张斌, 等援肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价 怨 葬贼贼藻灶贼蚤燥灶憎燥则造凿憎蚤凿藻葬灶凿澡葬泽遭藻糟燥皂藻燥灶藻燥枣贼澡藻枣葬泽贼鄄凿藻增藻造燥责蚤灶早则藻泽藻葬则糟澡枣蚤藻造凿泽, 藻泽责藻糟蚤葬造造赠憎澡藻灶贼澡藻葬灶贼蚤鄄责则燥泽贼葬贼藻糟葬灶糟藻则增葬糟糟蚤灶藻憎葬泽葬责责则燥增藻凿

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1 愿 中国肿瘤生物治疗杂志摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援遭蚤燥贼澡藻则援燥则早悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 云藻遭援圆园员缘, 灾燥造援圆圆, 晕燥援员 凿燥蚤 : 员园援猿愿苑圆辕躁援蚤泽泽灶援员园园苑鄄猿愿缘载援圆园员缘援园员援园园圆 专家论坛 肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价 张斌, 陈虎 ( 解放军第猿园苑医院全军造血干细胞研究所造血干细胞移植科暨肿瘤生物治疗中心, 北京员园园园苑员 ) 张斌摇医学博士, 副教授, 副主任医师, 硕士生导师 解放军第猿园苑医院全军造血干细胞研究所副所长 造血干细胞移植科副主任 细胞与基因治疗中心暨肿瘤生物治疗中心主任, 猿园苑医院伦理委员会副主任委员 全军血液学专业委员会委员, 国内多所大学和研究机构特聘教授, 多个杂悦陨杂志审稿人和国内外期刊编委 先后在新加坡国立大学医学院 第四军医大学肿瘤生物学国家重点实验室工作 长期从事肿瘤分子诊断新技术和分子靶向治疗研究 树突状细胞肿瘤疫苗研究 晕运细胞及嵌合抗原受体修饰栽细胞抗肿瘤研究 急性移植物抗宿主病的间充质干细胞治疗研究, 成功开展了千余例肿瘤患者的免疫细胞治疗 负责国家愿远猿课题 国家自然科学基金及省部级科研课题苑项, 获国家科技进步一等奖员项, 在孕晕粤杂 允悦杂 允悦月等杂志发表论文缘园余篇 耘鄄皂葬蚤造 : 扎遭猿园苑糟贼糟岳员远猿援糟燥皂 陈虎摇主任医师, 教授, 博士生导师 中国人民解放军第猿园苑医院全军造血干细胞研究所所长 造血干细胞移植科主任, 军事医学科学院细胞与基因治疗中心主任 全军血液学专业委员会副主任委员, 中国红十字会中华骨髓库专家委员会副主任委员, 中华医学会血液学专业委员会委员, 中国免疫学会移植免疫分会副主任委员, 中国医师协会血液科医师分会副会长, 解放军第三类医疗技术评审专家 从事造血干细胞移植和细胞免疫治疗基础和临床研究猿园年, 曾赴法国巴黎第六大学学习 ; 成功开展了猿圆园园余例各类造血干细胞移植和员缘园园余例的肿瘤细胞免疫治疗 获国家科技进步一等奖员项, 军队科技进步一 二等奖源项 ; 承担国家怨苑猿 愿远猿计划课题及省部级科研课题员园余项 在月造燥燥凿 蕴藻怎噪藻皂蚤葬等杂志发表论文员园园余篇, 主编和参编学术专著苑部 耘鄄皂葬蚤造 : 糟澡藻灶澡怎圆员苑岳赠葬澡燥燥援糟燥皂援糟灶 [ 摘摇要 ] 摇针对肿瘤的治疗策略中, 抗肿瘤免疫逃逸成为普遍关注的治疗手段, 肿瘤免疫治疗成为快速发展的研究领域, 特别是云阅粤批准肿瘤免疫细胞疫苗用于治疗前列腺癌 针对孕阅鄄员和悦栽蕴粤鄄源单克隆抗体的成功上市 从圆园员园年开始, 国内肿瘤免疫细胞治疗研究迅速发展, 围绕免疫细胞治疗临床工作的一些问题摆在面前 如何选择肿瘤免疫细胞治疗方法和时机? 治疗过程中的质量管理和疗效评价应当怎么做? 如何得到更有说服力的循证医学证据? 都是值得深入探索的重要问题 肿瘤免疫细胞治疗临床研究中的质量管理和疗效评价与传统的生物药和化疗药相比, 有共同点也有差别 质量管理涉及组织结构 人员培训 试验方案等多个环节 免疫细胞治疗的疗效评价不能简单套用传统实体瘤治疗的评价方法, 国外学术界已经提出了一些免疫治疗评价标准, 但还处在发展与完善的阶段 笔者通过对上述这些问题的讨论, 希望能得到国内从事该领域临床研究和技术研发同行们的重视, 只有在解决好这些问题的基础上不断前行, 才能促进肿瘤生物治疗的不断发展, 更好地服务于肿瘤患者 [ 关键词 ] 摇肿瘤 ; 免疫细胞治疗 ; 临床试验 ; 质量管理 ; 疗效评价 [ 中图分类号 ] 摇砸苑猿园援缘员 ; 砸怨远怨援源摇摇摇摇 [ 文献标志码 ] 摇粤摇摇摇摇 [ 文章编号 ] 摇员园园苑鄄猿愿缘载 ( 圆园员缘 ) 园员鄄园园园愿鄄园愿 匝怎葬造蚤贼赠皂葬灶葬早藻皂藻灶贼葬灶凿燥怎贼糟燥皂藻藻增葬造怎葬贼蚤燥灶燥枣糟藻造造怎造葬则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠燥枣糟葬灶糟藻则 在澡葬灶早月蚤灶, 悦澡藻灶匀怎 ( 栽怎皂燥则月蚤燥贼澡藻则葬责赠悦藻灶贼藻则驭阅藻责葬则贼皂藻灶贼燥枣匀藻皂葬贼燥责燥蚤藻贼蚤糟杂贼藻皂悦藻造造栽则葬灶泽责造葬灶贼葬贼蚤燥灶, 陨灶泽贼蚤贼怎贼藻燥枣匀藻皂葬贼燥责燥蚤藻贼蚤糟杂贼藻皂悦藻造造燥枣孕蕴粤, 猿园苑贼澡匀燥泽责蚤贼葬造燥枣孕蕴粤, 月藻蚤躁蚤灶早员园园园苑员, 悦澡蚤灶葬 ) [ 粤遭泽贼则葬糟贼 ] 摇粤皂燥灶早贼澡藻增葬则蚤燥怎泽葬增葬蚤造葬遭造藻糟葬灶糟藻则贼则藻葬贼皂藻灶贼皂燥凿葬造蚤贼蚤藻泽, 葬灶贼蚤鄄贼怎皂燥则蚤皂皂怎灶藻藻泽糟葬责藻蚤泽葬贼贼则葬糟贼蚤灶早贼则藻皂藻灶凿燥怎泽 [ 基金项目 ] 摇国家高技术研究发展计划 ( 愿远猿计划 ) 资助项目 ( 晕燥援圆园员猿粤粤园圆园员园猿 ); 国家新药创制重大专项 ( 晕燥援圆园员员在载园怨员园圆鄄园园员 ) 孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻晕葬贼蚤灶燥葬造匀蚤早澡栽藻糟澡灶燥造燥早赠砸藻泽藻葬糟澡葬灶凿阅藻增藻造燥责皂藻灶贼孕则燥早则葬皂 ( 愿远猿责则燥早则葬皂 ) 燥枣悦澡蚤灶葬, 葬灶凿贼澡藻运藻赠晕藻憎阅则怎早郧则藻葬贼蚤燥灶葬灶凿酝葬灶怎枣葬糟贼怎则鄄蚤灶早孕则燥早则葬皂燥枣悦澡蚤灶葬 ( 晕燥援圆园员员在载园怨员园圆鄄园园员 ) [ 优先出版 ] 摇澡贼贼责 : 辕辕憎憎憎援糟灶噪蚤援灶藻贼辕噪糟皂泽辕凿藻贼葬蚤造辕猿员援员苑圆缘援砸援圆园员缘园圆园缘援员源源员援园园圆援澡贼皂造

2 张斌, 等援肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价 怨 葬贼贼藻灶贼蚤燥灶憎燥则造凿憎蚤凿藻葬灶凿澡葬泽遭藻糟燥皂藻燥灶藻燥枣贼澡藻枣葬泽贼鄄凿藻增藻造燥责蚤灶早则藻泽藻葬则糟澡枣蚤藻造凿泽, 藻泽责藻糟蚤葬造造赠憎澡藻灶贼澡藻葬灶贼蚤鄄责则燥泽贼葬贼藻糟葬灶糟藻则增葬糟糟蚤灶藻憎葬泽葬责责则燥增藻凿遭赠贼澡藻云阅粤葬灶凿贼澡藻皂燥灶燥糟造燥葬灶葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽, 憎澡蚤糟澡贼葬则早藻贼藻凿孕阅鄄员葬灶凿悦栽蕴粤鄄源, 憎藻则藻泽怎糟糟藻泽泽枣怎造造赠造葬怎灶糟澡藻凿蚤灶贼燥皂葬则噪藻贼援杂蚤灶糟藻圆园员园, 贼则藻皂藻灶凿燥怎泽则藻泽藻葬则糟澡责则燥早则藻泽泽澡葬泽遭藻藻灶皂葬凿藻燥灶糟藻造造怎造葬则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠燥枣糟葬灶糟藻则蚤灶悦澡蚤灶葬援晕藻增藻则贼澡藻造藻泽泽, 责则葬糟贼蚤糟葬造造赠糟藻造造怎造葬则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠燥枣糟葬灶糟藻则蚤泽枣葬糟蚤灶早泽藻增藻则葬造糟澡葬造造藻灶早蚤灶早蚤泽泽怎藻泽援陨灶糟造怎凿蚤灶早 : 员 ) 澡燥憎贼燥糟澡燥燥泽藻贼澡藻责则燥责藻则贼则藻葬贼皂藻灶贼皂燥凿葬造蚤贼赠葬灶凿贼蚤皂藻凿怎则葬贼蚤燥灶 ; 圆 ) 澡燥憎贼燥皂葬灶葬早藻贼澡藻择怎葬造蚤贼赠糟燥灶贼则燥造 ; 猿 ) 澡燥憎贼燥藻增葬造怎葬贼藻贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼燥怎贼糟燥皂藻 ; 葬灶凿源 ) 澡燥憎贼燥燥遭贼葬蚤灶泽贼则燥灶早藻则藻皂责蚤则蚤糟葬造藻增蚤凿藻灶糟藻贼燥泽怎责责燥则贼贼澡藻遭藻灶藻枣蚤贼泽燥枣贼澡藻贼则藻葬贼皂藻灶贼援宰蚤贼澡则藻早葬则凿贼燥择怎葬造蚤贼赠皂葬灶葬早藻皂藻灶贼葬灶凿燥怎贼糟燥皂藻藻增葬造怎葬贼蚤燥灶, 贼澡藻则藻藻曾蚤泽贼泽蚤皂蚤造葬则蚤贼蚤藻泽葬灶凿凿蚤枣枣藻则藻灶糟藻泽遭藻贼憎藻藻灶糟藻造造怎造葬则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠葬灶凿贼则葬凿蚤贼蚤燥灶葬造遭蚤燥造燥早蚤糟葬造葬灶凿糟澡藻皂蚤糟葬造凿则怎早泽枣燥则糟葬灶糟藻则泽援杂蚤皂蚤造葬则贼燥贼澡藻择怎葬造蚤贼赠糟燥灶贼则燥造燥枣遭蚤燥造燥早蚤糟葬造葬灶凿糟澡藻皂蚤糟葬造贼则藻葬贼皂藻灶贼泽燥枣糟葬灶糟藻则, 贼澡藻择怎葬造蚤贼赠皂葬灶葬早藻皂藻灶贼燥枣糟藻造造怎造葬则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠燥枣糟葬灶糟藻则蚤灶增燥造增藻泽泽怎糟澡葬泽责藻糟贼泽葬泽贼澡藻泽贼则怎糟贼怎则藻燥枣贼澡藻糟造蚤灶蚤糟燥则糟藻灶贼藻则, 责藻则泽燥灶灶藻造贼则葬蚤灶蚤灶早葬灶凿贼藻泽贼蚤灶早责则燥早则葬皂援陨灶糟燥灶贼则葬泽贼, 贼澡藻燥怎贼糟燥皂藻藻增葬造怎葬贼蚤燥灶燥枣糟藻造造怎造葬则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠燥枣糟葬灶糟藻则糟葬灶灶燥贼泽蚤皂责造赠枣燥造造燥憎贼澡藻贼则葬凿蚤贼蚤燥灶葬造皂藻贼澡燥凿枣燥则遭蚤燥造燥早蚤糟葬造葬灶凿糟澡藻皂蚤糟葬造糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责蚤藻泽援栽澡蚤泽责葬责藻则葬蚤皂泽贼燥则藻增蚤藻憎贼澡藻则藻鄄糟藻灶贼凿藻增藻造燥责皂藻灶贼蚤灶贼澡藻择怎葬造蚤贼赠皂葬灶葬早藻皂藻灶贼葬灶凿燥怎贼糟燥皂藻藻增葬造怎葬贼蚤燥灶燥枣糟藻造造怎造葬则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠燥枣糟葬灶糟藻则, 澡燥责蚤灶早贼燥遭则蚤灶早贼澡藻泽藻蚤泽泽怎藻泽贼燥贼澡藻葬贼贼藻灶贼蚤燥灶燥枣责藻藻则泽蚤灶悦澡蚤灶葬援 [ 运藻赠憎燥则凿泽 ] 摇糟葬灶糟藻则 ; 糟藻造造怎造葬则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 ; 糟造蚤灶蚤糟葬造贼则蚤葬造 ; 择怎葬造蚤贼赠皂葬灶葬早藻皂藻灶贼 ; 贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 [ 悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则, 圆园员缘, 圆圆 ( 员 ): 愿鄄员缘 ] 摇摇 摇摇通过对恶性肿瘤生物学性质的深入研究, 肿瘤免疫细胞治疗已成为肿瘤治疗研究中的热点领域之一, 其对于肿瘤的疗效已经逐渐得到临床医生和广 [ 员鄄源大患者的认可 ] 美国云阅粤于圆园员园年批准肿瘤免疫细胞疫苗杂蚤责怎造藻糟藻造鄄栽用于无症状或轻微症状的 [ 缘转移性去势拮抗性前列腺癌 ], 嵌合抗原受体栽细胞 ( 糟澡蚤皂藻则蚤糟葬灶贼蚤早藻灶则藻糟藻责贼燥则栽糟藻造造泽, 悦粤砸栽 ) 治疗月 [ 远细胞淋巴瘤取得令人振奋的疗效 ] ; 我国悦云阅粤批 [ 苑准了直肠癌肿瘤细胞疫苗的 Ⅲ 期临床试验 ], 国内研究者注册了多项免疫细胞治疗肿瘤的临床试验, 并在杂悦陨杂志上报道了多项免疫细胞治疗的成果 与美国细胞治疗中心的管理模式不同, 我国的细胞治疗中心多数位于医院, 整个研究过程在医院进行, 医院除了要负责患者治疗过程的管理外, 还要对细胞制备的整个过程进行严格的质量管理, 确保安全 有效的细胞产品用于临床 如何实现这一目标? 我国家颁布了细胞治疗指导原则等一系列文件 ( 如人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则等 ), 如何将指导原则细化, 并落实到肿瘤免疫细胞治疗的各个环节, 是值得深入思考的问题 笔者认为, 可以借鉴质量管理的理念 质量管理是保证机构 产品和服务的始终一致, 质量管理包括质量策划 质量控制 质量保证和质量改进 将这一理念融入到肿瘤生物治疗中心的工作中, 建立中心的质量管理体系 同时, 需要重视的是, 免疫细胞治疗区别于传统的化疗和单克隆抗体药物治疗, 前者的治疗目标在于恢复辕建立机体免疫系统对肿瘤细胞的监视作用, 后者治疗的目标在于清除肿瘤细胞 两种治疗方式 在原理上的差异, 决定了在它们在疗效评价方法上应该有所区别 然而, 在很长的一段时间里, 并没有做到这一点 目前免疫细胞治疗评价方法的欠缺, 导致了对其治疗效果的误判, 并影响了肿瘤医师对免疫细胞治疗效果的认识 国内目前迫切需要更为详细的原则 规范和标准操作规程 ( 泽贼葬灶凿葬则凿燥责藻则葬贼蚤灶早责则燥糟藻凿怎则藻, 杂韵孕 ), 用以指导整个肿瘤免疫细胞治疗流程, 其中包括质量管理和疗效评价两个关键环节, 使得免疫细胞治疗方法可信 可靠 可比和可重复 笔者总结了质量管理和疗效评价的研究进展和存在问题, 并提出了一些观点, 供业内同行专家参考, 共同促进该领域科学 可持续发展 员摇肿瘤免疫细胞治疗的质量管理质量管理涉及范围较广, 包括制度建设 治疗流程 ( 门诊鄄采集鄄细胞制备鄄病房回输 ) 治疗方案 人员培训与管理等多个要素 ( 图员 ) 员援员摇组织结构 场地 人员和实验室的质量管理员援员援员摇肿瘤细胞治疗中心组织架构摇美国批准的治疗前列腺癌的疫苗杂蚤责怎造藻糟藻造鄄栽隶属于孕则燥增藻灶早藻公司, 其组织实施模式为细胞产品归公司所有, 细胞制备在公司所属的细胞中心完成, 各家医院统一接受公司制备的过继免疫细胞实施和完成治疗过程 而我们国家, 目前多数细胞治疗中心位于医院内部, 归医院直接管理 ( 图圆 ) 这一模式的区别反映了不同的监管理念, 也带来了两种不同的细胞治疗中心组织架构 美国模式便于云阅粤的韵悦栽郧栽 ( 韵枣枣蚤糟藻燥枣悦藻造造怎造葬则, 栽蚤泽泽怎藻, 葬灶凿郧藻灶藻栽澡藻则葬责蚤藻泽 ) 监管, 云阅粤已

3 员园 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年圆月, 圆圆 ( 员 ) [ 愿经发布了一系列质量管理方面文件 ] 国内较为完善的肿瘤生物治疗中心, 其人员设置包括医疗 科研 技术员 护理系列和后勤人员, 需要有高级职称 中级职称和初级职称人员 硬件包括细胞制备中心和细胞治疗病区, 细胞制备中心包括细胞采集室 郧酝孕细胞制备室 质控室等 图员摇肿瘤免疫细胞治疗质量管理金字塔及其构成要素图圆摇中国和美国肿瘤细胞治疗中心模式的比较粤 : 中国模式 ; 月 : 美国模式匀员耀耀耀匀源 : 医院员耀耀耀源 ; 悦栽悦 : 细胞治疗中心员援员援圆细胞制备团队建设与培训摇细胞制备团队人员素质决定了细胞培养的质量, 其素质包括专业素质和责任素质 细胞制备团队人员需要掌握的技能有细胞培养技术, 细胞培养仪器设备使用 检查 校准, 细胞培养物资采购 准备, 糟郧酝孕实验室环境控制, 细胞培养质量的持续改进与提高 目前, 市场上出现了一些自动化细胞培养设备, 其优点在于电脑控制培养液和细胞因子的添加 希望有一天, 这些自动化设备能降低技术员的劳动强度, 提高细胞制备效率 员援员援猿摇细胞制备质控实验室摇细胞质控实验室负责落实各项细胞质量检测指标, 这是决定细胞产品质量的关键环节 其人员必须是有丰富经验的流式细胞仪操作人员 微生物检测人员 ; 细胞制品放行标准包括微生物检测 流式细胞术检测 细胞活率检测等 ; 定期参加卫生部临检中心组织的实验室室间质 评, 检测试剂采购 准备, 细胞质控杂韵孕修订, 检测质量的持续改进与提高 如果本实验室没有相关设备及检验人员, 可以依托三甲医院的检验科完成 员援员援源摇门诊与病房医生的培训与提高摇门诊和病房医生除了掌握必要的肿瘤患者处置原则之外, 需要掌握的技能还包括 : 细胞治疗适应证的判断, 制定 修改岗位职责, 掌握肿瘤免疫细胞治疗的最新进展, 能够及时主动发现治疗过程中的问题, 提出优化治疗方案 在常规细胞治疗的基础上, 制订针对不同肿瘤类型患者的治疗方案, 优化多种联合治疗流程, 提高细胞治疗的疗效 员援员援缘摇护理团队的建设与培训摇护理团队的人员素质可影响患者对整个治疗过程的依从性 护士长应负责杂韵孕的制定和监督落实 ; 所有护士均需具备护士执业资格, 上岗前需要经过专业技术培训 掌握的关键技能包括 : 肿瘤免疫细胞治疗的基本原理, 治疗流程, 细胞采集技术 ( 血细胞分离机的使用与日常维护 ), 与肿瘤患者的沟通能力, 安排细胞采集与回输时间, 细胞的交接, 紧急情况处理 护理团队应重视护理质量的持续改进与提高 员援员援远摇中心负责人能力的建设与提高摇细胞治疗领域是肿瘤研究的热点, 进展非常快 要求中心负责人能够掌握该领域的最新进展和文献, 确定中心在免疫细胞治疗领域的研究方向, 负责中心所有杂韵孕的制定与修改 ; 加强人员培训和研究生培养, 申请研究课题, 组织技术创新 ; 及时发现整个治疗环节中的问题, 组织每季度的医疗质量分析会, 依照孕阅悦粤 ( 责造葬灶鄄凿燥鄄糟澡藻糟噪鄄葬糟贼蚤燥灶 ) 的理论和原则管理中心日常工作与建设 员援圆摇肿瘤免疫细胞治疗临床研究中的质量管理员援圆援员摇临床试验方案的设计摇肿瘤免疫细胞治疗目前还不是肿瘤治疗的一线治疗, 还需要经过长期的临床试验来回答医生和患者关心的安全性和有效性问题 设计临床试验, 尽可能采取随机对照的方法, 制定入组 排除标准和终点指标, 并采取正确的统计学方法 治疗方案的设计, 可以根据目标的不同, 选取单独免疫细胞治疗方案或者与靶向辕化疗辕 [ 怨放疗联合方案 ] 员援圆援圆摇肿瘤免疫细胞治疗的伦理问题摇免疫细胞治疗有风险, 为保护受试者, 降低受试者的风险, 在临床研究开始前, 治疗方案需经过医院伦理委员会的讨论和批准 ; 必要时, 相关技术可以提交医院临床科学技术委员会讨论, 讨论形成意见后再上报医院伦理委员会讨论审批 同时还必须做好患者及其家属知情同意等一系列工作

4 张斌, 等援肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价 员援圆援猿摇临床治疗方案的注册摇临床研究结果的同行评审和发表是研究过程中的重要一环 国际医学编辑委员会 ( 陨灶贼藻则灶葬贼蚤燥灶葬造悦燥皂皂蚤贼贼藻藻燥枣酝藻凿蚤糟葬造允燥怎则鄄灶葬造耘凿蚤贼燥则泽, 陨悦酝允耘 ) 所有的成员杂志及其他一些国际知名杂志均要求临床试验注册后才考虑发表 常用的临床试验注册途径包括中国临床试验注册中心 ( 悦澡蚤灶藻泽藻悦造蚤灶蚤糟葬造栽则蚤葬造砸藻早蚤泽贼藻则, 悦澡蚤悦栽砸 ) 和悦造蚤灶蚤糟葬造栽则蚤葬造泽援早燥增等多个国际临床试验注册平台 员援圆援源摇多中心临床试验的管理和所有药物临床试验一样, 多中心临床试验的设计与结果对于明确肿瘤治疗方案的安全性和有效性具有重要意义 组织实施多中心肿瘤免疫细胞治疗临床方案时, 笔者认为, 其质量管理的核心要点在于如何建立安全 高效和可控的细胞制备体系 细胞产品, 由于其特殊性, 如果采用图圆月的美国细胞中心模式, 须加强细胞采集和长途运输的风险管理 ; 如果采用图圆粤的中国细胞中心模式, 其各个分中心人员的培训 仪器设备的统一和校准 细胞产品质 [ 员园控和放行的检测方法, 以及患者随访 ] 数据管理 [ 员员和统计方法等问题 ], 应在试验开始前必需加以考虑和认真解决 圆摇 肿瘤免疫细胞治疗的疗效评价 肿瘤免疫治疗的进展也带来了对传统疗效评价的挑战, 由于免疫治疗制剂与细胞毒性化疗药物在作用机制上有本质的区别, 前者抗肿瘤效应先涉及一种免疫反应动力学的建立, 然后才有患者肿瘤负 [ 员圆荷和生存期的变化 ] 因此, 疗效评价标准是需要 [ 员猿慎重考虑的重要方面 ] 圆援员摇免疫治疗效果评价不能简单套用宰匀韵或砸耘鄄悦陨杂栽标准 因为转移性肿瘤病灶主要由肿瘤细胞和基质细胞组成, 伴随淋巴细胞和巨噬细胞浸润 患者接受免疫治疗后, 少数有客观反应患者的转移病灶可能会减小, 并伴随淋巴细胞和巨噬细胞侵润, 宰匀韵或 砸耘悦陨杂栽标准能很好地评判出这一肿瘤反应 但是, 一些按宰匀韵或砸耘悦陨杂栽标准判定为孕阅的患者不完全是由于肿瘤细胞的生长, 有些可能由免疫治疗募集免疫细胞大量浸润引起的, 按照新提出的蚤则砸悦 ( 蚤皂皂怎灶藻鄄则藻造葬贼藻凿则藻泽责燥灶泽藻糟则蚤贼藻则蚤葬 ) 标准对这种情况 [ 员圆, 员源则判定为有反应 ] 以阅悦疫苗杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽治疗为例, 杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽体外经过猿远耀耀耀源源澡制备之后, 通过静脉给患者输注, 进入体内的杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽首先垣要建立细胞免疫反应, 也即需要激活相应的悦阅源栽 垣垣和悦阅愿栽细胞, 之后借助特异性悦阅愿栽细胞的细 [ 员缘胞毒作用来杀伤前列腺癌细胞 ], 降低前列腺癌负荷和延长患者生存期 因此, 从发挥抗癌作用机制角度来看, 对于免疫治疗的疗效评估, 需要采用新的方法和疗效标准, 而不能完全套用传统的基于化疗的宰匀韵或砸耘悦陨杂栽标准 圆援圆摇 蚤则砸悦评价标准 鉴于现有宰匀韵或砸耘悦陨杂栽标准很难对肿瘤免疫治疗的临床疗效进行准确的解读和确切的评价, 国际免疫治疗协会相关专家于圆园园怨年在 悦造蚤灶蚤糟葬造悦葬灶糟藻则砸藻泽藻葬则糟澡 杂志上正式提出了新的免疫相关 [ 员圆疗效标准, 即蚤则砸悦 ] 蚤则砸悦采用杂孕阅评价肿瘤大小, 与宰匀韵标准对每个病灶分别评价不同, 蚤则砸悦以所有可测量的指标病灶总的肿瘤负荷进行比较, 肿瘤负荷定义为所有病灶杂孕阅之和, 包括新病灶的 杂孕阅 这样, 蚤则砸悦进行评价时必需测量新病灶的大小, 而宰匀韵标准定义为孕阅时可以不测量 蚤则砸悦的可测量病灶定义为悦栽影像大于缘皂皂伊缘皂皂, 指标病灶每个脏器最多缘个病灶, 所有脏器不超过员园 [ 员远个, 体表病灶不超过缘个 ] 圆园员园年, 蚤则砸悦已被上述专家建议作为改良终点之一, 并纳入肿瘤免疫临床试验的研究 圆援猿摇 由脑肿瘤引发对蚤则砸悦的争议 员员 根据宰匀韵制定的麦克唐纳标准 ( 酝葬糟凿燥灶葬造凿糟则蚤贼藻则蚤葬 ) 是神经肿瘤疗效评价的常用标准 有研 [ 员苑 ] 究表明, 蚤则砸悦标准未必适用于脑癌患者, 采用蚤则鄄砸悦标准对脑癌患者进行评价的时候必需考虑一些特别的因素 例如, 大部分恶性胶质瘤的复发位点位于瘤块的残留区, 在计算总的肿瘤负荷的时候要特别注意 蚤则砸悦标准中评价为蚤则孕阅需要源周后再次确认, 由于脑部肿瘤的特殊性, 在实施再次确认时需要小心应对 砸晕粤韵 ( 砸藻泽责燥灶泽藻粤泽泽藻泽泽皂藻灶贼蚤灶晕藻怎鄄则燥鄄韵灶糟燥造燥早赠 ) 建议在放疗后员圆周内确认是否进展, 这个确认可能要优先于蚤则砸悦 尽管如此, 在一些脑瘤的免疫治疗中, 也发现了 假性进展 ( 责泽藻怎凿燥责则燥鄄早则藻泽泽蚤燥灶 ) 和延迟效应 考虑到脑瘤的这些独特的因素, 为了给脑癌患者免疫治疗临床效应进行恰当的评估, 修改蚤则砸悦和砸粤晕韵的部分建议可能是合理的, 但需要更多的研究给予支持 虽然现在免疫治疗的疗效评价有了蚤则砸悦标准, 但仍然没有被广泛的使用, 需要在更多的临床实践中完善与发展 如蚤则孕阅为什么要源周确认而不是猿 周? 如果病灶增加了员园园豫是否有必要再次确认? 从运葬责造葬灶鄄酝藻蚤藻则生存曲线上很难辨别延迟效应, 非 [ 员愿风险比例模型的生存分析是否可用等等 ]

5 员圆 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年圆月, 圆圆 ( 员 ) 猿摇 肿瘤免疫细胞治疗免疫反应的检测 免疫细胞的激活是肿瘤免疫治疗后的第一个生物学事件, 标志着肿瘤免疫应答是否产生, 因此检测一些能反映免疫细胞激活状态的免疫指标有一定意义 但这些检测结果与治疗效果之间的关系尚无确 [ 员怨定的结论, 有的甚至得出了相反的结论 ] 可能的原因在于实验方法的不统一, 细胞取材的时机和部位不同等 猿援员摇 非特异性免疫反应的检测 非特异性免疫反应主要是对淋巴细胞亚群和细胞因子进行检测 应用较广泛的检测法有流式细胞术检测外周血淋巴细胞亚群 酶联免疫吸附试验 ( 耘蕴陨杂粤 ) 或流式免疫磁珠阵列 ( 悦月粤 ) 法检测血清细胞因子分泌水平 在肿瘤患者外周血中栽淋巴细垣胞亚群数值都有异常, 其特征是患者体内悦阅猿细垣垣胞 悦阅源细胞明显减少, 而悦阅愿细胞明显增加, 垣垣悦阅源辕悦阅愿比值显著降低, 说明肿瘤患者的细胞免疫功能处于抑制状态, 患者对识别和杀伤突变细胞的能力下降, 引起了肿瘤的生长转移 在一项脑胶 [ 圆园 ] 质瘤的免疫治疗研究中, 发现免疫治疗后, 外周淋巴细胞分泌的陨云晕鄄 γ 水平显著升高, 并且在免疫应答 ( 陨云晕鄄 γ 水平升高员援缘倍以上 ) 的患者中, 其对数值与患者的生存期呈正相关, 说明细胞因子的检测对免疫功能的评价有一定的意义 在恶性胶质瘤垣浸润的栽淋巴细胞中云燥曾孕猿调节性栽细胞的比例 [ 员怨与肿瘤的复发和预后差有关 ] 猿援圆摇 特异性免疫反应检测 特异性免疫反应检测主要是检查患者治疗后是否激发了抗原特异性的栽细胞, 检测方法主要包括 : 以迟发型超敏反应法 ( 凿藻造葬赠藻凿贼赠责藻澡赠责藻则泽藻灶泽蚤贼蚤增鄄蚤贼赠, 阅栽匀 ) 检测治疗后患者体内是否存在抗原特异性栽细胞 ; 酶联免疫斑点法 ( 藻灶扎赠皂藻鄄造蚤灶噪藻凿蚤皂皂怎灶燥泽鄄责燥贼葬泽泽葬赠, 耘蕴陨杂孕韵栽 ) 酝匀悦鄄肽复合物四聚体法 ( 酝匀悦鄄责藻责贼蚤凿藻贼藻贼则葬皂藻则 ) 和细胞内细胞因子染色法 ( 蚤灶贼则葬糟藻造造怎造葬则糟赠贼燥噪蚤灶藻泽贼葬蚤灶蚤灶早, 陨悦悦杂 ) 检测特异性栽 细胞数量或比例 ; 此外, 还可通过检测外周血淋巴细胞的体外杀伤活性了解抗原特异性栽细胞的功能 此外, 需要考虑栽细胞是否能有效到达肿瘤局部? 能否突破肿瘤微环境对免疫细胞的抑制作用? 这对于提高免疫细胞对于实体瘤和转移灶的治疗效果具 [ 圆员有重要意义 ] 猿援猿摇 特异性免疫反应检测面临的挑战 特异性免疫反应检测由于检测步骤 试剂 方法和质控的不尽相同, 不同实验室对同一样品的检测 结果存在较大的差异, 同一实验室不同时间的检测结果也存在一定的差异, 有时候这种差异甚至是相反的结果 总之, 特异性免疫反应检测的重复性和 [ 员愿 ] 可比性不高 有研究报道, 猿远个实验室利用 耘蕴陨杂孕韵栽方法检测同一患者外周血单个核细胞分泌细胞因子水平, 结果存在很大差异, 从阴性到强阳性不等 上述问题产生的原因在于缺乏一种可作为金标准的基于特异性栽细胞检测方法的质量控制措施, 这种情况影响其与临床结果之间关系的可靠性 悦陨悦鄄悦砸陨和悦鄄陨酝栽等学术组织组织了多个国际多中 [ 圆圆鄄圆猿心免疫指标检测的质控研究 ], 对检测方法提供了一些建议, 采用标准化的方法进行特异性栽细胞检测可以减少差异 提高特异性栽细胞的检测质量 只有当检测结果变异性问题得以充分解决, 细胞免疫反应才能成为一个可靠的参数, 并可能对它与临床反应间的关系进行更可靠的研究 同时, 由于免疫监测的复杂性, 与临床反应的关系还缺乏大 [ 圆源 ] 样本的资料与证据, 相关学术组织的建议是 :( 员 ) 尽可能多地从每个患者收集到最大许可的样本材料以供检测和重复测试 ;( 圆 ) 应当采集系列样本至少应包括基线和圆个跟踪时间点在内的猿个时间点 ; ( 猿 ) 建立的检测方法应能够重现, 在不同的实验室经过技术验证 ( 可不要求与临床反应建立起相关性 );( 源 ) 至少应采用圆种以上的检测方法 ;( 缘 ) 对受试人群的免疫应答频率和强度应事先界定 体内的免疫反应和机制更为复杂, 以针对孕阅鄄员和悦栽蕴粤鄄源抗体治疗为例, 单独使用这两种抗体或者联合使用, 在体内会导致明显不同的免疫变化, 包括免疫细 [ 圆缘胞类型 细胞因子等 ] 猿援源摇 免疫指标变化 临床疗效 虽然肿瘤免疫治疗通过激活机体的免疫反应发挥抗肿瘤作用, 但患者接受免疫治疗后的临床疗效是否与免疫反应直接相关目前尚无定论 相对于其他较繁琐的检测过程, 阅栽匀是相对简单和直观的检测方法, 仅凭肉眼就能观察到结果 对源猿例晚期恶性黑素瘤患者进行免疫治疗后, 发现阅栽匀阳性的患者有更长的无进展生存期 ( 圆圆个月增泽苑个月, 孕越园郾园园员苑 ) 和总生存期 ( 猿猿个月增泽员员个月, 孕越园郾园园员 [ 圆远源 ), 说明阅栽匀结果与临床反应有一定的关联 ] [ 圆苑 ] 但是另外一研究表明, 阅栽匀似乎与临床反应没有必然的联系, 研究者在免疫治疗之前就对肿瘤患者 ( 恶性黑素瘤员圆例 肾癌圆圆例 ) 进行了阅栽匀检测, 发现阅栽匀阳性患者疾病进展时间较阅栽匀阴性患者显著延长 ( 孕越园援园园源怨 ); 免疫治疗后, 之前阅栽匀阴

6 张斌, 等援肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价 员猿 性患者有部分患者阅栽匀转化为阳性, 说明激发了特异性的细胞免疫, 但阅栽匀阳性和阴性患者的疾病进展时间没有显著差别 ( 孕越园援源源猿园 ), 似乎说明阅栽匀 与临床获益没有明显的相关性 另一项针对远园园多 [ 圆愿 ] 例恶性黑素瘤阅悦免疫治疗的研究表明, 由于 阅栽匀阳性的患者近缘园豫评价为进展, 阅栽匀似乎与临床反应没有统计学的相关性 ( 孕越园援员愿 ), 而耘蕴陨杂鄄孕韵栽阳性有更高的临床有效率, 与临床反应有统计学的相关性 ( 孕越园援园园园源 ) 猿援缘摇酝陨粤栽粤 ( 皂蚤灶蚤皂葬造蚤灶枣燥则皂葬贼蚤燥灶葬遭燥怎贼栽鄄糟藻造造葬泽鄄泽葬赠泽 ) 方案的意义 尽管采用标准操作程序, 栽细胞检测结果的报告仍然可能不一致, 从而导致结果间的不可比较 一项独立倡议正在为免疫监测试验结果可比性提供可能, 称为 关于栽细胞检测的最少信息, 即酝陨粤鄄栽粤 酝陨粤栽粤是为栽细胞检测报告的一致性提供最小的信息标准, 通过建立一个最小的报告框架, 使得数据可以相互比较, 数据具有重复性 经过猿年的严格审核, 酝陨粤栽粤的框架最终建立, 并于圆园员圆年公布 酝陨粤栽粤包含如下信息 : 样品 ( 泽葬皂责造藻 ), 检测过程 ( 葬泽泽葬赠 ), 数据获取 ( 凿葬贼葬葬糟择怎蚤泽蚤贼蚤燥灶 ), 结果 ( 则藻鄄泽怎造贼泽 ), 实验室环境 ( 造葬遭藻灶增蚤则燥灶皂藻灶贼 ) 酝陨粤栽粤的一系列资料可从憎憎憎援皂蚤葬贼葬责则燥躁藻糟贼援燥则早上获取 最少信息 ( 皂蚤灶蚤皂葬造蚤灶枣燥则皂葬贼蚤燥灶, 酝陨 ) 已经在一些其他检测如高通量基因芯片检测中获得了成功 ( 皂蚤灶蚤皂怎皂蚤灶鄄枣燥则皂葬贼蚤燥灶葬遭燥怎贼皂蚤糟则燥葬则则葬赠藻曾责藻则蚤皂藻灶贼泽, 酝陨粤酝耘 ) 酝陨粤酝耘在测试阶段由研究者志愿选择, 后来成为一些生物医学杂志的强制要求 今天, 如果没有遵循 酝陨粤酝耘, 有关基因芯片的数据难以发表 酝陨粤栽粤也有可能与酝陨粤酝耘一样成为数据发表的强制标准, 一些杂志如 韵灶糟燥陨皂皂怎灶燥造燥早赠, 已经加入酝陨粤栽粤 的测试期, 将来可能会强制要求投稿者采用酝陨粤栽粤 推荐的格式 [ 圆怨 ] 猿援远摇 云阅粤指南对肿瘤免疫治疗疗效评价的建议 圆园园苑年, 美国云阅粤颁布了一个关于肿瘤疫苗的指导原则 ( 草案 ), 圆园园怨年颁布了第二个版本的草案, 圆园员员年员员月, 云阅粤公布了正式的指导原则 郧怎蚤凿葬灶糟藻枣燥则蚤灶凿怎泽贼则赠 糟造蚤灶蚤糟葬造糟燥灶泽蚤凿藻则葬贼蚤燥灶泽枣燥则贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟糟葬灶糟藻则增葬糟糟蚤灶藻泽 ( 可在云阅粤网站上下载 ) 在欧洲, 欧洲药品管理局 ( 耘酝粤 ) 也在考虑出台关于肿瘤免疫治疗的相关指南 在云阅粤的这个指导原则中, 对早期临床试验和 Ⅲ 期临床试验需要关注的问题提出了众多建议, 其中包括免疫功能监测 生物标志分子 终点评价指标 统计学考虑 延迟效应等 源摇重要事件的启示抗悦栽蕴粤鄄源单抗陨责蚤造蚤皂怎皂葬遭的上市被认为是肿瘤免疫治疗的里程碑 悦栽蕴粤鄄源单抗的最初所有权是美国的酝藻凿葬则藻曾公司, 在圆园园园年的时候就开始了 Ⅰ 辕 Ⅱ 期临床试验, 表明对晚期恶性黑素瘤有近员园豫的有效率 随后一些制药大公司表达了对悦栽鄄蕴粤鄄源单抗的兴趣, 酝藻凿葬则藻曾公司将针对悦栽蕴粤鄄源的两个单抗开发权分别授权给辉瑞公司和百时美施贵宝公司, 辉瑞公司获得了栽则藻皂藻造蚤皂怎皂葬遭, 百时美施贵宝公司获得了陨责蚤造蚤皂怎皂葬遭 在后续的研发过程中, 两个药物都采用了化疗药物研发的途径, 采用化疗的标准去指导这两个药物的研发 在栽则藻皂藻造蚤皂怎皂鄄葬遭的 Ⅲ 期临床试验中, 辉瑞依据化疗药物相关标准进行了一次早期内部分析, 发现没有提高总体生存期 ( 韵杂 ), 就此终止了栽则藻皂藻造蚤皂怎皂葬遭的 Ⅲ 期临床试验 但是圆年后, 对入组人群的后续随访的分析表明栽则藻皂藻造蚤皂怎皂葬遭提高了韵杂 陨责蚤造蚤皂怎皂葬遭发展过程中吸取了教训, 将 Ⅲ 期临床试验的终点评价指标更改为韵杂, 并且取消了早期的内部分析, 因为早期时间点的分析可能会误导生存评估 最后的 Ⅲ 期临床试验结果的确表明陨责蚤造蚤皂怎皂葬遭使黑素瘤患者得到了生存获益 如果回顾杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽的发展历程也有类似的经历, 为了赢得云阅粤的上市批准, 阅藻灶凿则藻燥灶公司共开展了员项 Ⅰ 辕 Ⅱ 期临床试验和猿项 Ⅲ 期临床试验, 其中前圆项 Ⅲ 期临床试验 ( 阅怨怨园员和阅怨怨园圆粤 ) 的首要终点指标疾病进展时间 ( 栽栽孕 ) 均未实现显著性, 但在次要终点指标韵杂方面均实现了显著性 因此, 为了证实杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽对韵杂的影响和满足云阅粤需要提供更多生存时间数据的要求, 阅藻灶凿则藻燥灶公司开展了阅怨怨园圆月, 也称为陨酝孕粤悦栽试验, 试验结果表明杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽能延长无症状或轻微症状的转移性去势拮抗性前列腺癌患者的韵杂, 但对栽栽孕无影响 正是基于该试验的结果, 杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽 [ 猿园最终获得云阅粤的上市批准 ] 以上两件典型事例带给我们的启示是 :( 员 ) 免疫治疗方法在肿瘤综合治疗中是值得深入探索和研究的, 这种方法可以使一部分传统治疗无效的患者获益 ;( 圆 ) 免疫疗法有效性的验证是一个长期 艰苦的过程, 合理的试验设计 科学的终点指标 严谨的统计学方法相对于技术本身, 同样具有举足轻重的意义 由于观察指标选取不当, 将可能导致整个试验的失败, 从而埋没一个好药 对于肿瘤免疫细胞治疗而言, 摆在我们面前的路还很长 杂蚤责怎造藻糟藻造鄄栽和陨责蚤造蚤皂怎皂葬遭都是经历员园

7 员源 中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员缘年圆月, 圆圆 ( 员 ) 多年的研发才最终被认可, 其成功也归功于对肿瘤学和免疫学研究的不断发展 ; 关于检测点阻断剂 ( 糟澡藻糟噪责燥蚤灶贼蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则泽 ) 作用机制的研究还在不断深 [ 猿圆入 ] 不幸的是, 圆园员源年员员月, 孕则燥增藻灶早藻公司申请破产保护 这个肿瘤免疫细胞治疗历史上的标志性事件, 从圆园员园年获得云阅粤批准才刚刚度过源年时间, 这里面发生了什么? 技术的问题? 市场的问题? 价格的问题? 质量控制的问题? 都应值得大家认真思考和分析 缘摇问题与对策综上所述, 肿瘤免疫细胞治疗中有关质量管理和疗效评价问题背后折射出来的关键问题是 :( 员 ) 肿瘤免疫的细胞和分子机制问题 ;( 圆 ) 肿瘤免疫细胞治疗如何科学发展问题 摇摇笔者认为 :( 员 ) 肿瘤和免疫相互作用的复杂性还远未被揭示, 需要继续深入探索肿瘤免疫逃逸的 [ 猿猿本质, 发现关键调控点及其机制 ], 找到关键作用分子, 恢复机体的免疫功能或者免疫平衡, 不断改进免疫细胞治疗技术, 例如 : 通过改进悦粤砸栽技术, 获得特异性更好的抗肿瘤免疫细胞以避免损伤正常组 [ 猿猿鄄猿源织细胞 ] [ 猿缘 ; 并且更简便地制备悦粤砸栽细胞 ] ( 圆 ) 为了能使患者的治疗效果最大化, 不仅要关注创新技术, 同时要关注细胞治疗过程中的质量管理和疗效评价指标, 不断完善细胞治疗的各个细节 机体免疫细胞和肿瘤细胞之间的关系就像 跷跷板 ( 图猿 ), 疗效不仅取决于免疫细胞技术和肿瘤本身, 还与质量管理 ( 支点 ) 的位置密切相关, 优化支点, 则可以保证在现有的技术条件下, 使患者治疗尽可能多的获益 ( 猿 ) 选取合理的治疗方案和观察指标, 才可能获得对免疫细胞治疗方法有效性 安全性的全面认识 质量管理 ( 管理金字塔鄄跷跷板支点 ) 关乎免疫细胞治疗的生命, 其建设过程要以患者为中心, 以解决目前肿瘤治疗的突出困境为突破点, 制定严格的杂韵孕 质控标准, 选择热爱细胞治疗工作的从业人员 ( 源 ) 对于确实有苗头的免疫细胞治疗技术, 在完成安全性 有效性的初步验证后, 尽快组织多中心临床试验, 完成大样本人群的验证 ; 不仅要考虑免疫细胞适应证的选择, 还要思考免疫细胞治疗与传统治疗方式的组合 剂量和顺序, 以及与其他免 [ 猿远疫疗法的联合策略 ] ( 缘 ) 如果组织多中心 前瞻性的试验有困难, 通过回顾性研究和分析已经完成免疫细胞治疗患者的数据, 找出合适的目标人群, 或者改进细胞制备的方法, 或者优化治疗方案 图猿摇 肿瘤免疫细胞治疗的疗效取决于技术和质量管理水平 摇 摇 肿瘤免疫治疗, 一个充满希望和挑战的领域, 只 有通过大家的不懈努力和辛勤耕耘, 在质量管理中 精益求精 一丝不苟, 在临床治疗中勇于创新 不断 前行, 才能使更多的肿瘤患者从免疫治疗中获益 致谢 : 项方博士 唐晓义博士在资料收集 文稿 整理方面做了大量工作, 王丹红副主任对于文稿修 改提出了宝贵建议, 特致谢意! [ 参考文献 ] [ 员 ] 摇 匀葬灶葬澡葬灶阅, 宰藻蚤灶遭藻则早砸粤援匀葬造造皂葬则噪泽燥枣糟葬灶糟藻则 : 贼澡藻灶藻曾贼早藻灶藻则葬鄄 贼蚤燥灶 [ 允 ] 援悦藻造造, 圆园员员, 员源源 ( 缘 ): 远源远鄄远苑源援 [ 圆 ] 摇 云蚤灶韵允援陨皂皂怎灶燥鄄燥灶糟燥造燥早赠 : 怎灶凿藻则泽贼葬灶凿蚤灶早贼澡藻枣怎灶糟贼蚤燥灶葬灶凿凿赠泽鄄 枣怎灶糟贼蚤燥灶燥枣贼澡藻蚤皂皂怎灶藻泽赠泽贼藻皂蚤灶糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援 粤灶灶葬造泽韵灶糟燥造, 圆园员圆, 圆猿 ( 杂怎责责造愿 ): 增蚤蚤蚤远鄄增蚤蚤蚤怨援 [ 猿 ] 摇 悦澡藻灶阅杂, 酝藻造造皂葬灶陨援韵灶糟燥造燥早赠皂藻藻贼泽蚤皂皂怎灶燥造燥早赠 : 贼澡藻糟葬灶糟藻则鄄 蚤皂皂怎灶蚤贼赠糟赠糟造藻 [ 允 ] 援陨皂皂怎灶蚤贼赠, 圆园员猿, 猿怨 ( 员 ): 员鄄员园援 [ 源 ] 摇 匀藻蚤早藻灶藻则阅, 砸藻糟噪酝援耘曾责造燥则蚤灶早贼澡藻责燥贼藻灶贼蚤葬造燥枣蚤皂皂怎灶燥鄄燥灶糟燥造燥早赠鄄 遭葬泽藻凿贼则藻葬贼皂藻灶贼枣燥则责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡灶燥灶鄄泽皂葬造造糟藻造造造怎灶早糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援 耘曾责砸藻增粤灶贼蚤糟葬灶糟藻则栽澡藻则, 圆园员源, 员缘 ( 员 ): 远怨鄄愿猿援 [ 缘 ] 摇 运葬灶贼燥枣枣孕宰, 匀蚤早葬灶燥悦杂, 杂澡燥则藻晕阅, 藻贼葬造援杂蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽蚤皂皂怎灶燥鄄 贼澡藻则葬责赠枣燥则糟葬泽贼则葬贼蚤燥灶鄄则藻泽蚤泽贼葬灶贼责则燥泽贼葬贼藻糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援晕耘灶早造允酝藻凿, 圆园员园, 猿远猿 ( 缘 ): 源员员鄄源圆圆援 [ 远 ] 摇 孕燥则贼藻则阅蕴, 蕴藻增蚤灶藻月蕴, 运葬造燥泽酝, 藻贼葬造援悦澡蚤皂藻则蚤糟葬灶贼蚤早藻灶则藻糟藻责贼燥则鄄 皂燥凿蚤枣蚤藻凿栽糟藻造造泽蚤灶糟澡则燥灶蚤糟造赠皂责澡燥蚤凿造藻怎噪藻皂蚤葬 [ 允 ] 援 晕耘灶早造允 酝藻凿, 圆园员员, 猿远缘 ( 愿 ): 苑圆缘鄄苑猿猿援 [ 苑 ] 摇 王小宁援 雾里看花 的中国生物治疗产业 [ 允 ] 援中国医药生 物技术, 圆园员圆, 苑 ( 猿 ): 员远员鄄员远猿援 [ 愿 ] 摇 月则燥泽泽孕云, 云葬灶悦, 郧藻燥则早藻月, 藻贼葬造援砸藻早怎造葬贼蚤燥灶燥枣遭蚤燥造燥早蚤糟燥灶糟燥造燥早赠 责则燥凿怎糟贼泽蚤灶贼澡藻云阅粤 泽悦藻灶贼藻则枣燥则月蚤燥造燥早蚤糟泽耘增葬造怎葬贼蚤燥灶葬灶凿 砸藻泽藻葬则糟澡 [ 悦辕韵蕴 ] 辕辕哉则燥造燥早蚤糟燥灶糟燥造燥早赠 : 杂藻皂蚤灶葬则泽葬灶凿燥则蚤早蚤灶葬造 蚤灶增藻泽贼蚤早葬贼蚤燥灶泽援 耘造泽藻增蚤藻则 [ 圆园员源鄄园怨鄄圆园 ] 援 澡贼贼责 : 辕辕责怎遭皂藻凿郾糟灶辕 圆缘源源员源缘怨援 [ 怨 ] 摇 粤灶早怎蚤造造藻杂, 杂皂蚤贼泽耘蕴, 蕴蚤燥灶耘, 藻贼葬造援悦造蚤灶蚤糟葬造怎泽藻燥枣凿藻灶凿则蚤贼蚤糟 糟藻造造泽枣燥则糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援蕴葬灶糟藻贼韵灶糟燥造, 圆园员源, 员缘 ( 苑 ): 藻圆缘苑鄄 藻圆远苑援 [ 员园 ] 运葬灶灶葬灶砸, 酝葬凿凿藻灶运, 粤灶凿则藻憎泽杂援孕则蚤皂藻则燥灶蚤皂皂怎灶燥鄄燥灶糟燥造燥早赠 葬灶凿蚤皂皂怎灶藻则藻泽责燥灶泽藻 [ 允 ] 援悦造蚤灶允韵灶糟燥造晕怎则泽, 圆园员源, 员愿 ( 猿 ): 猿员员鄄猿员苑援

8 檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻 张斌, 等援肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价 员缘 [ 员员 ] 悦澡藻灶栽栽援杂贼葬贼蚤泽贼蚤糟葬造蚤泽泽怎藻泽葬灶凿糟澡葬造造藻灶早藻泽蚤灶蚤皂皂怎灶燥鄄燥灶糟燥造燥早赠 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥贼澡藻则悦葬灶糟藻则, 圆园员猿, 员 ( 员 ): 员愿援 [ 员圆 ] 宰燥造糟澡燥噪允阅, 匀燥燥泽粤, 韵 阅葬赠杂, 藻贼葬造援郧怎蚤凿藻造蚤灶藻泽枣燥则贼澡藻藻增葬造怎葬鄄贼蚤燥灶燥枣蚤皂皂怎灶藻贼澡藻则葬责赠葬糟贼蚤增蚤贼赠蚤灶泽燥造蚤凿贼怎皂燥则泽 : 陨皂皂怎灶藻鄄则藻造葬贼藻凿则藻鄄泽责燥灶泽藻糟则蚤贼藻则蚤葬 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园怨, 员缘 ( 圆猿 ): 苑源员圆鄄苑源圆园援 [ 员猿 ] 蕴蚤载阅, 允蚤酝, 在澡藻灶早载, 藻贼葬造援耘增葬造怎葬贼蚤燥灶燥枣贼怎皂燥则则藻泽责燥灶泽藻贼燥糟赠鄄贼燥噪蚤灶藻鄄蚤灶凿怎糟藻凿噪蚤造造藻则糟藻造造泽贼澡藻则葬责赠蚤灶皂葬造蚤早灶葬灶贼泽燥造蚤凿贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援允栽则葬灶泽酝藻凿, 圆园员源, 员圆 ( 员 ): 圆员缘援 [ 员源 ] 砸蚤遭葬泽粤, 悦澡皂蚤藻造燥憎泽噪蚤月, 郧造葬泽责赠允粤援阅燥憎藻灶藻藻凿葬凿蚤枣枣藻则藻灶贼泽藻贼燥枣则藻泽责燥灶泽藻葬泽泽藻泽泽皂藻灶贼糟则蚤贼藻则蚤葬枣燥则贼怎皂燥则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠?[ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园怨, 员缘 ( 圆猿 ): 苑员员远鄄苑员员愿援 [ 员缘 ] 阅则葬噪藻悦郧援孕则燥泽贼葬贼藻糟葬灶糟藻则葬泽葬皂燥凿藻造枣燥则贼怎皂燥怎则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援晕葬贼砸藻增陨皂皂怎灶燥造, 圆园员园, 员园 ( 愿 ): 缘愿园鄄缘怨猿援 [ 员远 ] 晕蚤泽澡蚤灶燥酝, 郧蚤燥遭遭蚤藻鄄匀怎则凿藻则粤, 郧葬则早葬灶燥酝, 藻贼葬造援阅藻增藻造燥责蚤灶早葬糟燥皂皂燥灶造葬灶早怎葬早藻枣燥则贼怎皂燥则则藻泽责燥灶泽藻贼燥蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 : 蚤皂皂怎灶藻鄄则藻造葬贼藻凿则藻泽责燥灶泽藻糟则蚤贼藻则蚤葬怎泽蚤灶早怎灶蚤凿蚤皂藻灶泽蚤燥灶葬造皂藻葬泽怎则藻皂藻灶贼泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员猿, 员怨 ( 员源 ): 猿怨猿远鄄猿怨源猿援 [ 员苑 ] 韵噪葬凿葬匀, 孕燥造造葬糟噪陨云援阅燥憎藻灶藻藻凿灶燥增藻造则葬凿蚤燥造燥早蚤糟则藻泽责燥灶泽藻糟则蚤贼藻鄄则蚤葬枣燥则遭则葬蚤灶贼怎皂燥则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠?[ 允 ] 援耘曾责藻则贼砸藻增晕藻怎则燥贼澡藻则, 圆园员员, 员员 ( 缘 ): 远员怨鄄远圆圆援 [ 员愿 ] 匀燥燥泽粤, 耘早早藻则皂燥灶贼粤酝, 允葬灶藻贼扎噪蚤杂, 藻贼葬造援陨皂责则燥增藻凿藻灶凿责燥蚤灶贼泽枣燥则糟葬灶糟藻则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠贼则蚤葬造泽 [ 允 ] 援允晕葬贼悦葬灶糟藻则陨灶泽贼, 圆园员园, 员园圆 ( 员愿 ): 员猿愿愿鄄员猿怨苑援 [ 员怨 ] 韵早蚤悦, 粤则怎早葬粤援晕藻憎糟燥灶糟藻责贼泽燥枣遭蚤燥皂葬则噪藻则泽葬灶凿糟造蚤灶蚤糟葬造燥怎贼糟燥皂藻泽枣燥则贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟糟葬灶糟藻则增葬糟糟蚤灶藻泽蚤灶糟造蚤灶蚤糟葬造贼则蚤葬造泽 [ 允 ] 援陨皂皂怎灶燥贼澡藻则葬鄄责赠, 圆园员源, 远 ( 员园 ): 员园圆缘鄄员园猿远援 [ 圆园 ] 宰澡藻藻造藻则悦允, 月造葬糟噪运蕴, 蕴蚤怎郧, 藻贼葬造援灾葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶藻造蚤糟蚤贼泽糟燥则则藻造葬贼藻凿蚤皂皂怎灶藻葬灶凿糟造蚤灶蚤糟葬造则藻泽责燥灶泽藻泽蚤灶早造蚤燥遭造葬泽贼燥皂葬皂怎造贼蚤枣燥则皂藻责葬贼蚤藻灶贼泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园园愿, 远愿 ( 员源 ): 缘怨缘缘鄄缘怨远源援 [ 圆员 ] 杂造葬灶藻赠悦再, 运藻则泽澡葬憎酝匀, 阅葬则糟赠孕运援栽则葬枣枣蚤糟噪蚤灶早燥枣栽糟藻造造泽蚤灶贼燥贼怎皂燥则泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员源, 苑源 ( 圆源 ): 苑员远愿鄄苑员苑源援 [ 圆圆 ] 月则蚤贼贼藻灶悦, 郧燥怎贼贼藻枣葬灶早藻葬泽悦, 宰藻造贼藻则泽酝, 藻贼葬造援栽澡藻悦陨酝栽鄄皂燥灶蚤贼燥鄄则蚤灶早责葬灶藻造 : 葬贼憎燥鄄泽贼藻责葬责责则燥葬糟澡贼燥澡葬则皂燥灶蚤扎藻贼澡藻藻灶怎皂藻则葬贼蚤燥灶燥枣垣葬灶贼蚤早藻灶鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟悦阅愿栽造赠皂责澡燥糟赠贼藻泽遭赠泽贼则怎糟贼怎则葬造葬灶凿枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造葬泽泽葬赠泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则陨皂皂怎灶燥造陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园园愿, 缘苑 ( 猿 ): 圆愿怨鄄猿园圆援 [ 圆猿 ] 月则蚤贼贼藻灶悦酝, 允葬灶藻贼扎噪蚤杂, 月藻灶鄄孕燥则葬贼蕴, 藻贼葬造援匀葬则皂燥灶蚤扎葬贼蚤燥灶早怎蚤凿藻鄄造蚤灶藻泽枣燥则匀蕴粤鄄责藻责贼蚤凿藻皂怎造贼蚤皂藻则葬泽泽葬赠泽凿藻则蚤增藻凿枣则燥皂则藻泽怎造贼泽燥枣葬造葬则早藻泽糟葬造藻蚤灶贼藻则灶葬贼蚤燥灶葬造责则燥枣蚤糟蚤藻灶糟赠责葬灶藻造燥枣贼澡藻悦葬灶糟藻则灾葬糟糟蚤灶藻悦燥灶泽燥则贼蚤怎皂 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则陨皂皂怎灶燥造陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园园怨, 缘愿 ( 员园 ): 员苑园员鄄员苑员猿援 [ 圆源 ] 匀燥燥泽粤, 孕葬则皂蚤葬灶蚤郧, 匀藻早藻运, 藻贼葬造援粤糟造蚤灶蚤糟葬造凿藻增藻造燥责皂藻灶贼责葬则葬鄄凿蚤早皂枣燥则糟葬灶糟藻则增葬糟糟蚤灶藻泽葬灶凿则藻造葬贼藻凿遭蚤燥造燥早蚤糟泽 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园园苑, 猿园 ( 员 ): 员鄄员缘援 [ 圆缘 ] 阅葬泽砸, 灾藻则皂葬砸, 杂扎灶燥造酝, 藻贼葬造援悦燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶贼澡藻则葬责赠憎蚤贼澡葬灶贼蚤鄄悦栽蕴粤鄄源葬灶凿葬灶贼蚤鄄孕阅鄄员造藻葬凿泽贼燥凿蚤泽贼蚤灶糟贼蚤皂皂怎灶燥造燥早蚤糟糟澡葬灶早藻泽蚤灶增蚤增燥 [ 允 ] 援允陨皂皂怎灶燥造, 圆园员缘, 员怨源 ( 猿 ): 怨缘园鄄怨缘怨援 [ 圆远 ] 蕴佼责藻扎酝晕, 孕藻则藻凿葬悦, 杂藻早葬造郧, 藻贼葬造援孕则燥造燥灶早藻凿泽怎则增蚤增葬造燥枣凿藻灶鄄凿则蚤贼蚤糟糟藻造造鄄增葬糟糟蚤灶葬贼藻凿皂藻造葬灶燥皂葬责葬贼蚤藻灶贼泽糟燥则则藻造葬贼藻泽憎蚤贼澡贼怎皂燥则鄄泽责藻鄄糟蚤枣蚤糟凿藻造葬赠藻凿贼赠责藻 Ⅳ 澡赠责藻则泽藻灶泽蚤贼蚤增蚤贼赠则藻泽责燥灶泽藻葬灶凿则藻凿怎糟贼蚤燥灶燥枣贼怎皂燥则早则燥憎贼澡枣葬糟贼燥则 β 鄄藻曾责则藻泽泽蚤灶早栽糟藻造造泽 [ 允 ] 援允悦造蚤灶韵灶糟燥造, 圆园园怨, 圆苑 ( 远 ): 怨源缘鄄怨缘圆援 [ 圆苑 ] 月葬则遭怎贼燥允粤酝, 耘灶泽蚤灶葬蕴云, 晕藻增藻泽粤砸, 藻贼葬造援阅藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造鄄贼怎皂燥则糟藻造造澡赠遭则蚤凿增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶枣燥则皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则陨皂皂怎灶燥造陨皂皂怎灶燥贼澡藻则, 圆园园源, 缘猿 ( 员圆 ): 员员员员鄄员员员愿援 [ 圆愿 ] 耘灶早藻造造鄄晕燥藻则则藻早葬葬则凿蕴, 匀葬灶泽藻灶栽匀, 粤灶凿藻则泽藻灶酝匀, 藻贼葬造援砸藻增蚤藻憎燥枣糟造蚤灶蚤糟葬造泽贼怎凿蚤藻泽燥灶凿藻灶凿则蚤贼蚤糟糟藻造造鄄遭葬泽藻凿增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽憎蚤贼澡皂葬造蚤早灶葬灶贼皂藻造葬灶燥皂葬 : 葬泽泽藻泽泽皂藻灶贼燥枣糟燥则则藻造葬贼蚤燥灶遭藻贼憎藻藻灶糟造蚤灶蚤鄄糟葬造则藻泽责燥灶泽藻葬灶凿增葬糟糟蚤灶藻责葬则葬皂藻贼藻则泽 [ 允 ] 援悦葬灶糟藻则陨皂皂怎灶燥造陨皂皂怎鄄灶燥贼澡藻则, 圆园园怨, 缘愿 ( 员 ): 员鄄员源援 [ 圆怨 ] 月则蚤贼贼藻灶悦, 允葬灶藻贼扎噪蚤杂, 月怎贼贼藻则枣蚤藻造凿蕴, 藻贼葬造援栽糟藻造造葬泽泽葬赠泽葬灶凿酝陨粤鄄栽粤 : 栽澡藻藻泽泽藻灶贼蚤葬造皂蚤灶蚤皂怎皂枣燥则皂葬曾蚤皂怎皂蚤皂责葬糟贼 [ 允 ] 援陨皂皂怎灶蚤贼赠, 圆园员圆, 猿苑 ( 员 ): 员鄄圆援 [ 猿园 ] 唐晓义, 张斌, 陈虎援美国云阅粤批准的首个自体细胞免疫治疗药物泽蚤责怎造藻怎糟藻造鄄栽的转化之旅 [ 允 ] 援中国肿瘤生物治疗杂志, 圆园员圆, 员愿 ( 远 ): 远苑圆鄄远苑苑援 [ 猿员 ] 杂灶赠凿藻则粤, 酝葬噪葬则燥增灾, 酝藻则早澡燥怎遭栽, 藻贼葬造援郧藻灶藻贼蚤糟遭葬泽蚤泽枣燥则糟造蚤灶蚤鄄糟葬造则藻泽责燥灶泽藻贼燥悦栽蕴粤鄄源遭造燥糟噪葬凿藻蚤灶皂藻造葬灶燥皂葬 [ 允 ] 援晕耘灶早造允酝藻凿, 圆园员源, 猿苑员 ( 圆猿 ): 圆员愿怨鄄圆员怨怨援 [ 猿圆 ] 粤灶贼燥灶蚤葬杂允, 蕴葬则噪蚤灶允, 粤泽糟蚤藻则贼燥孕粤援陨皂皂怎灶燥鄄燥灶糟燥造燥早赠糟燥皂遭蚤灶葬鄄贼蚤燥灶泽 : 粤则藻增蚤藻憎燥枣糟造蚤灶蚤糟葬造藻曾责藻则蚤藻灶糟藻葬灶凿枣怎贼怎则藻责则燥泽责藻糟贼泽 [ 允 ] 援悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽, 圆园员源, 圆园 ( 圆源 ): 远圆缘愿鄄远圆远愿援 [ 猿猿 ] 郧怎遭蚤灶酝酝, 在澡葬灶早载, 杂糟澡怎泽贼藻则匀, 藻贼葬造援悦澡藻糟噪责燥蚤灶贼遭造燥糟噪葬凿藻糟葬灶糟藻则蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠贼葬则早藻贼泽贼怎皂燥怎则鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟皂怎贼葬灶贼葬灶贼蚤早藻灶泽 [ 允 ] 援晕葬贼怎则藻, 圆园员源, 缘员缘 ( 苑缘圆愿 ): 缘苑苑鄄缘愿员援 [ 猿源 ] 月葬则则藻贼贼阅酝, 杂蚤灶早澡晕, 孕燥则贼藻则阅蕴, 藻贼葬造援悦澡蚤皂藻则蚤糟葬灶贼蚤早藻灶则藻糟藻责贼燥则贼澡藻则葬责赠枣燥则糟葬灶糟藻则 [ 允 ] 援粤灶灶怎砸藻增酝藻凿, 圆园员源, 远缘 : 猿猿猿鄄猿源苑援 [ 猿缘 ] 粤则葬灶凿葬云, 灾葬糟糟澡藻造造蚤耘, 耘早早藻则皂燥灶贼粤, 藻贼葬造援栽则蚤葬造憎葬贼糟澡 : 陨皂皂怎鄄灶燥泽贼蚤皂怎造葬贼燥则赠皂燥灶燥糟造燥灶葬造葬灶贼蚤遭燥凿蚤藻泽蚤灶糟葬灶糟藻则贼澡藻则葬责赠 [ 允 ] 援韵灶糟燥鄄蚤皂皂怎灶燥造燥早赠, 圆园员源, 猿 ( 员 ): 藻圆苑圆怨苑援 [ 猿远 ] 栽怎皂葬蚤灶蚤月, 蕴藻藻阅宰, 蕴蚤灶栽, 藻贼葬造援杂蚤皂责造蚤枣蚤藻凿责则燥糟藻泽泽枣燥则贼澡藻责则燥鄄凿怎糟贼蚤燥灶燥枣葬灶贼蚤鄄悦阅员怨鄄悦粤砸鄄藻灶早蚤灶藻藻则藻凿栽糟藻造造泽 [ 允 ] 援悦赠贼燥贼澡藻则葬责赠, 圆园员猿, 员缘 ( 员员 ): 员源园远鄄员源员缘援 [ 收稿日期 ] 摇圆园员源原员圆原园愿 [ 修回日期 ] 摇圆园员缘原园员原圆园 [ 本文编辑 ] 摇阮芳铭 殤 檻檻檻 殤 摇摇热烈庆祝 中国肿瘤生物治疗杂志 获评中国权威学术期刊摇摇 殤 殤