走 进 科 学 解 读 生 命 生 命 世 界 无 奇 不 有

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2 走 进 科 学 解 读 生 命 生 命 世 界 无 奇 不 有

3 专 题 纳 米 药 物 : 明 日 黄 花 抑 或 方 兴 未 艾? 前 言 一 纳 米 药 物 概 述 来 源 发 展 历 程 二 纳 米 药 物 的 兴 起 纳 米 药 物 制 剂 类 型 纳 米 药 物 制 备 技 术 纳 米 药 物 的 优 势 纳 米 药 物 的 应 用 三 纳 米 药 物 现 状 已 上 市 的 纳 米 药 物 临 床 研 发 中 的 纳 米 药 物 四 纳 米 药 物 的 瓶 颈 稳 定 性 有 效 性 安 全 性 五 结 语 : 纳 米 药 物 的 未 来 下 一 期 (2014 年 10 月 刊 ) 预 告 : 合 成 生 物 学 的 发 展 现 状 及 未 来 展 望 自 2000 年 刚 刚 起 步 至 今, 短 短 十 多 年, 合 成 生 物 学 就 已 经 获 得 了 相 当 大 的 发 展, 已 然 成 为 了 一 个 旨 在 将 工 程 原 理 应 用 于 复 杂 生 物 系 统 的 充 满 活 力 的 研 究 学 科 下 一 期 生 命 奥 秘 的 专 题 深 入 分 析 了 合 成 生 物 学 的 发 展 历 程 发 展 现 状 发 展 潜 力 及 其 面 临 的 挑 战, 以 期 起 到 抛 砖 引 玉 的 作 用 热 点 减 重 手 术 的 术 式 选 择 难 题 百 态 鱼 儿 游 水 时 遵 循 不 变 的 斯 特 劳 哈 尔 数 蝴 蝶 是 如 何 轻 松 吸 蜜 的? 本 刊 文 章 主 要 由 国 外 网 站 文 章 编 译 而 成, 如 有 版 权 问 题, 请 版 权 所 有 人 与 本 刊 联 系 凡 本 刊 所 载 文 章, 版 权 归 作 者 本 人 和 本 刊 所 有, 如 需 转 载, 请 注 明 作 者 及 出 处 生 命 奥 秘 本 刊 提 供 的 任 何 信 息 都 不 能 作 为 医 疗 凭 证 和 依 据, 仅 供 科 研 参 考

4 专 题 Worthy Issues 纳 米 药 物 : 明 日 黄 花 抑 或 方 兴 未 艾? 特 约 编 辑 : 舍 人, 男, 医 学 博 士, 研 究 方 向 : 免 疫 学 前 言 早 在 1959 年 底,Richard Feynman 就 提 出 了 纳 米 手 术 和 纳 米 药 物 递 送 装 置 的 概 念 50 多 年 过 去 了, 纳 米 药 物 在 各 治 疗 领 域, 尤 其 是 在 抗 肿 瘤 药 物 抗 病 毒 药 物 激 素 药 物 抗 炎 药 物 和 生 物 大 分 子 药 物 等 治 疗 领 域 不 断 进 行 技 术 创 新 随 着 世 界 范 围 内 各 国 政 府 大 型 制 药 公 司 的 不 断 投 入, 以 及 新 技 术 新 辅 料 的 突 破, 纳 米 药 物 获 批 上 市 继 而 进 入 临 床 治 疗 已 屡 见 不 鲜 在 如 此 闪 耀 的 光 环 下, 尚 不 论 层 出 不 穷 的 新 技 术 新 方 法 从 实 验 台 到 临 床 的 距 离 如 此 遥 远, 即 便 在 已 经 上 市 的 纳 米 药 物 中, 鲜 有 令 人 振 奋 的 临 床 获 益, 这 与 纳 米 研 究 的 乐 观 和 繁 荣 相 去 甚 远 难 道 纳 米 药 物 各 种 被 追 捧 的 奇 效 只 是 一 个 美 好 的 乌 托 邦? 随 着 近 年 来 美 国 纳 米 领 域 研 究 基 金 的 萎 顿, 纳 米 药 物 似 乎 难 免 明 日 黄 花 之 运 ; 在 经 历 了 如 此 长 久 的 研 究 积 淀, 纳 米 药 物 似 乎 依 然 方 兴 未 艾, 正 待 厚 积 薄 发 喷 薄 欲 出 因 此, 我 们 不 得 不 停 下 来 回 顾 纳 米 药 物, 试 图 探 寻 纳 米 药 物 的 研 发 应 用 现 状, 理 性 地 勾 勒 出 纳 米 药 物 的 未 来 走 向 1

5 生 命 奥 秘 一 纳 米 药 物 概 述 1. 来 源 公 元 前 古 罗 马 人 把 氯 化 黄 金 混 入 融 化 的 玻 璃 中 制 成 红 色 的 玻 璃 这 些 无 意 为 之 的 纳 米 工 作 者 如 此 让 彩 绘 玻 璃 发 出 更 耀 眼 的 颜 色 回 溯 到 1959 年 底,Richard Feynman 在 美 国 物 理 学 会 年 会 上 做 了 一 场 著 名 的 讲 演, 首 次 提 出 纳 米 的 概 念 [1] 50 多 年 来, 随 着 世 界 范 围 的 各 国 政 府 大 型 制 药 公 司 的 不 断 投 入 和 新 技 术 新 辅 料 的 突 破, 纳 米 药 物 获 批 上 市 继 而 进 入 临 床 治 疗 已 屡 见 不 鲜 美 国 国 家 纳 米 技 术 计 划 (The US National Nanotechnology Initiative) 自 2000 年 起 步 至 今 已 走 过 了 十 多 年 的 历 程 了, 该 计 划 在 亚 微 观 科 学 领 域 耗 费 了 数 十 亿 美 金 研 究 经 费 我 国 的 国 家 中 长 期 科 学 和 技 术 发 展 规 划 纲 要 (2006~2020 年 ) 也 将 纳 米 研 究 列 入 重 大 科 学 研 究 计 划, 成 为 未 来 15 年 我 国 引 领 未 来 发 展, 实 现 重 点 跨 越 的 四 个 重 要 领 域 之 一 ( 其 余 三 个 分 别 是 蛋 白 质 研 究 量 子 调 控 研 究 以 及 发 育 和 生 殖 研 究 ), 其 中 纳 米 生 物 学 和 纳 米 医 药 占 很 大 比 例 纳 米 是 nanometre 的 译 名 nano 一 词 源 自 拉 丁 文, 意 思 是 矮 小 (dwarf), 它 是 一 个 长 度 单 位 把 1 米 的 东 西 分 成 10 亿 份 时, 每 一 份 长 度 就 是 1 纳 米 ; 换 言 之,1 纳 米 的 长 度 是 10 亿 分 之 一 米 细 胞 内 正 常 的 生 命 活 动 涉 及 的 物 质, 如 水 葡 萄 糖 抗 体 蛋 白 质 酶 及 受 体 等 均 是 纳 米 级 别 的 为 了 便 于 理 解 纳 米 尺 寸 和 对 应 物 的 概 念, 图 1 展 示 了 不 同 物 质 在 0.1 至 1 亿 纳 米 的 不 同 尺 寸 级 别 的 代 表 物 水 分 子 葡 萄 糖 抗 体 病 毒 细 菌 肿 瘤 细 胞 句 号 网 球 纳 米 尺 寸 (nm) 图 1 纳 米 尺 寸 至 肉 眼 可 见 尺 寸 物 体 大 小 代 表 物, 从 0.1 纳 米 到 1 亿 纳 米 图 片 来 源 :Ventola C L. (2012) The nanomedicine revolution: part 1: emerging concepts. Pharmacy and Therapeutics, 37(9): 当 纳 米 作 为 强 有 力 的 行 销 手 段 通 过 广 告 充 斥 在 我 们 的 生 活 中 时, 在 药 物 前 面 加 上 纳 米 似 乎 并 无 突 兀 之 处 然 而 仔 细 推 敲 便 可 发 现, 计 量 单 位 限 定 在 药 物 之 前 似 乎 是 首 次 从 无 分 米 药 物, 亦 无 微 米 药 物, 唯 独 纳 米 抢 占 了 头 彩 那 么 究 竟 什 么 才 是 纳 米 药 物 呢? 纳 米 药 物 经 典 的 概 念 是 在 表 面 活 性 剂 和 水 等 附 加 剂 2

6 存 在 下, 直 接 将 药 物 粉 碎 加 工 而 成 的 纳 米 微 粒, 以 达 到 提 高 药 物 的 溶 解 度 吸 收 和 或 靶 向 性 增 加 溶 出 度 提 高 生 物 利 用 度 的 目 的, 特 别 适 合 于 大 剂 量 的 难 溶 性 药 物 的 口 服 吸 收 和 注 射 给 药 按 照 欧 洲 科 学 基 金 会 (European Science Foundation, ESF) 的 定 义, 纳 米 药 物 以 提 高 生 活 质 量 为 最 终 目 标, 通 过 将 纳 米 尺 寸 的 工 具 应 用 于 疾 病 的 预 防 诊 断 和 治 疗 以 深 入 对 疾 病 的 病 理 生 理 的 理 解 该 定 义 至 少 包 括 了 以 下 三 个 方 面 的 应 用 : 首 先, 在 体 外 层 面 用 于 诊 断 传 感 器 和 手 术 工 具 ; 其 次, 在 细 胞 层 面 通 过 新 显 像 剂 和 监 察 技 术 优 化 诊 断 和 检 测 ; 最 后, 创 新 技 术 和 生 物 材 料 ( 有 时 与 细 胞 疗 法 结 合 ) 用 于 药 物 递 送 或 者 组 织 工 程, 促 进 组 织 修 复 大 多 数 病 人 需 要 通 过 许 多 不 同 途 径 的 给 药 方 式 ( 局 部 口 服 胃 肠 外 吸 入 及 植 入 手 术 等 ) 给 予 药 物 [2] 2. 发 展 历 程 1959 年 12 月 29 日, 物 理 学 家 Richard Phillips Feynman 在 美 国 物 理 学 会 年 会 上 作 出 著 名 的 演 讲 在 底 部 还 有 很 大 空 间 (There s Plenty of Room at the Bottom ), 提 出 一 些 纳 米 技 术 的 概 念 他 以 由 下 而 上 的 方 法 (bottom up) 出 发, 提 出 从 单 个 分 子 甚 至 原 子 开 始 进 行 组 装, 以 达 到 设 计 要 求 他 指 出, 至 少 在 他 看 来, 物 理 学 的 规 律 不 排 除 一 个 原 子 一 个 原 子 地 制 造 物 品 的 可 能 性, 并 预 言, 当 我 们 对 细 微 尺 寸 的 物 体 加 以 控 制 的 话, 将 极 大 地 扩 充 我 们 获 得 物 性 的 范 围 这 被 视 为 是 纳 米 技 术 概 念 的 灵 感 来 源 从 纳 米 药 物 的 概 念 提 出 至 今, 其 内 涵 范 围 逐 渐 为 医 药 工 作 者 所 接 受 纳 米 药 物 的 突 破 更 多 依 赖 其 载 体 技 术 的 发 展, 归 根 到 底 仍 然 是 纳 米 技 术 的 进 展 回 溯 纳 米 药 物 的 发 展 历 程, 从 1955 年 多 聚 体 药 物 报 道 以 来, 第 一 个 脂 质 体 药 物 输 送 系 统 两 性 霉 素 B 制 剂 (Ambisome) 于 1990 年 底 首 先 在 爱 尔 兰 获 批 上 市 销 售, 随 后 在 欧 洲 上 市 的 为 两 性 霉 素 B 的 小 单 层 脂 质 体 1995 年 广 为 人 知 的 阿 霉 素 脂 质 体 Doxil 是 由 美 国 Sequus 公 司 开 发 上 市 此 后, 纳 米 药 物 的 研 发 进 入 了 一 个 空 前 繁 荣 的 阶 段 [3], 表 1 和 图 2 展 示 了 纳 米 治 疗 领 域 发 展 历 程 中 的 里 程 碑 事 件 和 重 要 发 现 表 1 纳 米 技 术 发 展 历 史 的 里 程 碑 事 件 1974 年, 纳 米 科 技 一 词 的 定 义 由 东 京 理 科 大 学 (Tokyo University of Science) 的 Norio Taniguchi 教 授 提 出 1981 年, 扫 描 隧 道 显 微 镜 (scanning tunneling microscope, STM) 由 Gerd Binnig 和 Heinrich Rohrer 在 瑞 士 苏 黎 世 (Zurich) 的 IBM 实 验 室 发 明, 扫 描 隧 道 显 微 镜 的 发 明 被 广 泛 视 为 纳 米 元 年 在 八 十 年 代 初 期 有 两 个 不 同 的 实 验 室 从 事 量 子 的 开 发,Dr. Louis Brus 的 Bell 实 验 室 和 Drs Alexander Efros 以 及 A.I. Ekimov 在 前 苏 联 圣 彼 得 堡 的 Yoffe Institute 研 究 所 八 十 年 代, 纳 米 技 术 的 基 本 概 念 被 Dr. Eric Drexler 进 行 了 更 为 深 入 的 探 讨 他 所 提 倡 的 在 纳 米 尺 度 里 的 现 象 和 装 置, 通 过 演 讲 和 书 籍 的 方 式 得 到 了 广 泛 的 传 播 这 对 未 来 的 纳 米 材 料 和 纳 米 技 术 时 代 : 分 子 机 械 制 造 和 计 算 都 将 有 着 广 泛 的 意 义 1989 年,Don Eigler 博 士 发 现 利 用 他 的 扫 描 穿 隧 显 微 镜 (STM) 除 了 可 以 研 究 一 些 细 微 的 事 情, 还 可 以 利 用 它 像 一 副 镊 子 推 动 小 到 一 个 单 原 子 他 使 用 了 35 个 Xe 原 子 写 出 了 I-B-M, 彼 时 我 们 有 能 力 以 原 子 尺 度 的 精 确 度 来 定 位 每 一 个 单 一 的 原 子 接 下 表 3

7 生 命 奥 秘 续 上 表 1991 年, 在 NEC 工 作 的 Sumio Iijima 发 现 了 碳 纳 米 管 (Carbon Nanotube, CNT) 它 们 比 钢 的 密 度 小 五 倍, 却 有 着 比 钢 强 五 十 倍 的 强 度, 因 此 可 以 应 用 到 复 合 材 料 中, 如 汽 车 保 险 杠 同 时,CNT 在 医 学 如 药 物 输 送 中 也 有 应 用 1994 年, 英 国 纳 米 技 术 协 会 (Institute of Nanotechnology, IoN) 在 英 国 的 苏 格 兰 成 立, 它 是 致 力 于 向 世 界 的 纳 米 企 业 科 研 和 政 府 机 构 全 方 位 地 提 供 纳 米 技 术 各 类 活 动 信 息 的 专 业 组 织 八 十 年 代 末 期, 利 用 纳 米 技 术 的 消 费 产 品 于 90 年 代 末 开 始 出 现 在 市 场 这 些 消 费 产 品 包 括 化 妆 品 运 动 器 材 汽 车 蜡 纳 米 银 伤 口 敷 料 及 衣 服 等 表 格 来 源 : 维 基 百 科 聚 乙 二 醇 化 蛋 白 抗 肿 瘤 制 剂 获 批 进 入 临 床 应 用 19 世 纪 60 年 代 第 一 个 具 有 生 物 活 性 聚 合 物 出 现 并 进 行 临 床 评 价, 但 后 期 证 实 毒 性 过 大 聚 合 物 偶 联 药 物 报 道 Bangham 发 现 脂 质 体 首 次 报 道 脂 质 体 药 物 剂 型 Ringsdorf 首 次 描 述 聚 合 物 偶 联 药 物 聚 乳 酸 纳 米 粒 报 道 Maeda 发 现 EPR 效 应 首 个 聚 乙 二 醇 蛋 白 质 偶 联 药 物 上 市 (Adagen) 长 循 环 聚 乙 二 醇 化 脂 质 体 报 道 长 循 环 聚 乙 二 醇 化 纳 米 粒 报 道 控 释 型 聚 合 物 制 剂 首 次 报 道 白 蛋 白 纳 米 粒 首 次 报 道 白 蛋 白 载 药 纳 米 粒 首 次 报 道 聚 合 物 纳 米 粒 报 道 纳 米 胶 束 制 剂 首 次 获 批 (Cremophor, Sandimmune) 首 个 纳 米 控 释 剂 型 被 FDA 批 准 (Zoladex) 聚 合 物 纳 米 粒 进 入 临 床 试 验 Taxol 被 FDA 批 准 (Cremophor+paclitaxe) 纳 米 粒 可 以 通 过 血 脑 屏 障 的 特 性 报 道 第 一 个 脂 质 体 纳 米 剂 型 药 物 被 FDA 批 准 (Doxil,Abelcet) 图 2 纳 米 治 疗 领 域 发 展 历 程 中 的 重 要 发 现 (1955 年 至 1995 年 ) 图 片 来 源 :Petros R A, DeSimone J M. (2010) Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications. Nature Reviews Drug Discovery, 9(8):

8 二 纳 米 药 物 的 兴 起 1. 纳 米 药 物 制 剂 类 型 1.1 纳 米 粒 (nanoparticle) 纳 米 粒 是 用 适 宜 的 高 分 子 材 料 制 成 的 粒 径 通 常 在 1000 nm 以 下 的 固 态 胶 体 分 散 系 统 由 于 材 料 和 制 备 工 艺 的 差 异, 纳 米 粒 可 以 呈 现 不 同 的 形 态, 包 括 纳 米 球 (nanospheres) 纳 米 囊 ( n a n o c a p s u l e s ) 及 纳 米 胶 束 (nanomicelles) 等 纳 米 球 与 纳 米 囊 的 粒 径 通 常 在 10~100 nm 范 围 内 纳 米 粒 由 天 然 的 半 合 成 的 和 合 成 的 高 分 子 材 料 组 成 根 据 材 料 的 性 能, 不 同 的 纳 米 粒 适 合 于 不 同 的 给 药 途 径, 如 静 脉 注 射 的 靶 向 作 用 和 肌 肉 或 皮 下 注 射 的 缓 释 控 释 作 用 在 达 到 同 样 疗 效 的 前 提 下, 纳 米 粒 给 药 可 以 减 少 用 药 量, 从 而 减 轻 毒 副 作 用 ; 此 外, 纳 米 粒 给 药 还 能 够 提 高 药 物 稳 定 性, 便 于 储 存 纳 米 胶 束 又 称 聚 合 物 胶 束, 是 近 期 正 在 发 展 的 一 类 新 型 的 纳 米 载 体 纳 米 胶 束 通 过 有 目 的 地 合 成 水 溶 性 嵌 段 共 聚 物 或 接 枝 共 聚 物, 使 之 同 时 具 有 亲 水 性 基 团 和 亲 油 性 基 团, 在 水 中 溶 解 后 自 发 形 成 高 分 子 胶 束, 完 成 对 药 物 的 增 溶 和 包 裹 因 水 溶 性 嵌 段 共 聚 物 或 接 枝 共 聚 物 具 有 亲 水 性 外 壳 及 疏 水 性 内 核, 适 合 携 带 不 同 性 质 的 药 物, 亲 水 性 外 壳 还 具 备 隐 形 的 特 点, 所 以 可 以 防 止 药 物 被 过 早 地 清 除, 延 长 在 血 液 循 环 中 的 时 间 图 3 是 一 个 纳 米 粒 的 示 意 图, 通 过 对 纳 米 粒 的 各 种 加 工 和 修 饰, 可 以 控 制 其 内 部 药 物 种 类 和 载 量 表 面 修 饰 物 和 偶 联 抗 体, 从 而 实 现 靶 向 性 等 治 疗 或 造 影 用 途 负 荷 药 物 A 药 物 B 对 比 增 强 剂 生 物 表 面 改 造 聚 乙 二 醇 靶 向 基 团 图 3 纳 米 粒 示 意 图 递 送 药 物 载 量 和 载 体 表 面 修 饰 均 可 以 通 过 应 用 需 要 进 行 改 造 图 片 来 源 :Ventola C L. (2012) The nanomedicine revolution: part 1: emerging concepts. Pharmacy and Therapeutics, 37(9):

9 生 命 奥 秘 纳 米 脂 质 体 (nanoliposomes) 脂 质 体 (liposomes) 是 一 种 类 似 生 物 膜 结 构 的 双 分 子 层 囊 泡 20 世 纪 60 年 代, 脂 质 体 结 构 由 英 国 学 者 Bangham 等 首 次 报 道 1971 年, 英 国 科 学 家 Rymen 等 人 开 始 将 脂 质 体 作 为 药 物 载 体 至 此, 脂 质 体 在 药 学 领 域 得 到 了 迅 速 的 发 展 和 广 泛 的 应 用 根 据 脂 质 体 结 构 及 其 包 含 的 双 层 磷 脂 膜 的 层 数, 可 分 为 单 室 脂 质 体 多 室 脂 质 体 和 多 囊 脂 质 体 纳 米 脂 质 体 多 为 单 室 脂 质 体 单 室 脂 质 体 由 一 层 磷 脂 双 分 子 层 构 成, 粒 径 在 20 至 1000 nm 之 间, 其 在 稳 定 性 吸 收 和 体 内 分 布 等 方 面 具 有 纳 米 粒 子 的 特 殊 效 应, 可 以 携 载 亲 水 性 疏 水 性 及 两 亲 性 药 物, 直 接 输 送 至 靶 组 织 发 挥 药 效 作 用 固 体 脂 质 纳 米 粒 ( s o l i d l i p i d nanoparticle, SLN) 是 粒 径 在 10~100 nm 范 围 的 固 态 胶 体 颗 粒, 它 以 固 态 天 然 或 合 成 的 类 脂 为 载 体, 将 药 物 包 裹 或 夹 嵌 于 类 脂 核 中 制 成 固 体 胶 粒 给 药 系 统 SLN 性 质 稳 定, 制 备 简 便, 主 要 用 于, 达 到 靶 向 或 控 释 作 用, 也 可 用 于 口 服 给 药 一 般 认 为 泡 囊 (niosomes) 是 由 脂 质 体 发 展 而 来 的 脂 质 体 由 于 含 有 易 受 氧 化 的 磷 脂, 不 够 稳 定, 而 用 非 磷 脂 的 表 面 活 性 剂 代 替 磷 脂, 就 可 以 得 到 泡 囊 一 般 使 用 毒 性 小 的 非 离 子 型 的 表 面 活 性 剂, 制 备 方 法 与 脂 质 体 类 似 由 于 同 样 的 材 料 也 可 以 制 备 胶 束, 一 般 体 积 较 大 亲 水 段 较 长 而 疏 水 段 的 截 面 积 小 的, 可 制 得 泡 囊, 相 反 的 则 制 得 胶 束 制 备 泡 囊 的 非 离 子 型 表 面 活 性 剂 有 聚 甘 油 烷 醚 羰 基 二 烷 基 醚 冠 醚 及 脂 肪 酸 山 梨 坦 (Span) 等 1.3 纳 米 乳 (nanoemulsion) 纳 米 乳 通 常 是 粒 径 为 10~100 nm 的 乳 滴 分 散 在 另 一 种 液 体 中 形 成 的 胶 体 分 散 系 统, 呈 透 明 或 半 透 明, 是 由 油 相 水 相 乳 化 剂 和 助 乳 化 剂 形 成 的 透 明 液 体, 其 乳 滴 多 为 球 形, 大 小 比 较 均 匀, 经 热 压 灭 菌 或 离 心 处 理 也 不 会 使 之 分 层, 属 热 力 学 稳 定 系 统, 这 是 纳 米 乳 首 要 的 特 点, 其 次 才 是 粒 径 ( 尽 管 粒 径 一 般 小 于 100 nm) 纳 米 体 系 的 维 持 主 要 依 靠 表 面 活 性 剂 的 作 用 胶 束 的 疏 水 核 心 可 以 包 裹 药 物, 这 种 胶 束 有 时 也 称 为 纳 米 乳 ( 核 心 为 疏 水 的 液 态, 即 油 ) 或 纳 米 粒 ( 核 心 为 固 态 ) 文 献 中 对 胶 束 和 纳 米 乳 的 区 别 不 严 格, 也 有 学 者 认 为 它 们 根 本 没 有 严 格 的 区 别, 即 核 心 的 油 较 少 时 为 胶 束, 油 较 多 时 为 纳 米 乳 胶 束 的 亲 水 外 壳 也 可 以 包 封 亲 水 性 药 物, 但 包 封 的 量 相 对 较 低 早 在 20 世 纪 40 年 代,Schulman 就 开 始 对 纳 米 乳 进 行 系 统 研 究 了, 但 直 到 20 世 纪 90 年 代 才 有 药 用 纳 米 乳 的 商 品 面 世 [4] 1.4 修 饰 纳 米 载 体 修 饰 纳 米 载 体 主 要 包 括 磁 性 纳 米 载 体 长 循 环 纳 米 载 体 温 度 敏 感 纳 米 载 体 ph 敏 感 纳 米 载 体 以 及 免 疫 纳 米 载 体 磁 性 纳 米 载 体 ( m a g n e t i c n a n o - carriers) 是 将 磁 流 体 包 封 于 胶 束 纳 米 乳 纳 米 脂 质 体 纳 米 粒 或 胶 束 中 而 成, 具 有 较 好 的 磁 响 应 性, 由 体 外 磁 场 导 向 可 达 靶 区 ( 物 理 靶 向 ) 常 用 的 磁 流 体 为 超 细 粒 ( 粒 径 <10 nm) 的 三 氧 化 二 铁 四 氧 化 三 铁 或 铁 钴 合 金 商 品 磁 流 体 产 品 为 用 淀 粉 等 包 裹 的 超 细 粒 氧 化 铁 长 循 环 纳 米 载 体 (long-circulation nanocarriers) 由 胶 束 纳 米 脂 质 体 纳 米 粒 泡 囊 表 面 交 联 长 链 的 亲 水 化 合 物 ( 如 PEG Pluronics) 组 成, 这 些 载 体 的 修 饰 增 强 了 表 面 亲 水 性 和 空 间 位 阻, 可 避 免 吞 噬 细 胞 的 识 别 和 吞 噬, 延 长 在 血 液 循 环 中 的 时 间 温 度 敏 感 ( 又 称 热 敏 ) 纳 米 载 体 (thermal sensitive nano-carriers) 是 利 用 一 些 对 温 度 敏 感 的 材 料 在 温 度 变 化 下 改 变 理 化 性 能 的 特 点, 从 而 达 到 控 释 药 物 的 目 的 热 敏 材 料 不 同, 其 释 放 机 理 也 不 同 ph 敏 感 纳 米 载 体 (ph-sensitive nanocarriers) 可 在 体 内 某 特 定 酸 碱 度 时 结 构 发 生 改 变 从 而 加 速 释 药 目 前 该 药 多 用 于 口 服, 将 药 物 运 送 到 胃 肠 道 某 特 定 部 位 ( 如 小 肠 或 结 肠 )ph 环 境 下 释 药 免 疫 纳 米 载 体 (Immuno-nano-carriers) 是 将 载 药 胶 束 纳 米 乳 纳 米 粒 泡 囊 与 单 克 6

10 隆 抗 体 连 接 而 得 到 的 它 们 可 经 单 克 隆 抗 体 导 向, 把 携 带 较 多 的 抗 癌 药 的 纳 米 载 体 转 运 至 靶 位, 再 由 体 内 酶 使 药 物 与 载 体 分 离 而 显 效 免 疫 纳 米 载 体 除 了 可 注 射 给 药 外, 也 可 通 过 口 服 获 得 较 高 的 滴 度 [4] 2. 纳 米 药 物 制 备 技 术 也 许 大 家 对 纳 米 的 尺 寸 有 相 关 认 识 后 会 认 为 纳 米 制 备 技 术 相 当 浅 显, 因 为 归 根 结 底 只 需 要 把 颗 粒 做 得 足 够 小, 达 到 纳 米 的 尺 寸, 就 能 发 挥 纳 米 的 特 性 当 然, 还 至 少 需 要 考 虑 颗 粒 均 一 度 等 问 题 纳 米 微 粒 制 剂 的 制 备 方 法 多 种 多 样, 制 备 时 应 根 据 主 药 与 辅 料 的 性 质, 选 取 合 适 的 溶 剂 恰 当 的 工 艺 条 件 及 适 宜 的 物 理 或 化 学 方 法 纳 米 粒 子 制 备 的 关 键 是 控 制 颗 粒 大 小 和 获 得 较 窄 的 粒 度 分 布 2.1 蒸 发 冷 凝 法 应 用 真 空 蒸 发 激 光 加 热 高 频 感 应 等 方 法 使 物 质 气 化 或 形 成 等 离 子 体, 然 后 骤 冷 使 之 凝 结 成 纳 米 粒 子 利 用 此 法 可 制 备 出 纯 度 高 颗 粒 分 散 性 好 粒 径 分 布 窄 而 小 的 纳 米 微 粒 2.2 物 理 粉 碎 法 物 理 粉 碎 法 是 通 过 机 械 方 法 分 散 粉 碎 药 物 粒 子 形 成 纳 米 微 粒 目 前 除 了 对 传 统 的 机 械 粉 碎 设 备 ( 如 振 动 球 磨 气 流 粉 碎 机 等 ) 进 行 改 进 外, 也 开 发 了 一 些 新 的 机 械 粉 碎 技 术, 如 高 压 均 质 法 - 气 穴 爆 破 法 和 超 临 界 流 体 - 液 膜 超 声 技 术 等 此 法 操 作 简 单 成 本 低, 不 足 之 处 在 于 易 引 入 杂 质 而 影 响 产 品 纯 度, 并 易 造 成 颗 粒 大 小 的 较 宽 分 布 2.3 沉 淀 法 此 法 包 括 直 接 沉 淀 法 均 匀 沉 淀 法 和 共 沉 淀 法 三 种 直 接 沉 淀 法 是 仅 用 沉 淀 操 作 从 溶 液 中 制 备 纳 米 微 粒 的 方 法 ; 均 匀 沉 淀 法 是 通 过 控 制 生 成 沉 淀 剂 的 速 度, 减 少 晶 粒 凝 聚, 制 备 纳 米 微 粒 ; 共 沉 淀 法 是 将 沉 淀 剂 加 入 混 合 的 金 属 盐 溶 液 中, 促 使 各 组 分 均 匀 混 合 沉 淀, 然 后 加 热 分 解 以 获 得 纳 米 微 粒 采 用 沉 淀 法 制 备 纳 米 微 粒 时, 沉 淀 剂 的 过 滤 洗 涤 及 溶 液 的 ph 值 浓 度 水 解 速 度 干 燥 方 式 和 热 处 理 等 因 素 都 会 影 响 粒 子 的 大 小 [5] 2.4 微 乳 液 法 微 乳 是 由 脂 质 相 表 面 活 性 剂 助 表 面 活 性 剂 和 水 所 组 成 的 透 明 澄 清 的 溶 液 水 表 面 活 性 剂 和 助 表 面 活 性 剂 的 混 合 物 加 热 到 与 脂 质 相 同 温 度, 温 度 高 于 脂 质 的 熔 点, 并 在 搅 拌 下 加 入 脂 质 熔 融 体 当 以 合 适 的 比 率 混 合 时, 在 温 和 搅 拌 下 就 可 以 获 得 透 明 的 热 力 学 稳 定 的 微 乳 体 系 微 乳 液 法 是 指 将 沉 淀 反 应 在 微 乳 状 溶 液 中 进 行, 经 过 一 定 的 处 理, 最 终 制 成 纳 米 微 粒 通 常 是 将 两 种 反 应 物 分 别 溶 解 在 组 成 完 全 相 同 的 两 份 微 乳 液 中, 在 一 定 条 件 下 混 合 两 种 反 应 物 且 通 过 物 质 交 换 而 彼 此 发 生 反 应, 再 经 过 超 速 离 心 使 纳 米 微 粉 与 微 乳 液 分 离, 然 后 再 用 有 机 溶 剂 除 去 附 着 在 纳 米 微 粒 表 面 的 油 和 表 面 活 性 剂, 经 干 燥 处 理 后, 即 可 得 到 纳 米 微 粒 的 固 体 样 品 [6] 3. 纳 米 药 物 的 优 势 纳 米 药 物 的 优 势 在 上 文 介 绍 其 制 剂 类 型 时 有 所 涉 及, 在 这 里 仅 做 概 括 性 的 论 述 首 先 是 尺 寸 方 面 的 优 势 纳 米 药 物 多 在 几 十 至 几 百 纳 米 之 间, 由 于 纳 米 微 粒 体 积 极 小, 水 溶 性 差 的 药 物 在 纳 米 载 体 中 的 溶 解 度 相 对 增 强, 克 服 无 法 通 过 常 规 方 法 形 成 制 剂 的 难 题, 7

11 生 命 奥 秘 同 时 减 少 使 用 具 有 较 高 毒 性 的 有 机 溶 剂, 提 高 药 物 的 耐 受 性 由 于 纳 米 药 物 体 积 小, 可 以 延 长 循 环 时 间, 使 得 半 衰 期 短 的 药 物 维 持 一 定 水 平, 减 少 患 者 服 药 次 数 研 究 表 明, 直 径 小 于 200 nm 的 药 物 相 对 于 大 尺 寸 的 同 种 药 物 具 有 更 长 的 循 环 时 间 [7] 其 次 是 形 状 上 的 优 势 纳 米 药 物 可 以 以 多 种 形 状 存 在, 包 括 球 状 半 球 状 管 状 圆 盘 状 及 锥 状 等, 而 且 还 可 以 是 中 空 的 多 孔 的 或 者 实 心 的 纳 米 药 物 在 形 状 上 的 特 点 有 利 于 其 发 挥 药 物 与 靶 点 的 相 互 作 用, 提 高 药 物 载 量 和 药 物 运 输 能 力 例 如 中 空 的 纳 米 粒 就 可 以 用 作 药 物 载 体 或 者 显 影 剂 的 载 体 第 三 是 表 面 积 的 优 势 纳 米 药 物 具 有 巨 大 比 表 面 积 ( 图 4), 随 着 粒 径 的 减 少, 表 面 积 呈 现 指 数 级 的 增 长 巨 大 的 比 表 面 积 有 利 于 提 高 药 物 的 溶 解 度 和 生 物 利 用 度 同 时 表 面 积 的 增 大 也 有 利 于 进 行 纳 米 药 物 表 面 的 修 饰, 经 特 殊 加 工 后 可 制 成 靶 向 定 位 系 统, 制 成 导 向 药 物 后 作 为 生 物 导 弹 达 到 靶 向 输 药 至 特 定 器 官 的 目 的 长 宽 高 为 1 cm 的 立 方 体 立 方 体 立 方 体 总 表 面 积 图 4 纳 米 材 料 的 表 面 积 随 着 粒 径 减 少 呈 现 指 数 级 增 长 模 拟 图 图 片 来 源 :Ventola C L. (2012) The nanomedicine revolution: part 1: emerging concepts. Pharmacy and Therapeutics, 37(9): 最 后 是 通 透 性 的 优 势 合 理 设 计 的 纳 米 药 物 容 易 穿 透 血 管 而 不 引 起 血 管 内 皮 损 伤, 纳 米 级 别 的 药 物 可 以 进 入 毛 细 血 管, 在 血 液 循 环 系 统 里 自 由 流 动 ; 还 可 穿 过 细 胞, 被 组 织 与 细 胞 以 胞 饮 的 方 式 吸 收, 这 在 一 定 程 度 上 可 以 改 变 膜 运 转 机 制, 增 加 药 物 对 生 物 膜 的 透 过 性, 从 而 有 利 于 药 物 透 皮 吸 收 及 细 胞 内 药 效 的 发 挥 纳 米 药 物 还 可 以 克 服 特 殊 生 物 屏 障, 如 血 脑 屏 障 血 眼 屏 障 及 细 胞 生 物 膜 屏 障 等 对 药 物 作 用 的 限 制, 纳 米 载 体 微 粒 可 穿 过 这 些 屏 障 部 位 进 行 治 疗 需 要 强 调 的 是, 纳 米 药 物 在 肿 瘤 组 织 中 具 有 高 通 透 性 和 滞 留 效 应 ( e n h a n c e d permeability and retention effect, EPR)( 图 5) 正 常 组 织 中 的 微 血 管 内 皮 间 隙 致 密 结 构 完 整, 大 分 子 和 脂 质 颗 粒 不 易 透 过 血 管 壁, 而 实 体 瘤 组 织 中 血 管 丰 富, 血 管 壁 间 隙 较 宽, 结 构 完 整 性 差, 淋 巴 回 流 缺 失, 易 造 成 大 分 子 类 物 质 和 脂 质 颗 粒 具 有 选 择 性 高 通 透 性 和 滞 留 性, 这 种 现 象 被 称 作 肿 瘤 组 织 的 高 通 透 性 和 滞 留 效 应, 简 称 EPR 效 应 此 种 增 加 药 物 的 治 疗 指 数 的 机 制 称 为 被 动 靶 向 EPR 效 8

12 应 促 进 了 大 分 子 类 物 质 在 肿 瘤 组 织 中 的 选 择 性 分 布, 可 以 增 加 药 效 并 减 少 系 统 副 作 用 通 过 精 细 设 计, 可 以 使 携 带 药 物 的 纳 米 微 粒 有 效 地 在 肿 瘤 组 织 内 积 聚, 而 不 会 分 布 到 其 它 健 康 组 织 这 是 普 通 小 分 子 化 合 物 望 尘 莫 及 的 细 胞 间 隙 正 常 肿 瘤 血 管 典 型 异 常 肿 瘤 血 管 细 胞 间 隙 血 管 孔 纳 米 粒 纳 米 粒 内 皮 细 胞 图 5 纳 米 药 物 高 通 透 性 和 滞 留 效 应 (EPR 效 应 ) 实 体 瘤 组 织 中 血 管 增 生 活 跃, 血 管 壁 间 隙 较 宽, 结 构 完 整 性 差 ( 右 侧 ), 造 成 大 分 子 类 物 质 和 脂 质 颗 粒 具 有 选 择 性 高 通 透 性 和 滞 留 性, 这 种 现 象 被 称 作 EPR 效 应 正 常 组 织 中 的 微 血 管 内 皮 间 隙 致 密 结 构 完 整 ( 左 侧 ), 大 分 子 和 脂 质 颗 粒 不 易 透 过 血 管 壁 例 如 12 nm 的 纳 米 粒 ( 灰 色 ) 可 以 自 由 通 过 血 管 内 皮 细 胞 间 隙 到 达 靶 器 官, 而 60~125 nm 的 纳 米 粒 ( 黑 色 ) 只 能 通 过 肿 瘤 细 胞 较 大 的 血 管 内 皮 细 胞 间 隙 到 达 肿 瘤 组 织 图 片 来 源 :Cheng C J, Saltzman W M. (2012) Nanomedicine: Downsizing tumour therapeutics. Nature Nanotechnology, 7(6): 纳 米 药 物 的 应 用 4.1 肿 瘤 疾 病 早 期 诊 断 纳 米 技 术 通 过 对 肿 瘤 标 志 物 的 筛 选, 以 及 对 多 种 分 子 信 号 和 生 物 标 志 物 进 行 检 测, 为 肿 瘤 的 早 期 诊 断 和 治 疗 提 供 了 新 的 思 路 和 方 法 目 前, 肿 瘤 纳 米 技 术 的 研 究 主 要 集 中 于 实 验 室 阶 段 的 诊 断 和 治 疗, 以 及 体 内 的 诊 断 和 成 像 在 纳 米 检 测 与 分 子 成 像 研 究 方 面, 研 究 人 员 在 纳 米 生 物 芯 片 实 时 分 析 单 个 生 物 化 学 分 9

13 生 命 奥 秘 子 纳 米 金 颗 粒 用 作 体 内 造 影 剂 检 测 特 定 癌 细 胞 的 标 志 物 纳 米 器 件 收 集 蛋 白 质 区 分 正 常 组 织 和 肿 瘤 组 织 以 及 纳 米 磁 共 振 造 影 剂 铁 磁 性 纳 米 颗 粒 检 测 乳 腺 癌 和 前 列 腺 癌 相 关 的 淋 巴 结 的 紊 乱 等 方 面 开 展 了 大 量 的 研 究 工 作, 并 不 断 有 研 究 成 果 发 表 然 而 在 纳 米 检 测 与 分 子 成 像 研 究 方 面 仍 有 许 多 尚 待 解 决 的 科 学 问 题 : 一 是 急 需 建 立 纳 米 颗 粒 在 体 内 的 实 时 定 量 检 测 方 法 ; 二 是 需 要 建 立 新 的 数 学 模 型 用 以 实 现 纳 米 技 术 在 肿 瘤 诊 疗 中 的 应 用 ; 三 是 需 要 发 展 针 对 肿 瘤 早 期 诊 断 的 体 内 外 生 物 标 志 物 的 分 析 技 术 4.2 肿 瘤 的 治 疗 目 前 临 床 使 用 的 抗 肿 瘤 药 物 大 多 利 用 高 毒 性 药 物 杀 死 肿 瘤 细 胞, 由 于 传 统 化 疗 药 物 靶 向 性 不 好, 不 能 相 对 集 中 在 肿 瘤 所 在 的 位 置, 以 致 在 杀 死 肿 瘤 细 胞 的 同 时, 也 损 害 了 正 常 细 胞, 导 致 严 重 的 毒 副 作 用 因 此, 肿 瘤 治 疗 中 急 需 提 高 肿 瘤 治 疗 的 靶 向 选 择 性, 同 时 避 免 或 克 服 生 物 生 理 屏 障 与 传 统 分 子 药 物 相 比, 纳 米 药 物 具 有 极 大 的 优 势 一 方 面 在 保 证 药 效 的 前 提 下, 由 于 药 物 用 量 减 少, 减 轻 了 药 物 的 毒 副 作 用, 实 现 低 毒 性 另 一 方 面, 很 多 纳 米 药 物 可 以 制 成 缓 释 剂 型, 改 变 药 物 在 体 内 的 半 衰 期, 延 长 药 物 的 作 用 时 间 ; 也 可 以 制 成 靶 向 药 物, 纳 米 载 体 主 要 将 药 物 输 送 到 人 体 特 定 的 器 官, 减 少 了 药 物 毒 副 作 用 对 正 常 器 官 或 组 织 的 损 害 理 想 的 纳 米 药 物 载 体 应 具 备 以 下 性 质 : 较 低 的 毒 性 或 没 有 毒 性 较 高 的 载 药 量 较 高 的 包 封 率 适 宜 的 制 备 及 提 纯 方 法 载 体 材 料 生 物 可 降 解 合 适 的 粒 径 与 形 状, 可 隐 形, 避 免 被 单 核 巨 噬 细 胞 系 统 摄 取 和 清 除, 具 有 较 长 的 体 内 循 环 时 间 等 4.3 感 染 性 疾 病 的 治 疗 利 用 纳 米 载 体 系 统 能 够 提 高 药 物 在 单 核 巨 噬 细 胞 内 的 活 性 纳 米 粒 子 可 以 作 为 细 胞 内 药 物 输 送 系 统, 用 于 细 胞 内 感 染 性 疾 病 的 治 疗 研 究 表 明, 纳 米 粒 子 包 裹 的 抗 生 素 比 游 离 的 抗 生 素 疗 效 要 高 出 数 倍 以 上 4.4 疫 苗 佐 剂 纳 米 粒 子 作 为 疫 苗 的 佐 剂, 可 以 使 抗 原 结 构 更 趋 稳 定, 在 机 体 内 能 引 起 比 常 规 佐 剂 更 加 强 烈 和 特 异 的 免 疫 反 应 由 于 纳 米 控 释 系 统 能 保 护 抗 原 并 能 促 进 派 伊 尔 氏 集 结 (peyer s patches, pp) 的 摄 取, 所 以 用 于 包 被 口 服 免 疫 制 剂 会 提 高 疫 苗 效 果 同 时, 口 服 疫 苗 利 用 纳 米 粒 子 包 被 后, 避 免 被 胃 酶 和 胃 酸 分 解, 可 以 更 多 地 为 肠 淋 巴 组 织 吸 收 而 且 由 于 纳 米 粒 高 度 的 分 散 性 和 巨 大 的 比 表 面 积, 能 够 增 加 疫 苗 与 胃 肠 道 壁 的 接 触, 从 而 增 加 吸 收 的 机 会, 提 高 疫 苗 的 生 物 利 用 度 ; 纳 米 粒 子 的 辅 助 作 用 还 表 现 在 持 久 地 缓 慢 地 释 放 被 包 裹 的 抗 原, 加 强 吸 收 作 用 和 机 体 免 疫 系 统 对 被 纳 米 粒 子 结 合 抗 原 的 免 疫 反 应 4.5 基 因 载 体 很 多 专 家 预 言 基 因 靶 向 治 疗 将 成 为 下 一 代 治 疗 药 物 的 中 坚 力 量 以 蛋 白 质 及 激 酶 为 靶 点 的 药 物 必 然 无 法 涵 盖 所 有 错 综 复 杂 的 疾 病, 而 小 核 酸 药 物 理 论 上 可 以 通 过 从 核 酸 水 平 发 挥 调 节 作 用 从 而 有 能 力 治 疗 任 何 疾 病 核 酸 药 物 一 个 最 大 的 瓶 颈 是 稳 定 性, 可 以 说 小 核 酸 药 物 几 乎 无 法 离 开 纳 米 技 术 而 存 在 纳 米 载 体 系 统 递 送 系 统 能 保 护 核 苷 酸, 防 止 降 解, 有 助 于 核 苷 酸 转 染 细 胞, 靶 向 输 送 等 作 用 综 上, 纳 米 技 术 有 望 在 癌 症 心 血 管 病 糖 尿 病 及 脊 髓 损 伤 等 的 药 物 治 疗 领 域 取 得 突 破 纳 米 技 术 将 对 生 物 医 学 研 究 中 产 生 新 的 变 革, 以 及 疾 病 的 预 防 检 测 早 期 诊 断 和 治 疗 提 供 新 的 方 法 和 药 物 10

14 为 了 及 时 收 集 生 命 科 学 最 新 资 讯 提 高 生 命 奥 秘 办 刊 质 量, 现 面 向 从 事 生 命 科 学 或 对 这 学 科 有 浓 厚 兴 趣 的 科 研 人 员 学 生 诚 聘 特 约 编 辑 ( 兼 职 ) 职 位 职 责 : 独 立 完 成 生 命 奥 秘 专 题 的 策 划 : 对 基 因 组 学 蛋 白 组 学 生 物 信 息 学 和 细 胞 生 物 学 等 学 科 的 发 展 以 及 生 物 医 学 领 域 相 关 技 术 ( 例 如 基 因 诊 断 技 术 干 细 胞 和 克 隆 技 术 生 物 芯 片 技 术 等 ) 的 应 用 进 行 翻 译 及 深 入 评 述 选 题 要 求 内 容 新 颖 评 述 精 辟 注 重 时 效 和 深 入 浅 出 尤 其 欢 迎 以 自 身 系 统 研 究 为 基 础 的 高 水 平 译 述 与 评 论, 结 合 所 从 事 的 科 研 工 作 提 出 自 己 的 见 解 今 后 设 想 或 前 瞻 性 展 望 要 求 : 1. 具 备 基 因 组 学 蛋 白 组 学 生 物 信 息 学 细 胞 生 物 学 等 生 命 科 学 学 科 背 景 ; 2. 具 备 良 好 的 生 命 科 学 前 沿 触 觉 ; 3. 具 备 较 高 的 外 文 文 献 翻 译 编 译 水 平 ; 4. 具 备 较 强 的 选 题 策 划 资 料 搜 集 组 织 能 力, 以 及 专 业 稿 件 撰 写 能 力 ; 5. 具 有 高 级 职 称 ; 或 者 拥 有 ( 正 在 攻 读 ) 该 领 域 的 最 高 学 位 有 意 者 请 将 个 人 简 历 发 送 至 [email protected] 11

15 生 命 奥 秘 三 纳 米 药 物 现 状 纳 米 药 物 经 过 多 年 的 积 淀 后 已 然 向 世 界 递 交 了 第 一 份 答 卷 如 火 如 荼 的 新 药 研 发 中 纳 米 药 物 占 有 相 当 的 分 量 处 在 研 发 以 及 已 上 市 的 纳 米 药 物 大 致 可 以 分 为 三 类 : 第 一 类 就 是 已 被 监 管 机 构 批 准 的 那 些 上 市 药 物, 其 中 不 乏 重 磅 炸 弹, 即 年 销 售 额 在 10 亿 美 金 以 上 的 产 品 ; 第 二 类 则 大 多 发 祥 于 八 十 年 代 或 九 十 年 代, 这 些 药 物 基 本 上 仍 然 处 于 临 床 研 发 阶 段 ; 第 三 类 药 物 则 是 2000 年 之 后 的 新 兴 纳 米 技 术 催 生 出 的 一 系 列 纳 米 药 物, 这 些 药 物 大 部 分 仍 然 处 于 临 床 前 开 发 的 过 程, 是 否 能 进 入 临 床 研 发 阶 段 仍 然 是 一 个 未 知 数 [8] 1. 已 上 市 的 纳 米 药 物 表 2 汇 总 了 相 关 已 上 市 的 纳 米 药 物 的 基 本 信 息, 从 中 可 以 归 纳 出 大 部 分 上 市 纳 米 药 物 仍 然 是 以 早 先 的 经 典 药 物 为 原 型, 并 在 此 基 础 上 进 行 纳 米 技 术 的 加 工 和 改 造, 试 图 提 高 经 典 药 物 的 有 效 性 和 安 全 性 现 阶 段 纳 米 药 物 仍 以 肿 瘤 适 应 症 居 多 12

16 表 2 已 上 市 纳 米 药 物 商 品 名 技 术 适 应 症 给 药 途 径 生 产 商 Feridex (ferumoxide) Endorem (ferumoxide) Gastromark (ferumoxsil) Lumirem (ferumoxsil) Sinerem (ferumoxtran), same as Combidex Resovist Venofer Ferrlecit Cosmofer Rapamune (sirol 肌 肉 注 射 us) Emend (aprepitant) Tricor (fenofibrate) Megace ES (megestrol) Triglide (fenofibrate) Ambisome Abelcet Amphocil Doxil/Caelyx Daunoxome Myocet Mepact (mifamurtide) Visudyne Depocyt Depodur Superparamagnetic Iron Oxide imaging Nanoparticles (SPIONS) SPION dextran coating SPION dextran coating SPION silicone coating SPION silicone coating ultrasmall particles (USPION) SPIONs Iron Oxide Supplements iron oxide, sucrose iron oxide, sucrose iron oxide gluconate iron oxide, dextran Drug Nanocrystal Technologies NanoCrystal Elan NanoCrystal Elan NanoCrystal Elan NanoCrystal Elan IDD-P Skyepharma Liposomes and Lipidic Products liposomal amphotericin B lipidic amphotericin B lipidic amphotericin B PEGylated liposomal doxorubicin liposomal daunorubicin liposomal doxorubicin muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine (MTP-PE) liposome/lipidic verteporfrin liposomal (nonconcentric vesicles) cytarabine liposomal morphine 肝 脏 造 影 剂 肝 脏 造 影 剂 胃 肠 道 造 影 剂 胃 肠 道 造 影 剂 淋 巴 结 造 影 剂 肝 脏 小 病 灶 显 影 贫 血 贫 血 贫 血 免 疫 抑 制 止 吐 高 胆 固 醇 血 症 厌 食 症 高 胆 固 醇 血 症 真 菌 感 染 真 菌 感 染 真 菌 感 染 肿 瘤 肿 瘤 - 进 展 期 HIV 相 关 Kaposis 肉 瘤 肿 瘤 - 乳 腺 癌 肿 瘤 - 骨 肉 瘤 ; 欧 盟 授 予 孤 儿 药 年 龄 相 关 性 黄 斑 变 性 - 光 动 能 疗 法 肿 瘤 疼 痛 口 服 口 服 输 液 口 服 口 服 或 口 服 口 服 口 服 鞘 内 注 射 给 药 Bayer Healthcare Pharmaceuticals AMAG Pharmaceuticals/Guerbet SA AMAG Pharmaceuticals AMAG Pharmaceuticals Guerbet withdrew MAA for Sinerem in 2007 AMAG Pharmaceuticals (phase III) Bayer Healthcare Pharmaceuticals Fresenius Sanofi -Aventis GRY-Pharma Pfi zer/wyeth Merck Abbott Par Pharm. Co sciele Pharma Inc. Astellas Pharma/Gilead Sigma-Tau Pharmaceutical various manufacturers Johnson & Johnson/schering-Plough Gilead sciences Inc. Cephalon IDM Pharma SAS Novartis Pacira Pharmaceuticals EKR Therapeutics Inc. 接 下 表 13

17 生 命 奥 秘 续 上 表 商 品 名 技 术 适 应 症 给 药 途 径 生 产 商 Zinostatin stimalmer Oncaspar Polymer Therapeutics Polymer Protein Conjugates styrene maleic anhydrideneocarzinostatin (SMANCS) PEG-asparaginase 肿 瘤 - 原 发 性 肝 细 胞 癌 肿 瘤 - 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 肝 动 脉 局 部 输 注 静 脉 / 肌 肉 注 射 Yamanouchi Japan Peg-intron Pegasys Neulasta Adagen Somavert Mircera Cimzia (certolizumab pegol) Macugen Copaxone Renagel Welchol PEG-interferon alpha 2b PEG-interferon alpha 2a PEG-hrGCSF PEG-adenosine deaminase PEG-HGH antagonist PEG-EPO (polyethylene glycol-epoetin beta) PEG-anti-TNF Fab Polymer Aptamer Conjugate PEG-aptamer (apatanib) Polymeric Drugs Glu, Ala, Tyr copolymer phosphate binding polymer cholesterol binding polymer Nanoparticle 丙 型 肝 炎 丙 型 肝 炎 化 疗 引 起 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症 重 度 联 合 免 疫 缺 陷 病 肢 端 肥 大 症 慢 性 肾 病 合 并 贫 血 风 湿 性 关 节 炎 克 罗 恩 病 黄 斑 变 性 多 发 性 硬 化 肾 衰 竭 末 期 2 型 糖 尿 病 皮 下 注 射 皮 下 注 射 皮 下 注 射 肌 肉 注 射 皮 下 注 射 / 皮 下 注 射 皮 下 注 射 玻 璃 体 腔 内 注 射 皮 下 注 射 口 服 口 服 Enzon Schering-Plough Roche Amgen Enzon Pfizer Roche UCB OSI-Eyetech Teva Genzyme (Daiichi licensed) Genzyme Abraxane albumin-paclitaxel nanoparticles 肿 瘤 - 乳 腺 癌 Abraxis (Celgene) 表 格 来 源 :Duncan R, Gaspar R. (2011) Nanomedicine(s) under the microscope. Molecular pharmaceutics, 8(6):

18 1.1 两 性 霉 素 B 纳 米 制 剂 两 性 霉 素 B 纳 米 制 剂 Ambisome 可 以 算 是 纳 米 药 物 史 上 的 一 个 先 锋, 它 首 次 将 脂 质 体 药 物 输 送 系 统 转 化 至 临 床 应 用 Ambisome 于 1990 年 底 首 先 在 爱 尔 兰 得 到 批 准 上 市, 接 下 来 在 欧 洲 上 市, 其 基 本 构 成 为 两 性 霉 素 B 及 氢 化 大 豆 磷 脂 酰 胆 碱 二 硬 脂 酸 磷 脂 酰 甘 油 胆 固 醇 组 成 的 小 单 层 脂 质 体 紧 随 其 后, 两 性 霉 素 B 胶 体 分 散 体 Amphocil 于 1994 年 在 欧 洲 上 市, 其 基 本 构 成 为 两 性 霉 素 B 和 胆 甾 醇 硫 酸 酯 组 成 的 圆 板 状 胶 体 分 散 体 两 性 霉 素 B 脂 复 合 物 Abelcet 于 1995 年 初 在 欧 洲 上 市, 其 主 要 组 成 为 两 性 霉 素 B 和 二 肉 豆 蔻 酸 磷 脂 酰 胆 碱 二 肉 豆 蔻 酸 磷 脂 酰 甘 油 组 成 的 带 状 双 层 膜 结 构 的 复 合 物 所 有 这 些 制 剂 都 可 以 有 效 地 降 低 游 离 两 性 霉 素 B 在 治 疗 过 程 中 对 真 菌 感 染 患 者 造 成 的 急 性 肾 毒 性 相 对 于 游 离 的 药 物, 脂 质 体 制 剂 主 要 聚 集 于 网 状 内 皮 系 统, 可 以 很 大 程 度 地 降 低 肾 脏 的 摄 取, 从 而 降 低 肾 毒 性, 提 高 用 药 浓 度, 这 样 医 生 可 以 给 予 患 者 较 早 先 更 大 的 药 物 剂 量, 提 高 治 疗 作 用 1.2 Doxil 在 1995 年 广 为 人 知 的 阿 霉 素 脂 质 体 Doxil 由 美 国 Sequus 公 司 开 发 上 市 的, 后 几 经 易 手 此 药 物 最 终 被 强 生 公 司 收 购 阿 霉 素 脂 质 体 是 目 前 研 究 最 广 泛 的 抗 肿 瘤 药 物 脂 质 体 制 剂 [9] 传 统 的 阿 霉 素 制 剂 具 有 广 谱 抗 肿 瘤 作 用, 但 是 其 疗 效 受 不 良 反 应 的 限 制, 不 良 反 应 包 括 严 重 的 心 脏 毒 性 骨 髓 抑 制 口 腔 炎 粘 膜 炎 恶 心 呕 吐 和 脱 发 等 阿 霉 素 脂 质 体 主 要 用 于 治 疗 复 发 性 卵 巢 癌 和 人 体 免 疫 缺 乏 病 毒 (HIV) 引 起 的 卡 巴 氏 肉 瘤 将 阿 霉 素 包 裹 于 PEG 化 的 脂 质 体, 脂 质 体 的 组 成 中 含 有 亲 水 性 聚 合 物, 这 样 可 以 阻 止 血 浆 蛋 白 吸 附 以 及 随 之 而 来 的 调 理 作 用 ; 反 之 血 浆 蛋 白 很 快 粘 附 于 脂 质 体 的 表 面 上, 激 发 起 单 核 巨 噬 细 胞 系 统 对 脂 质 体 从 血 循 环 中 的 快 速 清 除 PEG 修 饰 的 脂 质 体 可 以 广 泛 地 阻 止 调 理 作 用, 延 长 血 循 环 时 间, 因 此 脂 质 体 可 以 有 效 地 到 达 病 灶 部 位, 同 时 通 过 EPR 效 应 增 加 药 物 的 疗 效 由 于 PEG 修 饰 对 脂 质 体 具 有 稳 定 化 作 用,Doxil 可 在 体 内 循 环 数 日, 从 而 提 高 了 阿 霉 素 的 抗 肿 瘤 活 性, 又 由 于 降 低 心 脏 的 药 物 分 布 的 同 时 降 低 了 阿 霉 素 的 心 脏 毒 性, 显 著 地 提 高 了 患 者 的 耐 受 能 力 1.3 DaunoXome 柔 红 霉 素 脂 质 体 D a u n o X o m e 由 美 国 NeXstar 制 药 公 司 率 先 研 发, 于 1996 年 得 到 FDA 的 批 准 在 美 国 上 市 柔 红 霉 素 的 作 用 机 制 与 阿 霉 素 类 似, 为 蒽 环 类 抗 肿 瘤 药 物, 用 于 人 体 免 疫 缺 陷 病 毒 引 起 的 卡 氏 肉 瘤 的 治 疗 DaunoXome 采 用 主 动 载 药 法 -ph 梯 度 法 将 柔 红 霉 素 包 装 于 二 硬 脂 酰 卵 磷 脂 和 胆 固 醇 组 成 的 普 通 单 层 脂 质 体 内, 粒 径 50~60nm, 由 于 体 内 分 布 改 变, 所 以 没 有 明 显 的 心 脏 毒 性 脂 质 体 化 的 柔 红 霉 素 其 循 环 半 衰 期 比 脂 质 体 化 的 阿 霉 素 小, 对 AIDS 相 关 的 卡 氏 肉 瘤 其 抗 癌 效 果 的 总 体 反 应 率 为 55% 1.4 Abraxane 白 蛋 白 结 合 紫 杉 醇 纳 米 粒 注 射 混 悬 液 Abraxane 由 美 国 FDA 于 2005 年 批 准 上 市, 用 于 转 移 性 乳 腺 癌 联 合 化 疗 失 败 后 或 辅 助 化 疗 6 个 月 内 复 发 的 乳 腺 癌 Abraxane 不 含 有 毒 溶 媒, 用 药 剂 量 比 紫 杉 醇 大, 故 可 增 强 抗 肿 瘤 作 用 此 外, 白 蛋 白 是 正 常 向 细 胞 输 注 营 养 的 蛋 白 质, 研 究 显 示 它 在 快 速 生 长 的 肿 瘤 中 积 蓄 因 此, 白 蛋 白 结 合 的 紫 杉 醇 可 定 向 释 放 至 肿 瘤 细 胞, 提 高 药 物 的 疗 效 本 品 由 美 国 生 命 科 学 American Bioscience 公 司 开 发,2013 年 另 一 项 全 球 多 中 心 的 临 床 试 验 证 实 其 联 合 吉 西 他 滨 治 疗 晚 期 胰 腺 癌 显 示 出 确 切 疗 效, 显 著 延 长 患 者 生 存 时 间 [10] 1.5 TriCor 在 心 血 管 药 物 领 域,2004 年 FDA 批 准 雅 培 公 司 (Abbott Laboratories) 的 非 诺 贝 特 采 用 纳 米 技 术 的 新 剂 型 TriCor 上 市, 特 征 是 无 进 食 服 用 的 限 制 在 TriCor 上 市 前, 为 达 到 最 佳 吸 收 效 果, 非 诺 贝 特 必 须 与 食 物 同 服, 否 则 会 影 响 其 吸 收, 非 诺 贝 特 与 食 物 同 服 与 单 独 服 用 时 的 体 内 吸 收 率 相 差 约 35% 在 新 剂 型 中 采 用 的 纳 米 技 术 使 药 物 在 胃 肠 道 内 溶 解 得 更 快 15

19 生 命 奥 秘 速 彻 底, 易 于 吸 收, 方 便 患 者 服 用, 提 高 患 者 依 从 性, 同 时 在 价 格 上 也 没 有 大 幅 提 升 有 研 究 表 明 TriCor 的 有 效 性 和 安 全 性 均 优 于 传 统 非 诺 贝 特 制 剂 SkyePharma 公 司 推 出 非 诺 贝 特 的 另 一 个 纳 米 制 剂 产 品 Triglide, 它 直 接 与 采 用 同 一 技 术 的 雅 培 公 司 的 TriCor 竞 争 2. 临 床 研 发 中 的 纳 米 药 物 表 3 中 汇 总 了 处 于 研 发 状 态 的 纳 米 药 物 ( 截 止 到 2013 年 2 月 ) [11] 相 对 于 早 先 上 市 的 纳 米 药 物 而 言, 仍 然 在 研 发 当 中 尤 其 是 进 入 临 床 研 发 阶 段 后 期 的 纳 米 药 物 大 多 在 制 剂 工 艺 上 更 上 一 层 楼 纵 观 整 个 处 在 临 床 研 发 过 程 中 的 纳 米 药 物, 大 致 可 以 归 为 以 下 几 个 类 别 资 讯 频 道 16

20 表 3 临 床 研 发 中 的 纳 米 药 物 商 品 名 技 术 适 应 症 给 药 途 径 临 床 研 发 阶 段 生 产 商 Nano-Cancer CPSI-2364; Semapimod (guanylhydrazone) Paxceed (paclitaxel) Theralux (thymectacin) Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles iron oxide nanoparticles Drug Nanocrystal Technologies nanocrystals nanocrystals, micellar NanoCrystal Elan Liposomes and Lipidic Products 肿 瘤 - 胶 质 母 细 胞 瘤 TNF-a 抑 制 剂 (also IL-1, IL-6 and nitric oxide) 关 节 炎 肿 瘤 脑 内 局 部 phase II phase II phase III phase II Magforce Nanotechnologies AG Cytokine Pharmasciences Inc. Angiotech Kiadis Pharma ONCO TCS LipoPlatin CPX-351 (combination therapy) CPX-1 (combination therapy) Sarcodoxome SLIT cisplatin LEP-ETU (Neolipid technology) LE-DT (Neolipid technology) L-Annamycin ThermoDox LiPlaCis (Liplasome technology) Atragen ADI-PEG 20 Uricase-PEG 20 Hemospan MP4OX CDP 791 ARC1779 vincristine sulfate cisplatin both cytarabine and daunorubicin both irinotecan HCl andfl oxuridine doxorubicin cisplatin paclitaxel docetaxel annamycin temperature sensitive liposomal doxorubicin + local radio frequency ablation liposomes designed for PLA 2 degradation containing a platinate t-retinoic acid Polymer Therapeutics Polymer Protein Conjugates PEG-arginine deaminase PEG-uricase PEG-hemoglobin PEG-anti VEGFR-2 Fab Polymer Aptamer Conjugates PEG-anti platelet-binding function of von Willebrand Factor 肿 瘤 - 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 肿 瘤 - 非 小 细 胞 肺 癌, 胰 腺 癌 肿 瘤 -AML 肿 瘤 - 结 直 肠 癌 肿 瘤 - 软 组 织 肉 瘤 肿 瘤 - 肺 癌 cancer 肿 瘤 肿 瘤 肿 瘤 -ALL/AML 肿 瘤 - 肝 细 胞 癌 肿 瘤 肿 瘤 -AML 前 期, 晚 期 肾 癌 肿 瘤 - 肝 细 胞 癌, 黑 色 素 瘤 肿 瘤 溶 解 综 合 征 术 后 供 氧 和 创 伤 肿 瘤 - 非 小 细 胞 肺 癌 血 栓 性 微 血 管 病 雾 化 吸 入 phase II/III phase II/III phase II phase II phase I/II phase II phase I phase I phase I/II phase III phase I stopped 因 毒 性 反 应 停 止 phase II phase I/II phase I phase I/II phase II phase II Inex/Enzon Regulon Inc. Celator Pharmaceuticals Celator Pharmaceuticals GP Pharma Transave NeoPharm Inc. NeoPharm Inc. Callisto Pharmaceuticals Inc. Celsion LiPlasome Pharma Aronex Phoenix Pharmalogics-Polaris Group EnzymeRx-Polaris Group Sangart UCB Pharma Archemix 接 下 表 17

21 生 命 奥 秘 续 上 表 商 品 名 技 术 适 应 症 给 药 途 径 临 床 研 发 阶 段 生 产 商 E10030 PEG-anti-PDGF aptamer combination with Lucentis 黄 斑 变 性 局 部 注 射 phase II Ophthotech AMG 223 VivaGel CT-2103; Xyotax; Opaxio Prolindac PEG-SN38 NKTR-118 NKTR-102 NKTR-105 Polymeric Drugs phosphate binding polymer lysine-based dendrimer Polymeric Drug Conjugates poly glutamic acid (PGA) paclitaxel HPMA-copolymer-DACH platinate multiarm PEG-camptothecan derivative PEG-naloxone PEG-irinoteca n PEG-docetaxel 慢 性 肾 病 透 析 患 者 高 磷 酸 盐 血 症 杀 菌 肿 瘤 肿 瘤 - 黑 色 素 瘤, 卵 巢 癌 肿 瘤 阿 片 类 药 物 引 发 的 便 秘 肿 瘤 - 转 移 性 乳 腺 癌 肿 瘤 口 服 局 部 口 服 phase II phase II/III phase III, phase III phase II phase II phase II phase II phase I Amgen StarPharma Cell Therapeutics Inc. Access Pharmaceuticals Enzon Inc. Nektar Nektar Nektar XMT-1001 (Fleximer technology) SP1049C Biotransport NK 105 (NanoCarrier technology) NK-6004, Nanoplatin (NanoCarrier technology) NC-4016 (NanoCarrier technology) IT-101 (Cyclosert technology assembled into a nanoparticle) CALAA 01 (Cyclosert technology assembled into a nanoparticle) ABI-008 (nab technology) ABI-009 (nab technology) ABI-011 (nab-5404) Aurimune (CYT-6091) Auroshell BA-003 (Transdrug) NPI polyacetal-camptothecin conjugate Micelles doxorubicin block copolymer micelle paclitaxel block copolymer micelle cisplatin block copolymer micelle oxaliplatin block copolymer micelle Nanoparticles polymer-conjugated cyclodextrin-camptothecin polymer-conjugated cyclodextrin-sirna albumin nanoparticles containing docetaxel albumin nanoparticles containing rapamycin albumin nanoparticles PEGylated colloidal gold bound TNF gold coated silica polyisohexylcyano-acrylate nanoparticles containing doxorubicin Others silver nanocrystals 肿 瘤 肿 瘤 - 胃 食 管 交 界 癌, 结 直 肠 癌 肿 瘤 - 胃 癌 肿 瘤 肿 瘤 肿 瘤 肿 瘤 肿 瘤 - 激 素 难 治 性 前 列 腺 癌 肿 瘤 -mtor 抑 制 剂 肿 瘤 肿 瘤 肿 瘤 - 难 治 性 头 颈 部 肿 瘤 肿 瘤 - 肝 细 胞 癌 特 异 性 皮 炎 动 脉 注 射 局 部 phase I phase I/II phase II phase I/II phase I phase I phase I phase II phase I phase II phase I phase I phase II 因 毒 性 反 应 停 止 phase II Mersana (phase I/II) Supratek Pharma Inc. NanoCarrier Co.-Nippon Kayaku Co NanoCarrier Co.-TOUDAI TLO Ltd./ NanoCarrier Co. TOUDAI TLO Ltd./ Cerulean Pharma Inc. Calando Pharmaceuticals Abraxis Biosciences/Celgene Abraxis Biosciences/Celgene Abraxis Biosciences/Celgene Cytimmune Therapeutics Nanospectra Biosciences BioAlliance Nucryst Pharmaceuticals Corp 图 表 来 源 :Duncan R, Gaspar R. (2011) Nanomedicine (s) under the microscope. Molecular pharmaceutics, 8(6):

22 第 一 类 属 于 新 瓶 装 旧 酒, 这 类 药 物 以 CPX-351 为 代 表, 与 早 期 DOXIL 不 同, 这 些 药 物 采 用 新 一 代 的 纳 米 技 术 对 经 典 的 化 疗 药 物 进 行 纳 米 工 艺 的 包 装 第 二 类 则 在 新 瓶 上 加 入 了 主 动 靶 向 的 要 素, 这 类 药 物 以 BIND-014 为 代 表, 在 纳 米 脂 质 体 包 装 时 引 入 靶 向 前 列 腺 特 异 性 膜 抗 原 PSMA(prostate-specific membrane antigen) 第 三 类 对 瓶 和 酒 都 进 行 了 革 命 性 的 突 破, 将 治 疗 药 物 的 内 涵 扩 大 至 核 酸, 利 用 基 因 干 扰 和 沉 默 的 机 制, 并 且 与 新 兴 纳 米 技 术 相 结 合 在 这 一 领 域 中,Alnylam 的 一 系 列 处 在 临 床 研 发 中 的 产 品 成 为 sirna 治 疗 与 纳 米 技 术 结 合 的 最 佳 典 范 以 下 将 分 别 对 上 述 三 类 颇 具 有 代 表 性 的 研 发 中 的 纳 米 药 物 进 行 阐 述 2.1 CPX-351 CPX-351 是 Celator 制 药 研 发 最 快 的 产 品, 也 体 现 出 该 公 司 的 定 位 : 肿 瘤 治 疗 领 域 该 公 司 致 力 于 研 究 复 方 化 疗 药 中 药 物 的 不 同 比 例, 以 使 其 发 挥 不 同 联 合 治 疗 效 果 在 这 个 靶 向 药 物 被 吹 嘘 得 神 乎 其 神 的 年 代 里, 能 心 无 旁 骛 地 从 老 药 中 深 入 挖 掘 和 提 高 治 疗 潜 能 的 心 态 的 确 值 得 钦 佩 Celator 制 药 利 用 其 研 发 平 台 CombiPlex 将 多 种 药 物 按 照 特 定 比 例 包 装 于 纳 米 脂 质 体 中, 使 其 治 疗 效 果 达 到 最 大 化 这 些 药 物 都 是 相 应 治 疗 领 域 耳 熟 能 详 的 药 物 C P X ( 图 6 ) 按 照 5 : 1 摩 尔 比 将 阿 糖 胞 苷 ( c y t a r a b i n e ) 和 柔 红 霉 素 (daunorubicin) 混 合, 继 而 通 过 纳 米 脂 质 体 包 装, 适 应 症 是 急 性 髓 细 胞 白 血 病 (AML) 由 于 白 血 病 细 胞 可 以 优 先 摄 取 脂 质 体 后 在 骨 髓 中 积 聚,CPX- 351 可 以 最 大 限 度 地 发 挥 抗 肿 瘤 的 协 同 作 用 脂 质 体 载 体 柔 红 霉 素 阿 糖 胞 苷 英 文 ; 中 文 DSPC: 二 硬 脂 酰 L-α- 磷 脂 酰 胆 碱 DSPG: 二 硬 脂 酰 L-α- 磷 脂 酰 -DL- 甘 油 Chol: 胆 固 醇 图 6 CPX-351 示 意 图 图 片 来 源 :Johnstone et al, American Society of Cancer Research (AACR) Annual Meeting (2010), Abstract #

23 生 命 奥 秘 CPX-351 Ⅰ 期 临 床 研 究 中 纳 入 了 43 例 复 发 或 难 治 性 AML 患 者,9 例 得 到 了 完 全 缓 解 (CR),1 例 患 者 得 到 除 血 小 板 指 标 的 完 全 缓 解 (CRi);3 例 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) 患 者 1 例 得 到 了 CR 毒 副 作 用 与 包 装 的 两 个 药 物 相 一 致,3 级 4 级 毒 性 反 应 主 要 为 白 细 胞 减 少 心 脏 肝 脏 及 肾 脏 毒 性 [12] AML 仍 是 老 年 ( 60 岁 ) 人 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一, 年 龄 是 影 响 AML 预 后 的 一 个 重 要 因 素 老 年 AML 一 般 以 60 岁 为 界 限, 其 预 后 还 与 个 体 差 异 密 切 相 关, 如 一 般 情 况 较 差 合 并 症 多 多 有 血 液 病 史 预 后 不 良 核 型 多 及 原 发 耐 药 率 高 等 CPX- 351 Ⅱ 期 临 床 试 验 则 分 成 两 个 试 验 来 进 行, 纳 入 60 至 65 岁 的 初 治 AML 患 者 的 204 研 究 和 纳 入 18 至 65 岁 的 复 发 型 AML 患 者 的 205 研 究 两 个 研 究 分 别 纳 入 126 例 和 125 例 患 者, 按 照 2:1 比 例 将 患 者 随 机 分 入 CPX-351 治 疗 组 和 对 照 组 204 研 究 中 对 照 组 患 者 使 用 7+3 CYT+DNR 方 案, 而 205 研 究 中 对 照 组 患 者 由 研 究 者 决 定 适 合 的 治 疗 方 案 在 204 研 究 中,CPX-351 治 疗 组 CR 率 为 48.8%, 与 对 照 组 相 同,CRi 率 17.9%, 远 高 于 对 照 组 ; 中 位 生 存 期 14.7 月 在 205 研 究 中,CPX-351 治 疗 组 CR 率 为 37%,CRi 率 12.4%, 中 位 生 存 期 8.5 月, 均 高 于 对 照 组 美 中 不 足 的 是, 在 毒 副 反 应 方 面, 治 疗 组 高 于 对 照 组, 由 此 也 可 见 纳 米 药 物 在 其 实 际 应 用 中 对 于 降 低 毒 性 作 用 的 表 现 并 没 有 大 家 期 待 的 那 么 优 越 现 在 CPX- 351 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 正 在 美 国 和 加 拿 大 进 行, 预 计 2014 年 底 会 有 初 步 结 果 [13], 让 我 们 拭 目 以 待 除 CPX-351 以 外,Celator 制 药 仍 有 其 它 药 物 处 在 研 发 过 程 中, 这 些 药 物 分 别 为 CPX-1 和 CPA-571 CPX-1 正 处 在 Ⅱ 期 临 床 试 验 阶 段, 该 药 为 伊 立 替 康 (irinotecan) 和 氟 尿 苷 (floxuridine) 的 复 方, 适 应 症 为 结 直 肠 癌 ; 而 CPX-571 仍 然 处 在 临 床 前 研 究 阶 段, 为 伊 立 替 康 (irinotecan) 和 顺 铂 (Cisplatin) 的 复 方 2.2 CRLX101 C R L X 由 C e r u l e a n 制 药 开 发 访 问 C e r u l e a n 制 药 的 网 页, 就 能 看 到 在 公 司 logo 里 面 还 有 一 行 小 字 leadership in nanopharmaceuticals 纳 米 制 药 领 导 者 CRLX101 是 喜 树 碱 (camptothecin) 通 过 将 一 个 甘 氨 酸 连 接 子 共 价 连 接 在 一 个 β- 环 糊 精 - 聚 乙 二 醇 聚 合 物 上 而 形 成 的 在 合 适 的 条 件 下, 一 些 聚 合 物 链 上 的 喜 树 碱 可 以 滑 到 其 它 链 上 环 糊 精 基 团 的 疏 水 核 心 里, 最 后 形 成 直 径 在 20~50nm 的 纳 米 微 粒 喜 树 碱 是 通 过 酯 键 和 甘 氨 酸 连 接 子 结 合 的 这 种 结 构 在 血 液 ph7 的 环 境 下 是 稳 定 的, 当 进 入 肿 瘤 组 织 的 酸 性 环 境 中 (ph5 或 6), 酯 键 会 水 解 释 放 出 游 离 的 喜 树 碱 余 下 的 共 聚 物 会 通 过 尿 液 排 出 体 外 喜 树 碱 是 拓 扑 异 构 酶 I 的 抑 制 剂, 但 这 种 分 子 在 血 液 中 的 溶 解 性 差, 副 作 用 大, 而 且 结 构 中 含 有 一 个 内 酯 环, 容 易 开 环 而 造 成 药 物 失 活 CRLX101 通 过 纳 米 微 粒 可 以 把 喜 树 碱 运 送 到 肿 瘤 细 胞 内 后 续 的 研 究 又 证 实 其 对 于 乏 氧 诱 导 因 子 -1α(hypoxia-inducible factor- 1α, HIF-1α) 具 有 抑 制 作 用 CRLX101 Ⅰ/Ⅱa 期 临 床 试 验 纳 入 了 62 名 晚 期 实 体 瘤 患 者, 最 大 耐 受 剂 量 (maximum tolerated dose, MTD) 为 15 mg/m2, 采 用 双 周 给 药 方 案 3/4 级 毒 副 反 应 为 中 性 粒 细 胞 减 少 和 疲 乏 根 据 RECIST 评 价 疗 效, 在 MTD 治 疗 剂 量 的 患 者 中,28 例 患 者 达 到 了 疾 病 稳 定 (SD) 其 中, 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 中, 11 例 患 者 达 到 SD, 中 位 无 病 生 存 期 为 4.4 个 月 [14] 在 Ⅰ/Ⅱa 期 临 床 试 验 中, 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 疗 效 并 没 有 让 Cerulean 制 药 一 直 笑 到 最 后 在 纳 入 157 名 患 者 的 Ⅱb 期 研 究 中 与 对 照 组 安 慰 剂 相 比,CRLX101 治 疗 组 并 未 达 到 主 要 终 点, 中 途 折 戟, 然 而 在 单 药 治 疗 卵 巢 癌 的 Ⅱ 期 研 究 中 达 到 主 要 终 点, 该 研 究 仍 然 没 有 完 全 结 束 野 心 勃 勃 的 Cerulean 制 药 同 时 开 展 20

24 了 CRLX101 与 Avastin 联 合 治 疗 卵 巢 癌 的 Ⅱ 期 临 床 试 验, 胃 癌 和 肾 癌 的 项 目 也 在 紧 锣 密 鼓 地 实 施 中 Cerulean 制 药 的 另 一 个 药 物 CRLX301 是 多 西 他 赛 (Docetaxel) 的 纳 米 粒 预 计 在 2014 年 末 启 动 Ⅰ 期 临 床 试 验 2.3 EZN-2208(PEG-SN38) E Z N , 也 叫 做 P E G - S N 3 8, 由 Enzon 制 药 开 发 Enzon 制 药 在 聚 乙 二 醇 化 修 饰 药 物 上 非 常 有 造 诣, 其 干 扰 素 产 品 和 多 个 大 型 药 企, 如 默 克 辉 瑞 等 有 紧 密 合 作 EZN-2208, 即 PEG-SN38 同 样 是 基 于 聚 乙 二 醇 修 饰 产 生 的 纳 米 药 物 SN38 与 刚 刚 介 绍 的 CRLX101 很 类 似, 为 7- 乙 基 -10- 羟 基 喜 树 碱, 为 伊 立 替 康 (CPT-11) 的 活 性 衍 生 物, 它 能 够 抑 制 拓 扑 异 构 酶 I 研 究 表 明 SN38 的 活 性 是 伊 立 替 康 的 倍, 但 其 溶 解 性 差, 从 而 限 制 了 自 身 的 临 床 应 用 聚 乙 二 醇 化 修 饰 的 纳 米 剂 型 则 解 决 了 这 个 问 题 EZN-2208 Ⅰ 期 临 床 试 验 纳 入 了 41 名 晚 期 实 体 瘤 患 者, 主 要 毒 副 反 应 为 恶 心 呕 吐 腹 泻 疲 乏 和 中 性 粒 细 胞 减 少 根 据 RECIST 评 价 疗 效,19 例 患 者 达 到 了 疾 病 稳 定 (SD) 其 中,12 例 患 者 为 结 直 肠 癌, 并 且 他 们 在 前 期 的 治 疗 中 均 使 用 过 伊 立 替 康 中 位 SD 持 续 的 时 间 为 107 天 [15,16] 然 而 EZN-2208 在 结 直 肠 癌 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 表 现 让 人 扼 腕 Ⅰ 期 临 床 试 验 的 结 果 引 导 研 发 人 员 认 为 EZN-2208 能 够 恢 复 患 者 对 伊 立 替 康 的 耐 药, 在 设 计 上 选 择 晚 期 结 肠 癌 KRAS 突 变 型 患 者 使 用 EZN-2208 单 药 治 疗, 而 KRAS 野 生 型 患 者 随 机 分 入 EZN-2208 加 cetuximab 治 疗 组 和 伊 立 替 康 加 c e t u x i m a b 对 照 组 KRAS 突 变 型 患 者 使 用 EZN-2208 单 药 治 疗 有 效 率 为 0%, 中 位 无 病 生 存 期 为 1.8 月 ;KRAS 野 生 型 患 者 进 行 EZN-2208 加 cetuximab 治 疗 有 效 率 为 10.7%, 中 位 无 病 生 存 期 为 4.9 月 ; KRAS 野 生 型 患 者 进 行 伊 立 替 康 加 cetuximab 治 疗 有 效 率 为 14.3%, 中 位 无 病 生 存 期 为 3.7 月 尽 管 入 组 的 患 者 大 多 在 以 前 的 治 疗 中 都 使 用 过 伊 立 替 康, 但 比 例 在 各 组 平 衡 得 比 较 好 在 联 合 cetuximab 治 疗 的 两 组 中, 从 最 终 的 数 据 来 看,EZN-2208 的 毒 副 作 用 居 然 还 会 大 于 伊 立 替 康, 但 二 者 的 治 疗 作 用 没 有 统 计 学 差 异 单 药 治 疗 组 已 然 成 为 了 一 个 笑 话, 有 效 率 0% [17] 文 章 在 讨 论 中 对 此 含 糊 其 辞, 让 我 们 不 禁 要 问 : 强 大 的 EPR 效 应 和 卓 越 的 安 全 性 在 这 个 试 验 里 去 哪 儿 了? 好 在 东 方 不 亮 西 方 亮,EZN-2208 在 乳 腺 癌 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 中 表 现 不 俗 在 这 项 纳 入 了 164 例 晚 期 乳 腺 癌 患 者 的 试 验 中, 所 有 患 者 都 接 受 EZN-2208 单 药 治 疗, 通 过 病 人 入 组 前 的 治 疗 分 为 直 接 受 过 蒽 环 类 和 紫 杉 烷 类 治 疗 AT 组 和 接 受 过 蒽 环 类 和 紫 杉 烷 类 以 及 卡 培 他 滨 治 疗 ATX 组, 缓 解 率 分 别 为 25% 和 11%, 临 床 获 益 率 为 43% 和 29%; 在 临 床 治 疗 上 颇 为 棘 手 的 三 阴 性 乳 腺 癌 亚 组 分 析, 有 效 率 为 23%, 临 床 获 益 率 为 32% 铂 类 难 治 型 患 者 的 临 床 获 益 改 善 极 为 有 限, 仅 为 18% 主 要 毒 副 作 用 为 腹 泻 白 细 胞 减 少 症 和 中 性 粒 细 胞 减 少 症 [18] 同 时 EZN-2208 在 儿 童 神 经 母 细 胞 瘤 中 也 完 成 了 Ⅰ 期 临 床 试 验 2012 年 5 月 7 日, Enzon 制 药 和 浙 江 海 正 药 业 宣 布 签 署 一 项 长 期 战 略 性 研 究 开 发 和 上 市 合 作 协 议 该 协 议 允 许 海 正 药 业 使 用 Enzon 的 PEG 偶 联 技 术 (PEGylation linker technology) 来 研 发 治 疗 药 物 同 时, 协 议 还 授 权 海 正 药 业 在 中 国 开 发 和 销 售 EZN-2208 然 而 在 此 之 后,EZN 似 乎 被 Enzon 制 药 搁 置 了, 未 见 其 继 续 开 展 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 迹 象, 而 中 国 合 作 伙 伴 浙 江 海 正 药 业 终 于 在 2014 年 3 月 向 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 药 品 审 评 中 心 提 交 了 临 床 试 验 的 申 请 2.4 ThermoDox ThermoDox 是 Celsion 生 物 技 术 公 司 唯 一 的 研 发 药 物 ThermoDox 为 热 敏 脂 质 体 包 裹 阿 霉 素, 其 基 本 原 理 是 通 过 特 殊 的 脂 质 体 运 输 21

25 生 命 奥 秘 药 物 阿 霉 素 在 正 常 温 度 下, 药 物 不 会 释 放, 因 此 理 论 上 不 会 损 害 任 何 人 体 器 官 ; 只 有 在 通 过 射 频 消 融 技 术 (Radio Frequency Ablation, RFA) 导 致 肝 脏 温 度 升 高 一 段 时 间 后, 药 物 才 会 开 始 释 放, 杀 灭 肿 瘤 细 胞 肝 细 胞 癌 治 疗 有 一 种 疗 法 为 RFA, 它 可 以 代 替 手 术 切 除, 特 别 适 用 于 一 些 不 能 手 术 的 晚 期 患 者 但 RFA 有 个 缺 点, 不 能 用 于 病 灶 太 大 的 肿 瘤, 否 则 复 发 率 很 高 因 为 RFA 会 使 肿 瘤 及 周 边 的 温 度 上 升, 所 以 Celsion 开 发 热 敏 脂 质 体, 用 其 包 裹 阿 霉 素, 从 而 可 以 选 择 性 地 在 肝 脏 升 温 部 位 释 放, 成 为 当 时 名 噪 一 时 的 ThermoDox 2008 年 2 月 29 日,Celsion 在 IHPBA 会 议 上 公 布 I 期 临 床 结 果 :9 例 原 发 性 肝 细 胞 癌 (HCC)+ 和 15 例 转 移 性 肝 癌 (MLC),24 例 患 者 中 位 肿 瘤 大 小 为 3.7 cm, 在 射 频 消 融 术 15 min 前 输 注 ThermoDox, 然 后 进 行 30 min 的 射 频 消 融 术 其 中,20 例 患 者 未 发 现 局 部 肿 瘤 进 展 迹 象,3 例 患 者 在 治 疗 后 第 28 天 发 现 局 部 进 展,1 例 患 者 在 治 疗 后 第 9 个 月 发 现 局 部 进 展 3/4 级 毒 性 ( 中 性 粒 细 胞 减 少 症 ) 呈 剂 量 依 赖 性 [19] ThermoDox 一 度 被 外 界 看 作 抗 癌 神 药,Celsion 也 备 受 监 管 部 门 的 青 睐,FDA 曾 对 其 进 行 特 许 评 估, 支 持 ThermoDox 尽 快 展 开 III 期 临 床 研 究 Celsion 公 司 在 完 成 这 项 24 例 患 者 的 I 期 临 床 试 验 后, 可 能 忽 略 了 当 初 设 计 该 药 的 初 衷 是 将 其 定 位 为 射 频 消 融 术 辅 助 用 药, 在 没 有 开 展 其 它 试 验 的 情 况 下 直 接 进 入 原 发 性 肝 癌 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 (HEAT 研 究 ) 2013 年 1 月,Celsion 宣 布 ThermoDox 的 Ⅲ 期 临 床 HEAT 研 究 失 败 最 终 结 果 显 示 ThermoDox 居 然 连 无 病 生 存 期 的 主 要 目 标 都 没 有 达 到, 自 然 在 总 生 存 获 益 上 也 没 有 任 何 提 高 令 人 叹 息 的 是, 浙 江 海 正 药 业 在 ThermoDox 临 床 试 验 揭 盲 前 盲 目 注 资 500 万 美 元 与 Celsion 公 司 合 作, 导 致 颗 粒 无 收 尽 管 其 某 些 亚 组 分 析 结 果 可 能 提 示 有 一 定 程 度 的 提 高, 但 是 神 药 走 下 了 神 坛,ThermoDox 在 原 发 性 肝 癌 的 治 疗 上 大 势 已 去 现 在, Celsion 公 司 仍 然 致 力 于 挖 掘 ThermoDox 的 治 疗 潜 能, 目 前 正 在 进 行 乳 腺 癌 和 结 直 肠 癌 上 的 Ⅱ 期 研 究 2.5 SP1049C S P C 在 S u p r a t e k 制 药 研 发 药 物 中 走 在 最 前, 算 是 该 公 司 最 寄 予 厚 望 的 产 品 S P C 将 阿 霉 素 载 入 到 普 朗 尼 克 (Pluronic)L61 和 F127 的 混 合 纳 米 胶 束 中, 纳 米 胶 束 装 载 药 物 要 比 空 白 药 物 在 肿 瘤 中 的 富 集 程 度 大, 并 且 可 以 延 长 阿 霉 素 在 肿 瘤 细 胞 中 的 停 留 时 间 近 年 来 研 究 发 现, 聚 合 物 纳 米 材 料 通 过 成 为 生 物 反 应 调 节 剂 可 以 实 现 多 种 惰 性 载 体 的 功 能 这 类 材 料 的 代 表 之 一 是 普 朗 尼 克 嵌 段 共 聚 物 普 朗 尼 克 能 将 自 身 纳 入 细 胞 膜, 并 进 入 细 胞 中 影 响 各 种 细 胞 功 能, 如 线 粒 体 呼 吸 ATP 的 合 成 药 物 转 运 蛋 白 活 性 细 胞 凋 亡 信 号 转 导 和 基 因 表 达 此 外, 它 能 提 高 药 物 通 过 血 脑 和 肠 道 屏 障 的 能 力, 并 且 引 起 其 在 体 内 外 的 基 因 表 达 和 转 录 激 活 总 之, 普 朗 尼 克 具 有 广 谱 生 物 反 应 修 改 活 性, 并 因 此 在 新 兴 的 纳 米 领 域 占 有 一 席 之 地 普 朗 尼 克 嵌 段 共 聚 物 是 由 亲 水 的 聚 氧 乙 烯 和 疏 水 的 聚 氧 丙 烯 排 列 成 A-B-A 形 式 的 三 嵌 段 共 聚 物, 即 PEO-PPO- PEO( 聚 氧 乙 烯 聚 氧 丙 烯 聚 氧 乙 烯 ) 形 式 SP1049C Ⅰ 期 临 床 试 验 纳 入 了 26 名 晚 期 实 体 瘤 患 者, 它 的 主 要 毒 副 反 应 为 白 细 胞 减 少 中 性 粒 细 胞 减 少 和 口 腔 炎 药 代 动 力 学 分 析 揭 示 阿 霉 素 清 除 时 间 较 传 统 剂 型 的 阿 霉 素 延 长 根 据 RECIST 标 准, 共 21 例 患 者 可 以 评 价 疗 效, 无 完 全 缓 解 和 部 分 缓 解 ;14 例 患 者 疾 病 有 一 定 进 展 ; 其 余 患 者 均 为 疾 病 稳 定 [20] SP1049C 在 食 管 癌 和 胃 食 管 交 界 性 癌 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 表 现 较 为 出 众, 尽 管 样 本 量 只 有 21 例 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 说 服 力 稍 有 欠 缺, 但 对 于 末 线 患 者, 单 药 治 疗 有 9 例 患 者 达 到 部 分 缓 解, 再 加 上 疾 病 稳 定 的 患 者, 总 的 临 床 获 益 率 高 达 89%, 中 位 生 存 期 达 10 月 [21], 这 样 的 结 果 已 然 令 人 叹 为 观 止 了 SP1049C Ⅲ 期 临 床 22

26 试 验 正 在 与 FDA 进 行 沟 通, 适 应 症 与 Ⅱ 期 相 同 S u p r a t e k 制 药 的 其 它 药 物, 如 S P C S P C S P C SP1012C 及 SP1060C-O 仍 然 处 于 临 床 前 研 发 阶 段, 它 们 都 是 针 对 晚 期 肿 瘤 适 应 症 的 抗 肿 瘤 药 物 2.6 ADI-PEG 20 ADI-PEG20 是 一 个 Polaris 制 药 正 在 开 发 的 用 于 治 疗 癌 症 的 生 物 制 剂, 主 要 针 对 代 谢 缺 陷 的 肿 瘤 细 胞, 这 类 肿 瘤 细 胞 与 正 常 细 胞 不 同, 无 法 在 内 部 合 成 精 氨 酸 由 于 精 氨 酸 是 蛋 白 质 合 成 和 细 胞 生 存 的 必 需 氨 基 酸 之 一, 肿 瘤 细 胞 会 需 要 依 赖 于 外 部 精 氨 酸 的 供 应 才 能 持 续 增 殖 ADI-PEG20 则 设 计 用 PEG 来 包 裹 精 氨 酸 脱 亚 胺 酶, 试 图 消 耗 外 部 精 氨 酸, 从 而 导 致 精 氨 酸 依 赖 性 肿 瘤 细 胞 死 亡, 而 对 正 常 细 胞 则 没 有 杀 伤 作 用 在 精 氨 酸 降 解 途 径 中, 最 具 代 表 性 的 为 精 氨 酸 脱 亚 胺 酶 (argininedeiminase, ADI) 途 径 精 氨 酸 脱 亚 胺 酶 催 化 该 途 径 中 的 第 一 步 反 应, 可 将 精 氨 酸 不 可 逆 催 化 降 解 为 瓜 氨 酸 和 氨 Gill 等 首 次 发 现 来 源 于 支 原 体 的 ADI 能 抑 制 小 鼠 淋 巴 瘤 L5178Y 细 胞 生 长 [22], 从 而 意 识 到 ADI 具 有 药 用 抗 肿 瘤 活 性 ADI-PEG20 目 前 已 经 开 展 了 多 个 肿 瘤 适 应 症, 包 括 肝 癌 黑 色 素 瘤 非 小 细 胞 肺 癌 AML 及 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 等 的 临 床 试 验 研 发 进 度 最 快 的 当 属 肝 癌 这 一 适 应 症,2011 年 开 展 了 全 球 多 中 心 试 验, 主 要 治 疗 人 群 为 肝 细 胞 癌 末 线 患 者 原 发 性 肝 细 胞 癌 在 肿 瘤 治 疗 领 域 几 乎 是 一 个 难 以 攻 克 的 神 话 从 索 拉 非 尼 上 市 之 后, 其 它 蜂 拥 而 上 的 靶 向 药 物 接 二 连 三 地 失 败, 从 而 成 就 了 索 拉 非 尼 的 霸 主 地 位 ADI- PEG20 Ⅲ 期 临 床 预 计 2016 年 结 束, 其 结 果 让 人 期 待, 也 许 能 够 改 善 末 线 肝 细 胞 癌 患 者 无 药 可 治 的 现 状 回 顾 ADI-PEG20 肝 细 胞 癌 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 结 果, 可 以 看 到 Polaris 制 药 还 算 是 比 较 沉 稳 的, 在 欧 美 地 区 和 亚 洲 地 区 分 别 开 展 了 两 个 临 床 试 验 [23,24] 在 欧 美 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 纳 入 80 例 患 者, 分 别 给 予 80 IU/m 2 和 160 IU/m 2 ADI- PEG20 通 过 RECIST 评 价 疗 效, 有 1 例 患 者 达 到 完 全 缓 解,1 例 患 者 达 到 部 分 缓 解,46 例 患 者 疾 病 稳 定, 中 位 生 存 期 达 到 15.8 月, 常 见 的 不 良 反 应 为 一 过 性 脑 病 皮 肤 刺 激 注 射 部 位 不 适 和 低 热 在 亚 洲 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 纳 入 71 例 患 者, 分 别 给 予 160 IU/m 2 和 320 IU/m 2 ADI-PEG20 通 过 RECIST 评 价 疗 效, 无 完 全 缓 解 和 部 分 缓 解 病 人, 中 位 无 病 生 存 期 为 1.8 月, 中 位 生 存 期 达 到 7.3 月,3/4 级 毒 副 作 用 为 疲 乏 和 高 尿 酸 血 症 从 Ⅱ 期 临 床 试 验 结 果 分 析 ADI-PEG20 针 对 肝 细 胞 癌 的 杀 伤 作 用 较 弱, 大 部 分 患 者 能 够 维 持 疾 病 稳 定 状 态, 加 上 安 全 性 较 佳,Ⅲ 期 临 床 试 验 结 果 很 让 人 期 待 该 公 司 另 外 一 个 同 类 产 品 Uricase-PEG 20 为 PEG 包 装 的 尿 酸 氧 化 酶, 用 于 治 疗 高 尿 酸 血 症 痛 风 和 肿 瘤 溶 解 综 合 征, 目 前 仍 处 在 Ⅰ 期 临 床 研 发 阶 段 2.7 BIND-014 BI ND 生 物 科 学 正 在 开 发 的 纳 米 抗 癌 药 BIND-014( 图 7), 已 经 完 成 Ⅰ 期 临 床 试 验, 这 是 利 用 BIND 生 物 科 学 的 Accurin 技 术 平 台 开 发 出 来 的 23

27 生 命 奥 秘 保 护 层 ( 灰 色 ) 生 物 可 降 解 的 聚 合 物 包 裹 药 物 并 使 其 对 人 体 免 疫 系 统 呈 现 隐 形 状 态 治 疗 药 物 载 量 ( 红 色 ) 纳 米 粒 可 以 递 送 大 量 的 分 子 靶 向 分 子 ( 蓝 色 ) 纳 米 粒 表 面 小 分 子 引 导 复 合 体 到 达 靶 位 图 7 BIND-014 示 意 图 图 片 来 源 :Sheridan C. (2012) Proof of concept for next-generation nanoparticle drugs in humans. Nature biotechnology, 30(6): Accurin 纳 米 粒 由 共 聚 物 制 备 而 成, 包 括 疏 水 的 聚 酯 部 分 和 亲 水 的 聚 乙 二 醇 部 分 在 水 里, 这 些 多 聚 物 的 链 可 缩 成 纳 米 微 粒, 亲 水 部 分 在 表 面, 疏 水 部 分 在 核 心, 而 在 核 心 里 可 包 裹 多 种 抗 癌 药 Accurins 平 台 还 把 靶 向 配 体 连 接 在 纳 米 微 粒 上, 这 种 配 体 可 以 和 癌 细 胞 表 面 的 生 物 分 子 相 互 作 用 这 些 配 体 共 价 连 接 在 亲 水 链 的 末 端, 修 饰 微 粒 的 表 面 这 种 设 计 为 主 动 靶 向 效 应, 与 前 述 的 EPR 效 应 不 同 BIND- 014 上 连 接 的 配 体 是 一 个 可 以 和 前 列 腺 特 异 膜 抗 原 结 合 的 小 分 子, 前 列 腺 特 异 膜 抗 原 存 在 于 前 列 腺 癌 细 胞 的 表 面 以 及 非 前 列 腺 实 体 瘤 中 血 管 上,BIND-014 携 带 的 抗 肿 瘤 药 物 是 多 西 他 赛 BIND-014 直 径 约 100 纳 米, 是 首 个 进 入 人 体 临 床 研 究 的 靶 向 性 及 程 序 性 纳 米 药 物, BIND-014 通 过 有 效 靶 向 肿 瘤 表 达 的 某 种 受 体 获 得 了 高 肿 瘤 药 物 浓 度, 此 外 还 显 示 了 可 与 原 型 化 疗 药 物 多 西 紫 杉 醇 (docetaxel) 相 比 较 的 更 为 显 著 的 疗 效 安 全 性 和 药 理 特 性 研 究 结 果 表 明 通 过 将 药 物 包 裹 在 纳 米 颗 粒 中 直 接 靶 向 肿 瘤 位 点 BIND-014 显 示 出 了 差 异 性 的 高 药 物 浓 度 更 好 的 疗 效 和 安 全 性 药 代 动 力 学 特 性 研 究 数 据 显 示 了 长 时 间 的 血 液 循 环, 以 及 受 控 的 药 物 释 放 相 比 于 常 规 的 多 西 他 赛, 在 超 过 24 小 时 后 BIND-014 血 浆 药 物 浓 度 仍 至 少 高 100 倍, 瘤 内 药 物 浓 度 高 10 倍, 且 在 多 个 肿 瘤 模 型 中 显 示 了 长 时 间 增 强 的 肿 瘤 生 长 抑 制 此 外, 针 对 大 量 晚 期 和 转 移 性 实 体 瘤 患 者 的 初 步 临 床 数 据 也 表 明 BIND-014 显 示 了 不 同 于 常 规 多 西 紫 杉 醇 的 药 理 学 特 性, 以 低 于 多 西 他 赛 紫 杉 醇 临 床 常 规 的 剂 量 导 致 了 肿 瘤 缩 小 [25] BIND-014 现 在 仍 处 在 Ⅱ 期 临 床 试 验 阶 段, 适 应 症 分 别 为 前 列 腺 癌 和 非 小 细 胞 肺 癌 2.8 SGT-53 SynerGene 治 疗 公 司 研 发 的 首 推 产 品 SGT-53 的 Ⅰ 期 临 床 试 验 结 果 发 表 在 分 子 疗 法 (Molecular Therapy ) 杂 志 上, 该 研 究 对 其 安 全 性 和 初 步 疗 效 进 行 了 探 索 SGT-53 通 过 纳 米 脂 质 体 的 形 式 运 载 人 野 生 型 p53 DNA, 在 脂 质 体 上 加 入 了 转 铁 蛋 白 受 体 单 链 抗 体, 意 图 通 过 主 动 靶 向 特 异 性 作 用 24

28 将 该 药 物 引 领 到 高 表 达 转 铁 蛋 白 受 体 的 肿 瘤 细 胞 周 围 富 集 p53 是 抑 癌 基 因 在 所 有 恶 性 肿 瘤 中, 50% 以 上 会 出 现 该 基 因 的 突 变 p53 基 因 突 变 后, 由 于 空 间 构 象 发 生 改 变, 失 去 了 对 细 胞 生 长 凋 亡 和 DNA 修 复 的 调 控 作 用, 所 以 它 会 由 抑 癌 基 因 转 变 为 癌 基 因 p53 蛋 白 主 要 分 布 于 细 胞 核 浆, 能 与 DNA 特 异 结 合, 其 活 性 受 磷 酸 化 乙 酰 化 甲 基 化 及 泛 素 化 等 翻 译 后 修 饰 调 控 正 常 p53 在 细 胞 周 期 G1 期 检 查 DNA 损 伤 点, 监 视 基 因 组 的 完 整 性 如 有 损 伤, p53 蛋 白 阻 止 DNA 复 制, 以 提 供 足 够 的 时 间 使 损 伤 的 DNA 修 复 ; 如 果 修 复 失 败,p53 蛋 白 则 引 发 细 胞 凋 亡 ; 如 果 p53 基 因 发 生 突 变, 将 会 失 去 对 细 胞 增 殖 的 控 制, 导 致 细 胞 癌 变 转 铁 蛋 白 受 体 (Transferrin receptor, TfR) 是 机 体 介 导 铁 代 谢 的 重 要 蛋 白 质 分 子, 它 在 铁 的 运 输 转 化 和 利 用 中 起 着 关 键 作 用 近 年 来 随 着 对 转 铁 蛋 白 受 体 研 究 的 深 入, 发 现 转 铁 蛋 白 及 其 受 体 除 运 输 铁 的 功 能 外, 还 与 细 胞 生 长 和 增 殖 及 其 肿 瘤 细 胞 的 代 谢 有 关 在 肿 瘤 细 胞 表 面 存 在 着 大 量 的 转 铁 蛋 白 受 体, 这 为 靶 向 转 铁 蛋 白 受 体 高 表 达 的 肿 瘤 细 胞 提 供 了 新 的 途 径 SGT-53 Ⅰ 期 临 床 试 验 显 示 有 良 好 的 安 全 性, 有 效 性 方 面, 在 入 组 11 例 晚 期 肿 瘤 患 者 中 8 例 患 者 达 到 疾 病 稳 定 的 状 态, 中 位 生 存 时 间 为 340 天 1 例 腺 样 囊 性 癌 患 者 从 不 可 手 术 切 除 的 状 态 转 变 为 可 手 术 切 除 的 状 态 SGT- 53 在 转 移 性 肿 瘤 中 积 聚, 而 在 正 常 的 皮 肤 组 织 中 则 无 此 现 象 该 药 后 续 与 某 些 化 疗 药 物 联 合 使 用 治 疗 肿 瘤 具 有 较 为 广 阔 的 前 景 [26] 纳 米 微 粒 并 不 仅 限 于 运 送 小 分 子 化 疗 药, 还 有 能 力 运 送 大 分 子 的 生 物 药 物, 像 sirna 这 种 核 酸 药 物 如 果 没 有 合 适 载 体, 进 入 体 内 很 快 就 会 被 破 坏 掉 2.9 ALN-VSP ALN-TTR 和 ALN-PCS 这 些 药 物 均 来 自 于 Alnylam 制 药, 公 司 创 始 人 之 一 Phillip A. Sharp 凭 借 首 次 证 实 哺 乳 动 物 细 胞 存 在 RNAi 现 象 而 拿 到 1993 年 的 诺 贝 尔 奖 Alnylam 制 药 是 sirna 治 疗 领 域 的 国 际 领 头 羊, 在 很 多 方 面 都 走 在 前 列 sirna 治 疗 的 一 个 最 大 问 题 就 是 递 送 系 统, 与 DNA 相 比,siRNA 的 稳 定 性 更 差 在 此 种 意 义 上, 纳 米 制 剂 的 兴 起 成 就 了 sirna 治 疗 Alnylam 制 药 的 递 送 系 统 主 要 采 用 脂 质 纳 米 颗 粒, 这 一 项 技 术 主 要 来 自 Tekmira 制 药, 两 家 公 司 因 为 此 技 术 进 行 了 诉 讼, 最 后 达 成 协 议, 明 确 了 技 术 归 属 和 控 制 权 现 在 GalNAc-siRNA 共 轭 物 是 一 种 专 有 的 Alnylam 递 送 平 台,GalNAc 即 为 N- 乙 酰 半 乳 糖 胺, 旨 在 利 用 肝 细 胞 唾 液 酸 糖 蛋 白 受 体 摄 取 途 径 实 现 RNAi 药 物 的 靶 向 递 送 去 唾 液 酸 糖 蛋 白 受 体 (asialoglycoprotein receptor, ASGP-R) 是 肝 脏 实 质 细 胞 表 达 丰 富 的 一 种 异 源 低 聚 物 的 内 吞 受 体, 具 有 对 糖 的 特 异 性 由 于 各 种 糖 蛋 白 在 用 酶 水 解 或 用 酸 解 除 去 末 端 唾 液 酸 后, 暴 露 出 的 次 末 端 是 半 乳 糖 残 基, 所 以 ASGP-R 的 糖 结 合 特 异 性 实 际 上 在 于 半 乳 糖 基, 故 又 称 半 乳 糖 特 异 性 受 体 利 用 ASGP-R 的 这 一 特 性 可 以 将 一 些 外 源 的 功 能 性 物 质 经 过 半 乳 糖 等 修 饰 后, 定 向 地 转 入 肝 细 胞 中 发 挥 作 用 25

29 生 命 奥 秘 纳 米 脂 质 体 组 分 : 纺 锤 体 驱 动 蛋 白 1,2- 二 亚 油 基 氧 基 -N,N- 二 甲 基 氨 基 丙 烷 血 管 内 皮 生 长 因 子 二 棕 榈 酰 磷 脂 酰 胆 碱 部 分 聚 乙 二 醇 2000-C-N,N- 二 甲 基 氨 基 丙 烷 图 8 ALN-VSP 示 意 图 图 片 来 源 :Gollob J. Phase I Dose Escalation Study of ALN-VSP02, a novel RNAi therapeutic for solid tumors with liver involvement. ASCO Annual Meeting. 2011: 4-8. A L N - V S P 脂 质 纳 米 颗 粒 ( 图 8 ) 中 包 裹 了 两 种 不 同 的 s i R N A, 一 个 针 对 血 管 内 皮 生 长 因 子 (vascular endothelial growth factor, VEGF), 另 一 个 针 对 纺 锤 体 驱 动 蛋 白 (kinesin spindle protein, KSP) 癌 细 胞 的 生 长 转 移 依 赖 新 生 血 管 的 形 成,VEGF 是 最 有 效 的 促 血 管 生 长 因 子, 在 VEGF 的 靶 向 药 物 刚 刚 兴 起 的 时 候 大 家 都 对 这 个 靶 点 寄 予 极 高 的 期 望 KSP 是 一 种 对 有 丝 分 裂 纺 锤 体 的 形 成 起 关 键 作 用 的 驱 动 蛋 白, 其 抑 制 剂 能 阻 碍 细 胞 周 期 正 常 分 裂 控 制 肿 瘤 细 胞 的 增 殖, 具 有 很 强 的 杀 伤 作 用, 将 这 两 者 合 二 为 一, 体 现 了 药 物 设 计 者 试 图 从 多 个 途 径 杀 灭 肿 瘤 的 愿 景 ALN-VSP 仍 然 停 留 在 Ⅰ 期 临 床 试 验 结 束 的 研 发 阶 段 本 研 究 纳 入 41 例 晚 期 肿 瘤 患 者, 最 常 见 的 副 作 用 包 括 疲 劳 恶 心 及 发 热 采 用 RECIST 评 估 疗 效, 其 中 一 例 肝 内 多 灶 转 移 的 子 宫 内 膜 癌 患 者 获 得 完 全 缓 解, 多 数 病 人 呈 现 疾 病 稳 定 状 态, 并 持 续 六 个 月 以 上, 其 中 一 例 肝 内 多 灶 转 移 的 子 宫 内 膜 癌 患 者 获 得 完 全 缓 解 [27] 中 美 合 资 的 世 方 药 业 有 限 公 司 获 得 ALN- VSP 在 中 国 ( 包 括 香 港 澳 门 和 台 湾 ) 的 独 家 开 发 和 商 品 化 权 益, 共 同 开 发 ALN-VSP 用 于 治 疗 原 发 性 肝 癌,Alnylam 制 药 将 保 留 在 世 界 其 他 地 区 的 所 有 权 益 这 次 收 购 发 生 在 2012 年, 至 今 未 有 ALN-VSP Ⅱ 期 临 床 试 验 的 任 何 消 息 ALN-TTR 是 一 种 皮 下 注 射 给 药 的 RNAi 疗 法, 靶 向 于 甲 状 腺 素 ( T T R ) 基 因, 用 于 TTR 介 导 的 淀 粉 样 变 (ATTR) 的 靶 向 治 疗 家 族 性 淀 粉 样 多 发 性 神 经 病 变 (Familial Amyloidotic Polyneuropathy, FAP) 为 一 种 罕 见 的 染 色 体 显 性 遗 传 疾 病, 因 为 某 些 蛋 白 的 基 因 突 变, 导 致 其 结 构 出 现 变 化, 使 得 这 些 原 本 为 水 溶 性 的 蛋 白 形 成 类 淀 粉 纤 维, 并 在 细 胞 外 沉 积 而 致 病 家 族 性 淀 粉 样 多 发 性 神 经 病 变 中 较 常 见 的 TTR 类 淀 粉 沉 积 症 又 可 依 类 淀 粉 侵 犯 的 位 置 分 为 三 型 : 神 经 型 (neuropathic form) 软 脑 膜 型 (leptomeningeal form) 和 心 脏 型 (cardiac form) 根 据 不 同 的 侵 犯 部 位 以 及 严 重 程 度, 临 床 表 现 不 尽 相 同 美 国 26

30 目 前 约 有 20 万 FAP 患 者 年, A l n y l a m 制 药 与 赛 诺 菲 ( S a n o f i ) 旗 下 健 赞 ( G e n z y m e ) 达 成 了 独 家 联 盟, 在 日 本 及 亚 太 地 区 开 发 及 商 业 化 RNAi 疗 法, 包 括 ALN-TTR02 和 ALN- TTRsc, 用 于 ATTR 的 治 疗 目 前, 该 项 目 已 经 完 成 了 Ⅱ 期 临 床 试 验, 获 得 了 让 人 赞 叹 的 疗 效,Ⅲ 期 临 床 试 验 正 在 进 行, 相 信 很 快 就 可 以 应 用 于 此 类 罕 见 病 患 者 [28] ALN-PCS 是 一 种 新 型 降 脂 药 物, 特 异 性 针 对 PCSK9 靶 点 PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin kexin 9) 也 就 是 大 名 鼎 鼎 的 前 蛋 白 转 化 酶 枯 草 溶 菌 素 9, 它 是 近 年 来 药 物 靶 点 的 一 个 里 程 碑 式 的 发 现 PCSK9 基 因 突 变 与 胆 固 醇 代 谢 相 关 人 类 存 在 PCSK9 基 因 突 变, 并 且 与 LDL-C 水 平 下 降 及 冠 心 病 风 险 降 低 有 关 关 于 这 个 靶 点 的 发 现 有 相 当 多 的 文 章 进 行 过 报 道, 在 第 51 期 生 命 奥 秘 中 也 有 详 细 的 阐 述, 在 这 里 不 再 赘 述 此 外, 有 证 据 表 明, 他 汀 治 疗 可 增 加 患 者 血 浆 中 PCSK9 的 含 量 随 着 他 汀 药 物 剂 量 增 加, 这 一 药 物 机 理 有 可 能 会 影 响 他 汀 药 物 疗 效 针 对 PCSK9 阻 断 抗 体 的 临 床 研 究 已 经 证 实, 无 论 有 无 联 合 他 汀 治 疗,PCSK9 阻 断 抗 体 均 可 显 著 降 低 健 康 人 群 或 高 胆 固 醇 血 症 个 体 的 LDL-C 水 平 这 也 是 大 家 将 PCSK9 看 作 后 立 普 妥 时 代 代 表 的 一 个 重 要 依 据 ALN-PCS 的 Ⅰ 期 临 床 试 验 显 示 其 卓 越 的 安 全 性 和 良 好 的 疗 效 [29] 目 前 正 在 进 行 Ⅱ 期 临 床 试 验 从 笔 者 的 角 度 来 看, 该 药 物 在 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 中 可 能 有 较 好 的 应 用, 但 想 取 代 他 汀 在 血 脂 异 常 中 的 治 疗 地 位 仍 然 有 很 长 的 路 要 走 2.10 CALAA-01 CALAA-01 是 Arrowhead 研 究 公 司 旗 下 Calando 制 药 研 发 的 一 个 产 品, 它 作 为 第 一 个 RNA 干 扰 药 物 曾 经 被 寄 予 厚 望 CALAA-01 是 应 用 RONDEL 平 台 开 发 出 来 的 RONDEL 开 发 的 纳 米 微 粒 包 含 正 电 荷 基 团, 当 和 带 负 电 的 sirna 混 合 后 可 以 组 装 成 直 径 小 于 100nm 的 微 粒, s i R N A 在 核 心, 环 糊 精 基 团 在 表 面 CALAA-01 用 转 铁 蛋 白 作 为 靶 向 配 体, 其 设 计 思 路 是 当 CALAA-01 到 达 癌 细 胞 后, 纳 米 微 粒 通 过 内 吞 作 用 进 入 细 胞, 在 进 入 细 胞 后, 纳 米 微 粒 会 解 旋, 把 sirna 释 放 到 胞 浆 内 发 挥 作 用 sirna 靶 标 为 核 糖 核 苷 还 原 酶 M2 (RRM2), 是 DNA 合 成 和 修 复 的 关 键 酶 和 限 速 酶, 对 细 胞 的 增 殖 和 分 化 起 着 调 控 作 用 基 于 此, 该 酶 是 细 胞 增 殖 与 分 化 及 抗 癌 药 物 开 发 的 重 要 靶 点 Ⅰ 期 临 床 试 验 结 果 表 明, 这 种 纳 米 颗 粒 能 以 剂 量 依 赖 的 方 式 定 位 在 肿 瘤 细 胞 上, 而 不 是 定 位 在 正 常 表 皮 附 近 同 时 RRM2 在 mrna 和 蛋 白 质 水 平 上 的 表 达 都 下 降 了 切 片 样 本 的 分 析 结 果 已 经 显 示 这 种 RNA 干 扰 效 用 可 以 持 续 数 周 [30] 该 研 究 在 2010 年 发 布, 迄 今 为 止 仍 然 未 检 索 到 任 何 关 于 其 后 续 试 验 的 讯 息 2.11 REXIN-G 2007 年 菲 律 宾 食 品 药 品 管 理 局 (BFAD) 批 准 Epeius 生 物 技 术 公 司 的 运 载 专 利 突 变 细 胞 周 期 控 制 基 因 纳 米 粒 注 射 剂 Rexin-G 上 市, 用 于 靶 向 治 疗 各 种 肿 瘤 BFAD 这 一 行 为 在 未 有 任 何 大 型 临 床 试 验 数 据 的 前 提 下 将 首 个 病 毒 载 体 纳 米 制 剂 推 向 了 临 床 应 用 Rexin-G 纳 米 粒 仅 100 nm 大 小, 通 过 逆 转 录 病 毒 载 体 纳 入 细 胞 周 期 蛋 白 G1 突 变 的 基 因, 靶 向 性 特 异 作 用 于 肿 瘤 细 胞, 通 过 调 控 细 胞 周 期 来 抑 制 肿 瘤 的 生 长 Rexin-G 治 疗 吉 西 他 滨 耐 药 的 晚 期 胰 腺 癌 的 Ⅰ/Ⅱ 期 研 究 中, 研 究 人 员 经 过 两 年 的 随 访, 未 发 现 长 期 蓄 积 性 的 毒 性, 患 者 的 血 清 中 没 有 检 测 到 载 体 的 中 和 抗 体, 外 周 血 淋 巴 细 胞 也 没 有 发 现 载 体 DNA 的 整 合 与 逆 转 录 病 毒 的 复 制 激 活 以 上 研 究 结 果 显 示 Rexin-G 单 药 应 用 比 较 安 全, 患 者 耐 受 性 良 好, 在 足 够 的 剂 量 水 平 下 可 能 明 显 延 长 PFS 和 OS [31] 尽 管 该 药 物 同 时 开 展 了 乳 腺 癌 结 直 肠 癌 和 肉 瘤 等 肿 瘤 适 应 症 的 研 究, 但 仍 然 未 见 其 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 任 何 消 息, 从 2007 年 至 今 似 乎 只 有 BFAD 这 一 官 方 机 构 认 可 该 药 物 27

31 生 命 奥 秘 四 纳 米 药 物 的 瓶 颈 当 下 纳 米 药 物 俨 然 成 为 制 药 领 域 的 国 际 热 点 技 术 方 法, 然 而 在 笔 者 罗 列 完 研 发 中 的 纳 米 药 物 和 已 经 上 市 的 纳 米 药 物 之 后, 不 难 发 现, 纳 米 药 物 研 究 的 火 热 和 上 市 药 品 的 稀 疏 甚 至 于 罕 见 是 完 全 无 法 对 等 的, 并 且 已 经 上 市 和 正 在 研 发 的 纳 米 药 物 适 应 症 几 乎 均 为 肿 瘤 也 就 是 说, 目 前 纳 米 药 物 大 多 以 较 为 难 治 性 的 疾 病 为 目 标 适 应 症 此 现 象 本 身 就 暗 示 了 纳 米 药 物 仍 然 有 非 常 多 的 未 知 存 在, 因 其 可 能 带 来 非 预 期 的 风 险, 开 发 时 为 了 平 衡 风 险 / 获 益 比, 从 而 选 择 了 肿 瘤 治 疗 领 域 作 为 其 首 当 其 冲 的 试 炼 场 域 研 发 纳 米 药 物 通 常 主 要 解 决 两 个 方 面 的 问 题 : 一 个 是 改 变 难 溶 性 药 物 的 溶 解 性 能, 减 少 某 些 特 殊 辅 料 的 使 用, 提 高 载 药 量 和 体 内 暴 露 量, 从 而 降 低 毒 性, 提 高 疗 效 ; 另 一 个 是 实 现 定 向 给 药, 增 加 药 效 靶 器 官 的 暴 露 量 减 少 毒 性 靶 器 官 的 暴 露 量, 从 而 提 高 疗 效, 降 低 毒 性 然 而, 纳 米 药 物 具 有 的 这 些 优 势 也 带 来 了 其 它 的 风 险 采 用 纳 米 技 术 制 备 的 药 物 有 可 能 会 改 变 原 化 合 物 及 其 制 剂 的 安 全 性 和 有 效 性 特 征, 对 这 样 的 药 物 是 否 应 该 建 立 一 套 完 全 不 同 于 非 临 床 评 价 的 体 系 仍 然 是 一 个 悬 而 未 决 的 问 题 目 前 国 内 外 均 没 有 成 熟 的 技 术 规 范, 国 际 上 也 无 相 应 指 导 原 则 出 台 在 这 里, 笔 者 尝 试 归 纳 纳 米 药 物 在 稳 定 性 有 效 性 和 安 全 性 方 面 的 瓶 颈 效 应 1. 稳 定 性 纳 米 药 物 的 稳 定 性 应 当 是 其 自 身 的 优 势 之 一, 理 论 上 纳 米 药 物 可 以 增 加 药 物 稳 定 性, 然 而, 这 就 对 生 产 工 艺 质 量 控 制 等 方 面 需 要 近 乎 严 苛 的 要 求 由 于 纳 米 药 物 的 粒 径 是 其 进 入 人 体 后 的 特 性 发 挥 的 决 定 性 因 素, 在 生 产 规 模 下, 各 个 批 次 的 纳 米 药 物 都 严 格 保 持 在 非 常 窄 的 粒 径 范 围 内 并 非 轻 而 易 举 之 事, 因 此 其 生 产 成 本 和 效 率 控 制 仍 然 有 待 进 一 步 提 高 纳 米 药 物 载 体 自 身 的 稳 定 性 也 是 一 个 关 键 问 题 纳 米 药 物 包 装 率 药 物 渗 漏 的 问 题 控 释 和 缓 释 剂 型 的 严 格 控 制, 这 些 对 于 纳 米 药 物 的 质 量 控 制 都 是 挑 战 生 产 过 程 成 本 过 高, 工 艺 不 稳 定 和 制 备 过 程 中 引 入 的 少 量 不 易 去 除 的 有 毒 物 质 残 留 等 关 于 稳 定 性 差 异 的 潜 在 风 险 最 终 还 将 会 影 响 药 物 的 有 效 性 和 安 全 性 2. 有 效 性 纳 米 药 物 会 改 变 相 应 原 药 物 在 体 内 的 行 为, 靶 部 位 局 部 药 物 浓 度 发 生 改 变 从 而 带 来 有 效 性 方 面 的 变 化 在 纳 米 药 物 中, 我 们 总 是 希 望 其 有 效 性 能 够 大 幅 度 提 升, 然 而, 现 有 的 结 果 却 往 往 不 尽 如 人 意 甚 至 某 些 新 闻 报 道 竟 然 将 纳 米 药 物 等 28

32 同 为 治 愈 绝 症, 如 肿 瘤 的 神 药 然 而, 多 数 临 床 试 验 研 究 表 明, 纳 米 药 物 并 不 能 够 在 有 效 性 上 有 大 幅 度 地 提 升 或 者 没 有 任 何 提 升, 甚 至 某 些 纳 米 药 物 的 有 效 性 还 不 如 原 药 不 得 不 承 认 纳 米 技 术 工 艺 的 发 展 异 常 迅 猛, 基 于 实 验 室 的 数 据 可 以 说 让 人 喜 出 望 外, 相 形 之 下 临 床 试 验 的 数 据 则 捉 襟 见 肘 就 已 经 上 市 的 Doxil 而 言, 是 否 能 够 检 索 到 Doxil 和 其 原 药 阿 霉 素 对 比 的 临 床 试 验 数 据? 是 否 Doxil 在 有 效 性 上 更 好? 我 想 这 个 问 题 可 能 很 多 研 究 者 都 是 有 答 案 的, 只 是 大 家 选 择 了 不 作 为 和 沉 默 而 已 [9] 无 独 有 偶, 在 已 经 上 市 的 白 蛋 白 结 合 紫 杉 醇 已 经 被 多 国 批 准 用 于 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌, 但 仔 细 看 一 下 其 Ⅲb 期 临 床 试 验 数 据, 尽 管 对 比 溶 媒, 白 蛋 白 结 合 紫 杉 醇 达 到 客 观 缓 解 率 的 终 点 指 标 ( 主 要 由 于 部 分 缓 解 的 获 益 ), 但 在 总 生 存 期 上 的 获 益 并 没 有 统 计 学 差 异 不 过, 令 人 欣 慰 的 是, 至 少 安 全 性 优 于 对 照 组 [32] 再 者, 非 肿 瘤 类 适 应 症 的 用 于 治 疗 血 脂 异 常 的 非 诺 贝 特 在 其 纳 米 剂 型 上 市 后 与 非 诺 贝 特 原 药 的 有 效 性 上 提 升 又 有 多 少? 在 后 续 研 发 的 药 物 中, 如 EZN-2208 甚 至 在 某 些 适 应 症 的 临 床 试 验 中, 结 果 甚 至 还 不 如 原 药 [17] 从 靶 向 治 疗 上 看, 纳 米 药 物 可 以 增 加 药 物 递 送 的 靶 向 性, 然 而, 很 少 有 文 章 会 给 出 以 下 的 数 据 : 在 利 用 受 体 配 体 结 合 的 主 动 靶 向 治 疗 肿 瘤 患 者 的 临 床 试 验 研 究 中, 仅 有 % 的 药 物 能 够 到 达 靶 位, 大 于 99% 的 药 物 都 丧 失 了 所 谓 的 靶 向 面 对 这 样 的 结 果, 我 们 只 能 非 常 无 奈 地 自 嘲 这 就 是 当 下 呼 声 最 高 的 靶 向 治 疗 [11]! 纳 米 药 物 提 供 了 EPR 这 一 被 动 靶 向 效 应, 但 目 前 为 止 并 没 有 更 多 的 数 据 去 显 示 被 动 靶 向 能 在 多 大 程 度 上 提 高 靶 向 性 据 某 些 该 领 域 教 授 的 研 究 认 为, 这 一 比 例 也 没 有 超 过 3%, 也 许, 与 % 相 比, 已 然 是 相 当 大 的 提 高 了 在 此 罗 列 纳 米 药 物 在 有 效 性 上 的 败 北 并 非 为 了 否 认 纳 米 药 物 的 有 效 性, 只 是 让 大 家 了 解 纳 米 药 物 仍 然 有 其 自 身 局 限 性, 尤 其 在 现 阶 段, 多 数 纳 米 药 物 仍 然 只 是 针 对 老 药 的 一 些 剂 型 进 行 的 改 造 在 原 药 的 基 础 上 继 续 挖 掘 原 药 的 治 疗 潜 能, 本 身 即 是 一 种 挑 战 笔 者 更 希 望 看 到 纳 米 科 技 在 医 药 中 的 应 用 更 趋 向 于 合 理 化, 而 非 一 味 追 求 新 的 技 术 噱 头, 而 且 并 非 所 有 的 药 物 都 适 宜 制 成 纳 米 剂 型, 随 着 对 新 生 事 物 新 奇 感 的 渐 渐 消 退, 围 绕 纳 米 技 术 展 开 的 大 肆 炒 作 和 兴 奋 激 动 也 渐 次 减 弱 纳 米 药 物 的 研 发 应 该 渐 趋 理 性 化 在 新 药 研 发 中, 应 该 仍 然 从 源 头 开 始, 有 更 多 的 更 新 的, 也 更 安 全 有 效 的 靶 点 和 治 疗 手 段 涌 现 出 来, 这 才 能 成 为 治 疗 领 域 的 希 望 3. 安 全 性 安 全 性 研 究 是 当 务 之 急, 同 时 也 是 纳 米 医 药 产 品 健 康 发 展 的 最 严 重 的 瓶 颈 这 一 点 乍 一 看 让 人 有 些 费 解, 因 为 安 全 性 也 是 纳 米 药 物 的 优 势 之 一 纳 米 药 物 的 安 全 性 还 需 要 追 溯 至 其 开 发 之 滥 觞 推 动 纳 米 药 物 发 展 的 人, 处 在 发 现 纳 米 技 术 广 泛 的 应 用 和 优 势 的 狂 喜 中, 极 有 可 能 未 充 分 意 识 到 该 如 何 着 手 解 决 纳 米 药 物 存 在 的 风 险 和 某 些 不 确 定 因 素 这 一 思 路 在 早 期 医 药 研 发 中 体 现 为 更 多 的 注 重 疗 效 而 忽 略 其 安 全 性 的 隐 患 在 纳 米 药 物 中, 与 纳 米 技 术 工 艺 的 发 展 相 比, 这 些 技 术 工 艺 的 毒 性 研 究 望 尘 莫 及, 这 是 非 常 不 好 的 趋 势 因 为 潜 在 的 风 险 可 能 非 常 严 重 : 许 多 纳 米 粒 子 小 到 足 以 通 过 或 穿 透 细 胞 膜, 其 化 学 反 应 却 远 超 过 同 等 体 积 的 其 它 材 料, 但 它 们 会 以 何 种 方 式 造 成 危 害 目 前 还 不 是 很 清 楚 在 纳 米 药 物 推 向 市 场 前, 各 个 国 家 和 地 区 的 药 品 监 管 机 构 扮 演 着 守 门 人 的 角 色, 安 全 29

33 生 命 奥 秘 性 在 他 们 的 考 量 中 甚 至 更 加 重 要 但 一 直 到 现 在, 走 在 药 物 创 新 前 列 的 美 国 FDA 仍 然 没 有 正 式 的 指 南 用 于 规 范 纳 米 药 物 的 安 全 性 评 价 而 针 对 以 往 药 物 的 临 床 前 和 临 床 的 药 物 安 全 性 评 价 可 能 并 不 适 用 于 纳 米 药 物 纳 米 药 物 的 药 理 毒 理 研 究 内 容 涉 及 全 面 的 药 效 毒 性 及 药 代 研 究, 由 于 小 尺 寸 效 应 量 子 效 应 和 巨 大 比 表 面 积 等, 纳 米 材 料 具 有 特 殊 的 物 理 化 学 性 质 纳 米 材 料 在 进 入 生 命 体 后, 与 生 命 体 相 互 作 用 所 产 生 的 化 学 特 性 生 物 活 性 与 化 学 成 分 相 同 的 常 规 物 质 有 很 大 不 同, 有 可 能 给 人 类 健 康 带 来 严 重 损 害, 并 成 为 许 多 重 大 疾 病 的 诱 因 纳 米 药 物 和 大 颗 粒 药 物 相 比, 在 特 征 生 物 代 谢 动 力 学 和 效 应 上 均 存 在 差 异 ( 表 4), 从 这 一 核 心 的 特 点 出 发, 深 入 探 究 纳 米 药 物 的 毒 理 学 作 用 是 迫 切 并 且 必 须 的 表 4 纳 米 粒 和 大 颗 粒 相 比, 在 特 征 生 物 代 谢 动 力 学 和 效 应 上 对 比 纳 米 粒 (<100 nm) 大 颗 粒 (>500 nm) 一 般 特 性 比 表 面 积 空 气 和 液 体 中 凝 集 呼 吸 道 沉 积 蛋 白 质 / 脂 质 体 外 吸 收 转 运 至 次 级 靶 器 官 清 除 粘 膜 纤 毛 肺 泡 巨 噬 细 胞 上 皮 细 胞 淋 巴 循 环 血 循 环 感 觉 神 经 元 ( 摄 取 和 转 运 ) 蛋 白 质 / 脂 质 体 内 吸 收 进 入 细 胞 摄 取 线 粒 体 细 胞 核 直 接 效 应 ( 药 学 性 质 和 剂 量 相 关 ) 次 级 靶 器 官 给 药 途 径 炎 症 氧 化 应 激 活 化 信 号 基 因 毒 性 致 癌 性 高 可 能 ( 介 质 表 面 特 性 依 赖 ) 通 过 呼 吸 道 扩 散 是 ; 重 要 代 谢 特 点 是 可 能 极 少 是 是 是 是 是 是 (caveolae; clathrin; 脂 筏 ; 扩 散 ) 是 是 (<40 nm) 是 是 是 是 是 一 部 分 是 低 几 乎 不 可 能 在 呼 吸 道 沉 降 积 聚 被 拦 截 低 效 一 般 不 ( 在 肝 脏 过 载 下 例 外 ) 高 效 高 效 过 载 情 况 下 过 载 情 况 下 过 载 情 况 下 否 一 部 分 主 要 为 吞 噬 细 胞 否 否 否 是 是 是 是 否 是 表 格 来 源 :Oberdörster G. (2010) Safety assessment for nanotechnology and nanomedicine: concepts of nanotoxicology. Journal of internal medicine, 267(1): 纳 米 药 物 独 特 的 药 学 特 性 对 其 药 理 毒 理 特 性 有 重 要 影 响 和 决 定 性 作 用, 不 同 粒 径 的 纳 米 药 物 会 影 响 体 内 特 征, 继 而 影 响 其 药 效 和 毒 性 评 价 纳 米 药 物 的 非 临 床 安 全 性 需 结 合 其 制 备 过 程 或 药 学 特 征 来 考 虑 例 如, 体 内 有 些 组 织 中 的 毛 细 血 管 内 皮 细 胞 间 是 不 连 续 的, 这 些 不 连 续 内 皮 细 胞 连 接 存 在 一 些 窗 口 结 构, 而 这 些 窗 口 结 构 有 助 于 纳 米 颗 粒 通 过 内 皮 细 胞 进 入 这 些 组 织, 从 而 实 现 纳 米 颗 粒 在 组 织 中 的 吸 收 体 内 具 有 不 连 续 内 皮 细 胞 结 构 的 组 织 主 要 30

34 有 肝 脏 脾 脏 及 骨 髓 等, 这 些 组 织 被 称 为 网 状 内 皮 系 统 人 体 中 的 肿 瘤 组 织 也 往 往 具 有 不 连 续 的 内 皮 细 胞 结 构, 这 有 助 于 提 高 药 物 在 肿 瘤 组 织 的 渗 透 和 滞 留, 很 多 抗 肿 瘤 药 物 也 是 基 于 此 解 剖 结 构 以 EPR 效 应 设 计, 并 以 纳 米 颗 粒 作 为 药 物 载 体, 试 图 达 到 向 肿 瘤 组 织 靶 向 用 药 的 目 的 纳 米 颗 粒 的 大 小 将 在 很 大 程 度 上 影 响 纳 米 颗 粒 通 过 这 种 不 连 续 内 皮 结 构, 也 将 影 响 纳 米 颗 粒 的 生 物 利 用 度 和 药 物 利 用 效 率 另 外, 肝 脏 脾 脏 和 骨 髓 等 组 织 中 富 含 的 巨 噬 细 胞 也 是 纳 米 颗 粒 容 易 在 这 些 组 织 中 聚 集 的 主 要 原 因 纳 米 颗 粒 的 粒 径 大 小 表 面 电 荷 和 表 面 性 质 是 影 响 纳 米 颗 粒 体 内 药 代 动 力 学 的 主 要 因 素 纳 米 分 子 药 物 如 果 以 口 服 或 吸 入 给 药 时, 通 常 可 提 高 生 物 利 用 度, 相 同 剂 量 下 可 导 致 暴 露 量 升 高 而 出 现 毒 性, 因 此 有 效 性 和 安 全 性 方 面 需 进 行 必 要 的 试 验 研 究 并 重 新 进 行 风 险 评 估 纳 米 制 剂 静 脉 注 射 后, 体 内 行 为 分 布 等 可 能 发 生 改 变, 进 而 带 来 安 全 性 特 征 的 改 变 在 不 同 给 药 途 径 的 研 究 中 常 常 难 免 产 生 这 样 两 个 误 区, 一 个 是 认 为 纳 米 药 物 给 药 后 由 于 小 尺 寸 效 应 可 以 从 给 药 部 位 迅 速 分 布 至 其 它 器 官, 但 在 大 鼠 上 的 一 项 研 究 指 出, 吸 入 给 药 15~80nm 的 纳 米 粒, 只 有 大 约 1~2% 分 布 至 肺 外 器 官 ; 另 一 个 误 区 是 认 为 不 同 的 给 药 途 径 对 纳 米 药 物 的 生 物 分 布 没 有 影 响, 而 事 实 上 通 过 和 呼 吸 道 给 药 以 及 口 服 透 皮 吸 收 对 于 纳 米 药 物 进 入 循 环 中 的 量 差 异 很 大 如 图 9 所 示, 纳 米 药 物 通 过 动 和 呼 吸 道 给 药 其 代 谢 参 数 差 异 相 当 明 显 气 管 内 和 静 脉 内 给 药 途 径 递 送 纳 米 粒 两 种 不 同 的 体 内 给 药 方 式 = 两 种 不 同 的 进 入 循 环 的 点 和 两 种 不 同 的 剂 量 和 剂 量 率 气 管 内 的 肺 静 脉 内 的 低 气 管 内 给 药 吸 入 高 剂 量 和 剂 量 率 肝 脏 以 及 其 它 器 官 剂 量 剂 量 率 次 级 修 饰 进 入 循 环 进 入 速 率 高 高 血 浆 静 脉 高 高 低 / 高 高 低 上 皮 分 泌 液 动 脉 低 图 9 纳 米 药 物 通 过 动 和 呼 吸 道 给 药 其 代 谢 参 数 差 异 显 著 纳 米 药 物 由 呼 吸 道 给 药 和 具 有 不 同 的 代 谢 机 制, 进 入 血 液 循 环 中 的 量 和 速 度 取 决 于 不 同 的 氧 化 程 度, 这 均 会 影 响 纳 米 药 物 最 终 的 生 物 分 布 图 片 来 源 :Oberdörster G. (2010) Safety assessment for nanotechnology and nanomedicine: concepts of nanotoxicology. Journal of internal medicine, 267(1):

35 生 命 奥 秘 因 此 在 药 代 动 力 学 比 较 研 究 的 基 础 上, 需 要 进 行 安 全 性 对 比 研 究, 包 括 生 物 相 容 性 安 全 药 理 学 重 复 给 药 毒 性 试 验 以 及 其 他 安 全 性 试 验 等 其 中 生 物 相 容 性 研 究 内 容 非 常 重 要, 除 了 当 前 制 剂 溶 血 性 研 究 的 内 容 外, 还 包 括 细 胞 分 布 摄 取, 对 细 胞 成 分 的 影 响 等 组 织 分 布 发 生 改 变 很 可 能 会 带 来 毒 性 靶 器 官 的 改 变, 因 此, 根 据 组 织 分 布 研 究 的 结 果, 除 了 常 规 重 复 给 药 毒 性 试 验 外, 可 能 还 需 要 其 它 有 针 对 性 的 研 究 内 容, 如 生 殖 毒 性 研 究 及 特 定 器 官 毒 性 研 究 等 除 此 之 外, 在 遗 传 上 人 是 多 种 多 样 的, 有 许 多 人 群 对 纳 米 药 物 非 常 敏 感 当 下 对 小 尺 寸 特 性 可 能 存 在 的 危 害 作 用 公 众 并 不 陌 生, 抬 头 仰 望 天 空 中 驱 散 不 开 的 雾 霾, 亦 即 大 家 习 以 为 常 的 PM2.5, 不 过 是 空 气 中 直 径 小 于 等 于 2.5 微 米 的 颗 粒 物 当 尺 寸 达 到 纳 米 级 别 后, 在 给 人 们 带 来 难 以 预 料 的 好 处 之 外, 也 可 能 带 来 不 可 想 象 的 灾 难 这 些 纳 米 材 料 进 入 生 命 体 后, 是 否 会 导 致 特 殊 的 生 物 效 应? 这 些 效 应 对 生 命 过 程 和 人 体 健 康 是 有 益 还 是 有 害? 对 于 这 些 问 题, 都 需 要 纳 米 毒 理 学 的 深 入 研 究, 也 就 是 研 究 纳 米 颗 粒 依 赖 其 形 状 大 小 原 始 材 料 表 面 大 小 带 电 荷 以 及 用 量 作 用 时 间 等 方 面 所 表 现 出 的 生 物 和 毒 理 学 的 基 本 规 律 纳 米 药 物 对 于 整 个 环 境 的 安 全 性 也 没 有 得 到 充 分 的 阐 释 在 这 里 并 不 限 于 讨 论 其 生 产 过 程 中 对 环 境 造 成 的 污 染, 而 是 基 于 纳 米 的 特 性 对 环 境 的 潜 在 危 险, 纳 米 药 物 在 加 工 过 程 中, 使 用 后 均 可 能 进 入 环 境, 对 公 共 卫 生 均 在 安 全 性 上 有 风 险 研 究 表 明 纳 米 级 颗 粒 可 以 在 空 气 水 和 土 壤 中 毫 无 阻 碍 地 穿 越 [33] 那 么, 纳 米 产 品 在 生 产 和 使 用 过 程 中 就 可 能 会 进 入 自 然 环 境, 给 人 们 带 来 危 害 在 伦 敦 的 雾 都 历 史 上,1952 年 最 为 严 重 的 一 次, 有 4700 人 因 呼 吸 道 疾 病 而 死 亡, 雾 散 之 后 的 两 个 月 内 又 有 8000 多 人 死 于 非 命 英 当 局 组 织 科 学 人 员 对 造 成 烟 雾 毒 害 的 原 因 进 行 了 深 入 调 研, 结 果 显 示 危 害 主 要 来 自 煤 炭 燃 烧 释 放 出 的 烟 尘 中 含 有 的 三 氧 化 二 铁 等 细 小 的 纳 米 颗 粒 的 大 量 增 加 [34] 纳 米 新 药 的 研 发 费 用 相 当 高 昂, 但 如 果 发 现 这 些 药 物 具 有 潜 在 的 不 可 控 的 远 期 毒 性, 消 除 相 应 风 险 的 费 用 会 更 高, 并 最 终 会 以 人 类 的 健 康 作 为 代 价 如 果 潜 在 的 毒 理 学 问 题 不 解 决, 纳 米 医 药 的 许 多 研 究 成 果 都 将 和 临 床 应 用 擦 身 而 过, 毒 性 和 安 全 性 问 题 就 会 成 为 纳 米 医 药 研 究 面 临 的 一 个 巨 大 的 挑 战 和 纳 米 医 药 实 现 产 业 化 的 最 重 要 的 阻 力 32

36 五 结 语 : 纳 米 药 物 的 未 来 纳 米 药 物 与 常 规 药 物 相 比, 具 有 颗 粒 小 比 表 面 积 大 表 面 反 应 活 性 高 活 性 中 心 多 及 吸 附 能 力 强 等 特 性, 因 此 可 能 具 有 以 下 优 势 ( 表 5) 表 5 纳 米 药 物 优 势 小 结 控 释 和 缓 释 药 物, 改 变 药 物 在 体 内 的 半 衰 期, 延 长 作 用 时 间 ; 减 轻 甚 至 消 除 毒 副 作 用, 在 保 证 药 效 的 前 提 下 减 少 用 药 量, 或 因 耐 受 性 改 善 而 提 高 疗 效 ; 改 变 膜 转 运 机 制 ; 增 加 药 物 对 生 物 膜 的 透 过 性 ; 增 加 药 物 溶 解 度, 提 高 制 剂 的 载 药 量 ; 有 利 于 药 物 的 局 部 滞 留, 如 EPR 效 应, 增 加 药 物 与 肠 壁 接 触 的 时 间 和 面 积, 提 高 口 服 药 物 吸 收 利 用 度 ; 防 止 酶 对 药 物 的 降 解, 提 高 药 物 胃 肠 稳 定 性, 保 护 核 苷 酸, 防 止 它 被 核 酸 酶 降 解 ; 建 立 新 的 给 药 途 径 目 前 纳 米 药 物 研 究 的 主 要 领 域 集 中 于 利 用 纳 米 技 术 改 良 传 统 的 分 子 药 物, 研 发 通 过 药 物 靶 向 试 剂 来 携 带 已 有 的 药 物, 实 现 靶 向 输 运 降 低 毒 副 作 用 及 提 高 难 溶 药 物 的 溶 解 度 等 ; 或 者 发 现 全 新 的 纳 米 药 物, 如 利 用 崭 新 的 纳 米 结 构 或 纳 米 特 性, 发 现 基 于 新 型 纳 米 颗 粒 的 高 效 低 毒 的 治 疗 或 诊 断 药 物 然 而 并 非 人 人 都 对 纳 米 医 药 领 域 有 乐 观 的 [35] 预 期 2012 年 12 月,Venditto 等 人 抛 出 恨 铁 不 成 钢 的 论 调, 慨 叹 肿 瘤 治 疗 领 域 如 此 高 产 的 科 学 研 究, 对 应 的 却 是 罕 见 的 上 市 纳 米 药 物 次 年 3 月,Juliano 撰 文 Nanomedicine: is the wave cresting? [36], 指 出 纳 米 药 物 的 困 境 : 研 究 基 金 缩 水, 研 发 阻 力, 有 效 性 欠 缺 及 安 全 性 隐 患 给 人 一 种 纳 米 药 物 似 乎 难 免 步 入 明 日 黄 花 之 运 但 是 纳 米 药 物 毕 竟 凭 借 其 独 特 的 优 势, 突 破 了 传 统 药 物 的 局 限, 挖 掘 出 传 统 药 物 的 治 疗 潜 能, 解 决 了 新 一 代 核 酸 类 药 物 的 递 送 问 题, 使 得 某 些 新 的 治 疗 方 法 成 为 可 能 在 经 历 了 约 20 年 的 研 究 积 淀 和 高 速 发 展 后, 相 应 的 纳 米 药 物 国 际 注 册 法 规 也 将 逐 渐 完 善, 纳 米 毒 理 学 的 研 究 也 在 为 其 安 全 性 的 控 制 提 供 依 据, 新 兴 的 纳 米 药 物 仍 然 不 断 涌 现 虽 然 纳 米 药 物 的 开 发 上 市 还 存 在 着 许 多 的 科 学 与 技 术 问 题, 以 及 工 程 化 方 面 的 障 碍, 但 是 众 多 的 纳 米 药 物 的 上 市 已 经 勾 勒 出 纳 米 医 药 领 域 的 宏 伟 蓝 图 因 此, 纳 米 药 物 方 兴 未 艾 在 可 预 见 的 未 来, 纳 米 药 物 将 为 人 类 健 康 事 业 带 来 深 远 的 影 响 33

37 生 命 奥 秘 参 考 文 献 1. Feynman R P. There's plenty of room at the bottom. (1960) Engineering and Science, 23(5): European Science Foundation s Forward Look Nanomedicine: An EMRC Consensus Opinion, 2005; 3. Kim B Y S, Rutka J T, Chan W C W. Nanomedicine. (2010) New England Journal of Medicine, 363(25): Villiers, M. M., Aramwit, P.,Kwon, G. S. Nanotechnology in drug delivery. (2009) Springer:New York, pp Letchford K, Burt H. A review of the formation and classification of amphiphilic block copolymer nanoparticulate structures: micelles, nanospheres, nanocapsules and polymersomes. (2007) European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 65(3): O'Donnell P B, McGinity J W. Preparation of microspheres by the solvent evaporation technique. (1997) Advanced drug delivery reviews, 28(1): Galvin P, Thompson D, Ryan K B, et al. Nanoparticle-based drug delivery: Case studies for cancer and cardiovascular applications. (2012) Cellular and Molecular Life Sciences, 69(3): Ventola C L. The nanomedicine revolution: part 2: current and future clinical applications. (2012) Pharmacy and Therapeutics, 37(10): Barenholz Y C. Doxil the first FDA-approved nano-drug: lessons learned. (2012) Journal of controlled release, 160(2): Von Hoff D D, Ervin T, Arena F P, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. (2013) New England Journal of Medicine, 369(18): Duncan R, Gaspar R. Nanomedicine (s) under the microscope. (2011) Molecular pharmaceutics, 8(6): Feldman E J, Lancet J E, Kolitz J E, et al. First-in-man study of CPX-351: a liposomal carrier containing cytarabine and daunorubicin in a fixed 5: 1 molar ratio for the treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemia. (2011) Journal of Clinical Oncology, 29(8): Lancet J E, Cortes J E, Kovacsovics T, et al. A comparison of CR versus CRi response following CPX-351 treatment of newly diagnosed AML in elderly patients (pts). (2012) JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 30(15). 14. Weiss G J, Chao J, Neidhart J D, et al. First-in-human phase 1/2a trial of CRLX101, a cyclodextrin-containing polymercamptothecin nanopharmaceutical in patients with advanced solid tumor malignancies. (2013) Investigational new drugs, 31(4): Kurzrock R, Goel S, Wheler J, et al. Safety, pharmacokinetics, and activity of EZN 2208, a novel conjugate of polyethylene glycol and SN38, in patients with advanced malignancies. (2012) Cancer, 118(24): Patnaik A, Papadopoulos K P, Tolcher A W, et al. Phase I dose-escalation study of EZN-2208 (PEG-SN38), a novel conjugate of poly (ethylene) glycol and SN38, administered weekly in patients with advanced cancer. (2013) Cancer chemotherapy and pharmacology, 71(6): Garrett C R, Bekaii Saab T S, Ryan T, et al. Randomized phase 2 study of pegylated SN 38 (EZN 2208) or irinotecan plus cetuximab in patients with advanced colorectal cancer. (2013) Cancer, 119(24): Osborne C R C, O Shaughnessy J A, Steinberg M S, et al. Final analysis of Phase 2 study of EZN-2208 (PEG-SN38) in metastatic breast cancer (MBC) demonstrates activity in patients with triple negative breast cancer (TNBC) and in platinum pretreated patients. (2012) Am Soc Preclin Oncol, Poster, Wood B J, Poon R T, Locklin J K, et al. Phase I study of heat-deployed liposomal doxorubicin during radiofrequency ablation for hepatic malignancies. (2012) Journal of Vascular and Interventional Radiology, 23(2): e Danson S, Ferry D, Alakhov V, et al. Phase I dose escalation and pharmacokinetic study of pluronic polymer-bound doxorubicin (SP1049C) in patients with advanced cancer. (2004) British journal of cancer, 90(11): Valle J W, Armstrong A, Newman C, et al. A phase 2 study of SP1049C, doxorubicin in P-glycoprotein-targeting pluronics, in patients with advanced adenocarcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction. (2011) Investigational new drugs, 29(5): Gill P, Pan J. Inhibition of cell division in L5178Y cells by arginine-degrading mycoplasmas: the role of arginine deiminase. (1970) Canadian journal of microbiology, 16(6): Glazer E S, Piccirillo M, Albino V, et al. Phase II study of pegylated arginine deiminase for nonresectable and metastatic hepatocellular carcinoma. (2010) Journal of Clinical Oncology, 28(13): Yang T S, Lu S N, Chao Y, et al. A randomised phase II study of pegylated arginine deiminase (ADI-PEG 20) in Asian advanced hepatocellular carcinoma patients. (2010) British journal of cancer, 103(7):

38 25. Von Hoff D D, Mita M, Eisenberg P, et al. A phase I study of BIND-014, a PSMA-targeted nanoparticle containing docetaxel, in patients with refractory solid tumors. (2013) Abstract LB-203 presented at the annual meeting of the American Association for Cancer Research. 26. Senzer N, Nemunaitis J, Nemunaitis D, et al. Phase I study of a systemically delivered p53 nanoparticle in advanced solid tumors. (2013) Molecular Therapy, 21(5): Tabernero J, Shapiro G I, LoRusso P M, et al. First-in-humans trial of an RNA interference therapeutic targeting VEGF and KSP in cancer patients with liver involvement. (2013) Cancer discovery, 3(4): Coelho T, Adams D, Silva A, et al. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis. (2013) New England Journal of Medicine, 369(9): Fitzgerald K, Frank-Kamenetsky M, Shulga-Morskaya S, et al. Effect of an RNA interference drug on the synthesis of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and the concentration of serum LDL cholesterol in healthy volunteers: a randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. (2014) The Lancet, 383(9911): Davis M E, Zuckerman J E, Choi C H J, et al. Evidence of RNAi in humans from systemically administered sirna via targeted nanoparticles. (2010) Nature, 464(7291): Chawla S P, Chua V S, Fernandez L, et al. Advanced phase I/II studies of targeted gene delivery in vivo: intravenous Rexin-G for gemcitabine-resistant metastatic pancreatic cancer. (2010) Molecular Therapy, 18(2): Socinski M A, Bondarenko I, Karaseva N A, et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non small-cell lung cancer: final results of a phase III trial. (2012) Journal of Clinical Oncology, 30(17): Colvin V L. The potential environmental impact of engineered nanomaterials. (2003) Nature biotechnology, 21(10): Murr L E, Garza K M. Natural and anthropogenic environmental nanoparticulates: Their microstructural characterization and respiratory health implications. (2009) Atmospheric Environment, 43(17): Venditto V J, Szoka Jr F C. Cancer nanomedicines: So many papers and so few drugs!. (2013) Advanced drug delivery reviews, 65(1): Juliano R. Nanomedicine: is the wave cresting?. (2013) Nature Reviews Drug Discovery, 12(3):

39 生 命 奥 秘 Tel: / [email protected] Web: 36

40 生 命 奥 秘 mirna ID hsa-let-7a hsa-let-7b hsa-let-7c hsa-let-7d hsa-let-7e hsa-let-7f hsa-let-7g hsa-let-7i hsa-mir-98 mirna SEQ UGAGGUAGUAGGUUGUAUAGUU UGAGGUAGUAGGUUGUGUGGUU UGAGGUAGUAGGUUGUAUGGUU AGAGGUAGUAGGUUGCAUAGUU UGAGGUAGGAGGUUGUAUAGUU UGAGGUAGUAGAUUGUAUAGUU UGAGGUAGUAGUUUGUACAGUU UGAGGUAGUAGUUUGUGCUGUU UGAGGUAGUAAGUUGUAUUGUU mirna 质 粒 模 板 mirna qpcr Detection System 的 相 对 检 测 分 辨 率 All-in-OneTM mirna Q-PCR Primer let-7a let-7b let-7c let-7d let-7e let-7f let-7g let-7i mir-98 hsa-let-7a % 0.01% 0.33% 0.08% 3.21% 0.41% 0.00% 0.00% 0.00% hsa-let-7b 0.00% % 0.42% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% hsa-let-7c 0.32% 2.05% % 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% hsa-let-7d 8.97% 0.00% 0.00% % 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% hsa-let-7e 1.51% 0.00% 0.01% 0.00% % 0.01% 0.00% 0.00% 0.00% hsa-let-7f 2.67% 0.00% 0.01% 0.00% 0.04% % 0.00% 0.00% 0.00% hsa-let-7g 0.17% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.04% % 0.00% 0.00% hsa-let-7i 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.01% % 0.00% hsa-mir % 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% % 表 2. 通 过 各 mirna 特 异 引 物 分 别 检 测 人 类 let 系 列 mirnas Tel: / [email protected] Web: 37

41 热 点 Hot Topics 减 重 手 术 的 术 式 选 择 难 题 胃 旁 路 手 术 可 以 对 包 括 肥 胖 症 糖 尿 病 等 在 内 的 一 系 列 健 康 问 题 起 到 抑 制 作 用 研 究 者 们 正 致 力 于 寻 找 个 中 原 因 每 个 星 期, 座 落 于 宾 夕 法 尼 亚 州 的 匹 兹 堡 医 学 中 心 都 会 迎 来 大 约 20 位 患 者, 前 来 咨 询 有 关 减 重 手 术 的 相 关 问 题 护 士 会 向 他 们 询 问 并 记 录 病 史, 并 对 其 进 行 一 系 列 的 常 规 体 检 ; 然 后, 由 外 科 医 生 与 患 者 就 手 术 方 式 进 行 讨 论 Anita Courcoulas 是 该 医 学 中 心 微 创 胃 旁 路 手 术 及 普 外 科 的 主 任, 在 过 去 的 25 年 间, 她 与 患 者 间 进 行 过 无 数 次 这 样 的 谈 话 在 这 些 年 里, 她 与 患 者 在 谈 话 时 所 使 用 的 信 息 与 病 例, 发 生 了 巨 大 的 变 化 这 得 益 于 广 泛 开 展 的 临 床 试 验 现 在, 她 终 于 可 以 比 较 自 信 地 告 诉 患 者, 此 类 手 术 不 仅 仅 可 以 帮 助 他 们 显 著 地 减 少 体 重, 同 时, 还 能 有 效 降 低 心 脏 病 中 风 癌 症 的 患 病 率 以 及 死 亡 率 其 中, 最 常 见 的 一 种 术 式 是 Roux-en-Y 胃 肠 吻 合 手 术, 该 术 式 可 以 将 胃 容 量 缩 减 到 一 个 鸡 蛋 大 小 接 受 此 手 术 的 糖 尿 病 患 者 中, 多 达 60% 在 术 后 数 年 里 糖 尿 病 症 状 得 以 缓 解 当 然, 此 类 手 术 也 有 一 定 的 缺 点, 这 也 是 必 须 要 告 知 患 者 的 例 如, 手 术 费 用 ( 大 约 在 25,000 美 元 ); 有 可 能 产 生 与 摘 除 胆 囊 类 似 的 术 后 并 发 症 ; 可 能 导 致 营 养 不 良, 或 者 对 某 些 食 物 不 耐 受 但 是, 在 手 术 谈 话 中 让 患 者 感 38

42 生 命 奥 秘 到 最 难 以 抉 择 的 是 手 术 预 后 的 不 确 定 性 也 就 是 说, 此 类 手 术 并 非 对 每 个 人 都 有 效, 对 部 分 人 而 言, 体 重 减 轻 也 可 能 只 是 维 持 很 短 暂 的 时 间 目 前, 临 床 医 生 还 不 清 楚 胃 旁 路 手 术 及 其 它 类 似 的 手 术 为 何 可 以 抑 制 糖 尿 病 及 其 它 疾 病 的 发 生 一 直 以 来 的 观 点 是, 这 主 要 是 由 于 患 者 体 重 在 术 后 降 低 了 一 般 其 体 重 可 以 降 低 多 达 四 分 之 一 但 是, 在 上 世 纪 八 十 年 代, 就 有 研 究 者 发 现 一 些 患 者 在 接 受 手 术 后, 新 陈 代 谢 速 度 加 快, 这 表 明 还 有 其 它 因 素 对 疾 病 控 制 发 挥 着 作 用 目 前, 已 经 有 研 究 者 进 行 了 大 量 的 动 物 实 验, 对 机 体 在 接 受 手 术 后 会 产 生 哪 些 新 陈 代 谢 方 面 的 改 变 进 行 探 究 这 些 改 变 主 要 源 于 为 了 适 应 术 后 新 的 机 体 环 境, 这 些 环 境 改 变 包 括 : 肠 道 菌 群 胆 汁 酸 激 素 分 泌 以 及 组 织 生 长 等 人 们 都 希 望 通 过 研 究 可 以 阐 明 术 后 机 体 到 底 会 出 现 哪 些 变 化, 可 以 帮 助 临 床 医 生 去 判 断 哪 些 患 者 能 从 手 术 中 受 益, 甚 至 进 一 步 可 以 通 过 改 变 患 者 新 陈 代 谢 水 平 来 控 制 疾 病, 而 不 必 进 行 手 术 与 饥 饿 作 战 1952 年, 外 科 医 生 Vi ktor Henrikson 在 瑞 典 进 行 了 首 例 减 重 手 术 ( B a r i a t r i c surgery) 他 将 一 名 女 性 患 者 长 达 105 厘 米 的 小 肠 通 过 手 术 移 除 了 但 是, 这 个 手 术 并 未 帮 助 该 患 者 减 轻 体 重, 却 治 好 了 她 的 便 秘, 并 且 提 高 了 她 新 陈 代 谢 的 速 度 根 据 Henrikson 临 床 病 例 报 告 中 所 描 述 的, 该 患 者 对 手 术 很 满 意, 并 且 主 观 感 觉 比 以 前 更 加 健 康, 精 力 更 加 充 沛 在 接 下 来 的 20 多 年 里, 美 国 的 外 科 医 生 对 手 术 术 式 进 行 了 不 断 地 改 进 他 们 将 小 肠 从 两 端 截 断, 然 后 把 中 间 部 分 全 部 移 除, 只 留 下 大 约 40 厘 米 的 长 度, 把 两 端 重 新 接 在 一 起 这 种 方 法 被 称 作 小 肠 绕 道 术, 可 以 使 患 者 体 重 显 著 减 少, 但 同 时 也 会 产 生 一 系 列 令 人 不 舒 服 的 副 作 用, 如 肠 胀 气 腹 泻 烧 心 及 脱 水 等 经 绕 道 术 的 小 肠 内 菌 群 会 持 续 增 高, 肝 脏 也 会 受 到 感 染 每 个 人 都 认 识 到, 如 果 这 种 情 况 持 续 五 年, 你 的 肝 脏 就 完 了, 华 盛 顿 大 学 的 内 分 泌 学 家 David Cummings 说 如 今, 胃 旁 路 手 术 的 金 标 准 术 式 是 Rouxen-Y 吻 合 术 该 术 式 于 1977 年 创 立, 手 术 中, 在 患 者 胃 部 顶 端 缝 成 一 个 小 囊, 并 与 小 肠 相 连, 被 绕 过 的 胃 部 与 小 肠 重 新 相 连, 形 成 一 个 Y 字 形 状, 继 续 发 挥 运 载 液 体 和 微 生 物 的 作 用, 以 防 止 溃 烂 的 发 生 在 实 施 胃 旁 路 手 术 之 初, 外 科 医 生 就 发 现 该 手 术 可 以 提 高 患 者 的 新 陈 代 谢 速 率 : 患 者 的 血 糖 水 平 在 一 周 左 右 就 会 恢 复 正 常 我 们 对 于 改 善 速 度 之 快 感 到 很 惊 讶, 尽 管 患 者 在 短 期 内 仍 然 呈 现 肥 胖 状 态 一 份 1987 年 的 研 究 报 告 中 这 样 写 道, 该 报 告 对 397 例 手 术 进 行 了 记 载 患 者 表 示, 他 们 不 再 像 手 术 前 那 么 容 易 觉 得 饥 饿, 吃 正 餐 和 零 食 比 以 前 都 减 少 了 经 过 一 段 时 间, 他 们 的 饮 食 偏 好 也 随 之 发 生 了 变 化 ; 一 些 非 学 术 类 报 道 中 曾 提 到, 手 术 之 后, 患 者 更 倾 向 选 择 沙 拉, 而 不 是 甜 点 或 者 脂 肪 含 量 高 的 其 它 食 品 显 然, 这 类 改 变 并 不 能 简 单 的 用 胃 容 量 减 小 来 解 释,Cummings 说 道 如 果 原 因 这 么 简 单 的 话, 那 么 最 有 可 能 的 情 况 时, 患 者 的 饮 食 方 式 变 成 了 少 吃 多 餐, 而 不 一 定 会 真 正 减 少 能 量 的 摄 入 人 们 不 禁 十 分 好 奇, 到 底 是 什 么 改 变 了 患 者 的 饥 饿 感 呢? 2002 年,Cummings 等 人 发 现 了 第 一 个 与 旁 路 手 术 相 关 的 生 化 标 志 物 他 们 对 数 十 名 患 者 血 液 中 的 饥 饿 激 素 (ghrelin) 水 平 进 行 了 监 测, 饥 饿 激 素 是 由 胃 肠 道 细 胞 所 分 泌 的 正 常 情 况 下, 当 胃 部 排 空 时, 饥 饿 激 素 水 平 会 陡 然 升 高, 在 进 食 后, 随 之 下 降 Cummings 在 研 究 中 则 发 现, 胃 旁 路 手 术 抑 制 39

43 了 这 种 激 素 水 平 的 波 动 原 本 存 在 的 饥 饿 激 素 峰 值 与 最 低 值 的 交 替 出 现 现 象 消 失 了, 取 而 代 之 的 是 十 分 平 缓 的 改 变 这 是 个 相 当 重 要 的 发 现, Cummings 说 但 是, 想 要 对 这 其 中 存 在 的 根 本 机 制 有 所 了 解, 需 要 采 用 动 物 模 型 Lee Kaplan 是 位 于 波 士 顿 的 马 萨 诸 塞 州 综 合 医 院 减 肥 中 心 的 主 任 他 把 目 光 投 向 了 大 鼠 尽 管 其 内 脏 的 尺 寸 意 味 着 这 个 任 务 并 不 轻 松 他 从 希 腊 招 了 一 名 外 科 医 生, 名 叫 Nicholas Stylopoulos, 作 为 他 的 搭 档, 与 其 它 研 究 小 组 一 起 合 作, 开 始 对 接 受 胃 旁 路 手 术 的 动 物 进 行 研 究 研 究 表 明, 和 在 人 体 内 一 样, 胃 旁 路 手 术 可 以 使 大 鼠 血 糖 水 平 更 加 稳 定, 新 陈 代 谢 速 率 增 高, 并 促 使 大 鼠 更 倾 向 于 选 择 低 脂 饮 食 肠 道 菌 群 环 境 其 中 一 个 解 释 可 能 来 自 于 胃 肠 道 内 寄 居 的 数 以 万 亿 的 微 生 物 2009 年, 来 自 亚 利 桑 那 州 立 大 学 (Arizona State University) 的 Rosa Krajmalnik-Brown 等 人 对 3 名 接 受 了 胃 旁 路 手 术 患 者 的 粪 便 中 存 在 的 细 菌 进 行 了 测 序 与 肥 胖 及 正 常 体 重 的 对 照 组 相 比 较, 这 3 名 患 者 肠 道 内 的 厚 壁 菌 门 (Firmicutes phylum) 细 菌 较 少, 而 变 形 菌 纲 (Gammaproteobacteria) 类 细 菌 则 较 多 即 使 样 本 量 如 此 之 小, 我 们 还 是 可 以 得 出 具 有 统 计 学 意 义 的 结 果, 因 为 上 述 微 生 物 群 的 数 量 改 变 实 在 是 太 大 了, Krajmalnik- Brown 说 研 究 者 尚 未 阐 明 这 些 微 生 物 的 改 变 是 从 何 而 来 有 一 种 可 能 是, 属 于 厚 壁 菌 门 的 细 菌 在 有 氧 环 境 中 无 法 存 活, 而 胃 肠 道 变 短 意 味 着 原 本 会 在 小 肠 内 消 耗 掉 的 氧 气 进 入 了 大 肠 ; 还 有 一 种 可 能 性 是, 手 术 后, 食 物 消 化 的 速 度 变 快 了 ( 研 究 小 组 并 未 对 手 术 前 的 患 者 进 行 肠 道 微 生 物 检 测, 但 目 前 他 们 正 在 进 行 追 踪 研 究, 将 手 术 前 后 的 微 生 物 状 况 进 行 比 较 ) 对 大 鼠 所 做 的 研 究 表 明, 接 受 胃 旁 路 手 术 后, 大 鼠 体 内 的 微 生 物 菌 群 也 会 发 生 类 似 改 变 上 述 肠 道 内 微 生 物 菌 群 的 改 变 是 否 会 对 健 康 产 生 影 响, 目 前 还 很 难 断 言, 但 已 有 研 究 表 明, 微 生 物 改 变 会 带 来 新 陈 代 谢 速 度 的 改 变 Kaplan 等 人 对 肥 胖 小 鼠 进 行 了 胃 旁 路 手 术, 然 后 把 其 胃 肠 道 内 改 变 了 的 微 生 物 菌 群 转 移 到 无 菌 的 小 鼠 体 内 这 些 受 体 小 鼠 并 不 是 肥 胖 小 鼠, 但 在 接 受 了 上 述 菌 群 后, 体 重 还 是 减 轻 了 大 约 5% 有 研 究 证 据 表 明, 新 陈 代 谢 调 控 可 能 起 始 于 胃 肠 道, 然 后 给 大 脑 肝 脏 胰 腺 肾 脏 和 免 疫 系 统 发 送 相 应 指 令 认 为 多 种 信 号 产 生 于 肠 道, 是 一 种 崭 新 的 思 路, Kaplan 说 举 一 个 例 子, 已 经 有 研 究 者 发 现 胆 汁 酸 在 肠 道 信 号 传 导 中 发 挥 作 用 这 些 酸 性 液 体 可 以 促 进 脂 肪 乳 化, 从 而 使 脂 类 物 质 更 加 高 效 地 进 行 代 谢 但 是, 胆 汁 酸 也 可 以 发 挥 激 素 的 作 用, 向 位 于 肠 道 内 的 受 体 发 送 信 号 美 国 密 歇 根 大 学 医 学 中 心 (University of Michigan Health System) 的 神 经 学 家 Randy Seeley 等 人 决 定 对 此 类 胆 汁 激 活 受 体 中 的 一 种 farsenoid-x 受 体 (FXR) 进 行 研 究 FXR 参 与 调 节 葡 萄 糖 代 谢,Randy Seeley 等 将 小 鼠 体 内 FXR 基 因 进 行 了 敲 除, 看 一 看 会 发 生 什 么 研 究 者 对 基 因 敲 除 小 鼠 及 对 照 小 鼠 都 施 行 过 量 喂 饲, 直 至 其 发 胖, 然 后 对 它 们 进 行 垂 直 袖 状 胃 切 除 术 ( 该 手 术 可 以 和 胃 旁 路 手 术 一 样, 缩 小 胃 容 量, 但 并 未 减 少 小 肠 长 度 ) 在 术 后 一 周, 两 组 小 鼠 的 体 重 均 显 著 减 轻 但 是, 到 术 后 五 周, 只 有 对 照 组 小 鼠 可 以 维 持 减 轻 后 的 体 重, 而 基 因 敲 除 组 小 鼠 又 恢 复 了 术 前 体 重 这 说 明, 缺 少 了 FXR 和 胆 汁 酸 所 传 递 的 信 息, 手 术 无 法 取 得 减 重 的 疗 效 40

44 生 命 奥 秘 有 趣 的 是, 在 对 照 组 小 鼠 体 内, 而 不 是 基 因 敲 除 组 小 鼠, 厚 壁 菌 门 的 一 类 罗 氏 菌 属 (Roseburia ) 的 数 量 呈 现 明 显 增 长, 此 类 菌 群 在 糖 尿 病 患 者 体 内 应 该 会 减 少 这 表 明 FXR 及 其 生 物 学 路 径 有 可 能 是 糖 尿 病 的 治 疗 靶 点 胆 汁 酸 和 微 生 物 菌 群 可 以 影 响 肠 道 与 其 它 器 官 之 间 的 信 息 传 递, 这 些 器 官 的 葡 萄 糖 调 节 功 能 异 常 可 引 起 糖 尿 病 的 发 生 但 是, 去 年 发 表 的 一 份 研 究 表 明, 在 胃 旁 路 手 术 后, 肠 道 自 身 的 葡 萄 糖 代 谢 会 发 生 变 化 Stylopoulos 在 波 士 顿 儿 童 医 院 任 职, 拥 有 自 己 的 实 验 室, 他 和 他 的 同 事 使 用 大 鼠 模 型 发 现, 在 经 过 胃 旁 路 手 术 后,Roux 分 支 从 胃 的 盲 端 到 重 新 连 接 小 肠 部 分 的 一 段 肠 道, 在 手 术 后, 无 论 是 内 径 还 是 长 度 都 明 显 增 加 这 一 段 的 容 量 变 成 了 原 本 的 两 个 大, Stylopoulos 说, 而 且 将 一 直 保 持 这 个 大 小 这 事 实 上 很 容 易 理 解, 由 于 胃 的 容 量 减 小, 器 官 组 织 势 必 需 要 适 应 新 的 内 脏 环 境, 去 消 化 大 量 还 未 经 消 化 的 食 物 但 是, 这 个 分 支 的 增 大, 需 要 消 耗 大 量 能 量, 这 一 能 量 正 来 自 于 葡 萄 糖 改 变 了 的 内 脏 器 官, 开 始 消 耗 更 多 的 葡 萄 糖, 而 且 这 种 状 态 还 会 持 续,Stylopoulos 说 从 本 质 上 讲, 小 肠 变 成 了 更 大 也 更 容 易 饿 的 器 官, 需 要 比 以 前 更 多 的 葡 萄 糖 Stylopoulos 认 为 上 述 肠 道 内 组 织 的 增 长, 是 导 致 术 后 新 陈 代 谢 速 度 增 快 的 根 本 原 因 而 并 非 患 者 减 少 了 能 量 摄 入 手 术 之 所 以 有 效, 是 因 为 通 过 手 术 改 变 了 生 理 状 态, 他 说 当 然, 体 重 减 少 仍 然 具 有 重 要 意 义, 因 为 这 可 以 从 多 方 面 抑 制 糖 尿 病 的 进 展 面 对 患 者 如 何 解 释 对 于 临 床 医 生 而 言, 最 大 的 问 题 是, 如 何 向 患 者 清 楚 地 解 释 手 术 的 必 要 性 和 预 后 这 些 研 究 都 很 严 谨, 华 盛 顿 大 学 医 学 院 的 人 类 营 养 中 心 主 任 Samuel Klein 说 但 是, 此 类 手 术 给 啮 齿 类 动 物 带 来 的 益 处 和 人 又 是 否 是 一 样 的 呢? Klein 承 认, 在 研 究 中 发 现, 与 啮 齿 类 动 物 一 样, 接 受 胃 旁 路 手 术 的 患 者 在 术 后 几 天 内, 就 可 监 测 到 血 糖 调 节 功 能 的 改 善 但 这 也 有 可 能 是 由 于 患 者 在 术 后 的 能 量 摄 入, 由 之 前 的 4,000 卡 路 里 变 成 了 400 卡 路 里 而 造 成 的 毕 竟, 任 何 一 个 接 受 了 腹 部 手 术 的 人, 在 手 术 后 都 不 会 感 到 特 别 饥 饿 胃 旁 路 手 术 (gastric bypass) 比 胃 束 带 手 术 (gastric banding) 具 有 更 高 的 缓 解 患 者 糖 尿 病 症 状 的 比 例, 胃 束 带 手 术 是 采 用 硅 酮 制 作 的 带 子 把 胃 部 进 行 困 扎, 以 达 到 限 制 进 食 的 目 的 ( 详 见 外 科 术 式 选 择 ) 动 物 实 验 发 现, 这 种 差 异 在 于 胃 旁 路 手 术 改 变 了 患 者 的 新 陈 代 谢 情 况, 而 胃 束 带 手 术 则 没 有 但 是 Klein 却 坚 持 认 为, 这 仅 仅 是 因 为 接 受 胃 旁 路 手 术 的 患 者 体 重 往 往 会 减 少 的 更 多 而 已 为 了 证 明 自 己 的 这 一 观 点,Klein 把 胃 旁 路 手 术 后 体 重 减 轻 了 五 分 之 一 的 患 者, 与 胃 束 带 手 术 后 减 少 同 样 体 重 的 患 者 进 行 了 比 较 结 果 发 现, 所 有 患 者 在 糖 耐 受 胰 岛 素 敏 感 性 及 分 泌 胰 岛 素 的 胰 腺 β 细 胞 的 功 能 方 面 都 有 了 显 著 改 善 两 组 之 间, 没 有 发 现 任 何 差 异, Klein 说 但 是 这 个 研 究 中 存 在 一 个 问 题 : 所 有 研 究 对 象 都 不 是 糖 尿 病 患 者 因 此, Klein 目 前 开 始 对 患 有 糖 尿 病 的 患 者 进 行 相 同 的 研 究 也 许 结 果 会 完 全 不 同, 他 说 41

45 外 科 术 式 选 择 通 常, 想 要 接 受 胃 旁 路 手 术 的 患 者 可 以 从 上 图 三 个 类 型 的 术 式 中 进 行 选 择 这 三 个 手 术 类 型 都 可 以 降 低 患 者 的 食 物 摄 入 量, 但 是,Roux-en-Y 旁 路 手 术 及 垂 直 袖 状 胃 切 除 术 可 以 具 有 最 好 的 减 重 效 果, 并 对 糖 尿 病 等 其 它 疾 病 有 抑 制 作 用 Roux-en-Y 旁 路 手 术 胃 部 容 量 被 减 小 至 一 个 小 囊, 并 直 接 与 小 肠 相 连 垂 直 袖 状 胃 切 除 术 胃 的 绝 大 部 分 被 切 除, 剩 余 部 分 被 缝 合 在 一 起 胃 束 带 手 术 采 用 可 调 节 的 硅 酮 制 成 的 带 子 捆 扎 在 胃 部, 以 控 制 胃 容 量 小 囊 袖 带 子 绕 过 的 胃 部 下 肠 道 Roux 分 支 被 切 除 的 部 分 置 于 皮 下 的 一 端, 用 于 调 节 当 然, 他 也 承 认 使 用 啮 齿 类 动 物 作 为 模 型 进 行 研 究, 可 以 为 我 们 提 供 更 加 快 速 的 方 法, 去 寻 找 特 异 性 的 生 物 学 路 径, 并 阐 明 为 何 有 些 术 式 可 以 抑 制 糖 尿 病, 或 者 为 什 么 有 些 患 者 相 比 其 他 人 更 有 可 能 通 过 手 术 获 益 通 过 对 个 体 路 径 的 检 测, 研 究 者 希 望 他 们 能 够 向 个 性 化 治 疗 的 方 向 发 展 无 论 是 药 物 益 生 菌 或 者 生 活 方 式 改 变 等 让 患 者 获 得 更 好 的 治 疗 效 果 在 Courcoulas 看 来, 手 术 后 患 者 反 应 的 多 样 性 及 不 可 预 测 性 包 括 体 重 减 轻 与 糖 尿 病 抑 制 两 方 面 是 动 物 实 验 能 够 解 决 的 最 重 要 的 问 题 在 与 患 者 进 行 关 于 手 术 方 式 选 择 的 谈 话 时, 她 总 是 会 谈 到 去 年 发 表 的 一 篇 研 究 论 文, 该 文 章 对 2,500 名 接 受 了 各 种 不 同 胃 旁 路 手 术 的 患 者 进 行 了 追 踪 研 究 在 手 术 后 三 年, 那 些 接 受 胃 束 带 手 术 的 患 者 体 重 平 均 减 少 16%, 而 进 行 了 胃 旁 路 手 术 的 患 者 则 平 均 减 重 32% 前 者 同 样 对 糖 尿 病 有 抑 制 作 用, 这 一 点 在 29% 的 手 术 患 者 中 被 检 测 到 ; 而 胃 旁 路 手 术 则 使 68% 的 患 者 糖 尿 病 症 状 得 以 改 善 Corcoulas 说, 无 论 采 取 的 是 何 种 术 式, 大 部 分 人 在 手 术 后 六 个 月 内, 减 重 明 显 但 是 六 个 月 后, 开 始 出 现 区 别 : 有 些 人 会 继 续 明 显 地 减 轻 体 重, 而 有 些 则 进 入 平 台 期, 甚 至 还 有 一 部 分 患 者 出 现 反 弹 这 种 患 者 在 术 后 反 应 的 不 确 定 性, 也 正 是 导 致 那 些 本 该 需 要 手 术 的 患 者 难 以 下 决 心 进 行 手 术 的 原 因 以 Corcoulas 的 中 心 为 例, 每 年 有 大 约 1,500 人 前 来 参 加 相 关 的 信 息 会 议, 以 了 解 减 重 手 术 的 基 本 知 识 接 下 来, 大 约 有 1,000 人 会 选 择 去 和 外 科 医 生 坐 下 来 详 细 地 谈 一 谈, 最 后 只 剩 下 700 人 会 最 终 选 择 进 行 手 术 最 大 的 问 题 就 是, 到 底 哪 些 因 素 哪 些 预 测 因 子 可 以 帮 助 我 们 了 解 某 个 患 者 在 接 受 手 术 后 的 预 后? Courcoulas 说 临 床 研 究 已 经 发 现 了 一 些 因 素 缺 铁 肝 脏 纤 维 化 年 龄 大 于 50 岁 等, 都 和 减 重 较 少 或 不 明 显 有 42

46 生 命 奥 秘 关 但 上 述 因 素 中, 没 有 一 个 是 完 全 确 定 的 我 们 现 在 唯 一 明 确 的 是, 一 定 要 想 办 法 寻 找 更 好 地 生 物 学 标 志 物 我 那 些 从 事 基 础 科 学 研 究 的 同 事 们 已 经 开 始 为 此 而 努 力 了 Courcoulas 说 原 文 检 索 : Virginia Hughes. (2014) A gut-wrenching question. Nature, 511: 筱 玥 / 编 译 百 态 频 道 43

47 Tel: / [email protected] Web:

48 生 命 奥 秘 45 Tel: / [email protected] Web:

49 百 态 Amazing Lives 鱼 儿 游 水 时 遵 循 不 变 的 斯 特 劳 哈 尔 数 鳟 鱼 正 在 进 行 运 动 学 分 析 鱼 儿 在 以 恒 定 速 度 游 泳 时, 似 乎 严 格 遵 循 着 变 化 范 围 狭 窄 的 游 弋 方 式 这 是 有 何 深 意? 来 自 英 国 曼 彻 斯 特 大 学 (University of Manchester) 的 Robert Nudds 等 人 解 释 说, 46

50 生 命 奥 秘 鱼 似 乎 适 应 了 波 动 性 运 动 ; 那 么, 把 鱼 尾 的 拍 打 频 率 乘 以 鱼 尾 末 端 的 最 大 位 移, 再 除 以 鱼 前 进 的 游 速, 所 得 的 商 就 是 斯 特 劳 哈 尔 数, 此 数 值 几 乎 总 是 落 在 的 数 值 范 围 内 这 意 味 着 什 么 呢? 当 一 条 鱼 以 某 个 恒 定 速 度 游 水 时, 如 果 较 快 地 拍 打 鱼 尾, 那 么 相 应 地 就 会 减 少 鱼 尾 位 移 的 幅 度 ; 反 之, 如 果 鱼 尾 摆 动 幅 度 变 大, 那 么 就 会 降 低 拍 打 速 度 在 鸟 类 的 飞 翔 运 动 中, 同 样 也 存 在 这 种 现 象 运 动 守 恒 于 某 段 范 围 狭 窄 的 斯 特 劳 哈 尔 数 中 这 个 现 象 促 使 科 学 家 们 得 出 一 个 结 论 : 动 物 在 运 动 时, 最 大 的 推 进 效 率 总 是 受 到 进 化 严 格 的 限 制 不 过,Nudds 指 出, 在 此 之 前, 科 学 家 们 未 能 系 统 地 收 集 到 任 何 可 指 向 此 结 论 的 资 料 因 此, Nudds Emma John Adam Keen 以 及 Holly Shiels 决 定 研 究 鳟 鱼 (trout) 在 相 对 温 暖 的 水 体 中 如 何 调 整 自 己 的 游 泳 方 式, 从 而 设 法 解 决 上 述 问 题 研 究 小 组 解 释 说, 作 为 变 温 动 物, 鱼 对 周 围 环 境 的 温 度 很 敏 感 所 以 当 温 度 升 高 时, 它 们 的 新 陈 代 谢 率 也 会 随 之 升 高, 结 果 就 会 减 少 用 于 提 高 泳 速 的 总 能 量, 并 影 响 拍 打 尾 部 的 运 动 情 况 根 据 这 个 思 路, 科 学 家 们 拍 摄 下 幼 鳟 鱼 在 水 中 不 同 的 游 泳 运 动 ( 速 度 范 围 : ms -1, 水 体 温 度 :11-20 ), 同 时 记 录 下 鱼 尾 拍 动 的 频 率 和 幅 度 接 着, 研 究 小 组 耗 费 数 小 时 进 行 了 艰 苦 的 鳟 鱼 游 泳 数 据 分 析 工 作, 分 别 计 算 出 它 们 在 不 同 速 度 和 不 同 水 温 下 的 斯 特 劳 哈 尔 数 结 果, 他 们 发 现, 鳟 鱼 在 任 一 给 定 速 度 的 情 况 下, 无 论 水 温 是 低 还 是 高, 都 能 保 持 相 同 的 斯 特 劳 哈 尔 数 在 水 温 较 高 的 情 况 下, 鳟 鱼 拍 打 尾 部 的 速 度 比 水 温 较 低 时 快, 但 它 们 同 时 通 过 减 少 每 次 尾 部 拍 打 的 幅 度 来 进 行 协 调, 从 而 在 给 定 的 速 度 中 保 持 不 变 的 斯 特 劳 哈 尔 数 研 究 小 组 表 示, 这 项 试 验 首 次 证 实, 一 种 动 物 在 进 行 摇 摆 性 推 进 运 动 时, 显 然 遵 循 某 个 特 定 的 ( 或 许 是 最 适 的 ) 斯 特 劳 哈 尔 数 然 而, 当 研 究 者 们 计 算 鳟 鱼 在 加 速 条 件 下 产 生 的 斯 特 劳 哈 尔 数 的 变 化 情 况 时, 他 们 发 现 : 这 个 数 值 从 最 低 游 速 时 的 0.19 逐 渐 攀 升 至 最 高 游 速 时 的 0.22 此 时, 尽 管 鳟 鱼 以 同 一 速 率 持 续 拍 打 尾 部, 但 主 要 通 过 加 大 尾 部 摆 动 幅 度 来 加 快 游 速 据 此, 研 究 小 组 提 出, 显 然 鳟 鱼 无 法 提 高 尾 部 拍 打 的 频 率, 这 表 明 它 们 的 肌 肉 收 缩 频 率 很 可 能 受 到 精 密 的 调 节, 使 之 在 任 一 给 定 水 温 下, 都 只 能 限 定 在 非 常 狭 窄 的 范 围 内 而 当 研 究 者 测 量 鳟 鱼 的 新 陈 代 谢 率 时, 发 现 虽 然 它 们 的 基 础 代 谢 率 随 外 界 温 度 而 增 加, 但 在 较 高 的 水 温 中, 鳟 鱼 无 须 增 加 额 外 的 做 功 来 加 快 泳 速 研 究 小 组 认 为, 水 体 温 度 的 小 幅 增 加, 甚 至 可 能 有 益 于 鳟 鱼 的 游 泳 行 为 最 后, 他 们 总 结 道 : 目 前 预 测, 在 未 来 100 年 内, 江 河 湖 水 的 水 温 只 有 5-10 的 变 化, 正 因 为 彩 虹 鳟 (rainbow trout) 游 泳 时 具 有 上 述 生 物 机 械 学 特 性, 所 以 至 少 能 够 轻 易 搞 定 这 种 问 题 原 文 检 索 : Nudds, R. L., John, E. L., Keen, A. N. and Shiels, H. A. (2014). Rainbow trout provide the first experimental evidence for adherence to a distinct Strouhal number during animal oscillatory propulsion. J. Exp. Biol. 217, 文 佳 / 编 译 47

51 蝴 蝶 是 如 何 轻 松 吸 蜜 的? 尽 管 大 多 数 蝴 蝶 都 会 优 雅 地 呷 着 滴 滴 花 蜜, 却 完 全 不 知 道 自 己 那 一 手 吸 饮 技 能 的 神 奇 所 在 不 过, 这 件 事 被 美 国 克 莱 姆 森 大 学 (Clemson University) 的 Konstantin Kornev 注 意 到 了, 他 告 诉 我 们, 尽 管 蝴 蝶 那 纤 细 渐 尖 的 口 器 看 上 去 就 像 一 支 精 致 的 吸 管, 但 统 计 显 示, 它 们 必 须 要 使 出 超 过 一 个 大 气 压 的 吸 力, 才 能 利 用 口 器 将 蜜 汁 吮 吸 进 去 如 此 看 来, 这 好 像 有 点 自 相 矛 盾 那 么, 蝴 蝶 是 怎 么 做 到 轻 松 自 如 地 吸 蜜 的 呢? 于 是,Kornev 等 人 想 到, 它 是 不 是 通 过 弯 曲 和 移 动 口 器 的 办 法 来 减 缓 管 腔 狭 窄, 降 低 饮 用 蜜 汁 所 必 需 的 吸 力, 从 而 解 决 这 个 问 题 呢? 接 着, 他 和 Chen- Chih Tsai Daria Monaenkova Charles Beard 和 Peter Adler 组 成 研 究 小 组, 共 同 探 究 黑 脉 金 斑 蝶 (monarch butterflies) 利 用 口 器 来 吮 吸 花 蜜 的 奥 妙 所 在 首 先, 研 究 小 组 在 蝴 蝶 吮 吸 液 体 时 拍 下 其 口 器 的 移 动 情 况 结 果 发 现, 它 们 用 一 套 由 四 个 策 略 组 成 的 方 法 进 行 吸 食 : 首 先, 把 口 器 的 末 端 部 分 展 开 ; 其 次, 来 回 滑 动 管 状 口 器 的 两 端 ; 然 后, 口 器 发 生 摆 动 ; 最 后 对 准 液 滴 所 在 的 表 面, 挤 压 口 器 末 端, 将 蜜 汁 吮 吸 上 来 研 究 小 组 猜 测, 就 是 上 述 步 骤 帮 助 蝴 蝶 通 过 口 器 48

52 生 命 奥 秘 导 入 液 体 的 具 体 来 说, 就 是 展 开 尖 细 的 口 器 末 端, 改 变 液 面 沿 口 器 运 行 的 路 径, 增 加 食 窦 泵 的 吸 收 动 力, 从 而 减 少 必 需 的 吸 力, 轻 松 吸 入 蜜 汁 原 文 检 索 : Tsai, C.-C., Monaenkova, D., Beard, C. E., Adler, P. H. and Kornev, K. G. (2014). Paradox of the drinking-straw model of the butterfly proboscis. J. Exp. Biol. 217, 文 佳 / 编 译 49

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