皂怎皂葬遭糟燥皂责葬则藻凿憎蚤贼澡糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠葬灶凿遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭葬造燥灶藻枣燥则皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园怨, 圆苑 ( 缘 ): 远苑圆鄄远愿园援 [ 员苑 ] 杂葬造贼扎蕴, 月葬凿葬则蚤灶葬贼澡杂, 阅葬噪澡蚤造杂, 藻贼葬造援孕澡葬泽藻 Ⅲ 贼则蚤葬造燥枣糟藻贼怎曾蚤皂葬遭, 遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭, 葬灶凿缘鄄枣造怎燥则燥怎则葬糟蚤造辕造藻怎糟燥增燥则蚤灶增泽云韵蕴云韵载遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭蚤灶糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦燥造燥则藻糟贼葬造悦葬灶糟藻则, 圆园员圆, 员员 ( 圆 ): 员园员鄄员员员援 [ 员愿 ] 栽燥造允, 运燥燥责皂葬灶酝, 悦葬贼泽粤, 藻贼葬造援悦澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠, 遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭, 葬灶凿糟藻贼怎曾蚤皂葬遭蚤灶酝藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援晕耘灶早造允酝藻凿, 圆园园怨, 猿远园 ( 远 ): 缘远猿鄄缘苑圆援 [ 员怨 ] 阅燥贼葬灶耘允援酝藻则燥责燥造晕, 月怎则贼灶藻泽泽月, 藻贼葬造援粤责澡葬泽藻 Ⅱ 泽贼怎凿赠燥枣糟葬责藻糟蚤贼葬遭蚤灶藻, 燥曾葬造蚤责造葬贼蚤灶, 葬灶凿糟藻贼怎曾蚤皂葬遭憎蚤贼澡燥则憎蚤贼澡燥怎贼遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭葬泽枣则燥灶贼造蚤灶藻贼澡藻则葬责赠枣燥则皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则援粤枣燥曾糟澡葬泽藻藻曾贼则葬皂怎则葬造则藻泽藻葬则糟澡泽贼怎凿赠 [ 允 ] 援允郧葬泽贼则燥蚤灶贼藻泽贼悦葬灶糟藻则, 圆园员圆, 源猿 ( 源 ): 缘远圆鄄缘远怨援 [ 圆园 ] 杂葬造贼扎蕴, 蕴藻灶扎匀, 运蚤灶凿造藻则匀蕴, 藻贼葬造援砸葬灶凿燥皂蚤扎藻凿责澡葬泽藻 Ⅱ 贼则蚤葬造燥枣糟藻贼怎曾蚤皂葬遭辕遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭辕蚤则蚤灶燥贼藻糟葬灶 ( 悦月陨 ) 增藻则泽怎泽糟藻贼怎曾蚤皂葬遭辕遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭 ( 悦月 ) 蚤灶蚤则蚤灶燥贼藻糟葬灶鄄则藻枣则葬糟贼燥则赠糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园缘, 圆猿 ( 员远泽 ): 圆源愿援 [ 圆员 ] 月燥噪藻皂藻赠藻则悦, 月燥灶凿葬则藻灶噪燥陨, 酝葬噪澡泽燥灶粤, 藻贼葬造援云造怎燥则燥怎则葬糟蚤造, 造藻怎糟燥增燥则蚤灶, 葬灶凿燥曾葬造蚤责造葬贼蚤灶憎蚤贼澡葬灶凿憎蚤贼澡燥怎贼糟藻贼怎曾蚤皂葬遭蚤灶贼澡藻枣蚤则泽贼鄄造蚤灶藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园怨, 圆苑 ( 缘 ): 远远猿鄄远苑员援 [ 圆圆 ] 阅藻砸燥燥糟噪宰, 孕蚤藻泽泽藻增葬怎曾匀, 阅藻杂糟澡怎贼贼藻则允, 藻贼葬造援运砸粤杂憎蚤造凿鄄贼赠责藻泽贼葬贼藻责则藻凿蚤糟贼泽泽怎则增蚤增葬造葬灶凿蚤泽葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿贼燥藻葬则造赠则葬凿蚤燥造燥早蚤糟葬造则藻泽责燥灶泽藻蚤灶酝藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则贼则藻葬贼藻凿憎蚤贼澡糟藻贼怎曾蚤皂葬遭 [ 允 ] 援粤灶灶葬造韵灶糟燥造, 圆园园愿, 员怨 ( 猿 ): 缘园愿鄄缘员缘援 [ 圆猿 ] 月燥噪藻皂藻赠藻则悦, 运燥澡灶藻悦, 砸燥怎早蚤藻则孕, 藻贼葬造援悦藻贼怎曾蚤皂葬遭憎蚤贼澡糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠 ( 悦栽 ) 葬泽枣蚤则泽贼鄄造蚤灶藻贼则藻葬贼皂藻灶贼枣燥则皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟燥造燥则藻糟贼葬造糟葬灶糟藻则 ( 皂悦砸悦 ): 粤灶葬造赠泽蚤泽燥枣贼澡藻悦砸再杂栽粤蕴葬灶凿韵孕哉杂泽贼怎凿蚤藻泽葬糟糟燥则凿蚤灶早贼燥运砸粤杂葬灶凿月砸粤云皂怎贼葬贼蚤燥灶泽贼葬贼怎泽 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园员园, 圆愿 ( 员缘杂 ): 猿缘园远援 [ 收稿日期 ] 圆园员猿原员园原园怨 [ 修回日期 ] 圆园员猿原园员原园缘 [ 本文编辑 ] 韩丹