金璿, 等援补体依赖细胞毒作用通路与利妥昔单抗耐药 此过程, 如补体调节蛋白 悦阅圆园 悦员择以及此生物学过程中的每一环节都有可能成为导致利妥昔单抗耐药的原因 圆摇 圆援员摇 悦阅悦作用通路中的耐药机制 悦阅圆园抗原 圆援员援员摇悦阅圆园抗原的表达强度摇细胞表面悦阅圆园抗 [ 远鄄愿原的表达密度在不

Transcription

1 远远圆 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 阅藻糟援圆园员圆, 灾燥造援员怨, 晕燥援远 阅韵陨 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员圆援园远援园员愿 综摇述 补体依赖细胞毒作用通路与利妥昔单抗耐药 悦燥皂责造藻皂藻灶贼鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼糟赠贼燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠责葬贼澡憎葬赠葬灶凿则蚤贼怎曾蚤皂葬遭则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻 员圆金璿, 宋玉琴, 朱军圆 ( 员援北京大学第一医院肿瘤化疗科, 北京员园园园园怨 ; 圆援北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室, 北京员园园员源圆 ) [ 摘摇要 ] 摇利妥昔单抗是针对月细胞表面标志悦阅圆园抗原的单克隆抗体, 利妥昔单抗联合化疗显著改善了月细胞淋巴瘤患者的预后 但是仍有部分患者对利妥昔单抗治疗无效或在治疗有效后短期内复发, 说明利妥昔单抗联合化疗不足以彻底清除淋巴瘤细胞, 提示存在着一定的耐药性肿瘤细胞 补体依赖细胞毒作用 ( 糟燥皂责造藻皂藻灶贼鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼糟赠贼燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠, 悦阅悦 ) 是利妥昔单抗对淋巴瘤细胞的主要杀伤机制之一, 悦阅悦作用通路中的任何一个环节异常都有可能影响利妥昔单抗的疗效 悦阅圆园抗原是利妥昔单抗发挥作用的基础, 悦阅圆园抗原的表达强度 其编码基因的多态性以及其在细胞膜上的承载结构 脂质筏均可能影响悦阅悦作用 ; 此外, 补体的基因多态性 ( 如悦员择 悦阅员员遭 ) 血清补体水平及补体调节蛋白的水平均可能影响着悦阅悦作用通路中的不同环节, 从而影响利妥昔单抗作用的发挥 随着利妥昔单抗的广泛应用, 对其耐药机制的研究日益深入 本文将对目前关于利妥昔单抗悦阅悦作用通路中可能影响其疗效的主要因素进行综述 [ 关键词 ] 摇利妥昔单抗 ; 非霍奇金淋巴瘤 ; 耐药机制 ; 补体依赖细胞毒作用 ; 补体 [ 中图分类号 ] 摇砸怨远苑 ; 砸苑猿园援缘员摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员圆 ) 园远鄄园远远圆鄄园远 摇摇利妥昔单抗 ( 则蚤贼怎曾蚤皂葬遭 ) 是一种针对悦阅圆园抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体, 能够结合大多数月细胞非霍奇金淋巴瘤 ( 灶燥灶鄄匀燥凿早噪蚤灶 泽造赠皂责澡燥皂葬, 晕匀蕴 ) 细胞表面的悦阅圆园抗原, 直接杀灭肿瘤细胞, 并对化疗有增敏作用 利妥昔单抗的应用使悦阅圆园阳性的月 细胞晕匀蕴 ( 月鄄晕匀蕴 ) 患者的治疗有效率及生存期得到了显著改善, 但是仍有近猿园豫的侵袭性月鄄晕匀蕴患者对治疗无效, 并且部分对利妥昔单抗治疗有效的患者在一定时间后出现复发, 提示部分月鄄晕匀蕴患者对利妥昔单抗存在耐药性 [ 员鄄圆 ] 基础研究显示, 利妥昔单抗主要通过以下生物学机制发挥抗肿瘤作用 : 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 ( 葬灶贼蚤遭燥凿赠鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼糟藻造造皂藻凿蚤葬贼藻凿糟赠贼燥贼燥曾蚤糟鄄蚤贼赠, 粤阅悦悦 ) 补体依赖细胞毒作用( 糟燥皂责造藻皂藻灶贼鄄凿藻鄄责藻灶凿藻灶贼糟赠贼燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠, 悦阅悦 ) 以及直接诱导凋亡辕抗肿瘤细胞增殖作用 这些作用通路中的任何一个环节异常都有可能影响利妥昔单抗的疗效 本文将重点阐述悦阅悦作用通路中可能影响利妥昔单抗疗效的主要因素 员摇 悦阅悦作用机制 补体是机体免疫防御系统的重要组成部分, 是抗体发挥免疫效应的主要机制之一, 并对免疫系统自身的功能具有调节作用 补体缺陷 功能障碍或过度活化与多种疾病的发生发展过程密切相关 悦阅悦是指补体参与的细胞毒作用, 特异性抗体首先与细胞膜表面相应的抗原相结合, 抗体的云糟片段与 悦员择结合, 活化补体的各种激活途径, 形成悦猿转化酶及悦缘转化酶, 并最终形成膜攻击复合物, 插入细胞膜的膜攻击复合物通过破坏细胞膜局部磷脂双层而形成 渗漏斑, 或形成穿膜的亲水性通道, 破坏局部磷脂双层, 最终导致靶细胞崩解 [ 猿鄄缘 ] 目前已有多项证据证实, 悦阅悦在利妥昔单抗治疗月鄄晕匀蕴中发挥重要作用 应用眼镜蛇毒因子中和补体可明显减弱利妥昔单抗在重症联合免疫 [ 猿缺陷 无胸腺裸鼠体内的抗肿瘤活性 ] 在悦员择缺陷的同源小鼠模型中, 利妥昔单抗的抗肿瘤作用完 [ 源全消失 ] 而去除巨噬细胞 晕运细胞和辕或中性粒细胞等与悦阅悦无关的细胞后, 利妥昔单抗的抗肿瘤 [ 源鄄缘活性并不受影响 ] 利妥昔单抗与靶点悦阅圆园抗原结合是发挥悦阅悦 作用的前提, 悦员择是利妥昔单抗发挥悦阅悦作用的启动因子, 在悦阅悦活化通路中还有多种补体成分参与 [ 基金项目 ] 摇国家自然科学基金资助项目 ( 晕燥援猿园怨苑猿源愿源 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造晕葬贼怎则葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援猿园怨苑猿源愿源 ) [ 作者简介 ] 摇金璿 ( 员怨苑怨原 ), 女, 北京市人, 硕士, 主治医师, 主要从事肿瘤个体化治疗及转化型的研究 耘鄄皂葬蚤造 : 躁蚤灶曾怎葬灶岳皂藻凿皂葬蚤造援糟燥皂援糟灶 [ 通信作者 ] 摇朱军 ( 在匀哉允怎灶, 糟燥则则藻泽责燥灶凿藻灶糟藻葬怎贼澡燥则 ), 耘鄄皂葬蚤造 : 扎躁岳遭躁鄄糟葬灶糟藻则援燥则早

2 金璿, 等援补体依赖细胞毒作用通路与利妥昔单抗耐药 此过程, 如补体调节蛋白 悦阅圆园 悦员择以及此生物学过程中的每一环节都有可能成为导致利妥昔单抗耐药的原因 圆摇 圆援员摇 悦阅悦作用通路中的耐药机制 悦阅圆园抗原 圆援员援员摇悦阅圆园抗原的表达强度摇细胞表面悦阅圆园抗 [ 远鄄愿原的表达密度在不同月细胞肿瘤中程度不同 ], [ 怨 ] 最初研究数据认为利妥昔单抗的疗效与之相关, [ 远, 员园鄄员员 ] 然而随后的数项体外研究结果认为, 悦阅圆园抗原的表达水平仅与悦阅悦介导的利妥昔单抗的抗瘤 [ 员园 ] 作用有关 月藻造造燥泽蚤造造燥等发现, 利妥昔单抗诱导的 悦阅悦效应与每个月细胞上的悦阅圆园抗原分子数相 [ 远 ] 关 酝葬灶糟澡藻泽等的体外研究显示, 所有实验细胞系对粤阅悦悦 抗体介导的肿瘤细胞吞噬作用以及利妥昔单抗诱导的凋亡反应相同, 但是肿瘤细胞表面 悦阅圆园抗原及补体调节蛋白的表达程度影响悦阅悦效 [ 员员 ] 应的强弱 增葬灶酝藻藻则贼藻灶等应用具有不同悦阅圆园 抗原表达水平的同源转基因细胞系研究再一次证实, 悦阅圆园抗原的表达水平与利妥昔单抗经由悦阅悦 介导的杀伤作用有关, 而与由粤阅悦悦介导的杀伤作用无显著相关性 通常, 慢性淋巴细胞白血病 ( 糟澡则燥灶蚤糟造赠皂责澡燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬, 悦蕴蕴 ) 的悦阅圆园抗原表 [ 苑鄄愿达弱于其他类型月细胞淋巴瘤 ], 为弱阳性, 而滤泡性淋巴瘤 ( 枣燥造造蚤糟怎造葬则造赠皂责澡燥皂葬, 云蕴 ) 为较强阳性 [ 怨 ] 临床研究发现, 标准剂量利妥昔单抗 ( 猿苑缘圆皂早辕皂 ) 单药治疗悦蕴蕴的有效率低于云蕴 匀燥则增葬贼 [ 愿 ] 等采用流式细胞术检测发现, 悦阅圆园高表达者接受利妥昔单抗治疗后具有更长的总生存时间 ( 燥增藻则鄄葬造造泽怎则增蚤增葬造, 韵杂 ), 似乎提示利妥昔单抗的疗效与 悦阅圆园抗原表达强度相关 但是, 在悦阅圆园抗原表达强度与云蕴相似甚至更高的弥漫大月细胞淋巴瘤 ( 凿蚤枣枣怎泽藻造葬则早藻月鄄糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬, 阅蕴月悦蕴 ) 和套细胞淋巴瘤 ( 皂葬灶贼造藻糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬, 酝悦蕴 ) 中, 利妥昔单抗的有效率却低于云蕴, 这说明单纯悦阅圆园抗原表达强度并不能预测利妥昔单抗的疗效 而且, 如果仅仅 悦阅圆园抗原的表达强度就决定了利妥昔单抗的有效性, 那么, 理论上在其治疗后很可能会出现悦阅圆园阴性的月鄄晕匀蕴复发 然而, 事实上至今仅有少数个案和小样本研究报道了悦阅圆园阳性月鄄晕匀蕴经利妥昔单抗治疗后出现悦阅圆园阴性表型月鄄晕匀蕴的发 [ 员圆鄄员源生 ] [ 员缘鄄员远 ] 有体外实验表明, 长期暴露于利妥昔单抗的细胞系, 其悦阅圆园抗原的表达下调, 并且这种下调可能源于皂砸晕粤水平下降和转录后修饰导致 [ 员源 ] 的悦阅圆园蛋白降解 ; 还有学者发现, 这种下调可 远远猿 [ 员苑 ] 能与某些后天调控机制相关 允燥澡灶泽燥灶等的研究显示, 接受砸鄄悦匀韵孕方案治疗的阅蕴月悦蕴患者在疾病复发时应用流式细胞检测发现了悦阅圆园表达的下降, 而免疫组化方法并未发现这一下降, 同时这些患者再次应用砸鄄悦匀韵孕方案治疗的生存期更差 从中不难看出, 悦阅圆园表达的检测方法对于研究结果具有重要影响, 但迄今仍没有明确证据表明悦阅圆园抗原表达程度下调是导致利妥昔单抗耐药的原因 圆援员援圆摇悦阅圆园基因突变或多态性摇理论上推测, 悦阅圆园抗原基因的多态性或某些突变可能会影响 悦阅圆园抗原的结构以及抗体与靶抗原的亲和性, 导致利妥昔单抗与悦阅圆园抗原分子的结合出现异常, 从 [ 员愿 ] 而导致耐药发生 一项体外研究显示, 若悦阅圆园 抗原的粤晕孕杂或再悦再杂陨蛋白序列发生突变, 则会明显减弱利妥昔单抗与悦阅圆园抗原胞外区结合的能力 编码悦阅圆园抗原决定簇及第猿 源穿膜结构域的 [ 员怨 ] 基因位于酝杂源粤员基因的外显子缘 允燥澡灶泽燥灶等收集了圆远源例阅蕴月悦蕴患者的标本, 检测酝杂源粤员基因的外显子缘, 发现无论是初诊还是复发后的标本, 外显子缘的基因突变均罕见, 并且不是砸鄄悦匀韵孕方案 [ 圆园 ] 耐药的原因 杂葬则等研究了员员例砸鄄悦匀韵孕方案治疗后圆源个月内疾病复发进展的阅蕴月悦蕴患者, 并未发现悦阅圆园抗原基因多态性与砸鄄悦匀韵孕方案的临床疗效间存在相关性 [ 圆员 ] 但是一项日本的研究从远愿例接受利妥昔单抗治疗的月鄄晕匀蕴患者的淋巴结或骨髓中分离悦阅员怨 阳性新鲜细胞, 发现其中员圆例患者在悦阅圆园抗原第 猿个穿膜区域和胞质的悦端结构域存在点突变, 并且悦端胞质结构域突变的患者其悦阅圆园抗原表达减弱, 而穿膜区域突变者其悦阅圆园抗原表达增强 研究者指出, 悦阅圆园抗原的点突变可能导致利妥昔单抗 [ 圆圆耐药 ] [ 圆猿 ] 该研究小组随后发表的另一项研究进一步证实, 悦阅圆园抗原悦末端的缺失突变导致悦阅圆园 抗原表达降低, 并且可能与利妥昔单抗耐药或治疗后复发相关 然而, 迄今尚无其他研究数据能够明确证实悦阅圆园抗原基因突变或多态性能够导致利妥昔单抗疗效下降 圆援员援猿摇脂质筏摇悦阅圆园抗原主要分布于细胞膜脂质筏的微绒毛上, 悦阅圆园抗原移行至脂质筏对于其与利妥昔单抗等 Ⅰ 型抗悦阅圆园抗体的结合十分重要, 并且抗体与靶抗原结合后, 会在脂质筏上迅速重新 [ 圆源分布, 进一步触发多种信号转导过程 ] 膜磷脂或胆固醇的含量可能会影响 Ⅰ 型抗悦阅圆园抗体的疗效, 其中神经节苷脂郧酝员在脂质筏的形成与稳定性上发挥了重要作用 郧酝员已经成为脂质筏的标志

3 远远源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员圆年员圆月, 员怨 ( 远 ) [ 圆缘 ] 酝藻赠藻则等研究发现, 郧酝员在月鄄晕匀蕴细胞表面的表达与其对利妥昔单抗的敏感性相关 这种差异不仅在不同类型月鄄晕匀蕴中观察到, 即使是同一类型月鄄 [ 圆远 ] 晕匀蕴患者, 其表达水平也存在差异 另一项研究 也发现, 在月鄄晕匀蕴细胞系中应用他汀类药物, 能够通过改变悦阅圆园抗原的构象, 减弱利妥昔单抗的 悦阅悦效应, 引发了脂质筏与利妥昔单抗疗效相关性 [ 圆苑 ] 的研究热潮 砸蚤灶早泽澡葬怎泽藻灶等在体内及体外研究均发现, 在应用利妥昔单抗治疗的同时应用抗真菌药物伊曲康唑可减弱利妥昔单抗的抗肿瘤作用, 进一步分子水平的研究显示, 伊曲康唑不但抑制了 悦阅圆园抗原向脂质筏移行, 还破坏了利妥昔单抗介导细胞死亡的关键步骤 钙离子内流 ; 而不具有上述两种作用的抗真菌药物卡泊芬净, 对利妥昔单抗的抗肿瘤作用没有影响 这一研究不但进一步阐明利妥昔单抗的作用机制, 还提示人们在应用单克隆抗体治疗时需谨慎调整合并用药 圆援圆补体基因多态性 圆援圆援员摇悦员择基因多态性摇悦员由猿个亚单位组成, 分别是悦员择 悦员则和悦员泽 悦员择是各种靶点 ( 微生物 免疫复合物 凋亡和坏死细胞等 ) 与悦员结合的识别亚单位, 启动补体的经典激活途径 悦员择是由远个亚单位组成的六聚体, 每个亚单位由粤 月 悦三条不同的多肽链组成 编码悦员择粤的基因位于染色体 员责猿远援猿原责猿源援员, 共包含猿个外显子, 其中较受关注 [ 圆愿 ] 的是悦员择粤 [ 圆苑远粤辕郧 ] 圆园园愿年, 砸葬糟蚤造葬等首次报道悦员择粤基因多态性与利妥昔单抗治疗云蕴的疗效相关 该研究发现, 具有粤等位基因的患者, 其完全缓解率 ( 糟燥皂责造藻贼藻则藻泽责燥灶泽藻, 悦砸 ) 及至疾病进展时间 ( 贼蚤皂藻贼燥责则燥早则藻泽泽蚤燥灶, 栽栽孕 ) 优于具有郧等位基因的 [ 圆怨 ] 患者 在阅蚤增蚤等的报道中, 研究对象同样为惰性淋巴瘤 ( 包括云蕴和边缘带淋巴瘤 ) 患者, 但是却发现悦员择粤 [ 圆苑远粤辕郧 ] 基因多态性与利妥昔单抗单药 [ 猿园 ] 治疗的悦砸并无相关性 在悦燥造皂等的研究中, 受试对象为员员缘例初治阅蕴月悦蕴患者, 结果发现 悦员择粤 [ 圆苑远粤辕郧 ] 基因多态性与患者一线砸鄄悦匀韵孕方案治疗的无事件生存时间 ( 责则燥早则藻泽泽蚤燥灶枣则藻藻泽怎则增蚤增葬造, 孕云杂 ) 及韵杂无相关性, 与迟发中性粒细胞减少的发生率亦无相关性 在欧美亚急性皮肤系统性红斑狼 [ 猿员 ] 疮患者中开展的一项研究显示, 在患者及正常对照人群中, 携带有悦员择粤 [ 圆苑远粤辕粤 ] 纯合子基因者, 其 [ 猿圆 ] 悦员择蛋白水平显著降低, 而砸葬枣蚤择等的研究显示, 悦员择月基因多态性与悦员择 悦猿及悦源蛋白水平相关, 而并未发现悦员择粤基因多态性与系统性红斑狼疮患者的悦员择蛋白水平具有相关性 在月鄄晕匀蕴患者中, 尚没有悦员择月基因多态性的相关研究报道, 是否存在悦员择粤 悦员择月基因多态性, 以及由其导致的悦员择蛋白水平差异, 这种差异是否影响利妥昔单抗的抗肿瘤活性尚未可知 圆援圆援圆摇悦阅员员遭基因多态性摇目前认为, 除了膜攻击复合物导致细胞裂解外, 活化的补体还可通过其他途径发挥作用 悦阅员员遭在利妥昔单抗介导的悦砸猿鄄 [ 猿猿 ] 粤阅悦悦效应中具有重要作用 有研究提出, 悦阅员员遭基因的多态性可能与利妥昔单抗治疗后云蕴 患者的无进展生存期 ( 责则燥早则藻泽泽蚤燥灶枣则藻藻泽怎则增蚤增葬造, 孕云杂 ) 有关, 但是相关数据尚未正式发表 另外, 除了疗效, 补体活化可能与利妥昔单抗治疗的某些不良反 [ 猿源 ] 应相关 增葬灶凿藻则运燥造噪等研究发现, 静脉滴注利妥昔单抗后患者体内的补体被迅速活化, 进而导致细胞因子释放, 这种补体活化水平不仅与治疗前患者体内循环月细胞的数量有关, 还与患者出现不良反应的严重性有关 圆援猿摇 补体水平 血清补体水平对利妥昔单抗疗效的影响尚不明确 悦蕴蕴患者的细胞及体液免疫功能均受损, 常合并低补体血症, 易出现严重感染或合并自身免疫性疾病 因此, 目前关于补体水平与利妥昔单抗疗效 [ 猿缘 ] 的研究主要集中于悦蕴蕴患者 运藻灶灶藻凿赠等发现, 静脉滴注利妥昔单抗后, 悦蕴蕴患者体内的补体水平快速下降, 并因此推测补充补体有可能增强利妥昔单抗的悦阅悦作用 新鲜冰冻血浆 ( 枣则藻泽澡枣则燥扎藻灶责造葬泽鄄 [ 猿远 ] 皂葬, 云云孕 ) 富含补体蛋白, 运造藻责枣蚤泽澡等首次报道了利妥昔单抗联合云云孕输注治疗复发难治的悦蕴蕴患 [ 猿苑鄄猿愿 ] 者并取得良好疗效 随后几个小样本研究显示, 云云孕联合利妥昔单抗治疗复发难治的悦蕴蕴患者取得良好疗效 这些研究均表明, 补体系统在利妥昔单抗治疗悦蕴蕴的抗瘤作用中确实发挥了一定作用, 并且通过提高补体蛋白水平可增强利妥昔单抗的疗效 但目前仅限于悦蕴蕴患者的小样本研究, 在其他月鄄晕匀蕴患者中是否也存在类似状况尚不得而知 圆援源摇 补体调节蛋白 补体的细胞溶解作用不仅取决于其活化程度, 也受膜补体调节蛋白 ( 皂藻皂遭则葬灶藻糟燥皂责造藻皂藻灶贼则藻早怎造葬鄄贼燥则赠责则燥贼藻蚤灶泽, 皂悦砸孕 ) 表达水平的影响, 特别是受到补体抑制因子 ( 如膜辅助因子蛋白悦阅源远 衰减加速因子悦阅缘缘和膜溶解反应抑制因子悦阅缘怨 ) 的调节 皂悦砸孕在大部分肿瘤细胞上均有表达, 其表达程度可能与肿瘤细胞分化阶段 肿瘤微环境或间质细胞 [ 猿怨 ] 等因素有关 日本学者研究显示, 对利妥昔单抗

4 金璿, 等援补体依赖细胞毒作用通路与利妥昔单抗耐药 耐药的月细胞晕匀蕴细胞系砸葬躁蚤和砸葬皂燥泽与利妥昔单抗及正常人血清共同培养后, 出现补体调节因子 悦阅缘缘和悦阅缘怨的上调, 同时伴随悦阅圆园的下调 [ 源园 ] 宰藻灶早等在圆怨名接受利妥昔单抗治疗的滤泡性淋巴瘤患者中检测悦阅源远 悦阅缘缘和悦阅缘怨的表达, 发现其表达强度均与治疗疗效无相关性 而另一项样 [ 源员 ] 本量相当的研究发现, 在获得悦砸的患者中具有 悦阅源远与悦阅缘怨高表达, 在具有大包块患者中悦阅缘缘 和悦阅缘怨表达更高 关于补体抑制因子的表达能否预测利妥昔单抗抗肿瘤效应的研究结果尚未达成一致, 并且多为小样本研究, 值得进一步探索 如果皂悦砸孕在利妥昔单抗作用通路中发挥作用, 那么它可能成为改善利妥昔单抗耐药的作用位 [ 源圆 ] 点 有研究显示, 在月鄄晕匀蕴细胞系中, 补体抑制因子悦阅缘缘和悦阅缘怨的表达与利妥昔单抗诱导的补体溶细胞作用抵抗相关, 并且应用单克隆抗体中和 悦阅缘怨后可逆转这种对补体溶解细胞作用的抵抗 福达拉滨是一种核苷类似物, 主要用于惰性淋巴瘤 [ 源猿 ] 的治疗 有报道认为该药能够下调悦阅缘缘的表达, 是利妥昔单抗联合福达拉滨获得良好疗效的原 [ 源源 ] [ 源缘 ] 因之一 体外及体内研究显示, 针对悦阅缘缘和 悦阅缘怨的改良抗体能够显著增加利妥昔单抗的抗肿 [ 源远 ] 瘤活性 另外, 也有研究应用泽蚤砸晕粤转染技术抑制悦阅缘缘表达后, 减弱了月细胞淋巴瘤细胞系对利妥昔单抗的补体介导细胞溶解作用的抵抗 但是, 这些方法尚未应用于临床 新近关于悦阅缘怨抑制剂 [ 源苑鄄源怨 ] 则陨蕴再凿源的研究成为热点, 几项体外研究证实, 应用悦阅缘怨抑制剂能够增强利妥昔单抗耐药淋巴瘤和悦蕴蕴细胞系中利妥昔单抗介导的悦阅悦效应, 从而增加利妥昔单抗的抗肿瘤效应 或许, 则陨蕴再凿源将成为肿瘤免疫治疗的新成员 [ 远 ] 另外, 酝葬灶糟澡藻泽等的体外研究发现, 不同的月鄄晕匀蕴细胞对利妥昔单抗诱导的悦阅悦反应不同, 悦阅圆园抗原表达率与补体抑制物 ( 糟燥皂责造藻皂藻灶贼蚤灶澡蚤遭蚤鄄贼燥则, 悦陨 ) 表达率的比值能够预测悦阅悦的敏感性, 其中 云蕴细胞最敏感, 而酝悦蕴细胞敏感性最差 这些数据可部分解释云蕴与酝悦蕴对利妥昔单抗敏感性的差异, 尽管这两种类型淋巴瘤的悦阅圆园抗原均呈高表达, 但是酝悦蕴的悦陨值明显高于云蕴 但是这些体外研究数据尚不能预测利妥昔单抗的临床疗效 猿摇结摇语 尽管利妥昔单抗的广泛应用显著改善了月鄄晕匀蕴患者的预后, 但仍有部分患者不能从中获益 迄今, 利妥昔单抗的确切耐药机制仍未阐明, 对其耐 远远缘 药机制的研究不但能够帮助人们寻找到预测疗效和指导治疗策略的分子标志物, 进一步提高靶向药物的疗效 ; 而且可据此开发新的 更具特异性的靶向药物 同时, 临床也能够早期甄别出有效人群, 使得部分患者避免不必要的治疗, 实现真正意义的个体化治疗 悦阅悦是利妥昔单抗发挥抗肿瘤作用的重要机制之一, 因而其中可能存在该药物的重要耐药机制, 是月鄄晕匀蕴研究的热点问题之一, 但是大量的基础研究结果还需要与临床数据相结合, 才能更明确的阐明利妥昔单抗的耐药机制 [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇砸藻枣枣酝耘, 悦葬则灶藻则运, 悦澡葬皂遭藻则泽运杂, 藻贼葬造援阅藻责造藻贼蚤燥灶燥枣月糟藻造造泽蚤灶增蚤增燥遭赠葬糟澡蚤皂藻则蚤糟皂燥怎泽藻澡怎皂葬灶皂燥灶燥糟造燥灶葬造葬灶贼蚤遭燥凿赠贼燥悦阅圆园 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 员怨怨源, 愿猿 ( 圆 ): 源猿缘鄄源源缘援 [ 圆 ] 摇杂澡葬灶阅, 蕴藻凿遭藻贼贼藻则允粤, 孕则藻泽泽韵宰援杂蚤早灶葬造蚤灶早藻增藻灶贼泽蚤灶增燥造增藻凿蚤灶葬灶贼蚤鄄悦阅圆园鄄蚤灶凿怎糟藻凿葬责燥责贼燥泽蚤泽燥枣皂葬造蚤早灶葬灶贼澡怎皂葬灶月糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则陨皂皂怎灶燥造陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园园园, 源愿 ( 员圆 ): 远苑猿鄄远愿猿援 [ 猿 ] 摇悦则葬早早酝杂, 郧造藻灶灶蚤藻酝允援粤灶贼蚤遭燥凿赠泽责藻糟蚤枣蚤糟蚤贼赠糟燥灶贼则燥造泽蚤灶增蚤增燥藻枣枣藻糟鄄贼燥则皂藻糟澡葬灶蚤泽皂泽燥枣葬灶贼蚤鄄悦阅圆园则藻葬早藻灶贼泽 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园源, 员园猿 ( 苑 ): 圆苑猿愿鄄圆苑源猿援 [ 源 ] 摇阅蚤郧葬藻贼葬灶燥晕, 悦蚤贼贼藻则葬耘, 晕燥贼葬砸, 藻贼葬造援悦燥皂责造藻皂藻灶贼葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶凿藻贼藻则皂蚤灶藻泽贼澡藻贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟葬糟贼蚤增蚤贼赠燥枣则蚤贼怎曾蚤皂葬遭蚤灶增蚤增燥 [ 允 ] 援允陨皂鄄皂怎灶燥造, 圆园园猿, 员苑员 ( 猿 ): 员缘愿员鄄员缘愿苑援 [ 缘 ] 摇郧燥造葬赠允, 悦蚤贼贼藻则葬耘, 阅蚤郧葬藻贼葬灶燥晕, 藻贼葬造援栽澡藻则燥造藻燥枣糟燥皂责造藻皂藻灶贼蚤灶贼澡藻贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟葬糟贼蚤增蚤贼赠燥枣则蚤贼怎曾蚤皂葬遭蚤灶葬皂怎则蚤灶藻月造赠皂责澡燥皂葬皂燥凿藻造澡燥皂蚤灶早蚤灶造赠皂责澡灶燥凿藻泽 [ 允 ] 援匀葬藻皂葬贼燥造燥早蚤糟葬, 圆园园远, 怨员 ( 圆 ): 员苑远鄄员愿猿援 [ 远 ] 摇酝葬灶糟澡藻泽韵, 蕴怎蚤郧, 悦澡葬责藻则燥贼蕴, 藻贼葬造援陨灶增蚤贼则燥皂藻糟澡葬灶蚤泽皂泽燥枣葬糟鄄贼蚤燥灶燥枣则蚤贼怎曾蚤皂葬遭燥灶责则蚤皂葬则赠灶燥灶鄄匀燥凿早噪蚤灶造赠皂责澡燥皂葬泽 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园猿, 员园员 ( 猿 ): 怨源怨鄄怨缘源援 [ 苑 ] 摇孕则藻增燥凿灶蚤噪灾运, 蕴葬增则藻灶觬葬噪允, 匀燥则增葬贼酝, 藻贼葬造援栽澡藻责则藻凿蚤糟贼蚤增藻泽蚤早鄄 灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻燥枣悦阅圆园藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶月鄄糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬泽 [ 允 ] 援阅蚤葬早灶孕葬贼澡燥造, 圆园员员, 远 : 猿猿援 [ 愿 ] 摇匀燥则增葬贼酝, 运造燥遭燥增藻泽孕则藻增燥凿灶蚤噪灾, 蕴葬增则藻灶糟葬噪允, 藻贼葬造援孕则藻凿蚤糟贼蚤增藻泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻燥枣贼澡藻糟怎贼鄄燥枣枣增葬造怎藻燥枣悦阅圆园藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡月鄄糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬 [ 允 ] 援韵灶糟燥造砸藻责, 圆园员园, 圆源 ( 源 ): 员员园员鄄员员园苑援 [ 怨 ] 摇酝糟蕴葬怎早澡造蚤灶孕, 郧则蚤造造燥鄄蕴佼责藻扎粤允, 蕴蚤灶噪月运, 藻贼葬造援砸蚤贼怎曾蚤皂葬遭糟澡蚤鄄皂藻则蚤糟葬灶贼蚤鄄悦阅圆园皂燥灶燥糟造燥灶葬造葬灶贼蚤遭燥凿赠贼澡藻则葬责赠枣燥则则藻造葬责泽藻凿蚤灶凿燥造藻灶贼造赠皂责澡燥皂葬 : 匀葬造枣燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽则藻泽责燥灶凿贼燥葬枣燥怎则鄄凿燥泽藻贼则藻葬贼皂藻灶贼责则燥鄄早则葬皂 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 员怨怨愿, 员远 ( 愿 ): 圆愿圆缘鄄圆愿猿猿援 [ 员园 ] 月藻造造燥泽蚤造造燥月, 灾蚤造造葬皂燥则晕, 蕴侔责藻扎鄄郧怎蚤造造藻则皂燥粤, 藻贼葬造援悦燥皂责造藻皂藻灶贼鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿糟藻造造凿藻葬贼澡蚤灶凿怎糟藻凿遭赠则蚤贼怎曾蚤皂葬遭蚤灶月鄄糟藻造造造赠皂责澡燥责则燥造蚤枣藻则葬鄄贼蚤增藻凿蚤泽燥则凿藻则泽蚤泽皂藻凿蚤葬贼藻凿蚤灶增蚤贼则燥遭赠葬糟葬泽责葬泽藻鄄蚤灶凿藻责藻灶凿藻灶贼皂藻糟澡鄄葬灶蚤泽皂蚤灶增燥造增蚤灶早贼澡藻早藻灶藻则葬贼蚤燥灶燥枣则藻葬糟贼蚤增藻燥曾赠早藻灶泽责藻糟蚤藻泽 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园员, 怨愿 ( 怨 ): 圆苑苑员鄄圆苑苑苑援 [ 员员 ] 增葬灶酝藻藻则贼藻灶栽, 增葬灶砸蚤躁灶砸杂, 匀燥造杂, 藻贼葬造援悦燥皂责造藻皂藻灶贼鄄蚤灶凿怎糟藻凿糟藻造造凿藻葬贼澡遭赠则蚤贼怎曾蚤皂葬遭凿藻责藻灶凿泽燥灶悦阅圆园藻曾责则藻泽泽蚤燥灶造藻增藻造葬灶凿葬糟贼泽糟燥皂责造藻皂藻灶贼葬则赠贼燥葬灶贼蚤遭燥凿赠鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼糟藻造造怎造葬则糟赠贼燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园远, 员圆 ( 员猿 ): 源园圆苑鄄源园猿缘援

5 远远远 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员圆年员圆月, 员怨 ( 远 ) [ 员圆 ] 运藻灶灶藻凿赠郧粤, 栽藻赠杂运, 悦燥遭糟则燥枣贼砸, 藻贼葬造援陨灶糟蚤凿藻灶糟藻葬灶凿灶葬贼怎则藻燥枣悦阅圆园鄄灶藻早葬贼蚤增藻则藻造葬责泽藻泽枣燥造造燥憎蚤灶早则蚤贼怎曾蚤皂葬遭贼澡藻则葬责赠蚤灶葬早早则藻泽泽蚤增藻月糟藻造造灶燥灶鄄匀燥凿早噪蚤灶鸳泽造赠皂责澡燥皂葬 : 粤则藻贼则燥泽责藻糟贼蚤增藻则藻增蚤藻憎 [ 允 ] 援月则允匀葬藻皂葬贼燥造, 圆园园圆, 员员怨 ( 圆 ): 源员圆鄄源员远援 [ 员猿 ] 云藻则则藻则蚤粤允, 阅燥早灶蚤灶蚤郧孕, 灾藻则燥灶葬悦, 藻贼葬造援砸藻鄄燥糟糟怎则则藻灶糟藻燥枣贼澡藻悦阅圆园皂燥造藻糟怎造藻藻曾责则藻泽泽蚤燥灶泽怎遭泽藻择怎藻灶贼贼燥悦阅圆园鄄灶藻早葬贼蚤增藻则藻造葬责泽藻蚤灶凿蚤枣枣怎泽藻造葬则早藻月鄄糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬 [ 允 ] 援匀葬藻皂葬贼燥造燥早蚤糟葬, 圆园园苑, 怨圆 ( 员 ): 藻员鄄圆援 [ 员源 ] 匀蚤则葬早葬允, 栽燥皂蚤贼葬粤, 杂怎早蚤皂燥贼燥栽, 藻贼葬造援阅燥憎灶鄄则藻早怎造葬贼蚤燥灶燥枣悦阅圆园藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶月鄄糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬糟藻造造泽葬枣贼藻则贼则藻葬贼皂藻灶贼憎蚤贼澡则蚤贼怎曾蚤皂葬遭糟燥灶贼葬蚤灶蚤灶早糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责蚤藻泽 : 陨贼泽责则藻增葬造藻灶糟藻葬灶凿糟造蚤灶蚤糟葬造泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园怨, 员员猿 ( 圆园 ): 源愿愿缘鄄源愿怨猿援 [ 员缘 ] 砸葬憎葬造再月, 晕怎燥增燥郧允, 云则葬皂遭葬糟澡郧耘, 藻贼葬造援栽澡藻葬遭泽藻灶糟藻燥枣悦阅圆园皂藻泽泽藻灶早藻则砸晕粤蚤灶则藻糟怎则则藻灶贼糟怎贼葬灶藻燥怎泽月鄄糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬枣燥造造燥憎蚤灶早则蚤贼怎曾蚤皂葬遭贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援允悦怎贼葬灶孕葬贼澡燥造, 圆园园缘, 猿圆 ( 怨 ): 远员远鄄远圆员援 [ 员远 ] 悦扎怎糟扎皂葬灶酝杂, 韵造藻躁灶蚤糟扎葬噪杂, 郧燥憎凿葬粤, 藻贼葬造援粤糟择怎蚤则藻皂藻灶贼燥枣则蚤贼鄄怎曾蚤皂葬遭则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻蚤灶造赠皂责澡燥皂葬糟藻造造造蚤灶藻泽蚤泽葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡遭燥贼澡早造燥遭葬造悦阅圆园早藻灶藻葬灶凿责则燥贼藻蚤灶凿燥憎灶鄄则藻早怎造葬贼蚤燥灶则藻早怎造葬贼藻凿葬贼贼澡藻责则藻鄄贼则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶葬造葬灶凿责燥泽贼贼则葬灶泽糟则蚤责贼蚤燥灶葬造造藻增藻造泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园愿, 员源 ( 缘 ): 员缘远员鄄员缘苑园援 [ 员苑 ] 允燥澡灶泽燥灶晕粤, 月燥赠造藻酝, 月葬泽澡葬泽澡葬贼蚤粤, 藻贼葬造援阅蚤枣枣怎泽藻造葬则早藻月鄄糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬 : 砸藻凿怎糟藻凿悦阅圆园藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤泽葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡葬灶蚤灶枣藻则蚤燥则泽怎则增蚤增葬造 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园怨, 员员猿 ( 员远 ): 猿苑苑猿鄄猿苑愿园援 [ 员愿 ] 月蚤灶凿藻则酝, 韵贼贼燥云, 酝藻则贼藻造泽皂葬灶灶砸, 藻贼葬造援栽澡藻藻责蚤贼燥责藻则藻糟燥早灶蚤扎藻凿遭赠则蚤贼怎曾蚤皂葬遭 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园远, 员园愿 ( 远 ): 员怨苑缘鄄员怨苑愿援 [ 员怨 ] 允燥澡灶泽燥灶晕粤, 蕴藻葬糟澡杂, 宰燥燥造糟燥糟噪月, 藻贼葬造援悦阅圆园皂怎贼葬贼蚤燥灶泽蚤灶增燥造鄄增蚤灶早贼澡藻则蚤贼怎曾蚤皂葬遭藻责蚤贼燥责藻葬则藻则葬则藻蚤灶凿蚤枣枣怎泽藻造葬则早藻月鄄糟藻造造造赠皂责澡燥鄄皂葬泽葬灶凿葬则藻灶燥贼葬泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶贼糟葬怎泽藻燥枣砸鄄悦匀韵孕枣葬蚤造怎则藻 [ 允 ] 援匀葬藻皂葬贼燥造燥早蚤糟葬, 圆园园怨, 怨源 ( 猿 ): 源圆猿鄄源圆苑援 [ 圆园 ] 杂葬则粤, 孕藻则蚤扎扎燥造燥酝, 杂贼藻憎葬则贼阅, 藻贼葬造援酝怎贼葬贼蚤燥灶燥则责燥造赠皂燥则责澡蚤泽皂燥枣贼澡藻悦阅圆园早藻灶藻蚤泽灶燥贼葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡贼澡藻则藻泽责燥灶泽藻贼燥砸鄄悦匀韵孕蚤灶凿蚤枣枣怎泽藻造葬则早藻月糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬责葬贼蚤藻灶贼泽 [ 允 ] 援蕴藻怎噪砸藻泽, 圆园园怨, 猿猿 ( 远 ): 苑怨圆鄄苑怨苑援 [ 圆员 ] 栽藻则怎蚤再, 酝蚤泽澡蚤皂葬再, 再燥噪燥赠葬皂葬酝, 藻贼葬造援孕燥蚤灶贼皂怎贼葬贼蚤燥灶燥枣悦鄄贼藻则皂蚤灶葬造则藻早蚤燥灶燥枣悦阅圆园皂燥造藻糟怎造藻责则藻凿蚤糟贼泽则蚤贼怎曾蚤皂葬遭鄄蚤灶凿怎糟藻凿糟燥皂鄄责造藻皂藻灶贼鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼糟赠贼燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠葬灶凿糟造蚤灶蚤糟葬造则藻泽责燥灶泽藻贼燥则蚤贼怎曾蚤皂葬遭蚤灶灶燥灶鄄匀燥凿早噪蚤灶鸳泽造赠皂责澡燥皂葬 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园远, 圆源 ( 员愿泽 ): 苑缘远猿援 [ 圆圆 ] 栽藻则怎蚤再, 匀葬贼葬噪藻运援砸藻泽蚤泽贼葬灶糟藻贼燥则蚤贼怎曾蚤皂葬遭葬灶凿悦阅圆园皂怎贼葬贼蚤燥灶 [ 允 ] 援晕蚤澡燥灶砸蚤灶泽澡燥, 圆园园苑, 远缘 ( 杂怎责责造员 ): 源员远鄄源圆猿援 [ 圆猿 ] 栽藻则怎蚤再, 酝蚤泽澡蚤皂葬再, 杂怎早蚤皂怎则葬晕, 藻贼葬造援陨凿藻灶贼蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶燥枣悦阅圆园悦鄄贼藻则皂蚤灶葬造凿藻造藻贼蚤燥灶皂怎贼葬贼蚤燥灶泽葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿憎蚤贼澡造燥泽泽燥枣悦阅圆园藻曾责则藻泽泽蚤燥灶蚤灶灶燥灶鄄匀燥凿早噪蚤灶鸳泽造赠皂责澡燥皂葬 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园怨, 员缘 ( 苑 ): 圆缘圆猿鄄圆缘猿园援 [ 圆源 ] 阅藻葬灶泽允孕, 蕴蚤匀, 孕燥造赠葬噪酝允援悦阅圆园鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿葬责燥责贼燥泽蚤泽 : 杂蚤早灶葬造蚤灶早贼澡则燥怎早澡造蚤责蚤凿则葬枣贼泽 [ 允 ] 援陨皂皂怎灶燥造燥早赠, 圆园园圆, 员园苑 ( 圆 ): 员苑远鄄员愿圆援 [ 圆缘 ] 酝藻赠藻则扎怎皂月俟泽糟澡藻灶枣藻造凿藻悦, 云藻怎藻则泽贼葬糟噪藻再, 郧觟贼扎藻运杂, 藻贼葬造援郧酝员藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣灶燥灶鄄匀燥凿早噪蚤灶 泽造赠皂责澡燥皂葬凿藻贼藻则皂蚤灶藻泽泽怎泽糟藻责贼蚤遭蚤造蚤贼赠贼燥则蚤贼怎曾蚤皂葬遭贼则藻葬贼皂藻灶贼 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园愿, 远愿 ( 员猿 ): 缘源员源鄄缘源圆圆援 [ 圆远 ] 宰蚤灶蚤葬则泽噪葬酝, 月蚤造允, 宰蚤造糟扎藻噪耘, 藻贼葬造援杂贼葬贼蚤灶泽蚤皂责葬蚤则葬灶贼蚤贼怎皂燥则藻枣枣藻糟贼泽燥枣则蚤贼怎曾蚤皂葬遭遭赠蚤灶凿怎糟蚤灶早糟燥灶枣燥则皂葬贼蚤燥灶葬造糟澡葬灶早藻泽燥枣悦阅圆园 [ 允 ] 援孕蕴燥杂酝藻凿, 圆园园愿, 缘 ( 猿 ): 藻远源援 [ 圆苑 ] 砸蚤灶早泽澡葬怎泽藻灶陨, 云藻怎藻则泽贼葬糟噪藻再, 运则葬蚤灶扎孕, 藻贼葬造援粤灶贼蚤枣怎灶早葬造贼澡藻则葬责赠憎蚤贼澡蚤贼则葬糟燥灶葬扎燥造藻蚤皂责葬蚤则泽贼澡藻葬灶贼蚤鄄造赠皂责澡燥皂葬藻枣枣藻糟贼泽燥枣则蚤贼怎曾蚤皂葬遭遭赠蚤灶澡蚤遭蚤贼蚤灶早则藻糟则怎蚤贼皂藻灶贼燥枣悦阅圆园贼燥糟藻造造泽怎则枣葬糟藻造蚤责蚤凿则葬枣贼泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员园, 苑园 ( 员员 ): 源圆怨圆鄄源圆怨远援 [ 圆愿 ] 砸葬糟蚤造葬耘, 蕴蚤灶噪月运, 宰藻灶早宰运, 藻贼葬造援粤责燥造赠皂燥则责澡蚤泽皂蚤灶贼澡藻糟燥皂责造藻皂藻灶贼糟燥皂责燥灶藻灶贼悦员择粤糟燥则则藻造葬贼藻泽憎蚤贼澡责则燥造燥灶早藻凿则藻泽责燥灶泽藻枣燥造造燥憎蚤灶早则蚤贼怎曾蚤皂葬遭贼澡藻则葬责赠燥枣枣燥造造蚤糟怎造葬则造赠皂责澡燥皂葬 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟鄄藻则砸藻泽, 圆园园愿, 员源 ( 圆园 ): 远远怨苑鄄远苑园猿援 [ 圆怨 ] 悦燥则灶藻糟阅, 栽藻皂责藻泽糟怎造粤, 匝怎藻则藻造造燥怎杂, 藻贼葬造援陨凿藻灶贼蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶燥枣责葬鄄贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡蚤灶凿燥造藻灶贼月糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬泽藻灶泽蚤贼蚤增藻贼燥则蚤贼怎曾蚤皂葬遭皂燥灶燥鄄贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援粤灶灶匀藻皂葬贼燥造, 圆园员圆, 怨员 ( 缘 ): 苑员缘鄄苑圆员援 [ 猿园 ] 运藻葬灶藻悦, 晕燥怎则泽藻允孕, 悦则燥燥噪泽孕, 藻贼葬造援匀燥皂燥扎赠早燥怎泽云悦郧砸猿粤鄄员缘愿灾葬造造藻造藻泽责则藻凿蚤泽责燥泽藻贼燥造葬贼藻燥灶泽藻贼灶藻怎贼则燥责藻灶蚤葬葬枣贼藻则悦匀韵孕鄄砸枣燥则凿蚤枣枣怎泽藻造葬则早藻月鄄糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬 [ 允 ] 援陨灶贼藻则灶皂藻凿允, 圆园员圆, 源圆 ( 员园 ): 员员员猿鄄员员员怨援 [ 猿员 ] 砸葬糟蚤造葬阅酝, 杂燥灶贼澡藻蚤皂藻则悦允, 杂澡藻枣枣蚤藻造凿粤, 藻贼葬造援匀燥皂燥扎赠早燥怎泽泽蚤灶早造藻灶怎糟造藻燥贼蚤凿藻责燥造赠皂燥则责澡蚤泽皂燥枣贼澡藻糟燥皂责造藻皂藻灶贼悦员匝粤早藻灶藻蚤泽葬泽泽燥糟蚤葬贼鄄藻凿憎蚤贼澡凿藻糟则藻葬泽藻凿造藻增藻造泽燥枣悦员择蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡泽怎遭葬糟怎贼藻糟怎贼葬灶藻燥怎泽造怎责怎泽藻则赠贼澡藻皂葬贼燥泽怎泽 [ 允 ] 援蕴怎责怎泽, 圆园园猿, 员圆 ( 圆 ): 员圆源鄄员猿圆援 [ 猿圆 ] 砸葬贼蚤择杂, 云则葬赠造蚤灶早栽酝, 灾赠泽藻栽允, 藻贼葬造援粤泽泽藻泽泽蚤灶早葬泽泽燥糟蚤葬贼蚤燥灶燥枣糟燥皂皂燥灶增葬则蚤葬贼蚤燥灶蚤灶贼澡藻悦员匝早藻灶藻糟造怎泽贼藻则憎蚤贼澡泽赠泽贼藻皂蚤糟造怎责怎泽藻则赠鄄贼澡藻皂葬贼燥泽怎泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶耘曾责陨皂皂怎灶燥造, 圆园员园, 员远员 ( 圆 ): 圆愿源鄄圆愿怨援 [ 猿猿 ] 悦葬则贼则燥灶郧, 栽则葬责责藻砸哉, 杂燥造葬造鄄悦佴造蚤早灶赠孕, 藻贼葬造援陨灶贼藻则蚤灶凿蚤增蚤凿怎葬造增葬则鄄蚤葬遭蚤造蚤贼赠燥枣则藻泽责燥灶泽藻贼燥则蚤贼怎曾蚤皂葬遭 : 枣则燥皂遭蚤燥造燥早蚤糟葬造燥则蚤早蚤灶泽贼燥蚤灶凿蚤增蚤凿怎鄄葬造蚤扎藻凿贼澡藻则葬责蚤藻泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员员, 员苑 ( 员 ): 员怨鄄猿园援 [ 猿源 ] 增葬灶凿藻则运燥造噪蕴耘, 郧则蚤造造燥鄄蕴佼责藻扎粤允, 月葬葬则泽允宰, 藻贼葬造援悦燥皂责造藻皂藻灶贼葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶责造葬赠泽葬噪藻赠则燥造藻蚤灶贼澡藻泽蚤凿藻鄄藻枣枣藻糟贼泽燥枣则蚤贼怎曾蚤皂葬遭贼则藻葬贼皂藻灶贼 [ 允 ] 援月则允匀葬藻皂葬贼燥造, 圆园园员, 员员缘 ( 源 ): 愿园苑鄄愿员员援 [ 猿缘 ] 运藻灶灶藻凿赠粤阅, 月藻怎皂孕灾, 杂燥造早葬酝阅, 藻贼葬造援砸蚤贼怎曾蚤皂葬遭蚤灶枣怎泽蚤燥灶责则燥鄄皂燥贼藻泽则葬责蚤凿糟燥皂责造藻皂藻灶贼凿藻责造藻贼蚤燥灶葬灶凿葬糟怎贼藻悦阅圆园造燥泽泽蚤灶糟澡则燥灶蚤糟造赠皂责澡燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥造, 圆园园源, 员苑圆 ( 缘 ): 猿圆愿园鄄猿圆愿愿援 [ 猿远 ] 运造藻责枣蚤泽澡粤, 杂糟澡葬贼贼灶藻则粤, 郧澡燥贼蚤匀, 藻贼葬造援粤凿凿蚤贼蚤燥灶燥枣枣则藻泽澡枣则燥扎藻灶责造葬泽皂葬葬泽葬泽燥怎则糟藻燥枣糟燥皂责造藻皂藻灶贼贼燥则蚤贼怎曾蚤皂葬遭蚤灶葬凿增葬灶糟藻凿糟澡则燥灶蚤糟造赠皂责澡燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪葬藻皂蚤葬 [ 允 ] 援蕴葬灶糟藻贼韵灶糟燥造, 圆园园苑, 愿 ( 源 ): 猿远员鄄猿远圆援 [ 猿苑 ] 运造藻责枣蚤泽澡粤, 郧蚤造造藻泽蕴, 蕴燥葬灶灶蚤泽运, 藻贼葬造援耘灶澡葬灶糟蚤灶早贼澡藻葬糟贼蚤燥灶燥枣则蚤贼怎曾蚤皂葬遭蚤灶糟澡则燥灶蚤糟造赠皂责澡燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬遭赠葬凿凿蚤灶早枣则藻泽澡枣则燥扎藻灶责造葬泽皂葬 : 悦燥皂责造藻皂藻灶贼辕则蚤贼怎曾蚤皂葬遭蚤灶贼藻则葬糟贼蚤燥灶泽驭糟造蚤灶蚤糟葬造则藻泽怎造贼泽蚤灶则藻枣则葬糟贼燥则赠悦蕴蕴 [ 允 ] 援粤灶灶晕再粤糟葬凿杂糟蚤, 圆园园怨, 员员苑猿 : 愿远缘鄄愿苑猿援 [ 猿愿 ] 载怎宰, 酝蚤葬燥运砸, 在澡怎阅载, 藻贼葬造援耘灶澡葬灶糟蚤灶早贼澡藻葬糟贼蚤燥灶燥枣则蚤贼怎曾鄄蚤皂葬遭遭赠葬凿凿蚤灶早枣则藻泽澡枣则燥扎藻灶责造葬泽皂葬枣燥则贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥枣枣造怎凿葬则葬遭蚤灶藻则藻枣则葬糟贼燥则赠糟澡则燥灶蚤糟造赠皂责澡燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬 [ 允 ] 援陨灶贼允悦葬灶糟藻则, 圆园员员, 员圆愿 ( 怨 ): 圆员怨圆鄄圆圆园员援 [ 猿怨 ] 栽葬噪藻蚤运, 再葬皂葬扎葬噪蚤栽, 杂葬憎葬凿葬哉, 藻贼葬造援粤灶葬造赠泽蚤泽燥枣糟澡葬灶早藻泽蚤灶悦阅圆园, 悦阅缘缘, 葬灶凿悦阅缘怨藻曾责则藻泽泽蚤燥灶燥灶藻泽贼葬遭造蚤泽澡藻凿则蚤贼怎曾蚤皂葬遭鄄则藻泽蚤泽贼鄄葬灶贼月鄄造赠皂责澡燥皂葬糟藻造造造蚤灶藻泽 [ 允 ] 援蕴藻怎噪砸藻泽, 圆园园远, 猿园 ( 缘 ): 远圆缘鄄远猿员援 [ 源园 ] 宰藻灶早宰运, 蕴藻增赠砸援耘曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣糟燥皂责造藻皂藻灶贼蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则泽悦阅源远, 悦阅缘缘, 葬灶凿悦阅缘怨燥灶贼怎皂燥则糟藻造造泽凿燥泽藻灶燥贼责则藻凿蚤糟贼糟造蚤灶蚤糟葬造燥怎贼糟燥皂藻葬枣贼藻则则蚤贼怎曾蚤皂葬遭贼则藻葬贼皂藻灶贼蚤灶枣燥造造蚤糟怎造葬则灶燥灶鄄匀燥凿早噪蚤灶造赠皂责澡燥皂葬 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园员, 怨愿 ( 缘 ): 员猿缘圆鄄员猿缘苑援 [ 源员 ] 阅扎蚤藻贼糟扎藻灶蚤葬允, 宰则侔遭藻造栽, 酝葬扎怎则郧, 藻贼葬造援耘曾责则藻泽泽蚤燥灶燥枣糟燥皂责造藻鄄

6 金璿, 等援补体依赖细胞毒作用通路与利妥昔单抗耐药 远远苑 皂藻灶贼则藻早怎造葬贼燥则赠责则燥贼藻蚤灶泽 : 悦阅源远, 悦阅缘缘, 葬灶凿悦阅缘怨葬灶凿则藻泽责燥灶泽藻贼燥垣则蚤贼怎曾蚤皂葬遭蚤灶责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡悦阅圆园灶燥灶鄄匀燥凿早噪蚤灶造赠皂责澡燥皂葬 [ 允 ] 援酝藻凿韵灶糟燥造, 圆园员园, 圆苑 ( 猿 ): 苑源猿鄄苑源远援 [ 源圆 ] 郧燥造葬赠允, 在葬枣枣葬则燥灶蚤蕴, 灾葬糟糟葬则蚤栽, 藻贼葬造援月蚤燥造燥早蚤糟则藻泽责燥灶泽藻燥枣月造赠皂鄄责澡燥皂葬糟藻造造泽贼燥葬灶贼蚤鄄悦阅圆园皂燥灶燥糟造燥灶葬造葬灶贼蚤遭燥凿赠则蚤贼怎曾蚤皂葬遭蚤灶增蚤贼则燥 : 悦阅缘缘葬灶凿悦阅缘怨则藻早怎造葬贼藻糟燥皂责造藻皂藻灶贼鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿糟藻造造造赠泽蚤泽 [ 允 ] 援月造燥燥凿, 圆园园园, 怨缘 ( 员圆 ): 猿怨园园鄄猿怨园愿援 [ 源猿 ] 阅蚤郧葬藻贼葬灶燥晕, 载蚤葬燥再, 耘则遭葬耘, 藻贼葬造援杂赠灶藻则早蚤泽皂遭藻贼憎藻藻灶枣造怎凿葬则葬鄄遭蚤灶藻葬灶凿则蚤贼怎曾蚤皂葬遭则藻增藻葬造藻凿蚤灶葬枣燥造造蚤糟怎造葬则造赠皂责澡燥皂葬糟藻造造造蚤灶藻则藻鄄泽蚤泽贼葬灶贼贼燥贼澡藻糟赠贼燥贼燥曾蚤糟葬糟贼蚤增蚤贼赠燥枣藻蚤贼澡藻则凿则怎早葬造燥灶藻 [ 允 ] 援月则允匀葬藻皂葬贼燥造, 圆园园员, 员员源 ( 源 ): 愿园园鄄愿园怨援 [ 源源 ] 在蚤造造藻则云, 酝葬糟燥则孕, 月怎造造葬砸, 藻贼葬造援悦燥灶贼则燥造造蚤灶早糟燥皂责造藻皂藻灶贼则藻泽蚤泽贼鄄葬灶糟藻蚤灶糟葬灶糟藻则遭赠怎泽蚤灶早澡怎皂葬灶皂燥灶燥糟造燥灶葬造葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽贼澡葬贼灶藻怎贼则葬造鄄蚤扎藻糟燥皂责造藻皂藻灶贼鄄则藻早怎造葬贼燥则赠责则燥贼藻蚤灶泽悦阅缘缘葬灶凿悦阅缘怨 [ 允 ] 援耘怎则允陨皂皂怎灶燥造, 圆园园缘, 猿缘 ( 苑 ): 圆员苑缘鄄圆员愿猿援 [ 源缘 ] 酝葬糟燥则孕, 栽则蚤责燥凿燥悦, 在燥则扎藻贼杂, 藻贼葬造援陨灶增蚤增燥贼葬则早藻贼蚤灶早燥枣澡怎皂葬灶灶藻怎贼则葬造蚤扎蚤灶早葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽葬早葬蚤灶泽贼悦阅缘缘葬灶凿悦阅缘怨贼燥造赠皂责澡燥皂葬糟藻造造泽蚤灶糟则藻葬泽藻泽贼澡藻葬灶贼蚤贼怎皂燥则葬糟贼蚤增蚤贼赠燥枣则蚤贼怎曾蚤皂葬遭 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园苑, 远苑 ( 圆员 ): 员园缘缘远鄄员园缘远猿援 [ 源远 ] 栽藻则怎蚤再, 杂葬噪怎则葬蚤栽, 酝蚤泽澡蚤皂葬再, 藻贼葬造援月造燥糟噪葬凿藻燥枣遭怎造噪赠造赠皂责澡燥鄄皂葬鄄葬泽泽燥糟蚤葬贼藻凿悦阅缘缘藻曾责则藻泽泽蚤燥灶遭赠砸晕粤蚤灶贼藻则枣藻则藻灶糟藻燥增藻则糟燥皂藻泽则藻鄄泽蚤泽贼葬灶糟藻贼燥糟燥皂责造藻皂藻灶贼鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼糟赠贼燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠憎蚤贼澡则蚤贼怎曾蚤皂葬遭 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则杂糟蚤, 圆园园远, 怨苑 ( 员 ): 苑圆鄄苑怨援 [ 源苑 ] 再燥怎栽, 匀怎宰, 郧藻载, 藻贼葬造援粤责责造蚤糟葬贼蚤燥灶燥枣葬灶燥增藻造蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则燥枣澡怎鄄皂葬灶悦阅缘怨枣燥则贼澡藻藻灶澡葬灶糟藻皂藻灶贼燥枣糟燥皂责造藻皂藻灶贼鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼糟赠贼燥造赠泽蚤泽燥灶糟葬灶糟藻则糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦藻造造酝燥造陨皂皂怎灶燥造, 圆园员员, 愿 ( 圆 ): 员缘苑鄄员远猿援 [ 源愿 ] 匀怎宰, 郧藻载, 再燥怎栽, 藻贼葬造援匀怎皂葬灶悦阅缘怨蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则泽藻灶泽蚤贼蚤扎藻泽则蚤贼鄄怎曾蚤皂葬遭鄄则藻泽蚤泽贼葬灶贼造赠皂责澡燥皂葬糟藻造造泽贼燥糟燥皂责造藻皂藻灶贼鄄皂藻凿蚤葬贼藻凿糟赠贼燥造赠泽蚤泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员员, 苑员 ( 远 ): 圆圆怨愿鄄圆猿园苑援 [ 源怨 ] 郧藻载, 宰怎蕴, 匀怎宰, 藻贼葬造援则陨蕴再凿源, 葬澡怎皂葬灶悦阅缘怨蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则, 藻灶鄄澡葬灶糟藻泽糟燥皂责造藻皂藻灶贼鄄凿藻责藻灶凿藻灶贼糟赠贼燥贼燥曾蚤糟蚤贼赠燥枣燥枣葬贼怎皂怎皂葬遭葬早葬蚤灶泽贼则蚤贼怎曾蚤皂葬遭鄄则藻泽蚤泽贼葬灶贼月鄄糟藻造造造赠皂责澡燥皂葬糟藻造造泽葬灶凿糟澡则燥灶蚤糟造赠皂责澡燥糟赠贼蚤糟造藻怎噪藻皂蚤葬 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员员, 员苑 ( 圆员 ): 远苑园圆鄄远苑员员援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员圆原园远原圆苑 [ 修回日期 ] 摇圆园员圆原员园原员圆 [ 本文编辑 ] 摇王莹 檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿 科技动态 Ⅰ 型干扰素诱导沙门菌感染的巨噬细胞发生坏死性凋亡 摇摇固有免疫是控制病原体感染的关键,Ⅰ 型干扰素 ( 陨云晕鄄 α 和陨云晕鄄 β) 在抗病毒感染中发挥关键作用, 但其在抗细菌感染中的作用却因不同的实验模型而异,Ⅰ 型干扰素能控制遭族链球菌 肺炎链球菌和大肠杆菌的感染, 但却促进李斯特菌的感染 沙门菌是一种能诱导宿主快速死亡的病原体, 其已经进化出一种能逃避宿主固有免疫反应的机制 论文作者将沙门菌通过尾静脉注射到小鼠体内, 发现陨型干扰素受体缺陷小鼠的生存期较野生型小鼠长, 这主要是由于缺陷小鼠体内有更多的 垣垣云源辕愿园悦阅员员遭双阳性巨噬细胞, 而缺陷型或野生型巨噬细胞本身对沙门菌的清除能力并没有差别 随后作者发现, 沙门菌感染可诱导陨型干扰素信号活化, 促进野生型巨噬细胞发生坏亡性凋亡, 而非经典的细胞凋亡 Ⅰ 型干扰素受体缺陷型小鼠巨噬细胞可分泌较多的陨蕴鄄员 β, 但用陨蕴鄄员 β 抗体阻断陨蕴鄄员 β 信号通路, 并不能抑制野生型巨噬细胞的坏亡性凋亡, 提示 Ⅰ 型干扰素信号活化诱导的巨噬细胞坏亡性凋亡与陨蕴鄄员 β 无关 此外, 陨型干扰素受体缺陷型小鼠巨噬细胞在炎症复合体激活方面与野生型小鼠的巨噬细胞也基本一致 进一步研究发现, 陨云晕鄄 β 抗体可显著抑制野生型巨噬细胞的坏亡性凋亡, 且这种效应主要依赖于砸陨孕员激酶的活化 沙门菌感染巨噬细胞后, 可诱导砸陨孕员磷酸化, 促进砸陨孕猿的表达, 导致野生型巨噬细胞坏亡性凋亡 陨云晕鄄 β 与其受体结合后, 能激活砸陨孕员, 促进砸陨孕员激酶与 Ⅰ 型干扰素受体的结合, 诱导巨噬细胞发生坏死性凋亡 作者进一步用砸陨孕猿缺陷小鼠研究巨噬细胞坏死性凋亡在沙门菌感染中的作用, 发现砸陨孕猿缺陷的巨噬细胞具有抗坏死性凋亡的作垣垣用 砸陨孕猿缺陷小鼠的生存期和细胞因子分泌虽与野生型小鼠无差异, 但砸陨孕猿缺陷小鼠具有更多的云源辕愿园悦阅员员遭双阳性巨噬细胞 将砸陨孕猿缺陷的巨噬细胞过继回输到野生型小鼠后, 能显著提高野生型小鼠抗沙门菌感染的能力 综上所述, 沙门菌感染巨噬细胞后能诱导 Ⅰ 型干扰素的产生,Ⅰ 型干扰素与其受体结合后能招募和活化砸陨孕员和砸陨孕猿激酶, 诱导巨噬细胞发生坏死性凋亡, 使沙门菌逃避固有免疫的监视, 有助于沙门菌自身的扩增繁殖 [ 郑青亮摘译, 侯晋校阅援砸燥遭蚤灶泽燥灶晕, 酝糟悦燥皂遭杂, 酝怎造造蚤早葬灶砸, 藻贼葬造援晕葬贼陨皂皂怎灶燥造, 圆园员圆, 员猿 ( 员园 ): 怨缘源鄄怨远圆援 ]