2 兰 州 大 学 第 二 医 院 神 经 外 科 脑 胶 质 瘤 临 床 治 疗 新 进 展 研 讨 会 2014 年 6 月 21 日 袁 脑 胶 质 瘤 临 床 治 疗 新 进 展 研 讨 会 在 金 城 兰 州 举 行 遥 会 议 主 席 由 甘 肃 省 医 学 会 神 经 外 科 专 业

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1 1 唐 都 脑 科 医 院 胶 质 瘤 中 心 成 功 举 办 第 三 届 西 北 胶 质 瘤 论 坛 暨 规 范 化 治 疗 培 训 班 2014 年 6 月 14 日 袁 唐 都 脑 科 医 院 人 声 鼎 沸 袁 群 贤 毕 至 袁 第 三 届 西 北 胶 质 瘤 论 坛 暨 规 范 化 治 疗 培 训 班 在 唐 都 脑 科 医 院 15 楼 国 际 会 议 厅 成 功 举 行 袁 来 自 陕 西 尧 山 西 尧 甘 肃 尧 宁 夏 尧 河 南 尧 青 海 等 全 国 各 地 医 院 神 经 外 科 医 生 200 余 人 参 加 了 此 次 会 议 袁 共 同 探 讨 学 习 胶 质 瘤 的 规 范 化 治 疗 及 该 领 域 的 最 新 进 展 遥 唐 都 脑 科 医 院 高 国 栋 主 任 致 开 幕 词 院 脑 胶 质 瘤 是 神 经 系 统 发 病 率 最 高 的 恶 性 肿 瘤 袁 近 年 来 袁 有 关 胶 质 瘤 诊 断 和 治 疗 有 了 长 足 的 进 步 袁 各 种 手 术 技 术 的 应 用 进 一 步 提 高 了 胶 质 瘤 的 手 术 切 除 率 袁 分 子 病 理 指 导 的 个 体 化 综 合 治 疗 逐 渐 成 为 脑 胶 质 瘤 治 疗 的 主 流 策 略 遥 唐 都 医 院 神 经 外 科 于 2009 年 成 立 了 西 北 地 区 首 家 胶 质 瘤 研 究 治 疗 中 心 袁 针 对 胶 质 瘤 的 基 础 和 临 床 进 行 广 泛 且 深 入 的 研 究 袁 取 得 了 丰 硕 的 成 果 袁 在 西 北 地 区 率 先 进 行 并 推 广 了 胶 质 瘤 的 规 范 化 治 疗 遥 2012 年 起 袁 唐 都 医 院 神 经 外 科 提 出 并 成 立 了 唐 都 医 院 院 内 胶 质 瘤 综 合 治 疗 协 助 组 袁 协 同 放 疗 科 尧 病 理 科 尧 影 像 科 等 发 起 多 学 科 合 作 袁 共 同 研 究 讨 论 制 定 治 疗 方 案 袁 努 力 使 患 者 达 到 最 好 的 治 疗 效 果 袁 并 使 综 合 治 疗 的 理 念 深 植 医 患 心 底 遥 此 次 会 议 将 更 好 的 推 广 胶 质 瘤 的 规 范 化 综 合 治 疗 理 念 袁 也 将 更 多 的 让 广 大 基 层 的 神 经 外 科 医 师 了 解 学 习 胶 质 瘤 的 最 新 进 展 遥 开 幕 式 后 先 后 由 中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 神 经 肿 瘤 科 陈 忠 平 教 授 尧 广 州 军 区 总 医 院 王 伟 民 教 授 袁 天 津 医 科 大 学 总 医 院 杨 学 军 教 授 尧 四 川 大 学 华 西 医 院 毛 庆 教 授 尧 北 京 天 坛 普 华 医 院 韩 小 弟 教 授 等 知 名 专 家 及 唐 都 医 院 病 理 科 张 伟 教 授 尧 放 疗 科 梁 军 教 授 尧 放 射 科 崔 光 彬 教 授 和 神 经 外 科 胶 质 瘤 中 心 的 王 樑 和 李 刚 博 士 分 别 从 手 术 尧 放 疗 尧 化 疗 尧 影 像 技 术 及 基 础 研 究 尧 典 型 病 例 等 方 面 就 脑 胶 质 瘤 领 域 的 热 点 尧 难 点 及 进 展 进 行 了 精 彩 的 讲 座 袁 与 会 代 表 踊 跃 发 言 讨 论 袁 气 氛 热 烈 遥 会 后 参 会 代 表 一 致 反 映 袁 受 益 匪 浅 袁 精 神 振 奋 袁 通 过 此 次 培 训 袁 更 进 一 步 的 认 识 和 了 解 了 胶 质 瘤 袁 规 范 了 胶 质 瘤 的 治 疗 理 念 袁 对 日 后 的 临 床 工 作 助 益 颇 多 遥 此 次 会 议 袁 不 仅 提 升 了 参 会 人 员 对 胶 质 瘤 的 诊 疗 水 平 袁 而 且 拓 宽 了 参 会 人 员 的 临 床 思 维 袁 使 西 北 地 区 工 作 在 临 床 一 线 的 神 经 外 科 医 疗 工 作 者 们 得 以 与 胶 质 瘤 领 域 的 全 国 著 名 专 家 共 同 讨 论 学 习 袁 对 提 高 参 会 人 员 所 在 医 院 的 医 疗 水 平 起 到 积 极 的 推 动 作 用 袁 进 一 步 扩 大 了 唐 都 脑 科 医 院 胶 质 瘤 中 心 的 影 响 力 遥 渊 供 稿 院 王 樑 冤

2 2 兰 州 大 学 第 二 医 院 神 经 外 科 脑 胶 质 瘤 临 床 治 疗 新 进 展 研 讨 会 2014 年 6 月 21 日 袁 脑 胶 质 瘤 临 床 治 疗 新 进 展 研 讨 会 在 金 城 兰 州 举 行 遥 会 议 主 席 由 甘 肃 省 医 学 会 神 经 外 科 专 业 委 员 会 主 任 委 员 张 建 生 教 授 担 任 袁 由 兰 州 大 学 第 二 医 院 神 经 外 科 副 主 任 赵 贤 军 博 士 主 持 遥 会 议 特 别 邀 请 中 国 抗 癌 协 会 神 经 肿 瘤 专 业 委 员 会 前 主 任 委 员 / 中 山 大 学 肿 瘤 医 院 神 经 外 科 主 任 陈 忠 平 教 授 尧 兰 州 大 学 第 二 医 院 神 经 外 科 副 主 任 周 旺 宁 教 授 尧 兰 州 大 学 第 一 医 院 神 经 外 科 郑 茂 华 主 任 分 别 做 主 题 报 告 遥 兰 州 市 及 周 边 地 区 从 事 神 经 外 科 尧 肿 瘤 放 疗 和 化 疗 的 专 家 和 医 师 80 余 人 参 加 会 议 遥 陈 忠 平 教 授 就 ASCO 近 年 有 关 脑 胶 质 瘤 化 疗 的 研 究 进 展 做 了 详 细 解 读 和 分 析 袁 充 分 肯 定 了 替 莫 唑 胺 渊 TMZ 冤 在 脑 胶 质 瘤 化 疗 中 的 作 用 遥 对 于 MGMT 启 动 子 甲 基 化 的 脑 胶 质 瘤 袁 TMZ 疗 效 肯 定 曰 对 于 MGMT 启 动 子 没 有 甲 基 化 的 脑 胶 质 瘤 袁 虽 然 对 TMZ 存 在 耐 药 袁 但 应 用 TMZ 剂 量 密 集 方 案 同 样 可 使 脑 胶 质 瘤 得 到 较 好 控 制 遥 陈 教 授 同 时 通 报 了 国 内 外 脑 胶 质 瘤 治 疗 的 研 究 动 向 和 自 己 研 究 小 组 的 最 新 研 究 结 果 袁 显 示 应 用 TMZ 结 合 干 扰 素 可 改 善 脑 胶 质 瘤 预 后 曰 TMZ 和 丙 戊 酸 联 用 在 治 疗 脑 胶 质 瘤 时 具 有 协 同 作 用 遥 周 旺 宁 教 授 结 合 自 己 研 究 小 组 近 年 治 疗 脑 胶 质 瘤 的 临 床 实 践 袁 就 脑 胶 质 瘤 个 体 化 治 疗 策 略 尧 显 微 手 术 原 则 和 术 中 监 护 技 术 尧 术 后 放 疗 规 范 和 个 体 化 化 疗 方 案 的 优 选 依 据 进 行 了 解 读 和 分 析 袁 强 调 基 于 循 证 医 学 证 据 的 脑 胶 质 瘤 个 体 化 综 合 治 疗 是 提 高 治 疗 效 果 的 有 效 方 法 遥 郑 茂 华 主 任 详 细 解 读 了 叶 2012 中 国 脑 胶 质 瘤 诊 断 治 疗 指 南 曳 袁 就 临 床 诊 断 治 疗 脑 胶 质 瘤 的 规 范 及 原 则 与 大 家 分 享 和 交 流 遥 参 会 的 同 道 就 临 床 治 疗 脑 胶 质 瘤 共 同 关 注 的 焦 点 问 题 和 典 型 病 例 进 行 了 问 答 尧 交 流 尧 讨 论 和 分 析 遥 学 术 气 氛 活 跃 袁 开 拓 了 与 会 者 的 学 术 视 野 袁 受 益 匪 浅 袁 反 响 良 好 遥 渊 供 稿 院 周 旺 宁 冤

3 3 低 级 别 胶 质 瘤 治 疗 专 家 研 讨 会 要 聚 焦 WHO II 级 胶 质 瘤 患 者 的 个 体 化 治 疗 2014 年 6 月 22 日 袁 南 中 国 区 域 从 事 胶 质 瘤 治 疗 的 专 家 就 低 级 别 胶 质 瘤 治 疗 在 上 海 召 开 了 专 家 研 讨 会 遥 本 次 会 议 主 要 关 注 低 级 别 胶 质 瘤 领 域 基 础 与 临 床 的 诸 多 热 点 和 发 展 袁 通 过 对 研 究 结 果 和 临 床 经 验 的 总 结 袁 与 会 专 家 进 行 广 泛 深 入 的 交 流 遥 低 级 别 胶 质 瘤 占 到 约 20% 的 胶 质 瘤 袁 近 几 年 是 临 床 上 重 视 的 热 点 问 题 遥 如 何 治 疗 低 级 别 胶 质 瘤 临 床 上 仍 存 在 许 多 争 议 遥 外 科 手 术 切 除 毫 无 疑 问 是 胶 质 瘤 综 合 治 疗 策 略 中 的 重 要 手 段 和 基 础 遥 目 前 通 常 的 做 法 主 要 是 参 照 指 南 袁 根 据 患 者 手 术 切 除 程 度 和 预 后 风 险 性 高 低 来 制 订 治 疗 策 略 袁 但 对 于 手 术 时 机 尧 术 后 放 疗 的 最 佳 时 机 和 远 期 放 射 性 神 经 毒 性 的 风 险 尧 化 疗 的 治 疗 时 机 把 握 尧 以 及 复 发 患 者 治 疗 等 问 题 均 存 在 一 定 的 争 议 袁 本 次 会 议 在 现 有 研 究 数 据 基 础 上 袁 与 会 专 家 结 合 自 己 的 临 床 实 践 共 同 探 讨 低 级 别 胶 质 瘤 的 个 体 化 治 疗 策 略 遥 大 会 主 席 华 山 医 院 神 经 外 科 主 任 毛 颖 教 授 在 会 上 表 示 希 望 搭 建 一 个 相 互 学 习 交 流 的 平 台 袁 始 终 以 胶 质 瘤 治 疗 为 核 心 袁 通 过 这 样 的 机 会 更 好 地 规 范 低 级 别 胶 质 瘤 的 治 疗 袁 推 进 国 内 胶 质 瘤 诊 治 领 域 的 研 究 与 发 展 遥 浙 江 大 学 附 属 第 一 医 院 神 经 外 科 的 黄 红 光 教 授 表 示 袁 低 级 别 胶 质 瘤 手 术 治 疗 的 首 要 步 骤 是 采 取 手 术 实 现 最 大 范 围 的 安 全 切 除 肿 瘤 袁 提 出 了 低 级 别 胶 质 瘤 手 术 需 要 考 虑 的 问 题 袁 包 括 确 定 肿 瘤 边 界 尧 切 除 程 度 和 最 大 限 度 的 保 留 神 经 功 能 遥 上 海 肿 瘤 医 院 放 疗 科 主 任 朱 国 培 教 授 表 示 袁 由 于 低 级 别 胶 质 瘤 的 惰 性 生 物 学 进 程 限 制 了 许 多 大

4 4 型 临 床 试 验 的 随 访 结 果 的 获 取 及 新 方 案 的 设 计 遥 根 据 目 前 现 有 的 证 据 表 明 袁 术 后 放 疗 的 最 佳 时 机 是 院 对 肿 瘤 完 全 切 除 者 袁 若 预 后 因 素 属 低 危 者 可 定 期 观 察 曰 若 预 后 因 素 属 高 危 者 应 予 早 期 放 疗 曰 对 术 后 有 肿 瘤 残 留 者 袁 应 给 予 早 期 放 疗 袁 亦 可 考 虑 行 化 疗 遥 低 级 别 神 经 胶 质 瘤 患 者 可 以 存 活 5-10 年 袁 因 此 重 要 的 是 能 够 延 缓 放 疗 的 开 始 时 间 袁 并 减 轻 放 射 线 对 认 知 功 能 的 不 良 影 响 遥 至 于 替 莫 唑 胺 在 低 级 别 胶 质 瘤 中 的 治 疗 作 用 袁 有 待 3 项 大 型 国 际 研 究 项 目 的 结 果 来 明 确 遥 中 山 大 学 肿 瘤 医 院 神 经 外 科 主 任 陈 忠 平 教 授 在 会 上 表 示 袁 个 体 化 的 综 合 治 疗 能 给 II 级 胶 质 瘤 患 者 带 来 生 存 获 益 袁 也 就 低 级 别 胶 质 瘤 化 疗 提 出 了 一 些 思 考 和 见 解 院 1 袁 对 于 全 切 除 的 高 危 患 者 是 否 可 以 考 虑 先 给 予 替 莫 唑 胺 化 疗 袁 肿 瘤 进 展 后 再 给 予 放 疗 钥 2 袁 对 于 有 残 留 肿 瘤 患 者 的 处 理 袁 高 危 患 者 是 否 需 要 考 虑 放 疗 或 替 莫 唑 胺 同 步 化 疗 袁 后 续 替 莫 唑 胺 的 辅 助 化 疗 钥 此 外 袁 来 自 南 方 医 院 病 理 科 的 韩 慧 霞 教 授 分 享 了 叶 低 级 别 胶 质 瘤 主 要 分 子 标 志 物 及 临 床 意 义 曳 袁 来 自 上 海 长 征 医 院 神 经 外 科 的 陈 菊 祥 教 授 尧 华 西 医 院 神 经 外 科 的 王 翔 医 生 和 重 庆 新 桥 医 院 的 吕 胜 青 教 授 都 也 分 享 了 各 自 II 级 胶 质 瘤 的 治 疗 经 验 和 看 法 遥 此 次 会 议 圆 满 结 束 袁 来 自 各 地 的 胶 质 瘤 治 疗 领 域 的 专 家 都 发 表 了 宝 贵 意 见 袁 为 国 内 低 级 别 胶 质 瘤 的 临 床 个 体 化 治 疗 提 供 了 更 好 的 指 导 建 议 遥 渊 供 稿 院 肖 穗 君 冤

5 5 第 八 届 中 - 韩 神 经 肿 瘤 双 边 学 术 交 流 会 议 纪 要 中 - 韩 神 经 肿 瘤 双 边 学 术 交 流 会 议 始 于 2007 年 袁 第 一 届 学 术 会 议 在 哈 尔 滨 召 开 袁 之 后 每 年 一 届 袁 分 别 由 中 方 与 韩 方 轮 流 组 织 承 办 遥 第 八 届 中 - 韩 神 经 肿 瘤 双 边 学 术 交 流 会 议 于 2014 年 6 月 28 日 在 首 尔 Asan Medical Center 成 功 召 开 袁 中 国 抗 癌 协 会 神 经 肿 瘤 专 业 委 员 会 主 任 委 员 赵 世 光 教 授 尧 常 务 副 主 任 委 员 陈 忠 平 教 授 带 队 袁 我 方 共 有 7 人 参 加 本 次 学 术 交 流 会 议 遥 韩 国 脑 肿 瘤 学 会 主 席 Chang Jin Kim 教 授 尧 韩 国 神 经 外 科 学 会 主 席 Yong Ku Chong 教 授 尧 韩 国 老 一 辈 神 经 肿 瘤 专 家 Kil Soo Choi 教 授 分 别 致 辞 回 顾 中 韩 神 经 肿 瘤 学 术 交 流 历 史 发 展 袁 并 对 中 方 7 名 专 家 表 示 热 烈 欢 迎 遥 大 会 keynote lecture 部 分 由 陈 忠 平 教 授 和 Yong Ku Chong 教 授 共 同 主 持 袁 赵 世 光 教 授 与 Chang Jin Kim 教 授 分 别 就 荧 光 引 导 胶 质 瘤 手 术 切 除 进 展 和 颅 咽 管 瘤 手 术 进 展 做 了 精 彩 报 告 袁 free paper 部 分 中 韩 双 方 专 家 轮 流 演 讲 袁 就 神 经 肿 瘤 手 术 技 术 进 展 尧 化 疗 尧 肿 瘤 侵 袭 尧 代 谢 机 制 尧 肿 瘤 放 射 外 科 等 领 域 进 行 广 泛 深 入 的 学 术 交 流 遥 随 后 中 方 与 韩 方 进 行 了 business meeting 袁 双 方 就 中 韩 两 国 神 经 肿 瘤 领 域 的 交 流 合 作 深 入 交 换 意 见 袁 并 将 明 年 举 行 的 第 九 届 中 - 韩 神 经 肿 瘤 双 边 学 术 交 流 会 议 初 步 确 定 在 哈 尔 滨 召 开 遥 渊 供 稿 院 刘 耀 华 冤

6 6 窑 文 献 摘 要 院 胶 质 瘤 窑 基 因 编 码 蛋 白 胞 嘧 啶 的 修 饰 在 MGMT 表 达 和 替 莫 唑 胺 药 物 敏 感 性 的 作 用 咱 据 叶 Mol Cancer Ther 曳 渊 2014 冤 院 1-30 报 道 暂 The role of gene body cytosine modifications in MGMT expression and sensitivity to temozolomide Erika L Moen, Amy L Stark, Wei Zhang 等 袁 简 译 院 王 飞 关 键 词 院 甲 基 转 移 酶 曰 替 莫 唑 胺 曰 恶 性 胶 质 瘤 曰 地 西 他 滨 曰 DNA 甲 基 化 背 景 及 目 的 院 DNA 修 复 蛋 白 -MGMT 被 认 为 与 替 莫 唑 胺 药 物 敏 感 性 相 关 袁 虽 然 MGMT 启 动 子 甲 基 化 与 MGMT 表 达 蛋 白 水 平 不 一 致 袁 但 胶 质 瘤 中 MGMT 启 动 子 甲 基 化 常 预 示 MGMT 蛋 白 表 达 遥 患 者 和 方 法 院 本 文 研 究 了 基 因 编 码 蛋 白 胞 嘧 啶 修 饰 在 调 控 MGMT 基 因 表 达 和 对 替 莫 唑 胺 药 物 敏 感 性 中 的 作 用 遥 结 果 院 在 91 个 GBM 标 本 中 袁 我 们 观 测 到 在 MGMT 启 动 子 未 甲 基 化 的 患 者 中 MGMT 表 达 水 平 有 显 著 的 变 异 袁 高 水 平 基 因 编 码 蛋 白 胞 嘧 啶 修 饰 作 用 对 应 基 因 高 表 达 遥 此 外 袁 在 类 淋 巴 细 胞 和 GBM 细 胞 株 中 使 用 地 西 他 滨 诱 导 MGMT 基 因 编 码 蛋 白 低 甲 基 化 可 相 应 的 降 低 MGMT 蛋 白 表 达 袁 这 些 提 示 基 因 编 码 蛋 白 胞 嘧 啶 修 饰 作 用 对 调 控 基 因 表 达 的 重 要 影 响 遥 因 此 我 们 推 断 地 西 他 滨 可 通 过 诱 导 MGMT 表 达 蛋 白 下 调 来 提 高 GBM 细 胞 株 对 替 莫 唑 胺 的 敏 感 性 遥 基 于 这 个 推 测 袁 我 们 发 现 经 地 西 他 滨 预 处 理 的 MGMT 启 动 子 未 甲 基 化 的 GBM 细 胞 株 对 替 莫 唑 胺 更 敏 感 遥 结 论 院 总 之 袁 我 们 的 研 究 结 果 显 示 基 因 编 码 蛋 白 胞 嘧 啶 修 饰 在 MGMT 蛋 白 表 达 中 有 重 要 的 功 能 作 用 袁 对 MGMT 启 动 子 未 甲 基 化 的 肿 瘤 细 胞 使 用 地 西 他 滨 预 处 理 可 能 提 高 替 莫 唑 胺 的 敏 感 性 遥 放 疗 联 合 PCV 对 低 级 别 胶 质 瘤 患 者 认 知 功 能 的 影 响 院 RTOG98-02 次 要 研 究 终 点 咱 据 叶 J Clin Oncol 曳 渊 2014 冤 32: 报 道 暂 Effect of the Addition of Chemotherapy to Radiotherapy on Cognitive Function in Patients With Low-Grade Glioma:Secondary Analysis of RTOG Roshan S. Prabhu 等 袁 简 译 院 王 飞 背 景 及 目 的 院 RTOG98-02 是 一 项 前 瞻 性 的 3 期 临 床 研 究 袁 主 要 研 究 目 的 是 观 测 在 放 疗 联 合 PCV 化 疗 治 疗 2 级 胶 质 瘤 的 疗 效 遥 已 发 表 的 初 步 研 究 结 果 显 示 PCV 联 合 放 疗 可 使 患 者 有 无 进 展 生 存 获 益 但 无 总 生 存 获 益 渊 5-PFS 院 46%vs63% 曰 5-OS 院 63%vs72% 冤 遥 因 2 级 胶 质 瘤 患 者 的 生 存 期 较 长 袁 因 此 强 化 治 疗 对 患 者 的 认 知 功 能 的 影 响 也 是 一 个 需 要 注 意 的 问 题 遥 本 文 研 究 了 PCV 联 合 放 疗 对 比 单 独 放 疗 对 低 级 别 胶 质 瘤 患 者 认 知 功 能 的 影 响 遥 患 者 和 方 法 院 251 例 WHO2 级 胶 质 瘤 患 者 接 受 任 何 程 度 的 切 除 渊 臆 40 岁 冤 或 次 全 切 / 活 检 渊 跃 40 岁 冤 袁 随 机 分 为 单 独 放 疗 组 和 放 疗 联 合 PCV 组 遥 认 知 功 能 通 过 微 小 精 神 状 态 量 表 渊 MMSE 冤 来 评 价 遥 本 研 究 观 测 了 111 例 接 受 全 切 的 40 岁 以 下 患 者 在 治 疗 前 和 第 1 尧 2 尧 3 尧 5 年 的 MMSE 得 分 情 况 遥

7 7 Table 6. Multivariable Linear Mixed 鄄 Effects Model for MMSE Score Chan ge Over Time for All Ran domly Assigned Patients Parameter (reference level) Estimate SE P Time, years 约 Time RT-alone treatment arm Neurologic function score(minor/moderate symptoms) KPS 60% to 80% Left/bilateral lateralization Male sex Age 逸 40 years Time 伊 treatmentarm Time 伊 lateralization Abbreviations: KPS, Kamofsky performance status; MMSE, Folstein Mini-Mental State Examination; RT, radiation therapy. Table 5. categorical Change in MMSE Score by Tratment Arm MMSE Score Change* Year 1 Decline Observation No. % n= RT Alone No. % n = RT + PCV No. % P+ n = No change Gain Year 2 n=49 n = 60 n = 50 Decline No change Gain Year 3 n=44 n = 48 n = 43 Decline No change Gain Year 5 Decline No change Gain n= n = n = NOTE. Percen tages may not sum to 100% because of rounding. Abbreviations: MMSE, Folstein Mini-Mental State Examination; PCV,procarbazine, lomustine, and vincristine; RT, radiation therapy. *MMSE decline, 跃 three-point decline; MMSE gain, 跃 threepoint gain; MMSE no change, 臆 three-point change. +Fisher's exact test performed for decrease v no change/i9ncrease, comparing RT-alone and RT + PCV arms. 结 果 院 总 的 来 说 袁 少 数 患 者 出 现 显 著 的 MMSE 得 分 下 降 遥 2 组 患 者 中 MMSE 得 分 降 低 的 患 者 比 率 在 所 有 观 测 时 间 点 上 均 无 显 著 差 异 遥 纵 向 比 较 袁 随 着 时 间 的 推 移 2 组 患 者 MMSE 平 均 得 分 均 有 显 著 提 高 袁 组 间 无 显 著 差 异 遥 结 论 院 MMSE 是 一 个 相 对 不 太 敏 感 的 评 价 指 标 袁 不 能 反 映 认 知 功 能 的 微 妙 变 化 遥 尽 管 如 此 袁 在 5 年 的 随 访 中 发 现 放 疗 联 合 PCV 组 MMSE 得 分 下 降 的 患 者 比 例 并 没 有 高 于 单 独 放 疗 组 遥 随 着 时 间 的 推 移 2 组 患 者 的 MMSE 平 均 得 分 均 有 显 著 提 高 遥 组 间 无 差 异 遥 在 放 疗 基 础 上 加 入 PCV 治 疗 低 级 别 胶 质 瘤 并 不 会 损 害 患 者 的

8 8 认 知 功 能 遥 基 因 突 变 研 究 揭 示 复 发 胶 质 瘤 的 起 源 和 治 疗 导 致 的 变 异 咱 据 叶 Science 曳 渊 2014 冤 343 院 报 道 暂 Mutational Analysis Reveals the Origin and Therapy-Driven Evolution of Recurrent Glioma Brett E. Johnson 等 袁 简 译 院 王 飞 背 景 院 复 发 是 肿 瘤 致 死 的 主 要 原 因 遥 因 导 致 肿 瘤 复 发 的 基 因 组 学 改 变 不 同 于 原 发 肿 瘤 袁 所 以 复 发 的 肿 瘤 至 少 有 一 部 分 会 失 败 遥 为 探 索 这 一 假 设 袁 我 们 对 23 例 低 级 别 胶 质 瘤 患 者 在 初 治 和 复 发 切 除 标 本 的 外 显 子 进 行 测 序 遥 结 果 院 和 初 治 的 标 本 相 比 袁 43% 的 患 者 在 复 发 的 标 本 中 检 测 到 最 少 一 半 的 基 因 突 变 袁 包 括 在 TP53, ATRX, SMARCA4, 和 BRAF 中 的 驱 动 突 变 遥 这 些 提 示 复 发 肿 瘤 的 起 源 通 常 来 源 于 原 发 肿 瘤 的 非 常 早 期 阶 段 的 细 胞 变 异 遥 值 得 注 意 的 是 袁 10 例 患 者 中 的 6 例 接 受 了 替 莫 唑 胺 化 疗 袁 通 过 另 一 种 进 化 途 径 进 展 为 高 级 别 胶 质 瘤 遥 这 些 肿 瘤 患 者 在 复 发 时 呈 现 高 突 变 袁 并 包 含 的 RB( 视 网 膜 母 细 胞 瘤 ) 和 Akt-mTOR 突 变 ( 哺 乳 动 物 类 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 ) 路 径 驱 动 突 变 袁 这 成 为 替 莫 唑 胺 诱 导 的 突 变 的 标 签 遥 替 莫 唑 胺 作 为 治 疗 儿 童 复 发 性 髓 母 细 胞 瘤 / 原 始 神 经 外 胚 层 瘤 的 有 效 药 物 院 意 大 利 多 中 心 II 期 临 床 试 验 咱 据 叶 Neuro-Oncology 曳 渊 2014 冤 0 院 1 6 渊 2014 冤 343 院 报 道 暂 Temozolomide is an active agent in children with recurrent edulloblastoma/ primitive neuroectodermal tumor: an Italian multi-institutional phase II trial Graziella Cefalo 等 袁 简 译 院 王 飞 背 景 院 本 研 究 目 的 为 评 估 替 莫 唑 胺 渊 TMZ 冤 治 疗 儿 童 和 青 少 年 复 发 性 髓 母 细 胞 瘤 / 原 始 神 经 外 胚 层 瘤 (MB/ PNET) 患 者 的 客 观 缓 解 率 渊 ORR 冤 遥 次 要 研 究 终 点 为 评 价 替 莫 唑 胺 3 次 / 天 口 服 袁 5/28 方 案 的 安 全 性 遥 方 法 院 共 计 入 组 42 例 复 发 MB/PNET 患 者 袁 年 龄 约 21 岁 遥 所 有 患 者 接 受 口 服 替 莫 唑 胺 治 疗 袁 根 据 之 前 的 治 疗 方 案 替 莫 唑 胺 起 始 剂 量 从 120mg/m2/ 天 到 200mg/m2/ 天 遥 TMZ 化 疗 前 和 每 2 个 疗 程 进 行 全 脑 全 脊 髓 MRI 复 查 遥 结 果 院 患 者 中 位 年 龄 10 岁 渊 2-21 冤 袁 42 例 患 者 中 的 40 例 进 行 了 有 效 性 和 安 全 性 评 价 遥 客 观 缓 解 率 为 42.5% 院 6 个 患 者 完 全 缓 解 袁 11 个 患 者 部 分 缓 解 袁 10 个 患 者 疾 病 稳 定 遥 6 个 月 和 12 个 月 无 进 展 生 存 率 分 别 为 30% 和 7.5% 遥 6 个 月 和 12 个 月 后 总 生 存 率 分 别 为 42.5% 和 17.5% 遥 无 严 重 的 血 液 学 毒 性 和 危 及 生 命 的 不 良 事 件 遥 最 常 见 3/4 级 毒 性 包 括 血 小 板 减 少 渊 17.5% 冤, 中 性 粒 细 胞 减 少 渊 7.5% 冤 和 贫 血 渊 2.5% 冤 遥 结 论 院 本 研 究 证 实 TMZ 是 治 疗 儿 童 和 青 少 年 积 极 治 疗 失 败 的 髓 母 细 胞 瘤 / 原 始 神 经 外 胚 层 瘤 (MB/PNET) 的 有 效 药 物 袁 且 耐 受 性 良 好 遥

9 9 替 莫 唑 胺 联 合 拓 扑 替 康 治 疗 复 发 性 或 者 难 治 性 神 经 母 细 胞 瘤 II 期 临 床 试 验 院 国 际 儿 童 肿 瘤 协 会 欧 洲 儿 童 神 经 母 细 胞 瘤 创 新 治 疗 研 究 咱 据 叶 European Journal of Cancer 曳 渊 2014 冤 50 院 报 道 暂 Phase II study of temozolomide in combination with topotecan (TOTEM) in relapsed or refractory neuroblastoma: A European Innovative Therapies for Children with Cancer-SIOP-European Neuroblastoma study Angela Di Giannatale 等 袁 简 译 院 王 飞 背 景 和 目 的 院 评 价 2 周 期 替 莫 唑 胺 联 合 拓 扑 替 康 治 疗 复 发 性 或 者 难 治 性 儿 童 神 经 母 细 胞 瘤 的 客 观 缓 解 率 渊 ORR 冤 遥 患 者 和 方 法 院 这 项 对 儿 童 神 经 母 细 胞 瘤 研 究 为 多 中 心 非 随 机 II 期 临 床 实 验 袁 采 用 西 蒙 二 段 设 计 渊 twostage Simon design 冤 遥 入 组 标 准 为 复 发 性 或 者 难 治 性 神 经 母 细 胞 瘤 袁 可 测 量 的 或 者 间 碘 苯 甲 胍 渊 mibg 冤 可 评 估 疾 病 袁 先 前 的 治 疗 方 案 少 于 2 种 遥 TMZ 口 服 150mg/m2 / 天 尧 拓 扑 替 康 静 脉 注 射 0.75 mg/m2/ 天 袁 连 续 5 天 袁 28 天 为 1 周 期 遥 肿 瘤 疗 效 评 价 根 据 国 际 神 经 母 细 胞 瘤 反 应 标 准 渊 INRC 冤 袁 每 2 个 周 期 1 次 独 立 进 行 遥 结 果 院 来 自 欧 洲 15 个 中 心 的 38 例 患 者 纳 入 研 究 袁 中 位 年 龄 为 5.4 岁 遥 2 周 期 后 7 例 患 者 部 分 缓 解 [ORR18% 袁 95%CI 院 8 34%]. 最 大 客 观 缓 解 率 渊 ORR 冤 为 24% (95% CI, 11 40%) 袁 中 位 缓 解 持 续 时 间 为 8.5 个 月. 肿 瘤 控 制 率 渊 完 全 缓 解 渊 CR 冤 + 部 分 缓 解 渊 PR 冤 + 微 小 缓 解 渊 MR 冤 + 疾 病 稳 定 渊 SD 冤 冤 为 68%(95% CI, 63 90%) 遥 12 个 月 无 进 展 生 存 率 和 总 生 存 率 分 别 为 42% 和 58% 遥 213 个 治 疗 周 期 中 渊 中 位 周 期 数 4 个 袁 1-12 冤 最 常 见 的 治 疗 相 关 毒 性 为 血 液 学 毒 性 遥 89% 患 者 中 在 62% 的 周 期 中 发 生 3/4 级 嗜 中 性 粒 细 胞 减 少 袁 71% 患 者 在 47% 的 周 期 发 生 3/4 级 血 小 板 减 少 袁 3 个 患 者 渊 8% 冤 有 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 遥 总 结 院 在 积 极 治 疗 后 复 发 的 或 难 治 性 的 儿 童 神 经 母 细 胞 瘤 患 者 中 袁 替 莫 唑 胺 联 合 拓 扑 替 康 化 疗 取 得 令 人 鼓 舞 的 客 观 缓 解 率 和 肿 瘤 控 制 率 袁 且 耐 受 性 良 好 遥 分 子 标 记 物 应 用 于 神 经 肿 瘤 临 床 实 践 院 新 的 起 点 [ 据 叶 Lancet Oncol 曳 渊 2013 冤 14 院 报 道 ] Molecular neuro 鄄 oncology in clinical practice: a new horizon Michael Weller 等 简 译 王 飞 原 发 脑 肿 瘤 在 组 织 学 尧 基 因 和 临 床 表 现 上 具 有 异 质 性 遥 虽 然 WHO 对 中 枢 神 经 系 统 肿 瘤 的 分 类 大 大 帮 助 了 在 全 世 界 建 立 标 准 化 诊 断 标 准 袁 但 没 有 考 虑 到 分 子 分 型 已 在 很 多 脑 肿 瘤 中 取 得 实 质 性 进 展 遥 最 新 的 临 床 研 究 结 果 证 实 在 老 年 GBM 患 者 中 常 规 检 测 MGMT 启 动 子 甲 基 化 袁 在 间 变 性 少 突 神 经 胶 质 瘤 中 检 测 1p 19q 确 实 具 有 重 要 意 义 遥 此 外 袁 大 规 模 的 分 子 分 析 方 法 在 胶 质 瘤 中 检 测 到 的 新 的 特 异 性 突 变 袁 如 IDH1, IDH2 袁 H3F3, ATRX, 和 CIC, 可 结 合 年 龄 尧 肿 瘤 位 置 尧 临 床 表 现 建 立 胶 质 瘤 特 异 分 子 标 记 物 分 级 袁 但 分 子 标 记 物 检 测 不 能 预 测 患 者 治 疗 敏 感 性 遥 同 样 根 据 基 因 将 髓 母 细 胞 瘤 分 为 四 个 亚 型 袁 可 能 作 为 潜 在 治 疗 靶 标 用 以 研 发 新 的 靶 向 药 物 遥

10 10 大 分 割 增 量 调 强 放 疗 联 合 替 莫 唑 胺 同 步 放 化 疗 和 辅 助 化 疗 治 疗 新 诊 断 的 GBM 患 者 [ 据 叶 International Journal of Radiation Oncology 曳 渊 2014 冤 院 1-8 报 道 ] Phase 2 Trial of Hypofractionated High 鄄 Dose Intensity Modulated Radiation Therapy With Concurrent and Adjuvant Temozolomide for Newly Diagnosed Glioblastoma Toshihiko Iuchi 等 简 译 院 王 飞 背 景 目 的 院 评 价 大 分 割 增 量 调 强 放 疗 渊 IMRT 冤 联 合 替 莫 唑 胺 同 步 放 化 疗 治 疗 新 诊 断 的 GBM 患 者 的 疗 效 和 安 全 性 遥 患 者 和 方 法 院 所 有 患 者 接 受 术 后 大 分 割 调 强 放 疗 袁 计 划 靶 区 渊 PTVs 冤 分 为 3 层 袁 PTV1 为 MRI T1 加 强 像 上 术 腔 和 残 余 肿 瘤 体 积 外 扩 5mm 袁 PTV2 为 PTV1 外 扩 15mm 的 区 域 袁 PTV3 为 压 水 增 强 像 上 强 信 号 区 遥 分 别 予 PTV1 尧 PTV2 尧 PTV3 这 3 个 靶 区 68 尧 40 尧 32Gy 的 照 射 剂 量 袁 分 8 次 进 行 遥 同 时 给 予 75 mg/m2/ 天 的 替 莫 唑 胺 化 疗 袁 连 续 42 天 遥 TMZ 辅 助 化 疗 剂 量 为 mg/m2/ 天 袁 5/28 方 案 遥 主 要 研 究 终 点 为 总 生 存 期 和 无 进 展 生 存 期 遥 结 果 院 无 急 性 IMRT 相 关 毒 性 发 生 遥 治 疗 失 败 的 主 要 原 因 是 出 现 肿 瘤 转 移 遥 中 位 随 访 时 间 为 16.3 个 月 渊 月 冤 袁 存 活 患 者 中 位 随 访 时 间 为 23.7 个 月 渊 月 冤 遥 从 开 始 治 疗 起 中 位 总 生 存 期 为 20 个 月 袁 20 例 患 者 出 现 放 射 性 坏 死 袁 坏 死 部 位 除 出 现 在 高 剂 量 照 射 区 袁 还 存 在 室 管 膜 下 层 渊 SVZ 冤 遥 SVZ 的 坏 死 与 延 长 生 存 期 密 切 相 关 渊 HR 袁 4.08 曰 P=0.007 冤 袁 但 会 使 患 者 长 期 功 能 状 态 恶 化 遥 结 论 院 大 分 割 增 量 调 强 放 疗 联 合 替 莫 唑 胺 同 步 放 化 疗 治 疗 GBM 失 败 主 要 模 式 由 局 部 复 发 变 为 远 处 转 移 袁 延 长 了 患 者 的 生 存 期 遥 SVZ 的 坏 死 与 较 长 的 患 者 生 存 相 关 袁 但 放 疗 对 该 区 域 的 益 处 还 存 在 争 议 遥 评 价 贝 伐 单 抗 对 新 诊 断 胶 质 母 细 胞 瘤 患 者 疗 效 和 安 全 性 的 双 盲 尧 对 照 的 III 期 临 床 研 究 [ 据 叶 The new england journal of medicine 曳 渊 2014 冤 370 院 报 道 ] A Randomized Trial of Bevacizumab for Newly Diagnosed Glioblast Mark R. Gilbert 等 简 译 院 王 飞 背 景 及 目 的 院 基 于 替 莫 唑 胺 的 化 放 疗 方 案 目 前 是 新 诊 断 胶 质 母 细 胞 瘤 (GBM) 患 者 的 标 准 治 疗 方 案 遥 本 研 究 的 目 的 是 评 价 贝 伐 单 抗 联 合 替 莫 唑 胺 标 准 治 疗 方 案 是 否 能 改 善 新 诊 断 GBM 患 者 的 总 生 存 期 渊 OS 冤 或 无 进 展 生 存 期 渊 PFS 冤 遥 患 者 与 方 法 院 本 III 期 临 床 研 究 由 RTOG 尧 NCCTG 和 ECOG 三 个 研 究 小 组 联 合 进 行 袁 从 978 名 筛 选 患 者 中 纳 入 637 名 袁 随 机 分 为 两 组 院 标 准 治 疗 联 合 安 慰 剂 组 和 标 准 治 疗 联 合 贝 伐 单 抗 组 遥 治 疗 从 放 疗 后 第 4 周 开 始 袁 化 疗 持 续 6-12 个 周 期 遥 主 要 终 点 为 OS 和 PFS 袁 显 著 性 水 平 设 置 分 别 为 和 遥 次 要 分 析 包 括 MGMT 甲 基 化 程 度 和 9 个 预 后 相 关 基 因 的 表 达 状 态 对 疗 效 的 影 响 遥 结 果 院 两 治 疗 组 间 的 中 位 OS 无 显 著 差 异 渊 16.1 vs 15.7 月 袁 P = 0.11 冤 曰 标 准 治 疗 联 合 贝 伐 单 抗 组 的 PFS

11 11 数 值 上 较 标 准 治 疗 联 合 安 慰 剂 组 长 渊 7.3 vs 月 袁 P = 冤 袁 但 没 有 达 到 预 设 的 显 著 性 水 平 (P 臆 0.002) 袁 两 组 间 的 中 位 PFS 无 显 著 差 异 遥 MGMT 甲 基 化 和 9 个 预 后 相 关 基 因 的 表 达 谱 都 不 能 预 测 贝 伐 单 抗 的 选 择 性 疗 效 遥 标 准 治 疗 合 并 贝 伐 单 抗 组 中 3 级 及 以 上 不 良 事 件 显 著 增 加 袁 尤 其 是 中 性 粒 细 胞 减 少 症 尧 高 血 压 和 深 静 脉 血 栓 / 肺 栓 塞 遥 结 论 院 标 准 方 案 合 并 贝 伐 单 抗 并 不 能 改 善 新 诊 断 的 胶 质 母 细 胞 瘤 患 者 的 OS 袁 虽 可 延 长 PFS 袁 但 却 不 能 达 到 显 著 性 程 度 袁 不 支 持 对 新 诊 断 的 胶 质 母 细 胞 瘤 患 者 加 用 贝 伐 单 抗 遥

12 12 窑 文 献 摘 要 院 垂 体 瘤 窑 放 射 外 科 与 常 规 放 疗 在 垂 体 腺 瘤 治 疗 策 略 中 的 角 色 定 位 揖 据 叶 J Neurooncol 曳 (2014) 117: 报 道 铱 题 院 Treatment paradigms for pituitary adenomas: defining the roles of radiosurgery and radiation therapy. 作 者 院 Dale Ding 等 袁 简 译 院 张 湘 衡 垂 体 腺 瘤 是 人 体 常 见 肿 瘤 袁 发 病 率 约 占 颅 内 肿 瘤 总 体 的 10%~20% 遥 虽 然 从 大 体 外 观 到 解 剖 部 位 袁 此 类 肿 瘤 相 对 单 一 袁 但 其 引 发 的 临 床 后 遗 症 却 可 能 是 多 种 多 样 的 遥 药 物 尧 显 微 手 术 尧 内 镜 手 术 尧 放 射 外 科 和 常 规 放 疗 都 是 治 疗 本 病 采 用 的 手 段 遥 另 外 袁 一 部 分 患 者 因 无 明 显 内 分 泌 改 变 及 相 关 临 床 症 状 可 选 择 持 续 密 切 观 察 遥 对 于 术 后 残 留 或 复 发 袁 以 及 药 物 治 疗 失 败 的 病 例 袁 放 射 外 科 渊 Radiosurgery 冤 或 外 照 射 放 疗 渊 external beam radiation therapy 袁 EBRT 冤 是 常 用 的 辅 助 处 理 手 段 遥 本 文 针 对 放 射 治 疗 在 垂 体 腺 瘤 的 应 用 袁 作 了 一 个 全 面 的 文 献 回 顾 袁 其 中 所 涉 及 的 腺 瘤 类 型 包 括 无 功 能 腺 瘤 袁 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 腺 瘤 袁 生 长 激 素 腺 瘤 和 泌 乳 素 腺 瘤 等 遥 在 绝 大 多 数 的 情 形 下 袁 EBRT 在 垂 体 腺 瘤 治 疗 中 所 起 的 作 用 已 被 放 射 外 科 所 取 代 袁 但 对 于 一 部 分 肿 瘤 体 积 巨 大 且 邻 近 重 要 神 经 结 构 的 病 例 袁 EBRT 仍 然 是 治 疗 的 一 种 选 择 遥 影 响 EBRT 效 果 的 主 要 因 素 包 括 分 次 剂 量 袁 总 剂 量 袁 剂 量 率 袁 治 疗 的 持 续 时 间 和 分 割 次 数 等 因 素 遥 典 型 垂 体 腺 瘤 治 疗 方 案 的 总 剂 量 一 般 为 45~54Gy 袁 每 次 剂 量 为 1.8~2Gy 袁 分 25~30 次 袁 在 5~6 周 内 完 成 治 疗 遥 传 统 的 EBRT 一 般 采 用 三 维 适 形 放 射 治 疗 渊 3D CRT 冤 来 制 定 放 疗 计 划 袁 调 强 放 射 治 疗 渊 IMRT 冤 是 一 个 相 对 较 新 的 技 术 袁 将 主 辐 射 光 束 分 为 更 薄 的 袁 通 常 是 直 径 5 10 毫 米 袁 强 度 不 同 的 小 光 束 遥 调 强 放 射 治 疗 是 特 别 适 用 于 靶 病 灶 临 界 区 存 在 对 放 射 十 分 敏 感 的 正 常 组 织 遥 放 射 外 科 的 最 初 设 想 是 由 Lars Leksell 在 1951 提 出 的 袁 即 通 过 立 体 定 向 方 式 对 靶 区 进 行 一 个 单 一 的 高 剂 量 的 照 射 遥 放 射 外 科 目 前 已 有 多 种 类 型 袁 如 伽 玛 刀 为 代 表 的 钴 基 放 射 治 疗 系 列 袁 Infini 系 列 和 以 射 波 刀 尧 质 子 刀 为 代 表 的 直 线 加 速 器 系 列 等 遥 放 射 治 疗 对 垂 体 腺 瘤 的 疗 效 评 价 主 要 有 两 方 面 院 肿 瘤 体 积 的 有 效 控 制 以 及 缓 解 内 分 泌 异 常 指 标 遥 总 体 而 言 袁 术 后 放 疗 对 无 功 能 腺 瘤 的 生 长 能 够 起 到 良 好 的 控 制 作 用 袁 其 影 像 学 控 制 率 通 常 为 90% 遥 但 在 几 种 功 能 性 腺 瘤 中 袁 放 疗 对 缓 解 内 分 泌 指 标 的 作 用 明 显 不 如 对 肿 瘤 体 积 的 控 制 遥 几 种 功 能 性 腺 瘤 中 袁 库 欣 氏 病 患 者 放 疗 后 内 分 泌 指 标 的 缓 解 率 最 高 袁 泌 乳 素 腺 瘤 患 者 的 缓 解 率 则 最 低 遥 与 外 科 手 术 全 切 除 腺 瘤 后 内 分 泌 指 标 功 能 够 迅 速 缓 解 的 情 形 不 同 袁 患 者 在 放 射 外 科 治 疗 后 袁 内 分 泌 指 标 的 成 功 缓 解 需 要 经 过 一 个 较 长 的 间 隔 期 才 能 被 观 察 到 遥 因 而 在 这 期 间 袁 还 是 需 要 使 用 相 关 的 抗 分 泌 药 物 治 疗 遥 总 体 而 言 袁 内 分 泌 指 标 在 放 疗 后 获 得 成 功 缓 解 以 后 再 出 现 后 期 复 发 的 几 率 很 少 袁 但 有 报 道 观 察 到 这 种 后 期 复 发 现 象 遥 到 目 前 为 止 袁 迟 发 性 垂 体 功 能 低 下 是 放 射 外 科 或 常 规 放 疗 后 最 为 常 见 的 并 发 症 袁 总 体 发 生 率 在 无 功 能 腺 瘤 中 为 40% 袁 功 能 性 腺 瘤 中 为 70% 遥 影 响 垂 体 功 能 减 退 发 生 率 的 因 素 包 括 垂 体 治 疗 前 的 基 础 功 能 袁 前 期 治 疗 袁 正 常 垂 体 组 织 和 垂 体 柄 所 受 辐 射 的 剂 量 大 小 袁 内 分 泌 随 访 的 时 限 和 严 谨 性 等 多 种 因 素 遥 第 二 位 的 常 见 并 发 症 为 颅 神 经 病 变 遥 主 要 为 第 II 袁 III 袁 IV 袁 V 和 VI 等 多 对 颅 神 经 袁 与 它 们 的 解 剖 位 置 相 关 遥 在 大 多 数 报 道 中 袁 颅 神 经 病 变 的 发 生 率 在 5% 以 下 袁 且 以 视 神 经 病 变 是 最 常 见 袁 因 它 对 放 射 性 损 伤 高 度 敏 度 遥 放 疗 袁 包 括 EBRT 在 垂 体 腺 瘤 治 疗 中 扮 演 着 重 要 的 角 色 遥 这 两 种 治 疗 方 式 常 用 于 肿 瘤 术 后 残 留 或 复 发 的 无 功 能 腺 瘤 患 者 袁 以 及 手 术 或 药 物 治 疗 失 败 的 功 能 性 腺 瘤 患 者 遥 即 使 当 腺 瘤 已 侵 及 海 绵 窦 内 袁 仍 可 能 通 过 放 疗 来 保 留 袁 甚 至 改 善 患 者 的 神 经 功 能 状 态 遥 延 迟 治 疗 后 垂 体 功 能 减 退 症 是 最 常 见 的 并 发 症 袁 但 可 以 用 适 当 的 激 素 替 代 遥 长 期 的 尧 严 格 的 临 床 和 影 像 学 随 访 是 所 有 接 受 放 射 外 科 或 放 射 线 治 疗 的 垂 体 腺 瘤 患 者 必 要 的 遥

13 13 药 物 难 治 性 泌 乳 素 腺 瘤 的 处 理 揖 根 据 叶 J Neurooncol 曳 (2014) 117: 报 道 铱 题 为 院 Management of medically refractory prolactinoma 作 者 院 Mark E. Molitch 袁 简 译 院 张 继 揖 摘 要 铱 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 不 能 使 泌 乳 素 水 平 正 常 化 和 大 泌 乳 腺 瘤 体 积 缩 小 50% 者 称 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 耐 药 遥 在 用 溴 隐 亭 治 疗 的 患 者 中 约 25% 患 者 和 使 用 卡 麦 角 林 患 者 中 约 10-15% 患 者 泌 乳 素 不 能 正 常 化 遥 使 用 溴 隐 亭 患 者 中 大 约 有 1/3 患 者 和 在 使 用 卡 麦 角 林 患 者 中 约 10-15% 患 者 的 肿 瘤 的 体 积 缩 小 未 能 超 过 50% 遥 对 这 些 患 者 的 处 理 方 法 包 括 换 成 另 一 种 多 巴 胺 激 动 剂 袁 或 增 加 药 物 的 剂 量 只 要 有 持 续 响 应 于 剂 量 的 增 加 和 高 无 不 良 影 响 遥 经 蝶 手 术 也 是 一 种 选 择 遥 如 有 生 育 需 求 的 袁 克 罗 米 芬 袁 促 性 腺 激 素 和 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 可 以 使 用 遥 对 于 那 些 不 渴 望 生 育 的 袁 雌 激 素 替 代 在 大 腺 瘤 中 是 可 以 使 用 的 袁 同 时 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 是 必 要 的 袁 尽 管 控 制 肿 瘤 的 生 长 依 然 是 一 个 问 题 遥 在 许 多 患 者 袁 只 要 没 有 肿 瘤 增 长 袁 轻 度 的 甚 至 没 有 肿 瘤 缩 小 是 可 接 受 的 遥 激 素 替 代 [ 雌 激 素 或 睾 丸 酮 ] 可 能 引 起 多 巴 胺 激 动 剂 的 效 能 的 降 低 遥 减 少 内 源 性 雌 激 素 袁 用 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 袁 以 及 芳 香 酶 抑 制 剂 是 潜 在 的 治 疗 方 法 遥 替 莫 唑 胺 可 能 对 浸 润 性 袁 其 他 药 物 难 治 性 泌 乳 素 腺 瘤 有 效 遥 对 于 大 多 数 垂 体 泌 乳 素 腺 瘤 患 者 袁 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 已 经 成 为 初 始 治 疗 的 首 选 袁 因 为 与 经 蝶 手 术 比 较 袁 他 们 更 能 使 催 乳 激 素 渊 PRL 冤 水 平 正 常 化 和 缩 减 肿 瘤 的 大 小 [1 袁 2] 遥 然 而 袁 有 些 患 者 不 能 耐 受 正 常 化 PRL 水 平 所 需 药 物 剂 量 和 对 药 物 反 应 差 [1-3] 遥 对 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 反 应 好 的 患 者 都 有 肿 瘤 连 续 缩 小 和 PRL 激 素 水 平 正 常 化 袁 但 不 是 所 有 患 者 都 如 此 渊 图 1 冤 遥 如 院 相 反 袁 一 些 患 者 可 能 具 有 肿 瘤 明 显 缩 减 却 没 有 PRL 水 平 变 化 渊 图 2 冤 遥 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 耐 药 的 后 期 进 展 初 期 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 有 效 的 患 者 在 以 后 的 某 个 时 间 很 少 产 生 耐 药 遥 然 而 袁 有 病 例 据 报 道 袁 患 者 继 续 服 用 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 却 引 起 了 PRL 水 平 升 高 和 肿 瘤 增 大 [7-9] 遥 罕 见 情 况 袁 也 可 能 是 泌 乳 素 瘤 的 恶 性 转 化 [10] 遥 在 某 些 情 况 下 袁 多 巴 胺 激 动 剂 的 耐 药 是 由 于 伴 随 性 腺 激 素 替 代 治 疗 形 成 的 遥 雌 激 素 降 低 了 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 的 作 用 袁 与 PRL 基 因 的 直 接 转 录 [11] 尧 刺 激 有 丝 分 裂 活 性 [12] 和 调 制 PRL 的 抑 4/13/89 10/2/90 9/26/94 6/30/98 2/7/ Prolactin Levels ( 滋 g/l) 图 1 PRL 水 平 正 常 却 没 肿 瘤 大 小 的 缩 减 遥

14 14 PRL 2185 滋 g/l PRL 43.9 滋 g/l 图 2 PRL 水 平 虽 降 低 袁 却 没 正 常 [20 滋 g/l]. 袁 而 肿 瘤 不 可 见 遥 制 作 用 基 因 的 转 录 有 关 [13] 遥 最 终 雌 激 素 诱 导 lactotroph 细 胞 膜 在 D2 受 体 数 目 减 少 [14] 遥 此 外 袁 雌 激 素 可 阻 断 细 胞 凋 亡 [15] 遥 有 报 道 孕 期 的 高 浓 度 雌 激 素 是 造 成 lactotroph 增 生 和 高 催 乳 素 血 症 和 肿 瘤 的 生 长 的 原 因 [18] 遥 多 数 研 究 表 明 院 卵 巢 切 除 或 更 年 期 袁 使 用 避 孕 药 或 雌 激 素 替 代 疗 基 本 对 PRL 激 素 水 平 无 影 响 [19] 遥 有 报 道 院 2 例 睾 酮 替 代 治 疗 的 男 性 患 者 出 现 了 多 巴 胺 激 动 剂 的 敏 感 性 降 低 遥 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 正 常 化 泌 乳 素 水 平 的 耐 药 在 一 组 用 溴 隐 亭 治 疗 1,022 例 患 者 统 计 分 析 中 发 现 有 76 豫 的 人 能 够 达 到 正 常 的 PRL 水 平 [6] 遥 近 年 来 袁 卡 麦 角 林 已 经 成 为 的 首 选 多 巴 胺 激 动 剂 袁 因 为 总 体 更 好 的 疗 效 和 耐 受 性 遥 在 大 综 病 例 分 析 中 发 现 袁 612 例 患 者 使 用 卡 麦 角 林 后 实 现 了 89 豫 患 者 的 PRL 水 平 正 常 [6] 遥 两 个 大 型 尧 前 瞻 性 尧 随 机 研 究 比 较 溴 隐 亭 和 卡 麦 角 林 袁 也 得 出 了 正 常 化 激 素 水 平 上 卡 麦 角 林 更 有 优 势 遥 实 现 50 豫 肿 瘤 缩 小 的 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 耐 药 目 前 袁 还 没 有 前 瞻 性 尧 随 机 临 床 研 究 来 比 较 两 种 多 巴 胺 激 动 剂 在 控 制 肿 瘤 大 小 方 面 的 研 究 遥 在 两 组 大 腺 瘤 患 者 中 袁 在 使 用 隐 亭 12 月 和 卡 麦 角 林 24 月 后 袁 PRL 水 平 降 至 正 常 分 别 是 66 和 100 豫 袁 肿 瘤 缩 减 分 别 是 64 和 96 豫 [26,27] 遥 多 巴 胺 激 动 剂 耐 药 机 制 有 许 多 潜 在 的 机 制 来 解 释 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 的 耐 药 遥 吸 收 减 少 和 多 巴 胺 激 动 剂 对 D2 的 受 体 亲 和 力 降 低 已 经 被 排 除 在 外 [4 袁 28] 遥 溴 隐 亭 在 体 内 耐 药 的 发 现 也 可 在 这 些 患 者 的 垂 体 瘤 细 胞 的 体 外 培 养 中 证 实 [4] 遥 溴 隐 亭 耐 药 的 细 胞 膜 与 溴 隐 亭 敏 感 的 细 胞 膜 相 比 袁 有 90% 的 多 巴 胺 结 合 位 点 不 同 遥 耐 药 腺 瘤 表 达 D2 受 体 的 mrna 只 有 溴 隐 亭 敏 感 腺 瘤 的 1/4 [29,31] 遥 Filopanti 等 [34] 在 203 例 泌 乳 素 腺 瘤 和 212 例 健 康 对 照 中 探 索 了 常 见 的 D2 受 体 基 因 TaqI 位 A1/ A2 袁 TaqI 位 B1/B2 袁 HPHI G / T 和 NcoI 位 C/T 的 多 态 性 可 能 会 影 响 泌 乳 素 瘤 对 卡 麦 角 林 的 反 应 能 力 遥 因 此 袁 抗 多 巴 胺 激 动 剂 不 涉 及 药 物 吸 收 或 药 物 亲 和 力 的 D2 受 体 损 失 遥 相 反 袁 耐 药 与 D2 受 体 基 因 的 转 录 减 少 有 关 袁 从 而 导 致 D2 的 受 体 数 目 在 细 胞 膜 上 减 少 遥 此 外 袁 G 蛋 白 耦 合 D2 受 体 对 腺 苷 酸 环 化 酶 减 少 袁 进 一 步 降 低 了 多 巴 胺 抑 制 PRL 的 分 泌 的 能 力 遥 对 耐 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 患 者 的 治 疗 方 法 针 对 耐 巴 胺 激 动 剂 患 者 的 治 疗 包 括 院 渊 1 冤 换 其 他 的 多 巴 胺 激 动 剂 ; 渊 2 冤 只 有 有 效 袁 持 续 增 加 多 巴 胺 激 动 剂 剂 量 ; 渊 3 手 术 肿 瘤 切 除 术 曰 渊 4 冤 放 射 疗 法 曰 和

15 15 渊 5 冤 探 索 性 治 疗 [1 袁 36] 遥 大 多 数 关 于 更 换 多 巴 胺 激 动 剂 的 数 据 表 明 院 由 溴 隐 亭 换 到 卡 麦 角 林 遥 卡 麦 角 林 可 使 耐 溴 隐 亭 的 80 豫 患 者 的 PRL 水 平 正 常 化 和 70 豫 患 者 的 肿 瘤 大 小 有 变 化 [1 袁 37] 遥 目 前 尚 不 清 楚 为 什 么 卡 麦 角 林 对 病 人 耐 溴 隐 亭 非 常 有 效 袁 可 能 是 由 于 卡 麦 角 林 有 较 高 的 亲 和 力 结 合 位 点 袁 占 据 受 体 时 间 更 长 袁 消 除 更 缓 慢 [37] 遥 反 过 来 袁 对 溴 隐 亭 敏 感 的 患 者 很 少 对 卡 麦 角 林 耐 药 [38] 渊 图 3 冤 遥 另 一 种 简 单 方 法 是 院 只 要 有 效 袁 不 断 增 加 用 药 125 Prolactin over time 100 Bromocriptine 75 Cabergoline /11/05 8/28/06 8/30/07 10/27/08 11/23/09 Dates 图 3 溴 隐 亭 治 疗 耐 药 后 更 换 成 卡 麦 角 林 剂 量 遥 约 豫 的 患 者 对 增 加 的 低 剂 量 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 就 有 持 续 的 良 好 反 应 遥 然 而 袁 大 约 15 豫 的 患 者 随 着 增 加 剂 量 袁 PRL 水 平 的 降 低 呈 阶 梯 式 [6] 遥 只 要 没 有 高 剂 量 的 不 良 反 应 袁 就 可 以 不 断 增 加 剂 量 袁 尽 管 卡 麦 角 林 >2.0 毫 克 / 周 剂 量 超 出 了 在 产 品 说 明 书 中 的 建 议 遥 总 体 而 言 袁 正 如 用 这 种 大 剂 量 药 物 用 于 治 疗 帕 金 森 氏 症 那 样 袁 大 剂 量 卡 麦 角 林 的 耐 受 性 良 好 [39] 遥 然 而 袁 这 些 大 剂 量 袁 当 给 予 患 帕 金 森 氏 症 患 者 服 用 后 袁 发 生 了 心 血 管 异 常 [40 袁 41] 遥 超 声 心 动 图 发 现 腱 索 增 厚 和 硬 化 与 心 脏 瓣 膜 不 全 关 闭 和 关 闭 不 全 [40] 遥 卡 麦 角 林 能 刺 激 血 清 素 2B 受 体 袁 它 存 在 于 心 脏 瓣 膜 并 对 正 常 心 脏 发 育 至 关 重 要 遥 激 活 五 羟 色 胺 2B 受 体 可 引 起 数 种 途 径 有 丝 分 裂 袁 最 终 导 致 瓣 膜 增 生 [42] 遥 溴 隐 亭 是 只 有 一 个 部 分 激 动 剂 遥 常 规 剂 量 卡 麦 角 林 袁 即 通 常 小 于 2 毫 克 / 周 袁 并 不 明 显 增 加 心 脏 瓣 膜 的 任 何 风 险 [41 袁 44 袁 45] 遥 然 而 袁 还 不 确 定 什 么 剂 量 水 平 会 增 加 瓣 膜 异 常 的 风 险 遥 因 此 袁 审 慎 评 估 所 有 接 受 卡 麦 角 林 2 毫 克 / 周 上 病 人 每 年 的 超 声 心 动 图 是 有 必 要 的 遥 轻 微 的 瓣 膜 改 变 常 发 现 在 正 常 人 群 [44] 袁 在 开 始 2 毫 克 / 周 卡 麦 角 林 剂 量 时 做 第 一 次 超 声 心 动 图 是 合 理 的 袁 以 后 用 超 声 心 动 图 来 评 价 对 心 瓣 膜 的 改 变 遥 有 多 种 巴 胺 激 动 剂 遥 患 者 可 以 随 时 接 受 经 蝶 手 术 袁 如 果 他 们 的 肿 瘤 是 可 切 除 和 有 经 验 丰 富 的 神 经 外 科 医 生 [1 袁 2] 遥 在 61 例 耐 溴 隐 亭 或 卡 麦 角 林 患 者 中 袁 Hamilton 等 [46] 报 道 院 手 术 可 使 36% 的 患 者 无 需 服 药 时 PRL 水 平 正 常 袁 15 豫 的 患 者 服 药 后 PRL 水 平 正 常 遥 同 样 袁 Primeau 等 [47] 在 26 位 耐 溴 隐 亭 尧 喹 高 利 特 或 卡 麦 角 林 患 者 中 发 现 手 术 可 使 42 豫 的 患 者 勿 需 服 药 时 PRL 正 常 袁 27 豫 的 患 者 服 药 后 PRL 正 常 遥 在 92 服 卡 麦 角 林 耐 药 的 欧 洲 多 中 心 研 究 中 袁 56 例 行 经 蝶 手 术 袁 不 用 药 的 PRL 正 常 化 率 仅 为 7.8 豫 和 服 药 后 5.3 豫 的 患 者 PRL 正 常 [9] 遥 尽 管 放 疗 在 恢 复 PRL 水 平 上 有 限 袁 但 能 控 制 肿 瘤 增 长 [1] 遥 对 于 那 些 没 有 生 育 要 求 的 微 腺 瘤 患 者 袁 单 纯 用 雌 激 素 替 代 治 疗 而 没 有 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 治 疗 也 是 可 以 的 [19] 遥 雌 激 素 替 代 治 疗 不 会 使 肿 瘤 增 大 [19] 袁 但 必 须 监 测 泌 乳 素 水 平 以 检 测 少 数 患 者 是 雌 激 素 敏 感 的 遥

16 16 雌 激 素 可 能 会 减 弱 多 巴 胺 激 动 剂 的 效 力 遥 一 些 研 究 已 检 测 到 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 渊 SERMs 冤 对 PRL 的 分 泌 的 作 用 和 对 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 疗 效 遥 大 鼠 体 外 和 体 内 研 究 中 表 明 院 他 莫 昔 芬 能 逆 转 雌 激 素 PRL 分 泌 和 抑 制 刺 泌 乳 素 瘤 生 长 袁 但 他 莫 昔 芬 和 溴 隐 亭 之 间 几 乎 没 有 相 互 作 用 [49] 遥 少 数 溴 隐 亭 耐 药 的 侵 袭 性 泌 乳 素 大 腺 瘤 用 他 莫 昔 芬 后 袁 肿 瘤 大 小 缩 小 和 PRL 水 平 下 降 [50-52] 遥 替 莫 唑 胺 ( 一 种 烷 基 化 剂 ) 已 经 在 一 些 侵 袭 性 的 巨 大 的 耐 多 巴 胺 激 动 剂 的 泌 乳 素 腺 瘤 和 PRL 分 泌 癌 被 使 用 袁 并 显 示 有 一 定 的 作 用 遥 Whitelaw et al [54] 在 病 例 回 顾 中 发 现 袁 耐 药 的 20 例 PRL 分 泌 腺 瘤 患 者 中 有 15 位 患 者 对 替 莫 唑 胺 有 效 遥 鉴 于 它 药 物 的 毒 性 袁 它 通 常 作 为 最 后 的 治 疗 手 段 袁 在 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 尧 手 术 和 放 疗 控 制 失 败 后 使 用 [54] 遥 甲 基 鸟 嘌 呤 甲 基 转 移 酶 渊 MGMT 冤 是 一 种 抵 消 替 莫 唑 胺 有 益 作 用 的 DNA 修 复 酶 曰 总 体 而 言 袁 低 MGMT 表 达 的 PRL 肿 瘤 对 替 莫 唑 胺 的 反 应 较 好 [54] 遥 不 幸 的 是 袁 正 是 多 这 些 侵 袭 性 的 肿 瘤 在 半 年 到 两 年 后 能 逃 逸 替 莫 唑 胺 的 抑 制 作 用 [54] 遥 促 生 长 素 抑 制 素 类 似 物 已 被 用 于 GH- 袁 TSH- 袁 和 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 分 泌 垂 体 瘤 袁 但 一 般 都 没 有 被 认 为 是 对 PRL 分 泌 肿 瘤 是 有 用 的 遥 结 论 耐 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 的 泌 乳 素 腺 瘤 是 少 见 的 袁 用 溴 隐 亭 治 疗 的 患 者 约 1/4 不 能 使 PRL 水 平 正 常 袁 用 卡 麦 角 林 治 疗 的 患 者 约 15 豫 不 能 PRL 正 常 遥 未 能 实 现 至 少 50 豫 的 肿 瘤 缩 小 的 在 服 药 溴 隐 亭 中 约 占 1/3 袁 在 服 药 卡 麦 角 林 的 发 生 率 约 占 豫 遥 耐 药 的 肿 瘤 D2 受 体 数 减 少 而 D2 受 体 的 亲 和 力 维 持 正 常 袁 这 可 能 与 细 胞 内 的 异 常 转 导 机 制 有 关 遥 对 耐 药 患 者 的 标 准 的 治 疗 方 法 是 换 成 另 一 个 多 巴 胺 激 动 剂 以 确 定 是 否 存 在 一 个 更 好 的 效 果 袁 并 增 加 高 了 药 物 的 剂 量 袁 只 要 有 持 续 响 应 于 剂 量 的 增 加 和 无 不 良 影 响 遥 一 般 来 说 袁 这 些 剂 量 的 增 加 在 几 个 星 期 内 完 成 袁 以 避 免 不 良 影 响 遥 即 使 当 肿 瘤 紧 靠 视 交 叉 和 造 成 视 野 缺 损 袁 数 周 内 肿 瘤 缩 小 是 可 能 的 袁 只 要 恢 药 物 量 是 足 够 的 [26 袁 27] 袁 通 常 情 况 下 袁 在 影 像 学 检 查 肿 瘤 缩 小 很 明 显 袁 但 在 视 野 无 显 著 变 化 时 袁 随 后 的 手 术 也 不 会 改 善 视 野 [58] 遥 另 一 方 面 袁 当 患 者 被 发 现 是 对 卡 麦 角 林 耐 药 袁 表 现 为 PRL 水 平 无 明 显 变 化 和 肿 瘤 大 小 无 改 变 或 药 物 剂 量 增 加 至 2 毫 克 / 周 甚 至 更 多 6-8 周 后 袁 视 野 障 碍 无 改 变 袁 行 视 交 叉 手 术 减 压 是 必 要 的 遥 对 于 侵 入 海 绵 窦 和 颅 神 经 包 裹 的 肿 瘤 袁 药 物 治 疗 是 首 选 的 袁 特 别 是 手 术 在 此 区 域 可 引 起 严 重 的 并 发 症 遥 然 而 袁 如 果 肿 瘤 对 药 物 无 效 袁 即 使 很 困 难 袁 外 科 手 术 和 / 或 立 体 定 向 放 射 治 疗 也 是 需 要 的 遥 因 为 药 物 对 于 心 脏 瓣 膜 的 潜 在 风 险 袁 患 者 接 受 大 于 标 准 剂 量 卡 麦 角 林 渊 2 毫 克 / 周 冤 袁 需 要 超 声 心 动 图 监 控 遥 经 蝶 手 术 仍 是 一 个 治 疗 的 选 择 手 段 遥 对 于 希 望 生 育 的 女 性 袁 克 罗 米 芬 袁 促 性 腺 激 素 袁 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 也 是 可 选 择 的 袁 即 使 PRL 水 平 不 能 回 归 正 常 或 降 低 到 自 发 排 卵 的 水 平 遥 对 于 有 微 腺 瘤 没 有 生 育 需 要 的 女 性 袁 雌 激 素 替 代 是 可 行 的 遥 但 是 袁 对 于 大 腺 瘤 患 者 袁 控 制 肿 瘤 生 长 任 然 是 一 个 问 题 袁 总 体 上 讲 袁 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 是 必 要 的 遥 在 某 些 患 者 袁 肿 瘤 轻 度 或 甚 至 不 缩 小 是 可 接 受 袁 只 要 没 有 肿 瘤 生 长 遥 然 而 袁 许 多 这 些 患 者 仍 然 性 腺 机 能 减 退 和 激 素 替 代 [ 雌 激 素 或 睾 丸 酮 ] 可 能 会 导 致 多 巴 胺 激 动 剂 的 功 效 下 降 遥 激 素 替 代 必 须 谨 慎 并 监 测 PRL 水 平 和 肿 瘤 大 小 遥 在 极 少 数 情 况 下 袁 放 疗 来 控 制 肿 瘤 的 生 长 遥 少 数 对 高 剂 量 的 卡 麦 角 林 无 反 应 的 尧 进 展 性 和 侵 袭 性 的 大 腺 瘤 袁 和 手 术 与 放 疗 后 任 疾 病 持 续 状 态 的 袁 替 莫 唑 胺 可 能 会 有 帮 助.. 参 考 文 献 渊 略 冤

17 17 垂 体 瘤 的 影 像 学 进 展 [ 根 据 叶 J Neurooncol 曳 (2014) 117: 报 道 ] State of art imaging of the pituitary tumors 作 者 Nicholas J. Patronas 袁 简 译 院 张 继 在 过 去 些 年 袁 垂 体 的 影 像 诊 断 经 历 了 几 个 不 同 阶 段 的 演 化 遥 目 前 袁 磁 共 振 成 像 渊 MRI 冤 是 研 究 垂 体 腺 最 常 使 用 的 形 式 遥 计 算 机 断 层 摄 影 中 的 作 用 渊 CT 冤 只 适 用 于 解 决 评 估 垂 体 内 异 常 的 特 定 问 题 袁 它 更 常 用 于 病 灶 位 于 鞍 旁 和 鞍 上 区 或 颅 底 与 骨 头 密 切 相 关 时 遥 就 垂 体 功 能 而 言 袁 还 有 许 多 有 待 解 决 的 问 题 遥 生 化 测 试 和 临 床 症 状 学 是 在 诊 断 某 种 类 型 的 激 素 异 常 是 不 可 缺 少 的 遥 垂 体 腺 瘤 是 良 性 的 袁 通 常 会 引 起 激 素 过 度 分 泌 遥 影 像 的 作 用 不 仅 要 鉴 别 垂 体 腺 瘤 的 类 型 还 要 证 实 病 灶 的 存 在 袁 显 示 它 的 准 确 位 置 和 评 估 其 大 小 遥 腺 瘤 可 以 是 嵌 入 脑 垂 体 里 很 小 病 灶 或 很 大 遥 大 小 腺 瘤 的 诊 断 是 不 同 的 遥 在 2-3 毫 米 的 直 径 小 肿 瘤 病 例 主 要 问 题 是 检 出 遥 小 腺 瘤 增 强 方 式 类 似 于 正 常 垂 体 袁 容 易 漏 检 遥 同 样 袁 3 毫 米 厚 度 的 断 层 扫 描 能 漏 掉 这 样 小 的 肿 瘤 遥 依 据 组 织 学 类 型 袁 腺 瘤 可 以 药 物 治 疗 或 手 术 切 除 遥 泌 乳 素 腺 瘤 袁 至 少 在 最 初 阶 段 袁 可 以 是 药 物 治 疗 袁 而 其 他 大 部 分 其 他 腺 瘤 是 手 术 切 除 遥 立 体 定 向 放 疗 也 可 用 于 不 能 为 外 科 手 术 切 除 或 切 除 不 完 全 的 肿 瘤 遥 采 用 手 术 治 疗 垂 体 腺 瘤 往 往 被 诊 断 时 较 小 和 产 生 了 明 显 的 临 床 症 状 遥 因 此 袁 影 像 检 测 小 腺 瘤 是 手 术 计 划 的 关 键 遥 研 究 表 明 袁 当 影 像 能 准 确 地 确 定 垂 体 内 的 腺 瘤 时 袁 治 愈 率 为 豫 遥 当 微 腺 瘤 的 诊 断 是 矛 盾 或 不 完 整 的 袁 手 术 后 的 治 愈 率 降 到 豫 [1-3] 遥 腺 瘤 通 常 为 圆 形 占 位, 常 容 易 通 过 假 包 膜 与 正 常 垂 体 分 隔 遥 但 即 使 有 伪 囊 形 成 袁 腺 瘤 和 垂 体 实 质 的 边 界 也 不 能 很 好 的 通 过 影 像 学 分 辨 遥 这 导 致 低 估 其 大 小 袁 从 而 袁 导 致 不 完 全 手 术 切 除 和 复 发 遥 遇 到 的 另 一 个 问 题 诊 断 是 腺 瘤 占 据 了 整 个 蝶 鞍 而 没 有 增 加 垂 体 的 整 体 大 小 遥 这 时 袁 腺 瘤 难 清 晰 地 从 正 常 垂 体 分 开 袁 可 能 会 被 误 认 为 正 常 的 腺 体 一 部 分 遥 换 句 话 说 袁 垂 体 内 没 有 易 辨 认 的 肿 块 袁 但 高 分 泌 细 胞 已 弥 漫 性 浸 润 垂 体 实 质 [4] 遥 上 述 两 种 异 常 术 前 是 不 能 通 过 影 像 学 检 测 的 袁 亦 未 能 在 术 中 鉴 别 出 遥 正 确 的 诊 断 是 通 过 组 织 学 袁 但 这 种 少 见 的 病 例 手 术 不 完 全 切 除 可 以 导 致 治 疗 失 败 遥 并 不 是 所 有 的 垂 体 腺 瘤 都 有 功 能 遥 在 正 常 人 群 袁 无 功 能 腺 瘤 的 发 病 率 已 经 发 现 有 10 豫 [5] 遥 在 某 些 情 况 下 袁 过 高 的 激 素 产 生 于 垂 体 外 的 器 官 遥 因 此 袁 一 个 明 确 的 垂 体 内 占 位 并 不 足 以 解 释 它 就 是 高 激 素 的 分 泌 源 遥 病 变 和 临 床 之 间 的 因 果 关 系 应 在 手 术 干 预 之 前 建 立 遥 脑 垂 体 也 可 以 发 生 其 他 类 型 的 肿 瘤 遥 这 些 肿 瘤 可 能 与 垂 体 瘤 有 类 似 的 影 像 学 特 性 袁 并 共 存 于 垂 体 的 不 同 位 置 遥 准 确 区 分 这 些 肿 瘤 非 常 重 要 袁 可 以 避 免 在 手 术 计 划 或 药 物 治 疗 这 些 患 者 时 犯 错 误 遥 这 些 非 腺 瘤 性 肿 物 通 常 为 囊 性 和 包 括 中 间 部 囊 肿 袁 如 Rathke 爷 s 囊 肿 袁 垂 体 内 囊 性 颅 咽 管 瘤 和 垂 体 黄 色 肉 芽 肿 [6] 渊 图 1 冤 遥 图 1 院 共 存 的 不 同 垂 体 病 变 遥 矢 状 3DGRE 迟 缓 增 强 扫 描 垂 体 显 示 两 个 垂 体 实 质 内 的 低 信 号 病 灶 遥

18 18 除 了 上 述 病 变 袁 弥 漫 性 垂 体 增 生 如 甲 状 腺 功 能 减 退 症 的 脑 垂 体 会 增 大 和 类 似 垂 体 实 质 内 病 变 [7] 遥 此 外 还 有 其 他 一 些 增 加 垂 体 体 积 病 理 过 程 遥 这 些 异 常 不 分 泌 激 素 袁 但 它 们 往 往 与 垂 体 功 能 障 碍 有 关 袁 产 生 诊 断 困 难 遥 结 节 病 可 能 在 垂 体 实 质 产 生 肉 芽 组 织 袁 在 某 些 情 况 下 袁 也 可 能 涉 及 垂 体 柄 和 下 丘 脑 遥 其 它 炎 症 或 感 染 过 程 袁 如 肺 结 核 袁 梅 毒 袁 以 及 各 种 真 菌 感 染 的 可 能 累 计 垂 体 [8] 遥 在 极 少 数 情 况 下 袁 垂 体 转 移 性 肿 瘤 袁 极 像 垂 体 腺 瘤 遥 影 像 学 显 示 的 海 绵 窦 侵 袭 是 指 除 去 颈 动 脉 与 海 绵 窦 硬 脑 膜 内 侧 壁 之 间 的 静 脉 窦 遥 但 是 袁 这 特 征 不 具 特 异 性 袁 它 可 能 仅 仅 是 腺 瘤 使 硬 膜 壁 位 移 的 缘 故 袁 而 没 侵 入 海 绵 窦 遥 影 像 学 的 作 用 是 记 录 腺 瘤 和 硬 脑 膜 表 面 之 间 的 密 切 关 系 遥 这 需 要 定 义 肿 瘤 边 界 遥 最 后 手 术 失 败 的 另 一 个 原 因 是 腺 瘤 偶 尔 位 于 垂 体 柄 的 末 端 袁 后 叶 或 海 绵 窦 遥 基 于 这 些 原 因 袁 选 择 合 适 的 技 术 扫 描 参 数 是 重 要 的 遥 腺 瘤 在 影 像 学 上 的 可 视 不 仅 需 要 这 两 种 组 织 的 对 比 的 增 强 袁 还 取 决 腺 瘤 的 大 小 渊 图 2 冤 遥 图 2 可 见 的 肿 瘤 此 外 袁 微 腺 瘤 的 显 像 也 取 决 于 其 密 度 和 质 地 遥 微 腺 瘤 在 T1 加 权 SE 技 术 检 测 灵 敏 度 波 动 在 38 至 60 豫 之 间 遥 这 很 不 理 想 袁 尤 其 对 需 要 手 术 的 患 者 [9] 渊 图 3 冤 遥 图 3 常 规 自 旋 回 波 SE 序 列 的 灵 敏 度 不 理 想 遥 在 自 旋 回 波 SE 袁 垂 体 腺 瘤 是 不 可 识 别 的 渊 A 冤 袁 但 肿 瘤 能 清 楚 地 在 T1 加 权 梯 度 回 波 3DGRE 看 到 渊 B 冤 遥

19 19 库 欣 病 的 药 物 治 疗 揖 据 叶 J Neurooncol 曳 (2014) 117: 报 道 铱 Medical management of Cushing 爷 s disease 袁 Nicholas A. 等 袁 简 译 院 林 富 华 库 欣 病 渊 Cushing 爷 s disease, CD 冤 是 垂 体 腺 瘤 所 致 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 渊 ACTH 冤 分 泌 过 量 引 起 的 疾 病 袁 约 占 所 有 内 源 性 库 欣 综 合 征 渊 CS 冤 的 70% 袁 大 约 90% 为 微 腺 瘤 渊 最 大 直 径 测 量 小 于 10 毫 米 冤 袁 局 部 占 位 效 应 在 起 病 时 并 不 常 见 遥 库 欣 病 的 高 致 病 率 和 死 亡 率 与 系 统 性 的 皮 质 醇 过 量 有 关 袁 这 些 系 统 性 的 改 变 大 致 可 分 为 代 谢 性 渊 中 心 性 肥 胖 袁 高 血 糖 袁 血 脂 异 常 冤 袁 消 耗 代 谢 性 渊 皮 肤 变 薄 袁 伤 口 愈 合 不 良 袁 脂 纹 袁 肌 病 袁 骨 质 疏 松 症 冤 袁 心 血 管 疾 病 渊 高 血 压 袁 冠 心 病 袁 肺 栓 塞 袁 中 风 冤 袁 神 经 精 神 异 常 渊 情 绪 不 稳 袁 情 感 障 碍 袁 焦 虑 袁 精 神 病 冤 袁 免 疫 抑 制 渊 增 加 感 染 的 风 险 冤 袁 雄 激 素 过 多 症 渊 多 毛 症 袁 痤 疮 袁 月 经 稀 发 冤 袁 垂 体 功 能 减 退 渊 生 长 迟 缓 袁 性 腺 功 能 减 退 冤 和 盐 皮 质 激 素 渊 高 血 压 袁 水 肿 袁 低 血 钾 冤 等 表 现 垂 体 腺 瘤 切 除 术 是 治 疗 的 首 选 袁 通 常 是 经 蝶 窦 入 路 进 行 的 遥 药 物 治 疗 在 CD 患 者 的 治 疗 中 有 重 要 的 辅 助 作 用 袁 包 括 危 重 病 患 者 的 术 前 准 备 袁 术 后 控 制 皮 质 醇 增 多 症 袁 控 制 原 因 不 明 的 皮 质 醇 增 多 症 袁 以 及 少 部 分 拒 绝 手 术 或 不 适 合 手 术 患 者 的 治 疗 遥 用 于 治 疗 库 欣 病 的 药 物 可 分 为 中 枢 作 用 的 药 物 渊 直 接 作 用 于 垂 体 分 泌 ACTH 的 肿 瘤 冤 袁 类 固 醇 激 素 合 成 抑 制 剂 渊 作 用 于 肾 上 腺 抑 制 皮 质 醇 的 合 成 冤 和 糖 皮 质 激 素 受 体 拮 抗 剂 渊 米 非 司 酮 冤 等 几 大 类 遥 由 于 尚 未 有 比 较 不 同 的 药 物 治 疗 效 果 的 临 床 试 验 袁 在 治 疗 库 欣 病 时 选 择 哪 种 药 物 治 疗 尚 缺 乏 证 据 为 基 础 的 依 据 袁 只 能 根 据 患 者 的 特 点 和 偏 好 袁 并 深 入 了 解 每 种 药 物 的 安 全 性 和 有 效 性 数 据 后 做 出 选 择 遥 需 要 指 出 的 是 袁 除 了 米 非 司 酮 和 帕 瑞 肽 以 外 袁 使 用 其 他 文 中 讨 论 的 药 物 治 疗 库 欣 病 都 是 超 适 应 症 使 用 的 遥 在 过 去 袁 在 对 以 下 一 些 药 物 进 行 的 评 价 中 袁 包 括 丙 戊 酸 钠 渊 调 节 酌 - 氨 基 丁 酸 途 径 冤 尧 赛 庚 啶 渊 5- 羟 色 胺 受 体 拮 抗 剂 冤 尧 溴 隐 亭 渊 非 选 择 性 的 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 冤 尧 奥 曲 肽 和 兰 瑞 肽 渊 生 长 抑 素 受 体 2 激 动 剂 冤 和 罗 格 列 酮 渊 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 酌 激 动 剂 冤 袁 发 现 它 们 在 库 欣 病 患 者 中 只 有 有 限 的 作 用 甚 至 无 效 遥 多 巴 胺 受 体 D2 激 动 剂 对 库 欣 病 患 者 显 示 出 疗 效 的 新 药 物 包 括 了 卡 麦 角 林 渊 多 巴 胺 受 体 D2 激 动 剂 冤 以 及 目 前 可 用 于 治 疗 库 欣 病 的 药 物 帕 瑞 肽 渊 一 个 多 功 能 的 生 长 抑 素 受 体 激 动 剂 冤 遥 正 在 研 究 的 药 物 包 括 贝 沙 罗 汀 [ 一 种 视 黄 酸 受 体 渊 RXR 冤 激 动 剂 ] 和 拉 帕 替 尼 渊 一 种 表 皮 生 长 因 子 / ErbB2 受 体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 冤 遥 卡 麦 角 林 目 前 是 注 册 用 于 高 泌 乳 素 血 症 的 遥 而 在 库 欣 病 患 者 中 的 应 用 是 基 于 在 大 多 数 ACTH 分 泌 肿 瘤 中 有 D2 受 体 的 存 在 遥 在 一 项 研 究 中 袁 20 例 接 受 卡 麦 角 林 治 疗 渊 1 7 毫 克 / 周 冤 的 库 欣 病 患 者 中 袁 有 15 渊 75% 冤 例 患 者 初 期 有 良 好 的 反 应 [ 反 应 定 义 为 24 h 尿 游 离 皮 质 醇 渊 UFC 冤 大 于 25% 的 下 降 ] 遥 然 而 袁 在 治 疗 24 个 月 内 袁 只 有 8 个 渊 40% 冤 患 者 有 持 续 的 生 物 学 上 的 反 应 渊 正 常 24 小 时 UFC 水 平 冤 遥 在 另 一 项 30 例 库 欣 病 患 者 卡 麦 角 林 疗 效 的 研 究 中 渊 平 均 剂 量 院 2.1 毫 克 / 周 袁 个 月 袁 冤 发 现 相 似 的 结 果 袁 约 30% 的 患 者 达 到 了 24 小 时 UFC 持 续 正 常 的 标 准 遥 患 者 对 卡 麦 角 林 的 耐 受 性 一 般 良 好 袁 常 见 副 作 用 为 体 位 性 头 晕 袁 恶 心 袁 头 痛 袁 鼻 塞 袁 便 秘 袁 噩 梦 袁 多 梦 袁 和 少 见 的 精 神 异 常 表 现 渊 精 神 病 或 冲 动 加 重 冤 等 遥 帕 金 森 病 的 患 者 接 受 高 剂 量 的 卡 麦 角 林 渊 一 般 为 3 毫 克 / 天 冤 治 疗 后 袁 出 现 心 脏 瓣 膜 病 变 渊 包 括 二 尖 瓣 尧 主 动 脉 瓣 返 流 冤 几 率 增 加 遥 帕 瑞 肽 渊 代 号 为 SOM230 冤 是 一 种 新 型 的 生 长 抑 素 受 体 激 动 剂 袁 刺 激 受 体 亚 型 渊 SSTR 冤 1 袁 2 袁 3 袁 和 5 遥 绝 大 部 分 的 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 分 泌 垂 体 腺 瘤 渊 ACTH-secreting pituitary adenomas 冤 表 达 生 长 抑 素 受 体 亚 型 SSTR5 渊 84% 冤 和 SSTR2 渊 74% 冤 遥 然 而 袁 高 皮 质 醇 血 症 可 能 下 调 这 些 肿 瘤 中 SSTR2 的 表 达 遥 对 比 于 奥 曲 肽 袁 帕 瑞 肽 对 亚 型 SSTR5 有 更 强 的 亲 和 力 袁 因 而 被 认 为 对 于 库 欣 病 患 者 是 有 效 的 袁 这 个 假 设 已 在 最 近 报 道 的 临 床 研 究 中 得 到 证 实 遥 在 II 期

20 20 临 床 试 验 袁 29 例 库 欣 病 患 者 渊 可 能 获 益 的 患 者 冤 接 受 帕 瑞 肽 治 疗 15 天 渊 600 微 克 每 天 皮 下 注 射 两 次 冤 遥 在 这 份 报 告 中 袁 22 渊 76% 冤 例 患 者 获 得 24 小 时 UFC 的 下 降 袁 5 渊 17% 冤 例 的 24 小 时 UFC 完 全 恢 复 正 常 遥 这 些 令 人 鼓 舞 的 数 据 促 成 了 帕 瑞 肽 治 疗 库 欣 病 患 者 12 个 月 的 多 中 心 III 期 临 床 试 验 [ 38 ] 遥 在 这 项 研 究 中 袁 162 位 平 均 的 基 础 24 小 时 尿 皮 质 醇 水 平 渊 UFC 冤 超 过 正 常 值 上 限 1.5 倍 的 库 欣 病 成 年 患 者 被 随 机 分 配 到 两 个 不 同 起 始 剂 量 的 帕 瑞 肽 治 疗 组 中 渊 600 或 900 毫 克 每 日 皮 下 注 射 两 次 冤 遥 在 低 剂 量 组 82 例 中 的 12 例 渊 15% 冤 患 者 和 在 高 剂 量 组 80 例 中 的 20 例 渊 26% 冤 达 到 了 主 要 研 究 终 点 渊 在 无 需 提 高 剂 量 的 情 况 下 6 个 月 时 24 小 时 UFC 恢 复 正 常 冤 遥 在 基 线 皮 质 醇 水 平 较 低 的 不 太 严 重 的 皮 质 醇 增 多 症 的 患 者 中 经 治 疗 后 24 小 时 UFC 更 可 能 恢 复 正 常 遥 此 外 袁 帕 瑞 肽 治 疗 后 血 浆 ACTH 和 深 夜 唾 液 皮 质 醇 水 平 显 著 下 降 遥 经 12 个 月 帕 瑞 肽 治 疗 后 袁 肿 瘤 体 积 明 显 下 降 渊 9.1 的 接 受 600 毫 克 每 日 两 次 治 疗 的 患 者 和 43.8% 的 每 日 两 次 900 毫 克 者 冤 遥 在 6 个 月 和 12 个 月 的 治 疗 后 患 者 的 体 重 尧 血 压 和 生 活 质 量 也 有 统 计 上 的 显 着 改 善 遥 这 些 数 据 让 帕 瑞 肽 获 得 了 FDA 的 批 准 和 EMEA 的 许 可 用 于 手 术 未 能 治 愈 的 或 不 适 合 手 术 的 库 欣 病 患 者 遥 类 似 于 其 他 生 长 抑 素 受 体 激 动 剂 袁 帕 瑞 肽 的 使 用 会 引 起 一 些 胃 肠 道 症 状 袁 包 括 腹 泻 渊 58% 冤 袁 恶 心 渊 52% 冤 袁 胆 囊 结 石 渊 30% 冤 [ 38 ] 遥 此 外 袁 29% 的 患 者 出 现 肝 功 能 轻 度 异 常 袁 8% 者 出 现 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 引 起 的 症 状 遥 无 症 状 性 窦 性 心 动 过 缓 及 QT 间 期 延 长 出 现 在 约 2% 的 患 者 中 遥 需 要 引 起 更 多 注 意 的 是 袁 162 例 患 者 中 的 118 例 渊 73% 冤 出 现 了 血 糖 升 高 袁 这 可 能 由 于 胰 岛 素 和 肠 促 胰 岛 素 的 分 泌 下 降 所 致 遥 162 例 患 者 中 的 74 例 需 要 降 糖 治 疗 遥 在 帕 瑞 肽 治 疗 期 间 应 该 监 测 患 者 的 血 糖 尧 糖 化 血 红 蛋 白 A1c 和 肝 功 能 遥 此 外 袁 还 建 议 做 基 线 和 定 期 心 电 图 检 查 和 胆 囊 超 声 检 查 遥 类 固 醇 激 素 合 成 抑 制 剂 几 种 药 物 已 被 用 来 抑 制 皮 质 醇 合 成 一 个 或 多 个 步 骤 袁 渊 酮 康 唑 袁 美 替 拉 酮 袁 米 托 坦 和 依 托 咪 酯 是 目 前 可 用 的 和 正 在 超 适 应 症 用 于 皮 质 醇 增 多 症 渊 包 括 库 欣 病 冤 患 者 的 药 物 遥 氨 鲁 米 特 是 该 组 中 的 另 一 种 药 物 袁 但 现 在 已 经 不 存 在 了 遥 LCI699 是 目 前 正 在 研 究 的 一 种 新 型 的 类 固 醇 激 素 合 成 抑 制 剂 遥 在 这 个 类 别 的 所 有 药 物 都 必 须 根 据 临 床 和 实 验 室 评 估 渊 在 一 些 国 家 24 小 时 UFC 和 血 清 皮 质 醇 的 日 曲 线 冤 来 仔 细 调 整 剂 量 以 获 得 皮 质 醇 过 量 的 良 好 控 制 袁 而 又 避 免 导 致 肾 上 腺 功 能 减 退 渊 作 为 对 皮 质 醇 生 物 合 成 的 影 响 可 能 会 出 现 冤 遥 部 分 医 生 会 处 方 小 剂 量 的 糖 皮 质 激 素 预 防 肾 上 腺 功 能 减 退 的 出 现 袁 并 调 整 抑 制 剂 的 剂 量 来 完 全 抑 制 内 源 性 皮 质 醇 的 合 成 遥 还 可 能 会 出 现 由 于 垂 体 肿 瘤 可 能 因 皮 质 醇 的 反 馈 抑 制 的 缺 乏 而 反 应 性 地 增 加 ACTH 的 输 出 从 而 掩 盖 了 该 阻 滞 剂 的 效 果 最 总 导 致 的 药 物 无 效 的 情 况 遥 酮 康 唑 是 一 种 抗 真 菌 的 咪 唑 药 物 袁 但 已 广 泛 应 用 于 库 欣 病 患 者 遥 从 8 个 研 究 汇 总 的 资 料 共 82 例 接 受 不 同 时 间 长 度 渊 1 周 耀 3 年 冤 的 酮 康 唑 治 疗 渊 400 每 日 1600 毫 克 冤 库 欣 病 患 者 显 示 袁 70% 的 患 者 对 酮 康 唑 治 疗 的 有 反 应 渊 24 小 时 UFC 恢 复 正 常 冤 遥 不 良 反 应 包 括 恶 心 尧 消 化 不 良 尧 皮 疹 和 性 腺 功 能 减 退 症 渊 发 生 的 原 因 是 性 激 素 合 成 的 酶 抑 制 冤 遥 可 逆 性 的 特 质 性 肝 炎 出 现 在 12% 的 接 受 酮 康 唑 治 疗 的 患 者 中 袁 除 非 病 情 严 重 尧 进 行 性 加 重 或 出 现 症 状 袁 一 般 无 需 停 药 遥 严 重 的 特 质 肝 毒 性 可 能 发 生 袁 但 很 少 见 渊 影 响 1/15000 的 患 者 冤 [ 41 ] 遥 接 受 酮 康 唑 治 疗 的 患 者 应 监 测 肝 功 能 遥 酮 康 唑 可 抑 制 有 提 高 药 物 之 间 相 互 作 用 渊 包 括 常 用 的 药 物 袁 如 几 个 他 汀 类 药 物 冤 潜 力 的 细 胞 色 素 P450 3A4 遥 酮 康 唑 可 抑 制 细 胞 色 素 P450 3A4 袁 这 提 高 了 药 物 药 物 相 互 作 用 的 潜 力 渊 包 括 常 用 的 药 物 袁 如 几 个 他 汀 类 药 物 冤 遥 胃 酸 过 少 或 胃 酸 缺 乏 或 那 些 服 用 药 物 减 少 胃 酸 分 泌 的 患 者 并 不 能 服 用 酮 康 唑 的 获 益 袁 因 胃 酸 是 药 物 吸 收 所 需 要 的 遥 美 替 拉 酮 也 相 当 广 泛 地 用 于 库 欣 病 患 者 遥 在 一 项 研 究 中 袁 53 例 库 欣 病 患 者 接 受 美 替 拉 酮 治 疗 渊 毫 克 / 每 天 分 次 给 药 冤 1 16 周 遥 基 于 多 次 血 清 皮 质 醇 水 平 评 估 渊 皮 质 醇 水 平 天 曲 线 冤 袁 75% 的 患 者 对 治 疗 的 有 反 应 遥 需 要 指 出 的 是 袁 美 替 拉 酮 已 成 功 地 使 用 于 怀 孕 的 患 者 渊 虽 然 不 是 特 别 标 记 的 使 用 在 妊 娠 期 冤 遥 在 美 国 袁 美 替 拉 酮 可 能 只 有 个 别 病 人 能 根 据 病 情 直 接 从 制 造 商 获 得 [ 26 袁 35 ] 遥 其 副 作 用 包 括 了 剂 量 相 关 的 恶 心 和 头 晕 遥 此 外 袁 女 性 患 者 由 于 雄 激 素 类 固 醇 的 前 体 的 积 累 可 能 出 现 多 毛 症 和 痤 疮 遥 由 于 盐 皮 质 激 素 类 固 醇 的 前 体 的 积 累 引 起 盐 皮 质 激 素 的 作 用 在 两 种 性 别 的 患 者 均 可 出 现 袁 包 括 高 血 压 尧 水 肿 和 低 血 钾 等 遥 米 托 坦 用 于 治 疗 库 欣 病 患 者 也 已 有 相 关 研 究 遥 在 一 项 研 究 中 袁 46 例 接 受 米 托 坦 治 疗 渊 4 米 托 坦 治 疗 12 克 / 每 日 冤 3 34 个 月 的 库 欣 病 患 者 袁 83% 在

21 21 生 化 指 标 上 有 反 应 遥 在 另 外 一 个 更 近 期 的 临 床 研 究 中 袁 67 例 接 受 米 托 坦 治 疗 渊 平 均 2.6 克 / 每 日 的 剂 量 冤 的 患 者 中 袁 72% 的 患 者 24 小 时 UFC 恢 复 正 常 遥 在 较 高 剂 量 水 平 渊 超 过 4 克 / 每 天 冤 治 疗 几 个 月 后 袁 米 托 坦 也 有 肾 上 腺 素 能 活 性 遥 这 一 观 察 结 果 也 是 米 托 坦 广 泛 用 于 治 疗 肾 上 腺 皮 质 癌 患 者 的 依 据 遥 相 反 袁 在 世 界 范 围 内 只 有 有 限 的 几 个 中 心 应 用 米 托 坦 治 疗 库 欣 病 患 者 遥 米 托 坦 起 效 较 慢 渊 几 个 星 期 到 几 个 月 冤 袁 如 果 需 要 迅 速 控 制 皮 质 醇 增 多 症 袁 米 托 坦 需 要 政 府 与 其 他 药 物 的 组 合 使 用 遥 使 用 包 括 米 托 坦 治 疗 时 一 般 推 荐 同 时 给 予 糖 皮 质 激 素 和 盐 皮 质 激 素 替 代 治 疗 袁 如 高 于 通 常 的 替 代 治 疗 常 用 剂 量 的 氢 化 可 的 松 渊 因 为 米 托 坦 会 加 速 数 个 糖 皮 质 激 素 的 代 谢 冤 遥 米 托 坦 的 剂 量 相 关 的 不 良 反 应 袁 包 括 了 胃 肠 道 反 应 渊 恶 心 尧 腹 泻 冤 和 神 经 系 统 反 应 渊 头 晕 尧 共 济 失 调 症 尧 神 志 不 清 冤 遥 其 他 不 良 反 应 包 括 皮 疹 袁 男 性 乳 房 发 育 袁 血 脂 异 常 和 肝 功 能 异 常 遥 还 有 一 些 罕 见 的 不 良 反 应 与 米 托 坦 相 关 的 袁 如 出 血 性 膀 胱 炎 尧 血 液 毒 性 和 眼 毒 性 遥 米 托 坦 是 亲 脂 性 和 能 致 畸 的 袁 在 停 药 后 其 会 慢 慢 地 从 脂 肪 组 织 释 放 出 来 遥 因 此 袁 停 药 后 5 年 内 应 避 免 怀 孕 遥 依 托 咪 酯 是 唯 一 可 经 静 脉 使 用 的 用 于 库 欣 病 患 者 的 药 物 遥 它 是 一 种 麻 醉 剂 袁 在 不 引 起 麻 醉 效 果 的 剂 量 水 平 即 可 迅 速 抑 制 皮 质 醇 的 合 成 遥 依 托 咪 酯 使 用 时 需 要 密 切 监 测 以 避 免 过 度 镇 静 袁 但 其 能 快 速 控 制 重 症 住 院 患 者 的 皮 质 醇 增 多 症 遥 糖 皮 质 激 素 受 体 阻 滞 剂 米 非 司 酮 是 目 前 唯 一 可 用 糖 皮 质 激 素 受 体 阻 滞 剂 遥 除 了 作 为 一 个 糖 皮 质 激 素 受 体 的 竞 争 性 抑 制 剂 袁 它 也 阻 滞 孕 激 素 受 体 袁 因 此 妊 娠 是 该 药 的 绝 对 禁 忌 遥 相 反 袁 米 非 司 酮 并 不 抑 制 盐 皮 质 激 素 受 体 遥 在 最 近 的 一 项 多 中 心 尧 开 放 的 研 究 中 袁 对 50 例 接 受 米 非 司 酮 治 疗 合 并 高 血 糖 或 高 血 压 的 库 欣 综 合 征 患 者 渊 其 中 43 例 库 欣 病 冤 的 效 果 进 行 了 研 究 遥 米 非 司 酮 按 照 一 个 固 定 的 方 案 进 行 调 整 给 药 渊 剂 量 范 围 300- 每 日 1200 毫 克 冤 治 疗 6 个 月 以 上 遥 在 高 血 糖 组 中 渊 n = 29 冤 袁 60% 的 患 者 表 现 出 显 着 改 善 葡 萄 糖 耐 受 性 遥 糖 化 血 红 蛋 白 A1c 值 显 着 下 降 袁 从 基 线 值 的 7.4% 在 研 究 结 束 时 降 至 6.3% 遥 在 高 血 压 组 中 渊 n = 21 冤 袁 38% 的 患 者 的 舒 张 压 显 著 改 善 遥 研 究 对 象 经 米 非 司 酮 治 疗 后 体 重 降 低 5.7% 遥 通 过 盲 评 会 评 价 袁 大 多 数 渊 87% 冤 患 者 表 现 出 的 整 体 临 床 状 况 的 改 善 遥 基 于 这 些 发 现 袁 米 非 司 酮 获 得 FDA 的 批 准 用 于 那 些 有 血 糖 升 高 和 不 适 合 手 术 治 疗 的 各 种 原 因 引 起 的 库 欣 综 合 征 患 者 渊 包 括 库 欣 病 冤 遥 由 于 缺 乏 对 肿 瘤 性 的 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 细 胞 的 反 馈 抑 制 袁 所 有 的 库 欣 病 患 者 均 存 在 可 逆 性 的 异 常 升 高 的 ACTH 和 皮 质 醇 遥 因 此 袁 米 非 司 酮 的 剂 量 应 该 根 据 临 床 表 现 而 非 生 化 指 标 来 调 整 遥 应 该 根 据 临 床 表 现 渊 血 清 皮 质 醇 水 平 不 低 冤 认 识 到 肾 上 腺 功 能 不 全 是 药 物 的 延 伸 作 用 遥 当 患 者 出 现 提 示 肾 上 腺 功 能 减 退 的 症 状 时 应 该 暂 停 使 用 米 非 司 酮 渊 至 少 是 暂 时 的 冤 遥 此 外 袁 症 状 严 重 的 患 者 可 以 使 用 能 有 效 地 与 米 非 司 酮 竞 争 糖 皮 质 激 素 受 体 的 地 塞 米 松 挽 救 治 疗 遥 其 他 与 米 非 司 酮 使 用 相 关 的 副 作 用 包 括 疲 劳 渊 48% 冤 尧 恶 心 渊 48% 冤 尧 头 痛 渊 44% 冤 尧 因 缺 乏 皮 质 醇 对 盐 皮 质 激 素 受 体 的 抑 制 性 刺 激 引 起 的 低 钾 血 症 渊 34% 冤 尧 因 孕 激 素 受 体 受 阻 滞 引 起 的 子 宫 内 膜 增 厚 渊 28% 冤 和 阴 道 出 血 渊 14% 冤 遥 也 有 报 道 血 脂 异 常 及 可 逆 性 的 甲 状 腺 功 能 检 查 异 常 渊 包 括 血 清 促 甲 状 腺 素 水 平 升 高 冤 遥 米 非 司 酮 在 库 欣 和 子 宫 内 膜 疾 病 的 患 者 中 对 垂 体 肿 瘤 的 长 期 效 果 仍 在 研 究 中 遥 米 非 司 酮 治 疗 者 应 该 长 期 密 切 监 测 血 清 钾 水 平 遥 为 了 维 持 正 常 的 血 钾 水 平 需 要 单 独 的 大 剂 量 补 钾 或 与 螺 内 酯 合 并 治 疗 遥 还 应 该 指 出 袁 米 非 司 酮 抑 制 几 个 P450 细 胞 色 素 酶 渊 包 括 3A4 冤 袁 这 可 能 导 致 多 个 潜 在 的 药 物 之 间 相 互 作 用 遥 药 物 治 疗 在 库 欣 病 患 者 的 治 疗 中 有 重 要 的 辅 助 作 用 袁 但 不 能 作 为 一 种 最 终 的 治 疗 遥 越 来 越 多 的 药 物 可 供 选 择 袁 包 括 中 枢 作 用 的 药 物 尧 类 固 醇 激 素 合 成 抑 制 剂 和 糖 皮 质 激 素 受 体 拮 抗 剂 遥 联 合 用 药 治 疗 的 作 用 和 现 有 药 物 的 长 期 效 果 仍 有 待 研 究 遥 更 好 地 了 解 导 致 肿 瘤 形 成 的 分 子 机 制 可 能 促 成 对 这 种 罕 见 但 潜 在 破 坏 性 极 大 的 疾 病 的 更 有 效 的 药 物 的 出 现 遥 帕 瑞 肽 和 米 非 司 酮 用 于 CD 患 者 已 经 在 一 些 国 家 最 近 获 得 监 管 部 门 的 批 准 袁 而 其 他 药 物 的 使 用 仍 是 野 off label 冶 遥 因 为 能 作 为 临 床 试 验 对 照 的 药 物 尚 未 有 报 道 袁 所 以 各 临 床 试 验 不 同 药 物 的 选 择 是 基 于 病 人 的 特 点 和 偏 好 遥 尽 管 CD 患 者 在 药 物 治 疗 的 进 步 令 人 印 象 深 刻 的 袁 仍 然 有 许 多 工 作 要 做 遥 治 疗 皮 质 醇 增 多 症 药 物 的 长 期 疗 效 和 安 全 性 需 要 进 行 评 估 袁 且 联 合 用 药 仍 需 要 进 一 步 的 明 确 遥 随 着 对 CD 的 发 病 机 制 了 解 的 进 一 步 深 入 袁 新 的 尧 有 针 对 性 的 药 物 治 疗 很 可 能 可 以 用 来 治 疗 CD 遥

22 22 侵 袭 性 垂 体 腺 瘤 和 垂 体 癌 治 疗 [ 根 据 叶 J Neurooncol 曳 (2014) 117: 报 道 ] State of art imaging of the pituitary tumors. Anthony Heaney 袁 简 译 院 林 富 华 摘 要 院 垂 体 瘤 是 良 性 的 袁 但 局 部 侵 犯 到 邻 近 的 组 织 如 海 绵 窦 和 硬 脑 膜 并 不 少 见 遥 一 些 具 有 这 样 侵 袭 性 的 肿 瘤 对 常 规 的 治 疗 表 现 出 不 同 程 度 的 耐 药 性 并 倾 向 于 复 发 遥 尽 管 有 几 个 基 于 组 织 分 析 的 分 子 标 记 已 有 应 用 袁 但 早 期 预 测 哪 些 垂 体 肿 瘤 会 复 发 和 / 或 表 现 出 侵 入 性 仍 有 困 难 遥 针 对 侵 袭 性 垂 体 瘤 的 治 疗 通 常 包 括 药 物 治 疗 袁 外 科 手 术 和 放 射 治 疗 等 手 段 的 综 合 治 疗 袁 但 在 一 些 病 例 中 效 果 欠 理 想 遥 早 期 诊 断 并 早 期 使 用 多 模 态 的 综 合 治 疗 对 一 些 侵 袭 性 / 复 发 性 的 垂 体 腺 瘤 可 能 是 有 效 的 遥 要 开 发 治 疗 这 些 亚 型 的 垂 体 腺 瘤 的 额 外 的 治 疗 选 择 需 要 更 多 的 临 床 试 验 遥 虽 然 目 前 尚 不 可 能 在 就 诊 时 就 明 确 侵 袭 性 和 / 或 复 发 性 的 垂 体 肿 瘤 的 诊 断 袁 但 更 广 泛 使 用 分 子 标 记 技 术 和 标 准 化 的 使 用 野 非 典 型 垂 体 腺 瘤 冶 的 组 织 病 理 学 标 准 袁 对 早 期 诊 断 有 辅 助 意 义 遥 早 期 积 极 治 疗 是 必 要 的 袁 而 最 近 探 索 的 靶 向 治 疗 也 可 能 提 高 疾 病 治 疗 的 效 果 遥 简 介 由 世 界 卫 生 组 织 渊 WHO 冤 定 义 的 垂 体 肿 瘤 分 类 中 袁 只 有 那 些 表 现 出 全 身 转 移 或 肿 瘤 主 体 与 鞍 区 肿 瘤 本 身 不 连 续 的 肿 瘤 袁 被 称 为 垂 体 癌 遥 这 种 情 况 是 非 常 罕 见 的 袁 仅 占 垂 体 肿 瘤 的 0.2% [1 袁 2] 遥 不 过 袁 垂 体 肿 瘤 常 常 渊 大 约 25% 的 肿 瘤 冤 浸 润 和 侵 袭 的 鞍 区 周 围 的 结 构 袁 如 硬 脑 膜 尧 骨 尧 相 对 少 见 的 血 管 和 神 经 鞘 遥 这 些 肿 瘤 中 的 一 部 分 表 现 出 侵 袭 性 行 为 袁 临 床 上 往 往 表 现 为 反 复 多 次 复 发 以 及 传 统 的 治 疗 方 法 对 其 仅 部 分 有 效 或 完 全 无 效 [3 袁 4] 遥 不 过 袁 有 一 种 非 典 型 垂 体 腺 瘤 的 概 念 渊 表 1 冤 袁 定 义 那 些 具 有 侵 袭 性 垂 体 肿 瘤 袁 但 该 概 念 有 些 含 糊 袁 而 且 对 在 不 同 的 医 生 可 能 有 不 同 的 理 解 遥 另 一 个 术 语 野 侵 袭 性 肿 瘤 冶 也 有 类 似 的 含 义 袁 指 某 些 以 鞍 区 相 邻 结 构 如 海 绵 窦 袁 为 常 见 累 及 目 标 的 肿 瘤 遥 例 如 袁 直 观 上 讲 一 个 侵 犯 破 坏 斜 坡 的 骨 质 肿 瘤 相 比 侵 犯 海 绵 窦 者 表 现 出 更 强 的 恶 性 生 长 活 性 遥 然 而 袁 目 前 缺 乏 这 种 有 用 的 数 据 遥 另 一 个 也 与 此 相 关 的 术 语 是 肿 瘤 复 发 遥 例 如 袁 一 个 在 初 次 手 术 影 像 学 上 完 全 切 除 的 肿 瘤 10 年 后 复 发 可 被 认 为 是 良 性 的 袁 而 一 个 在 全 切 除 后 6 个 月 内 即 复 发 的 肿 瘤 应 被 视 为 侵 袭 性 的 遥 因 此 袁 必 须 指 出 肿 瘤 复 发 并 不 等 同 于 肿 瘤 具 有 侵 袭 性 遥 如 果 要 将 残 余 肿 瘤 持 续 的 进 行 性 生 长 与 真 正 的 肿 瘤 复 发 分 清 袁 情 况 将 进 一 步 复 杂 化 袁 因 为 在 术 后 影 像 学 上 表 现 为 阴 性 者 其 是 否 为 复 发 的 判 断 显 着 的 因 阅 片 者 而 异 遥 总 的 来 说 袁 大 多 数 人 会 同 意 定 义 侵 袭 性 垂 体 肿 瘤 的 关 键 变 量 为 肿 瘤 的 快 速 生 长 袁 在 临 床 上 常 表 现 为 肿 瘤 的 早 期 复 发 遥 垂 体 肿 瘤 的 侵 袭 性 可 以 预 测 吗 钥 分 子 标 志 物 和 免 疫 组 化 标 志 物 钥 一 些 研 究 试 图 确 定 与 侵 袭 性 垂 体 肿 瘤 相 关 的 生 物 学 标 志 物 遥 在 组 织 病 理 学 水 平 上 袁 在 垂 体 肿 瘤 组 织 的 细 胞 增 殖 的 定 量 标 记 物 会 有 一 定 帮 助 [5 袁 6] 袁 如 Ki 鄄 67 袁 一 个 广 泛 应 用 的 表 达 于 细 胞 周 期 中 的 G1 期 袁 G2 鄄 M 期 以 及 S 期 的 细 胞 增 殖 标 志 物 遥 绝 大 多 数 垂 体 腺 瘤 的 Ki-67 标 记 指 数 渊 LI 冤 在 1%-2% 的 水 平 袁 >3% 者 是 不 常 见 的 遥 一 些 研 究 甚 至 显 示 袁 Ki 鄄 67 标 记 指 数 定 量 可 区 分 垂 体 癌 渊 平 均 依 SD 袁 Ki 鄄 67 LI 为 11.9 依 3.4% 冤 和 其 他 腺 瘤 渊 平 均 依 SD 袁 Ki 鄄 67 LI 为 1.4 依 0.15% 冤 遥 因 此 有 提 议 将 表 现 出 Ki 鄄 67 LI 大 于 10% 的 垂 体 肿 瘤 无 论 其 它 条 件 如 何 均 应 常 规 地 被 视 为 非 典 型 的 [2 袁 6] 遥 然 而 袁 目 前 仍 缺 乏 支 持 这 一 建 议 的 前 瞻 性 研 究 袁 而 且 并 不 是 在 所 有 的 研 究 中 良 性 的 / 典 型 的 垂 体 瘤 尧 侵 袭 性 垂 体 腺 瘤 尧 非 典 型 垂 体 腺 瘤 甚 至 垂 体 癌 在 Ki 鄄 67 LI 上 有 明 确 界 限 [7 袁 8] 遥 然 而 袁 Ki 鄄 67 LI 协 同 其 它 细 胞 增 殖 相 关 的 参 数 袁 如 有 丝 分 裂 数 量 和 / 或 核 多 形 性 的 存 在 与 否 可 能 有 助 于 早 期 标 记 出 那 些 潜 在 变 现 为 侵 袭 性 生 长 的 垂 体 肿 瘤 遥 抑 癌 基 因 p53 的 产 物 是 另 一 种 已 经 在 垂 体 肿 瘤 中 得 到 研 究 的 蛋 白 质 遥 在 垂 体 肿 瘤 中 无 突 变 袁 细 胞 核 的 p53 蛋 白 的 免 疫 反 应 活 性 与 一 些 例 垂 体 肿 瘤 的 侵 袭 性 相 关 袁 而 且 在 垂 体 癌 肿 100% 渊 7 辕 7 冤 有 表 达 遥 然

23 23 而 袁 有 观 察 发 现 p53 蛋 白 的 表 达 在 肿 瘤 间 和 肿 瘤 内 有 相 当 大 的 差 异 袁 而 其 在 区 分 侵 袭 性 的 与 普 通 的 垂 体 肿 瘤 的 作 用 还 很 有 限 [9 袁 10] 遥 p53 和 Ki 鄄 67 都 包 含 在 2004 年 的 WHO 诊 断 标 准 袁 用 以 评 估 肿 瘤 的 侵 袭 性 [20] 袁 但 目 前 能 用 于 预 测 垂 体 肿 瘤 侵 袭 性 生 长 活 性 的 分 子 标 志 物 仍 非 常 有 限 遥 尽 管 如 此 袁 表 现 侵 袭 性 肿 瘤 特 征 的 分 子 标 志 物 表 现 渊 Ki 鄄 67> 3% 和 / 或 p53 阳 性 冤 的 肿 瘤 可 以 更 仔 细 的 监 测 袁 而 这 些 标 记 物 的 高 表 达 可 以 指 导 临 床 治 疗 方 案 袁 例 如 对 于 存 在 残 余 的 垂 体 肿 瘤 应 积 极 地 考 虑 使 用 辅 助 性 放 射 治 疗 [11] 遥 新 型 的 与 垂 体 肿 瘤 侵 袭 性 相 关 的 分 子 标 志 物 在 分 子 水 平 上 的 有 证 据 表 明 袁 良 性 的 垂 体 肿 瘤 在 分 子 通 路 上 出 现 的 变 异 随 着 时 间 的 推 移 而 积 累 袁 进 而 会 进 展 为 侵 袭 性 的 复 发 的 垂 体 肿 瘤 袁 在 非 常 罕 见 的 情 况 下 甚 至 进 展 为 垂 体 癌 遥 然 而 袁 该 过 程 的 细 节 仍 然 是 有 待 探 索 的 袁 而 且 还 没 有 一 个 单 一 标 志 物 可 以 可 靠 地 预 测 肿 瘤 的 生 长 行 为 [12 袁 13] 遥 例 如 袁 虽 然 垂 体 肿 瘤 出 现 在 的 几 个 特 征 性 的 遗 传 疾 病 袁 包 括 1 型 多 发 性 内 分 泌 腺 瘤 袁 Carney 复 合 征 袁 McCune Albright 综 合 征 以 及 家 族 性 垂 体 腺 瘤 综 合 征 袁 但 绝 大 多 垂 体 肿 瘤 是 散 发 的 袁 而 且 导 致 肿 瘤 发 生 的 确 切 的 分 子 事 件 尚 不 清 楚 [14 袁 15] 遥 然 而 袁 一 些 分 子 标 志 物 确 实 显 示 了 与 脑 垂 体 肿 瘤 的 侵 袭 性 行 为 有 关 遥 这 其 中 包 括 了 截 短 形 式 的 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 受 体 -4 渊 FGFR4 冤 袁 该 标 志 物 已 在 动 物 模 型 体 内 被 证 实 通 过 与 减 少 细 胞 膜 N- 钙 粘 蛋 白 的 表 达 相 关 而 诱 导 垂 体 肿 瘤 的 侵 袭 生 长 [16] 遥 其 它 一 些 研 究 进 一 步 强 调 了 垂 体 肿 瘤 生 长 环 境 的 重 要 性 袁 这 些 研 究 表 明 基 质 蛋 白 袁 如 金 属 蛋 白 酶 9 渊 MMP 9 冤 在 侵 袭 性 垂 体 肿 瘤 中 的 表 达 比 在 非 侵 袭 性 垂 体 肿 瘤 中 表 达 要 更 高 [17] 遥 除 了 这 些 可 能 的 分 子 标 志 物 袁 在 对 小 数 量 的 侵 入 性 及 非 侵 入 性 的 PRL 分 泌 肿 瘤 的 基 因 表 达 比 较 研 究 中 袁 研 究 确 定 了 ADAMTS6 尧 CRMP1 和 DCAMKL3 与 肿 瘤 的 侵 袭 性 相 关 袁 而 ASK 尧 CCNB1 尧 AURKB1 尧 CENPE 和 PTTG 等 分 子 与 细 胞 增 殖 相 关 [18] 遥 这 其 中 除 了 已 经 被 广 泛 研 究 并 证 明 与 一 些 类 型 的 肿 瘤 的 侵 袭 性 生 长 有 关 的 分 离 酶 抑 制 蛋 白 PTTG 以 外 袁 其 它 分 子 的 功 能 作 用 仍 是 未 知 的 [19] 遥 基 于 这 些 新 型 的 与 肿 瘤 增 殖 和 侵 袭 生 长 相 关 的 分 子 标 志 物 的 有 人 提 出 建 议 袁 应 该 在 既 定 的 分 子 标 志 物 袁 如 Ki 鄄 67 和 p53 袁 的 基 础 上 加 入 一 些 最 近 发 现 的 潜 在 的 生 物 标 志 物 袁 如 FGFR4 尧 MMP 尧 PTTG 尧 mirna 表 达 谱 以 及 染 色 体 11p 缺 失 的 检 测 以 做 出 更 加 详 细 的 病 理 分 型 [20] 遥 然 而 袁 这 一 建 议 是 尚 未 经 检 验 的 袁 这 种 对 活 检 组 织 进 行 扩 大 的 诊 断 性 检 测 的 做 法 是 否 能 更 好 地 预 测 肿 瘤 的 侵 袭 性 和 改 善 临 床 的 治 疗 手 段 和 最 终 治 疗 结 果 尚 不 清 楚 遥 侵 袭 性 垂 体 瘤 的 治 疗 通 常 袁 治 疗 侵 袭 性 垂 体 腺 瘤 是 需 要 多 模 态 的 治 疗 方 法 联 合 使 用 的 遥 在 那 些 有 良 好 疗 效 的 药 物 选 择 的 肿 瘤 亚 型 中 袁 如 泌 乳 素 腺 瘤 应 该 首 选 最 大 限 度 地 使 用 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 标 准 的 治 疗 遥 药 物 治 疗 药 物 治 疗 在 侵 袭 性 垂 体 肿 瘤 的 治 疗 中 的 作 用 是 双 重 的 遥 首 先 袁 在 常 见 的 任 何 引 起 的 激 素 过 量 有 关 的 症 状 的 垂 体 肿 瘤 中 袁 治 疗 的 目 的 是 在 生 化 水 平 上 控 制 激 素 的 过 量 分 泌 遥 其 次 袁 药 物 治 疗 希 望 达 到 抑 制 垂 体 肿 瘤 的 生 长 的 目 的 袁 从 而 防 止 肿 瘤 复 发 遥 在 实 践 中 袁 这 两 方 面 的 目 的 往 往 重 叠 袁 因 为 很 多 目 前 应 用 的 治 疗 药 物 既 表 现 出 抗 激 素 分 泌 的 作 用 也 表 现 出 抗 肿 瘤 增 殖 的 效 果 遥 对 于 复 发 性 的 分 泌 泌 乳 素 的 垂 体 肿 瘤 袁 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 治 疗 可 应 用 因 副 作 用 而 局 限 的 最 大 耐 受 剂 量 来 同 时 控 制 肿 瘤 的 生 长 和 血 清 PRL 水 平 遥 在 个 别 情 况 下 袁 对 于 泌 乳 素 腺 瘤 患 者 在 肿 瘤 切 除 术 后 再 次 应 用 原 治 疗 效 果 欠 佳 的 药 物 袁 如 卡 麦 角 林 渊 CBG 冤 袁 应 优 先 于 应 用 其 他 有 更 高 潜 在 致 病 风 险 的 治 疗 方 法 遥 例 如 袁 在 一 项 研 究 中 袁 56 例 渊 25% 冤 D2 受 体 激 动 剂 耐 药 的 肿 瘤 渊 定 义 为 尚 未 恢 复 正 常 的 血 清 PRL 水 平 和 临 床 症 状 未 控 制 冤 中 的 14 例 在 减 瘤 手 术 后 对 D2 激 动 剂 表 现 出 良 好 的 反 应 [21] 遥 在 常 常 表 达 生 长 抑 素 受 体 袁 特 别 是 亚 型 SSTR 2 袁 的 生 长 激 素 腺 瘤 渊 GH 腺 瘤 冤 中 袁 应 用 基 于 生 长 抑 素 的 治 疗 可 以 降 低 过 量 的 GH 分 泌 袁 并 可 促 使 约 30% 的 GH 分 泌 肿 瘤 体 积 明 显 缩 小 [22] 遥 控 制 生 长 激 素 过 量 引 起 的 生 化 效 应 的 另 一 个 选 择 是 生 长 激 素 受 体 拮 抗 剂 袁 培 维 索 孟 遥 虽 然 该 要 能 让 85% 肢 端 肥 大 症 患 者 的 IGF 鄄 1 水 平 得 到 有 效 控 制 袁 但 由 于 阻 断 了 生 长 激 素 介 导 的 负 反 馈 机 制 而 有 人 质 疑 这 将 去 除 了 肿 瘤 生 长 的 控 制 袁 因 而 应 用 该 药 需 谨 慎 注 意 GH 分 泌 垂 体 肿 瘤 进 行 性 生 长 的 风 险 [23] 遥

24 24 在 某 些 垂 体 肿 瘤 亚 型 袁 如 促 肾 上 腺 皮 质 肿 瘤 袁 激 素 过 量 引 起 的 并 发 症 渊 免 疫 抑 制 导 致 的 机 会 性 感 染 袁 高 血 糖 和 伤 口 愈 合 不 良 等 冤 是 导 致 病 人 的 致 病 和 致 死 最 重 要 的 原 因 袁 而 在 生 化 水 平 上 有 效 的 控 制 过 量 分 泌 对 侵 袭 性 / 复 发 性 分 泌 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 的 垂 体 肿 瘤 是 最 重 要 的 遥 直 到 最 近 袁 只 有 有 限 的 药 物 可 用 于 治 疗 库 欣 病 袁 也 很 少 药 物 能 有 控 制 肿 瘤 生 长 的 潜 能 遥 最 近 袁 新 一 代 对 受 体 亚 型 SSTR 5 具 有 更 强 的 亲 和 力 的 生 长 抑 素 受 体 类 似 物 帕 瑞 肽 袁 能 抑 制 由 肿 瘤 引 起 的 ACTH 过 量 分 泌 袁 在 约 25% 的 库 欣 病 患 者 中 使 24 小 时 尿 游 离 皮 质 醇 渊 UFC 冤 恢 复 正 常 [24] 遥 由 于 该 药 直 接 作 用 于 垂 体 肿 瘤 袁 尽 管 还 缺 乏 数 据 支 持 袁 它 很 可 能 具 有 抑 制 肿 瘤 的 生 长 或 复 发 的 潜 能 遥 然 而 袁 对 于 这 些 侵 袭 性 的 垂 体 肿 瘤 袁 上 述 药 物 治 疗 在 控 制 生 化 过 量 分 泌 和 / 或 肿 瘤 生 长 上 往 往 是 完 全 或 基 本 上 是 无 效 的 袁 而 在 没 有 其 他 禁 忌 症 的 情 况 下 下 一 步 通 常 是 尝 试 垂 体 肿 瘤 减 瘤 手 术 遥 减 瘤 手 术 或 切 除 手 术 在 侵 袭 性 垂 体 肿 瘤 中 的 作 用 随 着 手 术 方 法 的 新 进 展 袁 神 经 内 镜 在 颅 底 手 术 中 的 应 用 在 治 疗 某 些 广 泛 累 及 超 出 鞍 区 范 围 侵 袭 海 绵 窦 或 其 他 鞍 旁 结 构 的 更 具 侵 袭 性 的 垂 体 肿 瘤 时 袁 比 开 颅 手 术 显 示 出 了 明 显 的 优 势 遥 具 体 而 言 袁 神 经 内 镜 能 提 供 更 广 泛 的 直 接 可 视 化 的 肿 瘤 的 信 息 袁 而 且 成 角 镜 头 还 能 提 供 对 鞍 区 肿 瘤 的 更 广 泛 的 接 触 和 显 露 袁 从 而 对 侵 袭 性 的 垂 体 肿 瘤 可 达 到 更 广 泛 的 手 术 切 除 程 度 遥 在 肿 瘤 明 显 向 鞍 上 生 长 的 情 况 下 袁 经 开 颅 的 方 法 从 上 面 进 入 鞍 上 区 仍 然 应 该 优 先 选 择 的 遥 虽 然 经 手 术 治 疗 后 有 时 可 能 达 到 在 影 像 学 上 肿 瘤 影 像 阴 性 的 肿 瘤 全 切 除 术 袁 但 侵 袭 性 垂 体 瘤 有 在 3 5 年 之 间 复 发 的 趋 势 遥 尽 管 肿 瘤 通 常 以 每 年 约 10% 的 速 度 缓 慢 生 长 袁 但 这 样 的 肿 瘤 通 常 是 在 持 续 进 展 的 遥 在 这 种 情 况 下 可 考 虑 再 次 行 垂 体 肿 瘤 切 除 手 术 以 进 一 步 除 去 残 存 的 肿 瘤 并 可 以 加 强 其 他 治 疗 的 疗 效 袁 与 全 身 性 治 疗 和 / 或 放 射 治 疗 来 达 到 控 制 肿 瘤 的 目 的 [2 袁 25 袁 26] 遥 放 射 治 疗 的 作 用 然 而 袁 如 果 肿 瘤 即 使 在 接 受 了 药 物 和 / 或 手 术 治 疗 后 仍 持 续 生 长 或 肿 瘤 复 发 袁 而 鞍 区 可 见 目 标 肿 物 袁 下 一 步 即 应 该 考 虑 放 射 治 疗 了 遥 立 体 定 向 放 射 外 科 渊 SRS 冤 是 通 过 单 次 给 予 高 剂 量 的 射 线 来 治 疗 的 袁 可 提 供 了 很 好 的 疗 效 而 且 患 者 接 受 治 疗 也 很 便 利 遥 另 外 袁 如 果 肿 瘤 的 目 标 紧 邻 对 辐 射 敏 感 的 正 常 组 织 袁 且 正 常 组 织 不 能 免 于 辐 射 的 话 袁 应 该 考 虑 使 用 每 天 给 予 低 剂 量 放 射 的 方 法 渊 分 割 放 射 治 疗 冤 治 疗 超 过 4-6 周 遥 伽 玛 刀 尧 射 波 刀 尧 直 线 加 速 器 和 质 子 束 治 疗 都 可 以 用 来 提 供 SRS 或 分 次 放 射 治 疗 [27 袁 28] 遥 由 于 在 不 同 的 研 究 中 使 用 的 放 疗 技 术 尧 应 用 的 剂 量 尧 生 化 反 应 率 的 定 义 都 明 显 不 同 袁 所 以 垂 体 肿 瘤 对 放 射 治 疗 的 反 应 率 是 很 难 评 估 [29] 遥 SRS 和 分 次 放 射 治 疗 这 两 种 放 疗 方 法 都 已 被 证 明 具 有 肿 瘤 稳 定 作 用 的 袁 在 罕 见 的 情 况 下 还 可 能 引 起 肿 瘤 缩 小 [27 袁 29] 遥 然 而 袁 它 可 能 需 要 一 个 较 长 的 间 隔 期 才 能 使 异 常 升 高 的 生 化 参 数 恢 复 正 常 渊 > 6 个 月 冤 袁 在 一 些 泌 乳 素 腺 瘤 的 病 例 袁 放 射 治 疗 在 恢 复 生 化 指 标 方 面 可 能 很 大 程 度 上 是 无 效 的 遥 在 放 射 治 疗 前 一 个 月 停 止 药 物 治 疗 并 在 放 射 治 疗 期 间 贯 穿 使 用 会 导 致 更 好 的 生 化 治 疗 效 果 [30] 遥 此 外 袁 体 积 越 小 的 肿 瘤 对 放 射 治 疗 越 敏 感 袁 而 出 现 垂 体 功 能 低 下 的 风 险 越 低 [30 袁 31] 遥 由 于 有 引 起 颞 叶 或 其 他 区 域 脑 组 织 坏 死 和 非 常 罕 见 的 情 况 下 产 生 第 二 脑 肿 瘤 等 风 险 袁 放 射 治 疗 不 像 减 瘤 手 术 那 样 可 以 在 合 适 的 病 人 重 复 进 行 袁 放 射 治 疗 能 施 行 的 剂 量 是 有 限 的 遥 侵 袭 性 垂 体 瘤 的 化 疗 尚 没 有 前 瞻 性 随 机 试 验 研 究 全 身 性 化 疗 用 于 治 疗 本 组 患 者 袁 而 目 前 全 身 化 疗 所 使 用 的 药 物 尧 化 疗 方 案 以 及 治 疗 时 程 在 全 世 界 范 围 内 有 很 大 差 异 遥 虽 然 这 些 垂 体 肿 瘤 持 续 生 长 以 及 复 发 袁 但 他 们 并 不 总 是 表 现 出 较 高 的 增 殖 指 数 和 对 那 些 在 治 疗 腺 癌 或 肉 瘤 有 良 好 效 果 的 标 准 化 疗 方 案 表 现 出 足 够 的 反 应 [32] 遥 作 为 最 初 批 准 用 于 难 治 性 多 形 性 胶 质 母 细 胞 瘤 的 化 疗 药 物 替 莫 唑 胺 渊 TMZ 冤 袁 最 近 已 被 成 功 地 用 于 治 疗 垂 体 癌 甚 至 在 最 近 已 被 用 于 侵 袭 性 的 和 / 或 复 发 性 的 垂 体 腺 瘤 中 [8 袁 33] 遥 它 是 一 种 亲 脂 性 的 咪 唑 四 嗪 渊 imidazotetrazine 冤 环 的 衍 生 物 袁 它 被 转 化 为 甲 基 化 烷 化 剂 剂 MTIC [5 鄄 渊 3 鄄 甲 基 三 氮 烯 鄄 1 鄄 基 冤 咪 唑 鄄 4 鄄 酰 胺 ] 袁 通 过 碱 基 对 错 配 即 在 姐 妹 染 色 单 体 中 O 6 鄄 甲 基 鸟 嘌 呤 与 胸 腺 嘧 啶 而 不 是 胞 嘧 啶 配 对 袁 诱 导 在 细 胞 周 期 中 的 任 何 点 出 现 DNA 损 伤 [34] 遥 甲 基 化 的 鸟 嘌 呤 被 误 读 为 腺 苷 从 而 在 姐 妹 染 色 单 体 中 的 错 配 为 胸 腺 嘧 啶 遥 由 于 TMZ 能 消 耗 DNA 修 复 酶 O 6 鄄 甲 基 鸟 嘌 呤 DNA 甲 基 转 移 酶 渊 MGMT 冤 袁 在 胶 质 瘤 中 的 研 究 表 明 袁 甲 基 化 MGMT 的 低 表 达 与 良 好 的 TMZ 反 应 率 相 关 遥 也 有 研 究 对 该 关 联 在 垂 体 肿 瘤 中 是 否 存 在 进 行 了 验 证 袁 虽 然 一 些 初 步 研 究 表 明 低 MGMT 的 表 达 与 TMZ 的 反 应 率 之 间 的 相 关 性 [34-36] 袁 但 并 不 是 所