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1 朝 陽 科 技 大 學 應 用 化 學 系 碩 士 論 文 Flurbiprofen 水 性 藥 膠 布 配 方 改 良 及 品 管 方 法 建 立 The Improvement of Formula and The Development of Quality Control Method for Flurbiprofen Water-based Medical Patch 指 導 教 授 : 許 世 興 博 士 研 究 生 : 張 呈 彰 中 華 民 國 100 年 5 月 25 日
2 朝 陽 科 技 大 學 應 用 化 學 系 Department of Applied Chemistry Chaoyang University of Technology 碩 士 論 文 Thesis for the Degree of Master Flurbiprofen 水 性 藥 膠 布 配 方 改 良 及 品 管 方 法 建 立 The Improvement of Formula and The Development of Quality Control Method for Flurbiprofen Water-based Medical Patch 指 導 教 授 : 許 世 興 博 士 (Dr. Ce-Shing Sheu) 研 究 生 : 張 呈 彰 (Cheng-Chang Chang) 中 華 民 國 100 年 5 月 25 日 May 25, 2011
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5 中 文 摘 要 氟 比 洛 芬 是 丙 酸 類 的 非 類 固 醇 止 痛 及 抗 發 炎 藥 物 (non-steroid anti-inflammatory drug;nsaid), 主 要 的 作 用 是 能 抑 制 體 內 造 成 關 節 疼 痛 和 發 炎 腫 脹 的 化 學 物 質 前 列 腺 素 的 產 生 但 是 現 有 的 口 服 用 藥 模 式, 往 往 會 傷 害 消 化 道 腎 臟 肝 臟, 因 而 導 致 不 幸 或 死 亡 的 藥 物 副 作 用, 經 皮 膚 治 療 是 比 較 安 全 的 給 藥 模 式 本 實 驗 建 立 新 的 分 析 方 法 來 檢 測 含 有 Flurbiprofen 水 性 藥 膠 布, 使 用 的 移 動 相 為 甲 醇 :0.15% 醋 酸 水 溶 液 (26mM,pH 為 3 )=75..25, 搭 配 Eclipse XDB-C mm (5 μm) 的 層 析 管 柱, 偵 測 波 長 設 定 在 254 nm, 流 速 為 1.0 ml/min, 注 射 量 10 μl 在 確 效 方 面,Flurbiprofen 的 線 性 回 歸 係 數 R 2 = , 相 對 標 準 偏 差 (RSD) 介 於 %~0.766 % 之 間 平 均 回 收 率 為 % 偵 測 極 限 和 定 量 極 限 分 別 為 0.1 ppm(2 ng) 以 及 0.3 ppm(6 ng) 將 消 炎 藥 物 Flurbiprofen 添 加 至 自 製 的 水 性 藥 膠 布 中, 利 用 高 效 能 液 相 層 析 儀 (High-performance liquid chromatography;hplc), 經 過 長 時 間 及 不 同 溫 度 來 分 析 成 份 的 含 量, 藉 以 探 討 其 成 份 的 安 定 性 自 製 的 Flurbiprofen 水 性 藥 膠 布 在 室 溫 ( 25 ±2 C/60 ±5% RH ) 及 加 速 ( 40 ±2 C/75 ±5% RH ) 的 安 定 性 試 驗 條 件 下 進 行 6 個 月 實 驗, 室 溫 試 驗 的 Flurbiprofen 含 量 衰 退 3.57 %; 加 速 試 驗 的 Flurbiprofen 含 量 衰 退 4.44 % I
6 Abstract Flurbiprofen is a member of propionic acid derivative family of used non-steroid anti-inflammatory drug (NSAID) which is used to inhibit the chemical substances "prostaglandins" that caused swelling of joint pain and inflammation in human body. Report show that the mode of oral dosage form medication form Flurbiprofen injures the digestive tract, kidney and liver, and the adverse effect patch dosage form result in the illness or even death, While the mode for skin absorption is relatively safe. This study gave a new analytical method for detecting Flurbiprofen contained water-based platch containing Flurbiprofen. Chromatographic determination with a HPLC system is equipped with Eclipse XDB-C mm (5μm) column, The mobile phase is methanol and 26mM acetic acid with of ratio 75 to 25, UV-Vis absorption set at 254 nm, flow rate set at 1.0 ml/min and an injection of 10 μl. In the result of validation experiment, the linear regression coefficient (R 2 ) of Flurbiprofen is , the relative standard deviation (RSD) is in between % and %, the average recovery was % and the limits of detection and quantification is 0.1 ppm ( 1 ng ) and 0.3 ppm ( 3 ng ), respectively. The high-performance liquid chromatography (HPLC) is used to analyze the content of Flurbiprofen of self-made water-based medical patch during a period of time under different temperature conditions. The self-made Flurbiprofen water-based medical patch was placed in the room- temperature condition (25±2 C / 60±5%RH) and the accelerated condition (40±2 C / 75±5%RH) for six-month stability tests, the content of Flurbiprofen declines 3.57 % in the normal-temperature tests and declines 4.44 % in the accelerated tests. II
7 誌 謝 本 論 文 能 順 利 完 成, 首 先 要 感 謝 的 是 指 導 教 授 許 世 興 博 士 在 這 兩 年 中 對 我 的 指 導 與 鼓 勵, 一 步 一 步 指 引 我 確 定 研 究 的 方 向 及 實 驗 架 構, 並 在 我 實 驗 遇 到 瓶 頸 的 時 候 耐 心 的 與 我 討 論, 直 到 本 論 文 的 完 成 同 時 也 要 感 謝 口 試 委 員 朝 陽 科 技 大 學 應 用 化 學 系 陳 政 男 老 師 與 行 政 院 農 業 委 員 會 農 業 藥 物 毒 物 試 驗 所 羅 致 逑 博 士 的 撥 空 審 閱 斧 正, 使 得 本 論 文 在 整 合 及 撰 寫 時 得 以 順 利 流 暢 在 此 表 達 由 衷 的 感 謝 在 求 學 及 研 究 期 間, 我 首 先 要 感 謝 的 是 鄭 明 清 技 師 以 及 我 的 好 友 朝 淵 猷 國, 沒 有 他 們 的 激 勵 及 加 油, 我 不 會 投 入 研 究 所 的 求 學 生 涯, 更 要 感 謝 公 司 龔 亮 仁 博 士 的 指 導 與 幫 忙 ; 並 感 謝 永 信 對 我 在 這 幾 年 的 栽 培 與 訓 練, 謝 謝 在 實 驗 室 與 我 一 同 工 作 的 同 事 在 實 驗 上 與 工 作 上 互 相 的 討 論 與 幫 忙 最 後 我 所 要 感 謝 的 是 我 的 父 母, 感 謝 他 們 的 支 持 與 鼓 勵, 以 及 幫 我 帶 小 孩, 讓 我 無 後 顧 之 憂 的 完 成 研 究 所 的 學 業 ; 也 感 謝 始 終 陪 伴 我 替 我 加 油 打 氣 的 我 的 太 太 淑 苓, 在 日 常 生 活 上 的 支 持 及 精 神 上 的 加 油, 讓 我 在 遭 遇 挫 折 也 能 再 繼 續 前 進 謹 以 此 論 文 獻 給 我 最 親 愛 的 家 人 朋 友, 將 這 份 榮 耀 與 喜 悅 與 之 分 享 III
8 目 錄 中 文 摘 要...I Abstract... II 誌 謝...III 目 錄...IV 表 目 錄... VII 圖 目 錄...IX 第 壹 章 緒 論...1 一 前 言... 1 二 研 究 目 的... 3 三 非 類 固 醇 止 痛 藥 (NSAID) 簡 介... 4 四 儀 器 分 析 原 理... 8 五 貼 布 成 份 介 紹 第 貳 章 實 驗...35 一 藥 品 和 試 劑 二 儀 器 設 備 三 分 析 方 法 與 條 件 之 建 立 四 藥 布 萃 取 方 法 的 建 立 五 分 析 方 法 的 確 效 IV
9 1. 系 統 適 用 性 (System Suitability) 線 性 及 範 圍 (Linearity & Range) 專 一 性 (Specificity) 精 密 度 (Precision) 準 確 度 (Accuracy) 偵 測 極 限 與 定 量 極 限 (LOD 與 LOQ) 容 積 因 子 與 理 論 板 數 計 算 六 藥 膠 布 的 製 備 七 空 白 水 性 膠 布 的 製 備 八 不 同 溫 度 及 時 間 對 藥 膠 布 的 影 響 九 標 準 品 溶 液 配 製 十 成 份 含 量 的 計 算 第 參 章 結 果 與 討 論...48 一 分 析 方 法 開 發 與 條 件 之 建 立 二 藥 布 萃 取 方 法 的 建 立 三 分 析 方 法 的 確 效 系 統 適 用 性 (System Suitability) 線 性 及 範 圍 (Linearity & Range) 專 一 性 (Specificity) V
10 4. 精 密 度 (Precision) 準 確 度 (Accuracy) 偵 測 極 限 與 定 量 極 限 (LOD 與 LOQ) 分 離 因 子 導 出 結 果 四 不 同 溫 度 及 時 間 對 藥 膠 布 含 量 的 影 響 五 不 同 溫 度 及 時 間 對 藥 膠 布 外 觀 的 影 響 六 市 售 貼 布 的 分 析 第 肆 章 結 論...83 第 伍 章 參 考 文 獻...85 附 錄 ( 物 質 安 全 資 料 表 )...89 VI
11 表 目 錄 表 一 正 相 層 析 與 逆 相 層 析 之 特 性 比 較 表 二 不 同 尺 寸 應 用 需 求 之 管 柱 尺 寸 表 三 各 種 型 態 層 析 管 及 其 官 能 基 表 四 Flurbiprofen 水 性 藥 膠 布 的 組 成 份 表 五 不 同 有 機 溶 劑 比 例 的 比 較 ( 一 ) 表 六 不 同 有 機 溶 劑 比 例 的 比 較 ( 二 ) 表 七 不 同 濃 度 醋 酸 水 溶 液 的 比 較 表 八 最 適 當 的 分 析 條 件 表 九 傳 統 熱 迴 流 與 超 音 波 震 盪 萃 取 率 比 較 表 表 十 系 統 適 用 性 結 果 數 據 ( 六 重 複 注 射 標 準 品 溶 液 ) 表 十 一 Flurbiprofen 三 重 複 注 射 結 果 (for Linearity & Range) 表 十 二 水 性 藥 膠 布 的 標 準 品 和 樣 品 滯 留 時 間 表 十 三 Flurbiprofen 標 準 溶 液 經 HPLC 分 析 之 次 與 次 間 重 複 性 數 據 表 十 四 Flurbiprofen 標 準 溶 液 經 HPLC 分 析 之 再 現 性 數 據 表 十 五 Flurbiprofen 的 回 收 率 數 據 表 十 六 HPLC 對 Flurbiprofen 的 偵 測 極 限 和 定 量 極 限 表 十 七 分 析 藥 物 的 容 量 因 子 和 理 論 板 數 表 十 八 Flurbiprofen 在 25 及 40 的 環 境 下,6 個 月 間 的 含 量 變 化 VII
12 表 十 九 Flurbiprofen 在 25 時 的 安 定 性 數 據 表 二 十 Flurbiprofen 在 40 時 的 安 定 性 數 據 表 二 十 一 Flurbiprofen 水 性 藥 膠 布 在 25 及 40 的 環 境 下,6 個 月 間 的 顏 色 與 外 觀 變 化 表 二 十 二 市 售 貼 布 含 量 分 析 數 據 VIII
13 圖 目 錄 圖 1 層 析 法 原 理 示 意 圖... 8 圖 2 液 相 層 析 法 的 應 用 圖 3 高 效 能 液 相 層 析 儀 示 意 圖 圖 4 高 效 能 液 相 層 析 儀 裝 置 圖 圖 5 纖 維 素 及 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 鹽 的 結 構 對 照 圖 6 聚 丙 烯 酸 圖 7 Flurbiprofen 以 美 國 藥 典 (USP28) 沖 提 條 件 分 析 之 層 析 圖 圖 8 Flurbiprofen 之 標 準 品 UV 吸 收 圖 圖 9 自 製 水 性 藥 膠 布 圖 10 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 乙 腈..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 50:50 的 層 析 圖 圖 11 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 乙 腈..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 55:45 的 層 析 圖 圖 12 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 乙 腈..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 60:40 的 層 析 圖 圖 13 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 乙 腈..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 65:35 的 層 析 圖 圖 14 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 乙 腈..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 70:30 的 層 析 圖 圖 15 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 甲 醇..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 65:35 的 層 析 圖 IX
14 圖 16 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 甲 醇..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 70:30 的 層 析 圖 圖 17 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 甲 醇..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 75:25 的 層 析 圖 圖 18 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 甲 醇..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 80:20 的 層 析 圖 圖 19 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 甲 醇..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 85:15 的 層 析 圖 圖 20 Flurbiprofen 在 移 動 相 比 例 為 甲 醇.. 水 =75 :25 的 層 析 圖 圖 21 Flurbiprofen 在 移 動 相 比 例 為 甲 醇..6mM 醋 酸 水 溶 液 =75 :25 的 層 析 圖 圖 22 Flurbiprofen 在 移 動 相 比 例 為 甲 醇..13mM 醋 酸 水 溶 液 =75 :25 的 層 析 圖 圖 23 Flurbiprofen 在 移 動 相 比 例 為 甲 醇..50mM 醋 酸 水 溶 液 =75 :25 的 層 析 圖 圖 24 Flurbiprofen 在 移 動 相 比 例 為 甲 醇..100mM 醋 酸 水 溶 液 =75 :25 的 層 析 圖 圖 25 系 統 適 用 性 六 重 複 注 射 標 準 品 溶 液 HPLC 層 析 圖 疊 圖 圖 26 Flurbiprofen 標 準 品 三 重 複 注 射 之 檢 量 線 圖 圖 27 Flurbiprofen 50ppm 標 準 品 溶 液 之 分 析 圖 譜 圖 28 接 近 50ppm 的 自 製 的 水 性 藥 膠 布 稀 釋 樣 品 溶 液 之 分 析 圖 譜 X
15 圖 29 Flurbiprofen 標 準 品 之 UV 吸 收 圖 (HPLC-PDA) 圖 30 Flurbiprofen 樣 品 之 UV 吸 收 圖 (HPLC-PDA) 圖 31 移 動 相 空 白 層 析 圖 譜 圖 32 空 白 貼 布 萃 取 空 白 層 析 圖 譜 圖 ppm Flurbiprofen 標 準 品 溶 液 層 析 圖 譜 圖 34 專 一 性 樣 品 溶 液 (A) 層 析 圖 譜 圖 35 專 一 性 樣 品 溶 液 (B) 層 析 圖 譜 圖 36 專 一 性 樣 品 溶 液 (C) 層 析 圖 譜 圖 37 專 一 性 樣 品 溶 液 (D) 層 析 圖 譜 圖 38 專 一 性 樣 品 溶 液 (E) 層 析 圖 譜 圖 39 空 白 H 2 O 2 溶 液 層 析 圖 譜 圖 40 專 一 性 樣 品 溶 液 (F) 層 析 圖 譜 圖 41 Flurbiprofen 標 準 溶 液 次 與 次 間 重 複 性 試 驗 的 HPLC 疊 圖 圖 42 Flurbiprofen 標 準 溶 液 日 與 日 間 再 現 性 試 驗 的 HPLC 疊 圖 圖 43 Flurbiprofen 在 25 及 40 的 環 境 下,6 個 月 間 含 量 變 化 曲 線 圖 圖 44 以 中 華 藥 典 第 六 版 之 方 法 分 析 自 製 貼 布 HPLC 圖 譜 圖 45 以 新 建 立 之 分 析 方 法 分 析 自 製 貼 布 HPLC 圖 譜 圖 46 以 新 建 立 之 分 析 方 法 分 析 樣 品 A 貼 布 HPLC 圖 譜 XI
16 圖 47 以 新 建 立 之 分 析 方 法 分 析 樣 品 B 貼 布 HPLC 圖 譜 圖 48 以 新 建 立 之 分 析 方 法 分 析 樣 品 C 貼 布 HPLC 圖 譜 圖 49 以 新 建 立 之 分 析 方 法 分 析 樣 品 D 貼 布 HPLC 圖 譜 圖 50 以 新 建 立 之 分 析 方 法 分 析 樣 品 E 貼 布 HPLC 圖 譜 XII
17 第 壹 章 緒 論 一 前 言 近 年 來 政 府 大 力 的 推 動 扶 植 生 技 製 藥 品 質 管 理 水 準, 行 政 院 衛 生 署 為 讓 國 人 用 藥 安 全 獲 得 保 障, 歷 經 十 幾 年 的 努 力, 致 力 提 昇 國 內 藥 廠 之 製 藥 水 準, 並 尋 求 接 軌 國 際 及 推 動 建 立 國 際 間 GMP 互 相 認 證 制 度, 以 符 合 國 際 規 範, 目 的 即 在 將 生 技 醫 藥 產 品 推 向 國 際 市 場, 行 銷 全 球 我 國 行 政 院 衛 生 署 自 民 國 71 年 5 月 公 布 實 施 藥 品 優 良 製 造 規 範 (GMP), 並 於 民 國 77 年 完 成 推 動 國 內 藥 廠 全 面 實 施 優 良 藥 品 製 造 標 準, 建 立 國 產 藥 品 品 質 並 為 符 合 國 際 上 對 藥 品 品 質 之 進 一 步 要 求, 更 於 民 國 88 年 5 月 及 10 月 推 動 更 高 標 準 之 現 行 藥 品 優 良 製 造 規 範 (Current Good Manufacturing Practices, 簡 稱 cgmp) 及 藥 品 確 效 作 業 實 施 表, 全 面 推 動 藥 品 實 施 確 效 作 業 且 為 配 合 配 合 推 動 藥 品 GMP 標 準 國 際 化, 衛 生 署 更 於 民 國 96 年 8 月 30 日 公 布 國 際 醫 藥 品 稽 查 協 約 組 織 (PIC/S) 藥 品 優 良 製 造 規 範 指 導 手 冊 ( 總 則 與 附 則 ), 並 於 99 年 2 月 26 日 正 式 修 正 藥 物 製 造 工 廠 設 廠 標 準 第 三 編 藥 品 優 良 製 造 規 範 第 三 十 四 條 之 規 定, 明 確 規 範 西 藥 藥 品 之 製 造 加 工 分 裝 或 包 裝, 應 依 國 際 醫 藥 品 稽 查 協 約 組 織 有 關 藥 品 優 良 製 造 指 引 (PIC/S:Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products) 之 規 定 目 的 在 將 人 為 的 錯 誤 降 至 最 低 嚴 謹 落 實 製 程 管 制 (1) 1
18 確 效 (Validation) 係 指 有 文 件 證 明 的 行 動, 能 證 實 程 序 製 程 機 械 設 備 原 材 料 或 系 統 能 確 實 持 續 穩 定 的 達 到 預 期 之 效 果 是 一 種 確 保 品 質 安 全 性 及 有 效 性 的 工 具, 用 來 保 證 能 持 續 穩 定 的 製 造 出 符 合 既 訂 規 格 及 品 質 的 藥 品 藥 品 優 良 製 造 確 效 作 業 基 準 內 容 共 有 八 十 九 條 針 對 (1) 設 施 與 設 備 ;(2) 設 備 清 潔 方 法 ;(3) 純 化 水 系 統 ;(4) 空 氣 調 節 系 統 ;(5) 人 員 資 格 認 定 ; (6) 製 程 ;(7) 分 析 方 法 進 行 確 效 其 中 分 析 方 法 確 效 為 品 質 管 制 (Quality Control) 的 重 要 工 作 之 ㄧ (2) 優 良 成 熟 的 製 造 技 術 及 品 質 管 制, 可 決 定 所 生 產 的 藥 物 品 質, 而 品 質 管 制 更 需 要 可 靠 有 效 的 量 測 技 術 ; 為 了 建 立 適 當 的 分 析 方 法, 與 確 保 能 持 續 穩 定 的 製 造 出 符 合 既 訂 規 格 及 品 質 的 藥 品, 因 此 需 實 施 分 析 方 法 確 效 作 業 分 析 方 法 確 效 其 主 要 的 目 的 在 於 確 認 該 方 法 是 否 確 實 達 到 適 用 於 所 期 望 檢 測 之 目 的, 以 具 有 科 學 根 據 之 數 據 化 管 理, 使 藥 品 在 製 造 過 程 中 每 一 環 節 達 到 零 缺 點 之 要 求, 另 外 藉 由 安 定 性 試 驗 的 結 果, 提 供 可 評 估 藥 品 有 效 期 限 的 依 據 執 行 加 速 ( 40 ±2 C/75 ±5%RH ) 及 長 期 ( 25 ±2 C/ 60 ±5%RH ) 安 定 性 試 驗, 可 反 應 配 製 後 藥 物 在 使 用 期 間 內 是 否 能 維 持 穩 定 (3) 的 安 定 特 性, 以 保 障 消 費 者 用 藥 之 安 全 性 與 藥 品 存 放 期 間 的 有 效 性 (4) 2
19 二 研 究 目 的 止 痛 藥 物 大 致 可 分 為 針 劑 口 服 以 及 貼 布 ( 或 凝 膠 藥 膏 ) 等 三 類, 其 中 以 針 劑 效 果 最 快 最 有 效, 如 含 有 消 炎 止 痛 成 分 的 針 劑 或 嗎 啡 類 針 劑, 適 用 於 各 種 急 性 及 慢 性 疼 痛 ( 如 急 性 關 節 炎 術 後 傷 口 疼 痛 或 癌 症 引 起 的 疼 痛 等 ), 但 針 劑 的 副 作 用 通 常 較 大, 須 由 醫 師 處 方 才 可 使 用 口 服 消 炎 止 痛 藥 物, 比 較 容 易 引 起 腸 胃 不 適 等 副 作 用, 因 此, 對 於 腸 胃 不 好 的 人 來 說, 貼 布 是 不 錯 的 選 擇, 比 較 適 合 輕 度 疼 痛 症 狀 (5) 屬 於 非 類 固 醇 類 抗 發 炎 藥 物 (NSAID) 的 藥 品 有 Flurbiprofen Acetaminophen Ketoprofen Indomethacin Diclofenac sodium Aspirin Ibuprofen Naproxen Sulindac Piroxicam Meloxicam 等 等 其 中 Flurbiprofen Ketoprofen Indomethacin Diclofenac sodium 目 前 已 有 做 成 貼 布 劑 型 其 餘 非 類 固 醇 類 抗 發 炎 藥 物 的 劑 型 多 屬 於 錠 劑 及 膠 囊 為 主 本 實 驗 利 用 利 用 高 效 能 液 相 層 析 儀 (High-performance liquid chromatography;hplc), 參 考 中 華 藥 典 與 美 國 藥 典 的 分 析 方 法, 探 討 在 不 同 移 動 相 之 下,Flurbiprofen 層 析 圖 譜 的 變 化, 以 找 到 最 佳 的 分 析 條 件, 並 執 行 分 析 方 法 的 確 效 同 時 更 進 一 步 將 自 製 的 水 性 藥 膠 布, 添 加 常 用 的 消 炎 藥 物 Flurbiprofen,, 經 過 不 同 時 間 及 溫 度 來 分 析 其 成 份 的 含 量, 藉 以 探 討 其 成 份 的 安 定 性 3
20 三 非 類 固 醇 止 痛 藥 (NSAID) 簡 介 非 類 固 醇 類 止 痛 及 抗 發 炎 藥 物 (non-steroid anti-inflammatory drug; NSAID), 是 全 世 界 使 用 最 廣 泛 的 消 炎 止 痛 藥 物 之 一, 由 於 其 優 異 的 止 痛 抗 發 炎 及 解 熱 作 用, 故 在 醫 療 上 運 用 極 廣, 尤 其 對 退 化 性 關 節 炎 及 類 風 溼 性 關 節 炎 更 具 有 優 異 的 效 果, 是 一 種 強 力 的 前 列 腺 素 (Prostaglandin) 合 成 抑 制 劑, 可 抑 制 前 列 腺 素 的 產 生, 此 一 化 學 物 質 也 是 造 成 關 節 疼 痛 和 發 炎 腫 脹 的 主 因 NSAID 主 要 的 藥 理 作 用 是 透 過 對 環 氧 化 酶 (Cyclooxygenase) 抑 制 花 生 四 烯 酸 (Arachidonic acid) 轉 化 成 前 列 腺 素 (Prostaglandins) 及 血 栓 素 (Thromboxane) A2 合 成 其 作 用 主 要 可 以 分 為 (1) 止 痛 作 用,(2) 抗 發 炎 作 用,(3) 解 熱 作 用 (6) 1. 止 痛 作 用 NSAID 可 在 中 樞 系 統 及 周 邊 人 體 組 織 產 生 止 痛 作 用, 但 對 周 邊 組 織 的 作 用 為 多, 藥 理 作 用 來 自 抑 制 發 炎 組 織 前 列 腺 素 合 成, 降 低 細 胞 發 炎 媒 介 物, 如 組 織 胺 (histamine), 緩 動 素 (bradykinin) 所 造 成 的 疼 痛 所 以 止 痛 作 用 與 抗 發 炎 作 用 相 關 2. 抗 發 炎 作 用 抑 制 發 炎 組 織 前 列 腺 素 合 成 及 對 發 炎 反 應 引 起 細 胞 素 (cytokins) 等 媒 介 物 質 之 反 應 而 產 生 抗 發 炎 作 用, 其 抗 炎 作 用 可 以 消 除 發 炎 組 織 血 管 擴 張 水 腫 4
21 3. 解 熱 作 用 NSAIDs 不 影 響 正 常 體 溫, 當 外 來 物 ( 細 菌 病 毒 ) 入 侵 人 體 後, 產 生 熱 原 反 應 會 影 響 人 體 下 視 丘 的 體 溫 調 節 中 樞, 使 體 溫 升 高 而 此 發 燒 反 應 與 前 列 腺 素 增 加 生 成 有 關, 因 此 NSAIDs 可 以 抑 制 下 視 丘 前 列 腺 素 合 成 釋 放, 進 而 抑 制 體 溫 升 高 NSAIDs 產 生 的 副 作 用 不 少, 諸 如 : 對 胃 黏 膜 之 傷 害 皮 膚 反 應 腎 毒 性 呼 吸 中 樞 的 效 應 等 都 是 較 常 見 的 副 作 用 副 作 用 分 述 如 下 (7).. 1. 腸 胃 道 副 作 用.. 胃 的 環 境 因 胃 酸 分 泌, 其 酸 性 環 境 PH 值 可 達 2, 胃 黏 膜 如 何 對 胃 及 胃 蛋 白 酶 在 酸 性 環 境 下 產 生 保 護 作 用 呢? 主 要 於 胃 前 列 腺 素 對 胃 黏 膜 的 保 護, 經 由 胃 前 列 腺 素 調 控 (regulate) 胃 上 皮 細 胞 產 生 黏 液 次 碳 酸 根 及 黏 膜 中 微 血 管 血 流 ; 而 黏 液 可 阻 擋 胃 酸 等 破 壞, 次 碳 酸 根 及 黏 膜 中 微 血 管 血 流 則 可 中 和 胃 黏 膜 表 面 環 境 之 酸 透 過 NSAIDs 對 胃 黏 膜 中 之 前 列 腺 素 合 成 的 抑 制, 產 生 胃 黏 膜 保 護 屏 障 的 破 壞 NSAIDs 抑 制 環 氧 化 酶 目 前 已 知 有 兩 種 同 功 酶 (isoenzyme), cyclooxygenase 1 (COX-1) 和 cyclooxygenase 2(COX-2), 甚 至 於 最 近 又 發 現 COX-3; 同 樣 皆 可 以 抑 制 前 列 腺 素 合 成,COX-1 存 在 於 胃 黏 膜 血 小 板 及 腎 臟, 主 要 維 持 胃 黏 膜 保 護 功 能,COX-2 為 可 誘 導 的 (inducible), 一 般 在 組 織 中 濃 度 極 低, 遇 到 組 織 發 炎 反 應 可 被 往 上 調 節 (up-regulated), 在 發 炎 組 織 5
22 中 濃 度 增 加 不 同 種 類 NSAIDs 對 COX-1 COX-2 兩 種 同 功 酶 抑 制 能 力 不 同, 大 部 份 目 前 使 用 傳 統 的 NSAID 藥 物 是 兩 種 酶 皆 抑 制, 但 抑 制 的 比 例 有 差 異 而 Aspirin 會 不 可 逆 地 抑 制 COX-1 及 COX-2 兩 者 目 前 瞭 解 NSAID 作 為 抗 發 炎 的 藥 物 它 們 抑 制 發 炎 主 要 是 經 由 與 抑 制 COX-2 的 作 用 有 關, 而 它 們 的 腸 胃 道 副 作 用 大 部 份 是 因 為 抑 制 COX-1 的 結 果 故 發 展 出 對 COX-2 具 選 擇 性 抑 制 的 藥 物 (8) (9) 2. 呼 吸 中 樞 效 應.. 當 NSAID 在 治 療 劑 量 內, 會 刺 激 呼 吸 中 樞 使 換 氣 速 率 增 加, 導 致 二 氧 化 碳 的 濃 度 減 少 而 造 成 呼 吸 性 鹼 中 毒 當 NSAID 到 達 毒 性 劑 量 時, 又 會 抑 制 呼 吸 中 樞 而 導 致 血 漿 二 氧 化 碳 的 濃 度 上 升, 又 因 腎 血 流 減 少, 造 成 體 內 代 謝 性 的 酸 性 物 質 積 蓄, 而 產 生 代 謝 性 酸 中 毒 3. 腎 毒 性.. 前 列 腺 素 ProstaglandinE1 及 ProstaglandinI2 在 腎 臟 中 於 腎 髓 質 及 腎 絲 球 合 成, 為 強 力 的 血 管 舒 張 劑, 為 維 持 及 調 控 腎 血 流 重 要 的 物 質 當 前 列 腺 素 合 成 受 抑 制, 可 導 致 腎 血 流 減 少, 使 腎 臟 失 去 足 夠 的 血 液 灌 注 導 致 腎 傷 害 4. 出 血.. NSAID 非 類 固 醇 類 消 炎 止 痛 藥 會 抑 制 血 小 板 凝 集 引 起 出 血 性 的 危 險 6
23 5. 過 敏.. 由 於 NSAID 非 類 固 醇 消 炎 止 痛 藥 抑 制 前 列 腺 素 生 成, 使 得 另 一 種 過 敏 物 質 相 對 增 加, 容 易 使 服 用 者 產 生 從 輕 微 的 皮 疹 蕁 蔴 疹 搔 癢 到 光 敏 感 反 應 或 嚴 重 的 過 敏 性 休 克 都 有 在 2000 年 美 國 醫 藥 協 會 月 刊 (JAMA) 中 報 導 指 出 (10), 在 美 國 因 為 非 類 固 醇 消 炎 止 痛 藥 造 成 嚴 重 腸 胃 道 副 作 用 而 死 亡 的 人 數 相 當 高, 服 用 NSAID 導 致 的 上 腸 胃 併 發 症 每 年 在 美 國 就 導 致 十 萬 七 千 人 住 院, 與 一 萬 六 千 五 百 人 死 亡 在 美 國 食 品 與 藥 物 管 理 局 (FDA) 接 獲 的 嚴 重 藥 物 不 良 反 應 報 告 中,NSAID 是 最 多 被 通 報 的 藥 物 之 一 在 服 用 NSAID 的 患 者 中,30% 以 上 都 呈 現 持 續 腸 胃 病 徵, 十 分 之 一 的 病 患 更 因 副 作 用 而 停 止 治 療 因 此, 在 經 皮 治 療 系 統 (Transdermal therapeutic systems;tts) 或 稱 經 皮 給 藥 系 統 (Transdermal delivery systems;tds) 與 傳 統 的 給 藥 方 式 相 比, 經 皮 吸 收 製 劑 有 許 多 優 點 : 如 可 產 生 持 久 恒 定 和 可 控 的 血 藥 濃 度, 減 少 給 藥 次 數 和 劑 量, 進 而 減 輕 不 良 反 應, 提 高 藥 物 的 生 物 可 用 度, 使 用 方 便 等 將 這 種 藥 品 添 加 到 自 製 水 性 藥 膠 布 中, 不 但 可 以 有 效 止 痛 消 炎, 藥 效 直 達 酸 痛 部 位, 而 且 還 可 以 降 低 或 避 免 因 口 服 非 類 固 醇 類 抗 發 炎 藥 物 的 副 作 用 7
24 四 儀 器 分 析 原 理 (11)(12) 層 析 法 為 分 析 過 程 中 重 要 的 一 環, 將 樣 品 分 配 於 移 動 相 (mobile phase) 中, 移 動 相 可 以 是 一 種 氣 體 液 體 或 超 臨 界 流 體, 接 著 進 入 一 個 已 被 固 定 於 管 柱 內 或 一 固 體 表 面 互 不 相 溶 的 靜 相 (stationary phase) 中 的 分 析 方 法, 欲 分 離 之 混 合 物 被 靜 相 強 滯 留 的 成 分, 隨 著 移 動 相 流 僅 能 緩 慢 的 流 動, 相 對 的, 成 分 若 僅 能 微 弱 的 靜 相 抓 住, 則 其 移 動 速 率 會 很 快 在 兩 相 間 做 連 續 性 分 配, 於 不 同 時 間 離 開 分 離 系 統, 如 圖 1 而 所 謂 液 相 層 析, 便 是 移 動 相 為 液 相 的 層 析 術 (12) 圖 1 層 析 法 原 理 示 意 圖 層 析 法 發 展 歷 程 最 初 由 1906 年 由 蘇 俄 Michael Tswett 所 發 明 及 命 名, 最 初 利 用 粉 筆 管 柱 (chalk column) 分 離 葉 綠 素 1941 年 Martin 和 Synge 因 研 8
25 究 液 體 分 配 現 象 (liquid patition) 而 獲 諾 貝 爾 獎 1950 年 代 發 展 出 GC 及 TLC 技 術,1962 年 GC 正 式 商 業 化 使 用 1967 年 Huber 和 Hulsman 進 一 步 利 用 GC 的 特 點 發 展 出 高 速 層 析 (high speed chromatography), 其 分 析 管 柱 可 以 連 續 使 用, 並 以 高 精 度 的 泵 作 為 移 動 相 輸 入 源, 以 嚴 密 控 制 流 速, 因 此 再 現 性 佳, 該 儀 器 即 為 HPLC HPLC 由 70 年 代 初 開 始 迅 速 發 展, 自 1975 年 之 後, 儀 器 改 進 工 作 主 要 集 中 在 降 低 柱 外 效 應 由 於 電 腦 系 統 的 引 入, 使 儀 器 的 自 動 化 程 度 高, 層 析 過 程 的 參 數 如 流 速 柱 溫 梯 度 沖 提 中 濃 度 變 化 等 設 定, 都 可 直 接 由 電 腦 控 制 光 二 極 陣 列 檢 測 器 (photodiode array detector,pda) 可 以 同 時 記 錄 沖 提 物 的 全 波 長 資 料, 各 沖 提 物 的 完 整 吸 收 光 譜, 既 可 儲 存 又 能 重 現, 且 可 用 於 特 定 波 峰 的 鑑 定 及 純 度 測 定 近 年 來 又 發 展 出 與 MS 的 互 相 銜 接, 可 以 獲 得 有 關 組 成 化 合 物 的 分 子 量 及 結 構 方 面 的 資 料 高 效 能 液 相 層 析 儀 (High-performance liquid Chromatography 簡 稱 HPLC), 由 於 移 動 相 的 溶 劑 是 在 加 壓 狀 況 下 輸 送, 所 以 本 方 法 最 初 又 被 稱 為 高 壓 液 相 層 析 (High pressure liquidchromatography) 在 分 析 分 離 技 術 中, 適 用 於 分 離 半 揮 發 性 和 非 揮 發 性 或 熱 不 安 定 性 的 物 質 (13) HPLC 是 移 動 相 為 液 體 的 層 析 法, 大 體 上 可 分 為 四 種 類 型 (14) : (1) 分 配 層 析 法 (Partition chromatography) (2) 吸 附 層 析 法 (Adsorption chromatography) 或 9
26 液 相 - 固 相 層 析 法 (Liquid-solid chromatography) (3) 離 子 交 換 層 析 法 (Ion exchange chromatography) (4) 大 小 排 除 層 析 法 (Size exclusion chromatography) 或 膠 質 層 析 法 (Gel chromatography) 對 於 高 分 子 量 物 種, 經 常 使 用 大 小 排 除 層 析 法 ; 而 陰 離 子 或 陽 離 子 混 合 物, 則 較 常 使 用 離 子 交 換 層 析 法 吸 附 層 析 法 最 適 合 分 子 量 小 於 5000 的 非 極 性 化 合 物 以 及 結 構 異 構 物 分 配 層 析 法 則 經 常 使 用 於 分 離 同 物 系 各 個 成 份, 或 微 極 性 但 卻 非 離 子 物 質 以 及 低 至 中 分 子 量 ( 通 常 小 於 3000) 的 極 性 物 質 (13) 圖 2 液 相 層 析 法 的 應 用 10
27 HPLC 的 裝 置 可 分 為 貯 液 器 及 溶 劑 處 理 系 統 高 壓 泵 樣 品 注 入 系 統 分 離 系 統 及 偵 測 及 記 錄 系 統 等 包 含 下 列 重 要 組 成 :1. 液 壓 幫 浦 系 統 2. 層 析 管 柱 3. 沖 提 溶 液 4. 檢 測 系 統 等 四 大 部 分 1. 液 壓 泵 浦 系 統 可 使 移 動 相 保 持 一 定 速 度 或 壓 力, 當 移 動 相 通 過 管 柱 內 時, 通 常 泵 壓 需 高 至 每 平 方 吋 數 千 磅, 因 此 需 要 強 而 有 力 的 泵 浦 才 能 輸 送 移 動 相 使 用 單 一 溶 劑 的 分 離 稱 為 等 位 沖 提 (isocratic- elution) (15), 使 用 二 種 或 二 種 以 上 溶 劑 的 分 離 稱 為 梯 度 沖 提 (gradient elution), 其 分 離 效 率 較 好, 可 將 各 溶 劑 依 程 式 方 式 連 續 改 變 溶 劑 體 積 比, 進 入 混 合 器 中, 可 在 短 時 間 內 完 成 分 離 2. 層 析 管 柱 的 充 填 物 為 剛 硬 矽 膠 或 以 矽 膠 為 基 質 製 備 而 得 來 這 些 固 體 形 成 的 多 孔 機 械 性 堅 固 的 粒 子 矽 膠, 通 常 直 徑 為 3~5μm 或 10μm, 矽 膠 的 分 子 結 構 具 有 矽 醇 基 Si-OH (silanol group), 是 具 相 當 活 性 之 優 秀 吸 附 體 最 常 使 用 的 鍵 結 相 粒 子 矽 氧 烷 (siloxanes), 是 由 有 機 矽 氧 烷 水 解 表 面 反 應 而 生 成 鍵 結 相 填 充 物 可 分 為 正 相 及 逆 相 當 鍵 結 塗 膜 在 特 性 上 是 非 極 性 時 為 逆 相, 塗 膜 在 特 性 上 為 極 性 時 為 正 相, 表 一 所 示 為 正 相 與 逆 相 兩 種 11
28 層 析 之 特 性 比 較 現 今 在 液 相 層 析 法 中 約 有 四 分 之 三 的 管 柱 適 用 逆 相 填 充 物 在 這 些 塗 膜 中 最 常 用 的 烷 基 為 一 個 C1(methyl) C4 (butyl) C8 (octyl) 鏈 及 C18 (octa decylsilane 或 簡 稱 ODS), 碳 鏈 越 長, 極 性 越 小 (16) 表 一 正 相 層 析 與 逆 相 層 析 之 特 性 比 較 High to medium 層 析 管 柱 的 選 擇 要 領 (17) : 由 於 液 相 層 析 特 殊 之 處 有 (1) 適 合 分 析 液 相 之 樣 品 (2) 可 分 析 之 樣 品 一 般 較 大 且 因 注 入 樣 品 量 及 其 應 用 方 式 之 差 異 可 有 很 多 種 管 柱 尺 寸 供 選 擇 ;(3) 可 使 用 移 動 相 (mobile phase) 因 所 使 用 的 管 柱 種 類 即 待 分 析 化 合 物 特 性 而 有 很 多 種 ;(4) 須 了 解 待 測 化 合 物 的 結 構 及 其 所 含 的 特 殊 官 能 基 以 方 便 管 柱 選 擇 因 此 在 層 析 管 柱 的 選 擇 部 分, 則 以 同 類 相 溶 (Like dissolves like) 的 原 則, 如 果 待 測 成 份 屬 低 極 性 且 與 水 不 互 溶, 則 可 考 慮 使 用 正 相 分 離 型 層 析 管 柱, 若 待 測 成 份 屬 中 高 極 性, 則 可 考 慮 使 用 逆 相 分 離 型 層 析 管 柱, 然 而 對 於 待 測 成 份 為 無 機 離 子 時, 則 須 利 用 交 換 平 衡 的 原 理 選 擇 離 子 交 換 層 析 (Ion exchange chromatography) 進 行 分 離 12
29 (17) 表 二 不 同 尺 寸 應 用 需 求 之 管 柱 尺 寸 (17) 表 三 各 種 型 態 層 析 管 及 其 官 能 基 Application Reversed-phase Normal-phase Cation exchange Anion exchange Size exclusion Phase type(function Group) C 18 C 8 CN Si NH 2 Diol SCX WCX SAX WAX Hydrophilic (pore size) Hydrophobic (pore size) 13
30 (18) 3. 沖 提 溶 液 由 於 液 相 層 析 牽 涉 到 待 測 成 份 固 定 相 移 動 相 三 者 間 相 互 作 用, 因 此 如 何 強 化 固 定 相 與 移 動 相 間 作 用 特 性 差 異, 是 決 定 待 測 成 份 滯 留 時 間 長 短 有 密 切 的 關 聯 在 正 相 層 析 法 中, 低 極 性 分 析 物 最 先 沖 提 出 來, 因 為 它 相 對 的 在 動 相 中 最 能 溶 解 在 逆 相 層 析 法 中, 高 極 性 分 析 物 最 先 沖 提 出 來, 移 動 相 極 性 減 少 時 會 增 加 滯 留 時 間 沖 提 溶 液 在 逆 相 的 液 相 層 析 中, 移 動 相 為 高 極 性, 最 常 使 用 的 是 水, 配 合 甲 醇 (Methanol) 及 氰 甲 烷 (Acetonitrile) 等 有 機 溶 劑 作 為 沖 提 液, 其 中 氰 甲 烷 極 性 最 小 強 度 最 大, 而 水 的 極 性 最 大, 即 強 度 最 小 梯 度 沖 提 便 是 使 用 逐 漸 增 加 有 機 相 的 方 式, 將 極 性 由 大 至 小 之 化 合 物 依 序 沖 提 出 依 矽 膠 鍵 結 C18 或 C8 等 烷 基 為 材 料 之 管 柱, 適 用 之 ph 範 圍 為 逆 相 層 析 術 之 移 動 相, 常 加 入 緩 衝 溶 液 以 維 持 適 當 之 ph 值 若 分 析 物 本 身 為 除 了 碳 氫 之 外 亦 含 有 -COOH 或 -NH 2 部 分, 憑 藉 緩 衝 溶 液 之 適 當 的 ph 值, 及 緩 衝 溶 液 的 鹽 類 濃 度, 可 控 制 -COOH 及 -NH 2 的 解 離, 使 之 成 為 疏 水 性 而 利 於 C18 進 行 分 配 作 用 例 如 弱 酸 性 分 析 物 (RCOOH), 當 移 動 相 之 緩 衝 液 ph 在 2-5 之 間 時, 達 到 抑 制 解 離, 使 分 析 物 趨 向 非 極 性 ; 反 之, 弱 鹼 性 分 析 物 (RNH 2 ) 在 ph 為 之 間 時, 趨 向 非 極 性, 利 於 與 C18 進 行 分 配 作 用, 彰 顯 滯 留 效 應 14
31 4. 偵 測 系 統 偵 測 系 統 有 以 下 幾 種, 一 般 依 待 測 物 的 物 理 或 化 學 性 質 來 做 選 擇 (1) 紫 外 光 / 可 見 光 偵 測 器 (UV-VIS Detector): 適 用 於 大 部 分 有 機 物 種, 待 測 物 有 紫 外 光 吸 收 (2) 螢 光 偵 測 器 (Fluorescence Detector): 待 測 物 具 有 發 光 特 性, 適 用 於 分 析 藥 品 天 然 物 石 油 臨 床 樣 品 蛋 白 質 水 解 胺 基 酸 及 芳 香 族 分 析 (3) 電 導 度 偵 測 器 (Conductivity Detector): 利 用 電 導 度 不 同 而 辨 別 (4) 光 電 二 極 體 偵 測 器 (Photodiode Array Detector): 適 用 於 各 類 樣 品 (5) 折 射 率 偵 測 器 (Refractive Index Detector) GPC: 凝 膠 滲 透 層 析 分 析 法 (6) 電 化 學 偵 測 器 (Electrochemical Detector): 適 用 於 含 電 解 質 樣 品 (7) 質 譜 儀 偵 測 器 (Mass spectrometer) 圖 3 高 效 能 液 相 層 析 儀 示 意 圖 15
32 印表機 移動相 Degasser 電腦控制系統 幫浦系統 自動進樣器 Diode-Array Detector (DAD) 管柱 圖 4 高效能液相層析儀裝置圖 五 貼布成份介紹 1. Flurbiprofen (19)(20) (1) 中文名 氟比洛芬 (2) IUPAC 名 (RS)-2-(2-fluorobiphenyl-4-yl)propanoic acid (3) 結構式 O OH * F (4) 分子式 C15H13FO2 16
33 (5) 分 子 量 : (6) 外 觀 : 白 色 結 晶 粉 末, 微 刺 激 臭 並 有 刺 激 味 (7) 溶 解 度 : 幾 不 溶 於 水, 易 溶 於 甲 醇 乙 醇 氯 仿 丙 酮 乙 醚 (8) 熔 融 溫 度 :114.5~115.5 (9) 藥 理 : 氟 比 洛 芬 是 屬 於 非 類 固 醇 消 炎 鎮 痛 藥, 主 要 用 於 治 療 類 風 濕 關 節 炎 骨 關 節 炎 僵 直 性 脊 柱 炎 外 傷 疼 痛 和 其 他 疼 痛 該 藥 口 服 有 效, 耐 受 性 好 長 期 使 用 既 不 促 進 也 不 抑 制 自 身 代 謝 氟 比 洛 芬 通 過 抑 制 前 列 腺 素 合 成 酶 環 氧 酶 的 活 性 從 而 起 到 消 炎 鎮 痛 的 作 用 氟 比 洛 芬 在 分 子 結 構 中 引 進 了 一 個 氟 原 子, 由 氟 原 子 引 起 的 獨 特 性 能 使 其 在 同 類 藥 物 中 作 用 較 強, 治 療 劑 量 小, 從 而 具 備 強 力 的 消 炎 止 痛 和 退 熱 功 能, 而 將 副 作 用 減 至 最 低 經 英 國 21 個 治 療 單 位 1396 名 病 人 長 達 4 年 的 臨 床 觀 察, 未 見 明 顯 的 毒 副 作 用 (10) 代 謝 : 代 謝 - 氧 化 和 結 合 是 代 謝 的 主 要 途 徑 該 品 主 要 代 謝 產 物 是 3'- 羥 基 和 4'- 羥 基 氟 比 洛 芬 65-85% 的 氟 比 洛 芬 及 其 代 謝 產 物 以 葡 糖 醛 酸 化 物 和 硫 酸 鹽 結 合 物 形 式 出 現 排 泄 - 每 天 劑 量 的 95% 以 上 在 24 小 時 內 經 腎 由 尿 排 泄 17
34 蛋 白 質 結 合 -99% 以 上 的 氟 比 洛 芬 與 血 清 蛋 白 結 合 體 外 研 究 表 明 氟 比 洛 芬 在 體 內 與 紅 細 胞 結 合 (11) 藥 代 動 力 學 : 氟 比 洛 芬 在 人 體 內 消 除 衰 退 期 為 5.7 小 時, 在 口 服 後 1.5 小 時, 血 中 會 達 到 最 高 濃 度, 最 高 濃 度 為 5.67±0.63ug/ml 與 食 物 同 時 服 用 時, 血 中 的 最 高 濃 度 比 空 腹 服 用 低, 但 兩 者 都 會 完 全 吸 收 88% ~98% 在 最 後 一 次 服 用 後 的 24 小 時 內, 會 被 排 出 尿 中 (12) 適 應 症 : 主 要 用 消 炎 止 痛 退 熱 藥 用 於 治 療 風 濕 性 關 節 炎, 能 明 顯 減 輕 症 狀 還 可 以 用 於 牙 科 領 域 小 手 術 後 的 鎮 痛 消 炎 (13) 用 法 與 用 量 : 類 風 濕 關 節 炎 骨 關 節 炎 : 每 日 用 量 mg, 分 次 口 服, 一 次 50mg, 必 要 時 可 增 加 劑 量 僵 直 性 脊 椎 炎 : 每 日 用 量 300mg, 一 次 100mg (14) 藥 物 相 互 作 用 : 18
35 阿 斯 匹 靈 可 影 響 氟 比 洛 芬 的 藥 動 學, 但 不 改 變 其 療 效 造 成 呋 喃 苯 胺 酸 的 利 尿 作 用 降 低, 但 會 加 強 香 豆 素 類 的 抗 凝 作 用 與 類 似 化 合 物 ( 布 洛 芬 等 ) 和 喹 諾 酮 類 合 用, 少 見 危 害 的 報 告 (15) 不 良 反 應 : 較 常 見 的 副 反 應 為 胃 腸 道 反 應, 如 消 化 不 良 噁 心 腹 痛 等 ; 偶 見 中 樞 神 經 系 統 反 應, 如 頭 痛 瞌 睡 等 (16) 禁 忌 症 : 對 本 品 過 敏 者 禁 用 ; 服 用 本 品 阿 司 匹 靈 及 其 他 非 類 固 醇 抗 炎 藥 引 起 哮 喘 鼻 炎 及 其 他 過 敏 反 應 的 患 者 禁 用 ; 活 動 性 消 化 性 潰 瘍 患 者 禁 用 ; 過 敏 性 體 質 禁 用 ; 兒 童 禁 用 (21)(22) 2. Carbopol 934( 卡 波 姆 934) 樹 脂 (1) 中 文 名 : 交 聯 聚 丙 烯 酸 樹 脂 (2) 性 狀 : 白 色 疏 鬆 狀 粉 末 ; 性 微 臭, 有 吸 濕 性 (3) 堆 積 密 度 : 約 208 Kg/m 3 (4) PH 值 : (1% 水 分 散 體 ), (0.5% 水 分 散 體 ) (5) 比 重 :1.41g/cm 3 (6) 平 衡 水 份 量 :8~10 % ( 相 對 濕 度 50 % 時 ) 19
36 (7) 理 化 性 質 : Carbopol 樹 脂 是 聚 烷 基 蔗 糖 或 聚 烷 基 戊 四 醇 與 丙 烯 酸 交 聯 聚 合 物 的 共 聚 物 根 據 聚 合 時 使 用 的 材 料 不 同 和 聚 合 度 的 不 同, 形 成 了 多 種 藥 用 規 格 的 產 品, 常 用 的 有 :Carbopol 91ONF Carbopol 934(P)NF Carbopol 940NF Carbopol 941NF Carbopol 980NF Carbopol 981NF carbopol@971pnf 和 Carbopol 974P NF, 其 中 NF 代 表 藥 用 級,P 代 表 口 服 級 Carbopol 934 樹 脂 其 分 子 結 構 中 含 52~68% 的 酸 基 團,1% 水 分 散 體 的 ph 為 2.5~3.0 可 用 鹼 性 物 質 中 和, 形 成 凝 膠 或 與 鹼 性 藥 物 可 形 成 鹽 類, 有 延 緩 釋 藥 的 作 用, 製 成 緩 釋 藥 物, 如 阿 司 匹 靈 茶 鹼 速 尿 靈 等 外 用 藥 物 配 方 中 的 應 用, 作 為 載 體 基 質, 製 成 栓 劑 霜 劑 膏 劑 等 本 產 品 具 有 較 好 的 懸 浮 能 力, 應 用 於 口 服 混 懸 液 利 用 本 產 品 的 凝 膠 性 粘 合 性 成 膜 性, 有 效 的 提 高 藥 物 的 生 物 利 用 度 卡 波 姆 樹 脂 在 很 低 的 用 量 下 ( 常 規 用 量 %) 就 能 產 生 高 效 的 增 稠 作 用. 提 供 水 包 油 型 乳 化 體 系 的 穩 定 性 耐 熱 性 高, 具 短 流 變 性 高 粘 度 中 等 清 澈 度 低 耐 離 子 性 及 高 耐 剪 切 性 從 而 製 備 出 寬 粘 度 範 圍 和 不 同 流 變 性 的 乳 液 膏 霜 凝 膠 和 透 皮 製 劑 20
37 3. 二 氧 化 鈦 (TiO 2 ) (1) 英 文 名 稱 :Titanium(IV)oxide Titanium dioxide (2) 中 文 別 名 : 鈦 白 (3) 化 學 文 摘 社 登 記 號 碼 (CAS No.): (4) 分 子 量 :79.9 (5) 外 觀 與 性 狀 : 白 色 粉 末 (6) 物 理 結 構 : 金 紅 石 型 銳 鈦 型 ; 結 晶 系 四 方 晶 系 (7) 溶 解 性 : 不 溶 於 水 稀 鹼 及 稀 酸, 溶 於 熱 濃 硫 酸 鹽 酸 硝 酸 (8) 相 對 密 度 ( 水 =1):3.9 (9) 熔 點 :1830 ~1870 (1858 高 溫 時 轉 變 為 金 紅 石 型 ) (10) 沸 點 :2500 ~3000 (11) 用 途 : 是 一 種 重 要 的 白 色 顏 料 和 瓷 器 釉 料 不 溶 於 水 國 際 上 食 品 衛 生 及 食 品 添 加 劑 等 主 管 組 織 (JECFA) (CAC) (FDA) (EFSA) 在 食 品 添 加 劑 使 用 法 規 中 規 定 二 氧 化 鈦 可 以 廣 泛 用 於 食 品, 包 括 麵 粉 和 麵 製 品 中, 對 二 氧 化 鈦 在 食 品 中 使 用 的 ADI 值 沒 有 做 任 何 限 制 國 際 癌 症 研 究 機 構 (IARC) 已 做 出 二 氧 化 鈦 是 一 種 無 毒 無 害 的 物 質 的 結 論, 是 被 世 界 許 多 國 家 廣 泛 使 用 的 食 品 添 加 劑, 21
38 (23) 4. 酒 石 酸 關 於 二 氧 化 鈦 已 有 明 確 結 論 二 氧 化 鈦 是 一 種 沒 有 任 何 毒 性, 不 會 在 人 體 蓄 積, 不 會 對 人 體 產 生 危 害 的 惰 性 物 質 (1) 中 文 名 :2,3- 二 羥 基 丁 二 酸 (2) 英 文 名 :2,3-dihydroxybutanedioic acid (3) 外 觀 : 白 色 粉 末 (4) 化 學 式 :C 4 H 6 O 6 (5) 結 構 式 : OH OH HOOC COOH HOOC COOH OH OH L(+) OH D(-) HOOC COOH OH meso (6) 化 學 文 摘 社 登 記 號 碼 (CAS No.) : (7) 分 子 量 : (8) 熔 點 : (L- 酒 石 酸 ) 206 (DL, 外 消 旋 體 ) 22
39 ( 內 消 旋 體 ) (9) 應 用 : 酒 石 酸 最 大 的 用 途 是 飲 料 添 加 劑, 作 為 食 品 中 添 加 的 抗 氧 化 劑 及 作 酸 味 原 料 的 媒 染 劑 然 後 是 藥 物 工 業 原 料 在 當 代 有 機 合 成 中 是 非 常 重 要 的 手 性 配 體, 可 以 用 來 製 備 許 多 著 名 的 手 性 催 化 劑, 以 及 作 為 手 性 源 來 合 成 複 雜 的 天 然 產 物 分 子 在 制 鏡 工 業 中, 酒 石 酸 是 一 個 重 要 的 助 劑 和 還 原 劑, 可 以 控 制 銀 鏡 的 形 成 速 度, 獲 得 非 常 均 一 的 鍍 層 5. 甘 油 (1) IUPAC 名 :Propane-1,2,3-triol (2) 中 文 名 : 甘 油 1,2,3- 丙 三 醇 (3) 英 文 別 名 :Glycerine, Trihydroxypropane (4) 結 構 式 : (5) 分 子 式 :C 3 H 5 (OH) 3 (6) 分 子 量 :
40 (7) 化 學 文 摘 社 登 記 號 碼 (CAS No.) : (8) 密 度 :1.261 g /cm 3 (9) 熔 點 :18 (10) 沸 點 :290 (11) 黏 度 :1412mPa.s(20 ),45mPa.s(25 ) (12) 表 面 張 力 :63.3 mn/m (20 ) (13) 飽 和 蒸 氣 壓 (kpa):0.4(20 ) (14) 閃 火 點 :177 ( 閉 環 ) 引 燃 溫 度 370 (15) 物 理 化 學 性 質 : 甘 油 是 無 色 無 臭 有 甜 味 的 粘 性 液 體, 沸 點 為 290, 吸 水 性 很 強 具 有 醇 類 的 通 性, 可 混 溶 於 乙 醇, 與 水 混 溶, 不 溶 於 氯 仿 醚 二 硫 化 碳 苯 油 類 可 溶 解 某 些 無 機 物 例 如 可 以 與 金 屬 鈉 發 生 反 應 產 生 氫 氣. 還 可 以 發 生 酯 化 反 應 成 醚 反 應 等 (16) 用 途 : 用 於 氣 相 色 譜 固 定 液 及 有 機 合 成, 也 可 用 作 溶 劑 氣 量 計 及 水 壓 機 減 震 劑 軟 化 劑 防 凍 劑, 抗 生 素 發 酵 用 營 養 劑 乾 燥 劑 等, 製 造 硝 化 甘 油, 醋 酸 樹 脂, 聚 氨 酯 樹 脂, 環 氧 樹 脂 大 量 用 於 化 妝 品 工 業, 食 品 工 業, 水 性 印 刷 油 墨, 塗 料 工 業 用 於 製 作 油 漆 樹 脂 樹 膠 等 塗 料, 菸 草 加 工 牙 膏 化 妝 品 藥 品 24
41 炸 藥 中 也 含 有 丙 三 醇, 也 可 作 為 玻 璃 紙 的 軟 化 劑 也 曾 作 為 汽 車 的 防 凍 劑 還 可 以 做 為 食 品 添 加 劑 ( 例 如 可 以 添 加 在 麵 包 蛋 糕 中 作 保 水 劑 ) 由 於 其 無 毒 無 味 無 公 害, 為 二 甘 醇 / 乙 二 醇 用 於 化 妝 品 / 食 品 工 業 的 最 佳 代 用 品 6. Castor oil (1) 中 文 名 : 蓖 麻 油 (2) 化 學 名 :Hexahydric Alcohol (3) 化 學 文 摘 社 登 記 號 碼 (CAS No.) : (4) 密 度 :960 kg/m 3 (5) 熔 點 :-18 (-0.4 ) 到 -10 (14 ) (6) 沸 度 :313 (595 ) (7) 物 理 化 學 性 質 : 蓖 麻 油 是 一 種 複 合 三 酸 甘 油 酯, 組 成 成 分 有 :80% 至 85% 的 蓖 麻 子 油 酸 7% 的 油 酸 3% 的 亞 油 酸 2% 的 棕 櫚 酸 1% 的 硬 脂 酸, 可 燃 但 不 易 燃, 自 燃 點 為 448 (838 ),350 C(662 ) 以 上 開 始 分 解, 溶 於 乙 醇, 略 微 溶 於 脂 肪 烴, 幾 乎 不 溶 於 水, 揮 發 性 輕 微, 蒸 氣 壓 小 於 100Pa(1mbar), 皂 化 值 177 至 187, 羥 基 數 目 160 至 168, 碘 價 82 至 90, 為 一 種 非 常 穩 定 的 油 脂 (8) 用 途 : 25
42 在 食 品 工 業, 食 品 級 的 蓖 麻 油 會 被 用 作 食 品 添 加 劑 調 味 料 防 霉 劑 製 作 糖 果 與 產 品 包 裝 上, 聚 氧 乙 烯 化 的 蓖 麻 油 也 被 用 於 食 品 工 業 蓖 麻 油 俱 有 耐 高 溫 與 潤 滑 的 特 性, 在 二 戰 時 期, 精 製 後 的 蓖 麻 油 被 廣 泛 利 用 作 為 內 燃 機 的 潤 滑 劑, 惟 因 會 產 生 氧 化 油 污, 現 已 被 其 他 的 礦 物 油 所 取 代, 但 精 製 蓖 麻 油 仍 被 作 為 通 用 潤 滑 劑 機 油 剎 車 液 7. 丙 二 醇 (1) IUPAC 名 :propane-1,2-diol (2) 結 構 式 : (3) 分 子 式 :C 3 H 8 O 2 (4) 分 子 量 :76.09 (5) 化 學 文 摘 社 登 記 號 碼 (CAS No.) : (6) 密 度 :1.036 g/cm 3 (7) 熔 點 :-59 (8) 沸 點 :188.2 (9) 物 理 化 學 性 質 : 26
43 1,2- 丙 二 醇, 也 稱 作 丙 二 醇, 是 一 種 有 機 化 合 物 ( 二 醇 ), 通 常 是 略 有 甜 味 無 臭 無 色 透 明 的 油 狀 液 體, 吸 濕, 並 易 於 與 水 丙 酮 氯 仿 混 合 (10) 用 途 : 丙 二 醇 在 化 妝 品 及 藥 品 的 應 用 上, 依 濃 度 不 同, 主 要 作 為 溶 劑 塑 化 劑 吸 水 保 濕 劑 防 腐 抗 菌 劑 輔 助 活 性 成 分 滲 透 劑 及 角 質 軟 化 溶 解 劑 使 用 化 妝 品 中 所 添 加 的 丙 二 醇 劑 量 在 5% 以 下, 可 讓 產 品 更 清 爽 舒 適, 現 在 許 多 保 養 品 都 會 強 調 它 們 的 保 溼 效 果, 常 見 於 保 濕 產 品 中 的 丙 二 醇, 是 一 種 由 石 油 化 學 合 成 的 水 性 保 濕 劑, 屬 小 分 子 保 溼 成 分, 像 甘 油 的 保 濕 特 性 一 樣, 可 將 水 分 留 在 角 質 層, 但 抓 水 度 不 高 丙 二 醇 滲 透 性 比 甘 油 高, 保 濕 度 更 佳, 相 對 的 刺 激 性 也 比 甘 油 來 得 大 丙 二 醇 比 甘 油 優 異 的 地 方 是, 較 不 會 有 甘 油 的 黏 稠 性 及 油 膩 感, 在 保 養 品 的 配 方 中, 通 常 丙 二 醇 加 上 甘 油 二 者 相 互 運 用, 如 此 可 降 低 甘 油 的 黏 稠 性, 又 因 添 加 甘 油 之 故, 能 減 少 丙 二 醇 的 用 量, 刺 激 性 也 能 減 低 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 (FDA) 及 美 國 化 妝 品 成 分 審 核 委 員 會, 大 致 上 都 認 定 丙 二 醇 是 安 全 性 滿 高 的 成 分, 但 在 化 學 品 的 物 質 安 全 資 料 表 (Material Safety Data Sheets) 上, 則 提 到 丙 二 醇 對 皮 膚 及 黏 膜 的 刺 激 性 27
44 8. Tween 20 (1) 分 子 式 :C 58 H 114 O 26 (2) 分 子 量 : (3) 結 構 式 : (4) 物 理 化 學 性 質 : 為 聚 氧 乙 烯 去 水 山 梨 醇 單 月 桂 酸 酯 和 一 部 分 聚 氧 乙 烯 雙 去 水 山 梨 醇 單 月 桂 酸 酯 的 混 合 物 (5) 用 途 : 為 司 盤 (Span, 山 梨 醇 脂 肪 酸 酯 ) 和 環 氧 乙 烷 的 縮 合 物, 由 於 其 分 子 中 有 較 多 的 親 水 性 基 團 一 聚 氧 乙 烯 基, 故 親 水 性 強, 為 一 種 非 離 子 型 去 污 劑 常 作 為 水 包 油 (O/W) 型 乳 化 劑 ; 可 與 其 他 乳 化 劑 如 月 桂 醇 硫 酸 鈉 或 司 盤 類 合 用, 能 增 加 乳 劑 的 穩 定 性 也 可 作 某 些 藥 物 的 增 溶 劑 9. 聚 丙 烯 酸 鈉 (1) 英 文 名 : Sodium polyacrylate 28
45 (2) 簡 稱 :ASAP (3) 分 子 式 :-CH 2 -CH(COONa)- (4) 化 學 文 摘 社 登 記 號 碼 (CAS No.) : (5) 密 度 :1.32 g/ml (6) 物 理 化 學 性 質 : 聚 丙 烯 酸 鈉 是 一 種 水 溶 性 高 分 子 化 合 物 商 品 形 態 的 聚 丙 烯 酸 鈉, 相 對 分 子 品 質 小 到 幾 百, 大 到 幾 千 萬, 外 觀 為 無 色 或 淡 黃 色 液 體 粘 稠 液 體 凝 膠 樹 脂 或 固 體 粉 末, 易 溶 于 水 因 中 和 程 度 不 同, 水 溶 液 的 ph 一 般 在 6-9 能 電 離, 有 或 無 腐 蝕 性 易 溶 於 氫 氧 化 鈉 水 溶 液, 但 在 氫 氧 化 鈣 氫 氧 化 鎂 等 水 溶 液 中 隨 鹼 土 金 屬 離 子 數 量 增 加, 先 溶 解 後 沉 澱 無 毒 (7) 用 途 : 聚 丙 烯 酸 鈉 自 無 色 稀 溶 液 至 透 明 彈 性 膠 體 乃 至 固 體 性 質 用 途 也 隨 相 對 分 子 品 質 不 同 而 有 明 顯 區 別 相 對 分 子 品 質 在 的, 可 作 為 分 散 劑, 應 用 於 水 處 理 ( 分 散 劑 或 阻 垢 劑 ) 造 紙 紡 織 印 染 陶 瓷 等 工 業 領 域 用 作 造 紙 塗 布 分 散 劑 時, 相 對 分 子 品 質 在 , 塗 料 濃 度 在 65%~70% 時, 仍 可 有 良 好 流 變 性 和 熟 化 穩 定 性 分 子 量 在 之 間 的, 用 作 水 質 穩 定 劑 和 黑 液 濃 縮 時 結 垢 控 制 劑 分 子 量 在 10 以 上 的, 用 29
46 作 塗 料 增 稠 劑 和 保 水 劑, 可 使 羧 基 化 丁 苯 膠 乳 丙 烯 酸 酯 乳 液 等 合 成 膠 乳 黏 度 增 長, 避 免 水 分 析 出, 保 持 塗 料 體 系 穩 定 分 子 量 在 10 以 上 的, 用 作 絮 凝 劑 還 可 用 作 高 吸 水 性 樹 脂, 土 壤 改 良 劑, 以 及 在 食 品 工 業 中 作 增 黏 劑 乳 化 分 散 劑 等 10. 吸 水 性 高 分 子 簡 介 (24) : 自 從 1907 年 世 界 上 第 ㄧ 個 合 成 高 分 子 材 料 - 酚 醛 塑 膠 出 現 以 來,3 大 合 成 高 分 子 材 料 已 經 成 為 現 在 工 業 和 日 常 生 活 中 離 不 開 的 材 料 高 分 子 化 合 物 簡 稱 為 高 分 子, 是 一 類 有 機 化 合 物 高 分 子 化 合 物 組 成 分 子 的 原 子 數 通 常 在 1 千 個 以 上, 分 子 量 至 少 在 1 萬 以 上, 大 的 高 分 子 的 分 子 量 甚 至 達 到 幾 百 萬 或 上 千 萬 高 分 子 可 以 分 成 天 然 高 分 子 和 合 成 高 分 子 兩 種 天 然 高 分 子 是 指 存 在 於 自 然 界 中 的 高 分 子, 例 如 澱 粉 纖 維 素 棉 麻 絲 和 毛 天 然 橡 膠 等 人 體 中 的 蛋 白 質 核 酸 等, 也 都 屬 於 天 然 高 分 子 合 成 高 分 子 是 指 用 化 學 方 法 合 成 的 高 分 子 化 合 物, 例 如 塑 膠 合 成 纖 維 人 造 橡 膠 等 為 符 合 社 會 經 濟 和 高 科 技 發 展 的 需 要 因 此, 科 學 家 和 化 學 工 程 師 持 續 製 造 一 些 功 能 性 新 穎 的 高 分 子 材 料, 如 高 吸 水 性 高 分 子 等 30
47 高 吸 水 性 高 分 子 是 指 能 吸 收 相 當 於 自 身 重 量 幾 百 倍, 甚 至 上 千 倍 的 水, 即 使 加 壓 也 很 難 把 水 擠 出 來 的 一 種 特 殊 高 分 子 材 料 高 吸 水 性 高 分 子 通 常 是 由 澱 粉 纖 維 素 等 天 然 高 分 子, 與 丙 烯 酸 苯 乙 烯 磺 酸 接 枝 共 聚 合 而 成 的 共 聚 物, 或 是 由 聚 乙 烯 醇 與 聚 丙 烯 鹽 酸 經 過 交 聯 處 理 後 得 到 的 聚 合 物 在 這 些 特 殊 的 共 聚 物 或 聚 合 物 分 子 中, 都 有 交 聯 結 構 在 吸 水 前, 分 子 中 的 長 鏈 相 互 纏 繞 捲 曲 呈 現 立 體 網 絡 狀 ; 遇 水 後, 分 子 中 的 一 些 基 團 產 生 特 殊 的 作 用, 使 立 體 網 絡 擴 展 許 多 倍, 形 成 了 充 滿 水 的 立 體 交 聯 網 絡 用 高 吸 水 性 高 分 子 材 料 可 以 做 成 各 色 各 樣 的 吸 水 性 製 品, 例 如 紙 尿 片 醫 用 製 品 ( 如 棉 塞 繃 帶 一 類 的 止 血 包 紮 器 材 外 用 軟 管 和 人 造 皮 膚 ) 等 此 外, 一 些 特 殊 的 高 吸 水 性 高 分 子 材 料 可 以 做 為 植 入 人 體 的 生 物 材 料 因 為 它 們 能 滿 足 植 入 人 體 的 生 物 材 料 的 兩 個 必 要 條 件 : 植 入 後 具 有 高 度 的 生 物 相 容 性 ; 不 會 引 起 血 溶 致 癌 等 副 作 用 例 如, 水 凝 膠 是 一 種 高 吸 水 性 樹 脂, 它 的 彈 性 變 形 性 復 原 性 潤 滑 性 等 功 能, 與 人 體 中 的 一 些 天 然 組 織 相 仿 在 食 品 工 業 中, 用 高 吸 水 性 高 分 子 材 料 做 成 的 膜 是 一 種 很 好 的 保 鮮 包 裝 材 料 在 環 境 方 面, 可 作 為 沙 漠 裡 的 保 溼 劑, 在 農 業 方 面 人 們 採 用 高 吸 水 性 高 分 子 材 料 來 作 為 保 溼 劑 使 用, 目 前 已 實 用 化 的 吸 水 性 高 分 子 主 要 的 製 作 有 下 列 幾 種 類 型 : 31
48 10-1. 澱 粉 - 丙 烯 酸 接 枝 共 聚 合 物 (Starch-Acrylic acid Graft copoly-mer): 其 主 要 是 在 澱 粉 上 先 以 接 技 共 聚 合 法 接 上 丙 烯 氰 (Acrylonitrile) 後, 再 水 解 成 丙 烯 酸 鈉 鹽 (Polyacrylate sodium salt) 的 支 鏈 構 造 或 是 以 丙 烯 酸 鈉 混 合 雙 官 能 基 架 橋 (Closslinking agent) 單 体 等 接 技 於 澱 粉 上 羧 甲 基 纖 維 素 (Carboxyl methyl cellulose;cmc): 羧 甲 基 纖 維 素, 又 稱 羧 基 甲 基 纖 維 素, 市 面 上 販 售 的 有 鈉 鹽, 銨 鹽 及 鈣 鹽 ( 鈣 鹽 不 溶 於 水 ), 在 這 裡 所 討 論 的 是 鈉 鹽, 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 鹽, 簡 稱 CMC 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 的 分 子 式 C 6 H 7 O 2 (CH) 2 OCH 2 COONa, 它 是 纖 維 素 的 衍 生 物, 仍 保 留 著 纖 維 素 高 分 子 結 構, 纖 維 素 及 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 鹽 的 結 構 對 照 如 下 : 圖 5 纖 維 素 及 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 鹽 的 結 構 對 照 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 鹽 是 纖 維 素 醚 類, 在 纖 維 素 基 環 上 有 三 個 32
49 羥 基, 在 醚 化 反 應 中 並 不 是 三 個 OH 中 的 H 均 被 羧 甲 基 -CH 2 COONa 代 替 最 先 被 取 代 的 是 在 第 6 位 碳 元 素 上 的 羥 基, 絕 大 部 分 的 羧 甲 基 是 取 代 在 這 一 個 碳 上 的 其 次 是 在 第 2 個 碳 元 素 上 的 羥 基, 而 在 第 3 個 碳 元 素 上 的 羥 基 最 不 易 被 取 代 純 粹 的 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 是 無 臭 無 味 無 毒 的 白 色 粉 末 或 未 經 粉 碎 處 理 而 呈 不 規 則 的 細 蘿 蔔 絲 狀 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 易 吸 收 水 分, 具 有 良 好 的 水 溶 性, 溶 於 冷 水 或 熱 水 成 為 膠 體 溶 液, 不 溶 於 酸 及 甲 醇 乙 醇 乙 醚 丙 酮 氯 仿 苯 等 有 機 溶 劑 Cell (OH) 3 為 纖 維 素 的 無 水 葡 萄 糖 單 位, 而 代 替 度 是 指 纖 維 素 的 每 一 個 無 水 葡 萄 糖 單 位, 有 幾 個 羧 甲 基 和 其 結 合, 其 數 值 通 常 用 試 料 的 全 體 平 均 值 表 示, 代 替 度 最 高 為 3 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 的 水 溶 性 程 度 主 要 取 決 於 代 替 度 的 大 小 代 替 度 越 大, 則 水 溶 性 越 好 ; 代 替 度 小 於 0.4 時, 只 能 溶 於 鹼 液 中 ; 代 替 度 大 於 或 等 於 0.4 時, 才 是 水 溶 性 的 ; 從 理 論 上 講, 越 高 的 代 替 度 也 會 影 響 水 溶 性 的 降 低 但 實 驗 證 明, 實 際 生 產 的 產 品 的 平 均 代 替 度 為 0.4~1.0, 因 此, 一 般 都 有 良 好 的 水 溶 性 聚 丙 烯 酸 (Polyacrylate acid): 聚 丙 烯 酸 是 最 常 見 的 吸 水 性 高 分 子, 它 是 由 丙 烯 酸 (Acrylic acid) 聚 合 而 成 ( 如 圖 6), 聚 丙 烯 酸 高 分 子 本 身 是 一 個 半 透 膜, 化 學 家 利 用 半 透 膜 只 容 許 水 分 子 通 過 的 特 性, 先 將 聚 丙 烯 酸 製 成 一 個 小 33
50 圓 球, 同 時 在 小 圓 球 的 球 殼 內 部 包 入 鹽 巴, 當 聚 丙 烯 酸 高 分 子 接 觸 到 水 時, 由 於 小 圓 球 內 外 的 溶 液 濃 度 相 差 懸 殊, 因 此 大 量 的 水 由 小 圓 球 外 面 的 稀 薄 溶 液 滲 透 進 入 小 圓 球 內 部 的 鹽 溶 液, 能 吸 收 本 身 重 量 約 800 倍 的 蒸 餾 水, 因 此 又 稱 為 超 強 吸 水 力 的 高 分 子 材 料 (Super Absorbent Polymer, 簡 稱 SAP),SAP 被 大 量 使 用 在 嬰 兒 或 成 人 紙 尿 布 及 婦 女 用 衛 生 棉 也 可 應 用 於 除 去 汽 油 中 的 水 分 控 制 苗 圃 花 盆 中 的 土 壤 水 分 製 成 吐 檳 榔 汁 的 紙 超 強 吸 水 力 的 紙 巾 等 圖 6 聚 丙 烯 酸 乙 烯 醇 - 丙 烯 酸 共 聚 合 物 (Co-polyvinyl alcohol-acrylic acid): 此 種 吸 水 性 高 分 子 是 先 以 乙 酸 乙 烯 酯 (Vinyl acetate) 與 丙 烯 酸 甲 酯 (Methyl acrylate) 製 成 共 聚 合 物, 再 皂 化 水 解 而 成 丙 烯 酸 交 聯 共 聚 合 物 (Closslinking copoly acrylic acid): 直 接 利 用 逆 懸 浮 聚 合 法 (Inverse suspension polymerization) 將 丙 烯 酸 與 親 水 性 交 聯 劑 反 應 聚 合 而 成 34
51 第 貳 章 實 驗 一 藥 品 和 試 劑 1. 甲 醇..( CH 3 OH;Methanol ) TEDIA 公 司 ( Fairfield,Ohio,USA ) 產 品, 純 度 99.9 % 2. 乙 腈..( CH 3 CN;Acetonitrile ) TEDIA 公 司 ( Fairfield,Ohio,USA ) 產 品, 純 度 99.9 % 3. 二 氧 化 鈦 :( TiO 2 ;Titanium dioxide ) Aldrich 公 司 ( Milwaukee, WI, USA) 產 品, 純 度 99.9 % 4. 醋 酸 :( CH 3 COOH;Acetic acid ), 林 純 藥 工 業 株 式 會 社, 純 度 99 % 5. Flurbiprofen:(C 6 H 5 C 6 H 3 (F)CH(CH 3 )CO 2 H ),Sigma 公 司 6. 甘 油 :(C 3 H 8 O 3;Glycerin), 島 久 藥 品 株 式 會 社 % 己 六 醇 (C 6 H 14 O 6;Sorbitol): 莊 峰 榮 化 工 企 業 有 限 公 司 8. 氫 氧 化 鈉 :(NaOH;Sodium hydroxide), 島 久 藥 品 株 式 會 社 ( 大 阪 ), 純 度 98 % 35
52 二 儀 器 設 備 1. HPLC 系 統 : 包 含 1100 Quaternary Pump 1100 Autosampler 1100 Diode Array Detector 及 LAN Interface,Agilent 公 司 產 品 2. 穩 壓 器 (AVR): 金 時 代 公 司 產 品,Model SA-1205, 為 一 電 子 式 交 流 穩 壓 器, 其 輸 入 電 壓 220 V/60 Hz, 輸 出 電 壓 120 V/60 Hz, 最 大 可 提 供 42A 電 流 3. 層 析 管 柱 :ZORBAX Eclipse SDB-C mm(5μm),Agilent 公 司 4. 過 濾 薄 膜 Nylon: 孔 徑 大 小 0.45 μm, 直 徑 47 mm,millipore 公 司 5. 酸 鹼 度 計 (ph meter): 型 號 PH-200,CLEAN 公 司 6. 超 純 水 機 (deionzation ultrapure system):model D4741,Barnstead 公 司 產 品 7. 超 音 波 震 盪 器 : 型 號 LC-130,YIH DER 公 司 8. 恆 溫 循 環 水 槽 :B403 型,FIRTEAK 公 司 9. 精 密 分 析 天 平 : 型 號 XR-320 型,Precisa 公 司 10. 高 扭 力 攪 拌 機 :DC-600E 型, 昇 鋒 科 技 有 限 公 司 11. 小 型 均 質 機 : 型 號 HM-220, 昇 鋒 科 技 有 限 公 司 12. 烘 箱 : 型 號 DK-600, 廠 牌 YAMATA 13. 電 磁 攪 拌 加 熱 器 : 型 號 HS-7,IKA 公 司 36
53 14. 電 磁 攪 拌 加 熱 器 溫 控 系 統 : 型 號 ETS-D5,IKA 公 司 15. 恆 溫 恆 濕 箱 : 型 號 AG-214,SHINRON 公 司 16. 加 熱 器 : 型 號 JS-H,JII TSANN 公 司 產 品 37
54 三 分 析 方 法 與 條 件 之 建 立 本 實 驗 起 初 以 中 華 藥 典 ( 第 六 版 ) 和 美 國 藥 典 (USP32) 中 Flurbiprofen 之 分 析 條 件, 用 HPLC 進 行 分 析, 其 條 件 為 :3.9mm 15cm 充 填 粒 徑 4μm 的 十 八 矽 烷 鍵 結 之 多 孔 性 矽 石 或 陶 瓷 微 粒 之 層 析 管 ; 移 動 相 為 水 : 乙 腈 : 醋 酸 = 12:7:1( 水 : 醋 酸 =12:1, 約 為 1.345M 醋 酸 水 溶 液,PH 約 為 2), 偵 測 波 長 為 254 nm, 注 射 量 20 μl, 流 速 1.0 ml/min 本 實 驗 中 使 用 管 柱 為 Eclipse XDB-C mm (5 μm), 注 射 量 為 10μL, 至 於 移 動 相 流 速 偵 測 波 長 都 維 持 不 變, 分 析 結 果 如 圖 7, 發 現 波 峰 過 寬, K' 為 表 示 分 析 物 之 滯 留 時 間 太 久 了, 費 時 且 經 濟 效 益 不 佳, 一 般 而 言 1<K'<10 若 K'=1 代 表 沖 提 太 快 則 分 離 度 不 佳, 無 法 定 量 及 定 性, 當 K'=10 則 表 示 分 析 物 之 滯 留 時 間 太 久 了, 費 時 且 經 濟 效 益 不 佳 初 期 嘗 試 參 考 管 柱 原 廠 所 附 之 說 明 書, 依 說 明 書 所 示 管 柱 PH 值 適 用 範 圍 (PH=2~9) 及 使 用 條 件, 並 參 考 說 明 書 上 之 建 議, 離 子 性 化 合 物 ( 鹼 性, 酸 性 ) 最 好 的 分 離 效 果 通 常 是 在 緩 衝 溶 液 PH 值 約 等 於 3, 且 緩 衝 溶 液 濃 度 約 在 mm, 依 此 依 據, 調 整 緩 衝 液 PH 值 及 緩 衝 液 與 乙 腈 之 間 的 比 例 變 化, 嘗 試 調 整 至 能 得 到 最 小 並 大 於 2 的 K' 值, 以 獲 得 最 省 時 且 富 經 濟 效 益 之 最 佳 化 分 析 條 件 38
55 圖 7 Flurbiprofen 以 美 國 藥 典 (USP28) 沖 提 條 件 分 析 之 層 析 圖 254 nm 圖 8 Flurbiprofen 之 標 準 品 UV 吸 收 圖 1. 不 同 有 機 溶 劑 比 例 的 比 較 ( 一 ): 因 測 得 最 大 UV 吸 收 值 在 波 長 254 nm, 故 偵 測 波 長 設 定 在 254nm, 移 動 相 為 乙 腈..0.15%(v/v) 醋 酸 水 溶 液 (26mM)= 50:50,55:45,60:40,65: 35,70:30, 注 射 量 10 μl, 流 速 1.0 ml/min 觀 察 因 0.15% 醋 酸 水 溶 液 與 39
56 乙 腈 比 例 不 同 下 其 滯 留 時 間 與 波 峰 的 變 化 2. 不 同 有 機 溶 劑 的 比 較 ( 二 ): 偵 測 波 長 設 定 在 254nm, 注 射 量 10 μl, 流 速 1.0 ml/min, 移 動 相 為 甲 醇..0.15%(v/v) 醋 酸 水 溶 液 (26mM) =65:35,70:30,75:25,80:20,85: 15, 觀 察 因 甲 醇 比 例 不 同 其 波 峰 的 變 化 3. 不 同 濃 度 醋 酸 水 溶 液 的 比 較 : 測 波 長 設 定 在 254nm, 注 射 量 10 μl, 流 速 1.0 ml/min, 移 動 相 為 甲 醇.. 醋 酸 水 溶 液 = 75:25, 醋 酸 水 溶 液 0mM 6 mm 13 mm 26 mm 50 mm 100 mm, 觀 察 因 醋 酸 水 溶 液 濃 度 不 同 其 波 峰 的 變 化 (25) (26) 四 藥 布 萃 取 方 法 的 建 立 1. 熱 迴 流 萃 取 (1.) 將 欲 分 析 之 藥 膠 布 ( 面 積 為 cm 2 ) 平 均 剪 裁 成 6 片 放 入 500 ml 圓 底 燒 瓶 中 (2.) 加 入 甲 醇 200 ml, 加 熱 迴 流 1 小 時, 迴 流 結 束 後 將 迴 流 液 倒 入 1000 ml 定 量 瓶 (3.) 重 複 步 驟 2 四 次 (4.) 不 到 刻 度 的 溶 液 以 甲 醇 定 量 至 刻 度 為 樣 品 甲 醇 萃 取 液 (Sample Stock Solution) 40
57 (5.) 樣 品 甲 醇 萃 取 液 (Sample Stock Solution) 經 由 孔 徑 0.45 μm 的 Nylon 濾 膜 過 濾 後, 再 利 用 HPLC 進 行 分 析 2. 超 音 波 震 盪 萃 取 (1.) 將 欲 分 析 之 藥 膠 布 ( 面 積 為 cm 2 ) 平 均 剪 裁 成 6 片 放 入 500 ml 錐 型 瓶 中 (2.) 加 入 甲 醇 200 ml, 超 音 波 震 盪 萃 取 40 分 鐘, 震 盪 結 束 後 將 萃 取 液 倒 入 1000 ml 定 量 瓶 (3.) 重 複 步 驟 2 四 次 (4.) 不 到 刻 度 的 溶 液 以 甲 醇 定 量 至 刻 度 為 樣 品 甲 醇 萃 取 液 (Sample Stock Solution) (5.) 樣 品 甲 醇 萃 取 液 (Sample Stock Solution) 經 由 孔 徑 0.45 μm 的 Nylon 濾 膜 過 濾 後, 再 利 用 HPLC 進 行 分 析 (4) (27) (28) (29) (30) 五 分 析 方 法 的 確 效 1. 系 統 適 用 性 (System Suitability) 配 製 50 ppm 標 準 品 溶 液 (Standard solution), 重 複 注 射 六 次, 計 算 其 相 對 標 準 偏 差 (RSD%) 2. 線 性 及 範 圍 (Linearity & Range) 將 標 準 品 溶 液 (1000ppm) 用 甲 醇 依 序 稀 釋 成 5 ppm 10 ppm 20ppm 50 ppm 及 100 ppm 五 種 不 同 濃 度 之 標 準 溶 液, 再 分 別 吸 取 10 μl 注 入 41
58 HPLC 每 個 濃 度 做 三 重 複, 由 波 峰 面 積 平 均 值 以 least squares fitting 的 方 式 求 得 波 峰 面 積 對 濃 度 的 迴 歸 曲 線, 並 計 算 其 相 關 係 數 3. 專 一 性 (Specificity) 將 50 ppm Flurbiprofen 標 準 品 溶 液 與 接 近 50ppm 的 樣 品 稀 釋 溶 液 (Sample Assay Solution), 以 成 分 的 滯 留 時 間 以 及 PDA 的 UV 圖 譜 來 加 以 比 對 確 認 另 外, 依 照 目 前 業 界 一 般 的 作 法, 將 樣 品 甲 醇 萃 取 液 (Sample Stock Solution) 分 別 加 酸 加 鹼 加 熱 氧 化 UV 處 理, 製 成 下 列 一 系 列 專 一 性 樣 品 溶 液 (Specificity Sample Solution) 專 一 性 樣 品 溶 液 A- 取 5 ml 之 Sample Stock Solution, 放 入 25 ml 之 定 量 瓶 中, 以 甲 醇 定 量 至 25 ml 專 一 性 樣 品 溶 液 B- 取 5 ml 之 Sample Stock Solution, 放 入 25 ml 之 定 量 瓶 中, 在 60 水 浴 下 加 熱 四 小 時, 冷 卻 後 以 甲 醇 定 量 至 25 ml 專 一 性 樣 品 溶 液 C- 取 5 ml 之 Sample Stock Solution, 放 入 25 ml 之 定 量 瓶 中, 加 入 5 ml 之 0.1 N HCl, 在 60 水 浴 下 加 熱 一 小 時 冷 卻 後 加 入 5 ml 之 0.5 N NaOH, 最 後 以 甲 醇 定 量 至 25 ml 專 一 性 樣 品 溶 液 D- 取 5 ml 之 Sample Stock Solution, 放 入 25 ml 之 定 42
59 量 瓶 中, 加 入 5 ml 之 0.1 N NaOH, 在 60 水 浴 下 加 熱 一 小 時 冷 卻 後 加 入 5 ml 之 0.5 N HCl, 最 後 以 甲 醇 定 量 至 25 ml 專 一 性 樣 品 溶 液 E- 取 5 ml 之 Sample Stock Solution, 放 入 25 ml 之 定 量 瓶 中, 加 入 5 ml 之 3% H 2 O 2 靜 置 30 分 鐘 後, 以 甲 醇 定 量 至 25 ml 專 一 性 樣 品 溶 液 F- 取 5 ml 之 Sample Stock Solution, 放 入 25 ml 之 定 量 瓶 中, 以 波 長 254 nm 之 UV 光 照 射 30 分 鐘, 以 甲 醇 定 量 至 25 ml 分 別 注 射 mobile phase Standard Solution(10 ppm) 及 專 一 性 樣 品 溶 液 (A, B, C, D, E, and F),HPLC 的 沖 提 時 間 不 可 小 於 Flurbiprofen 之 滯 留 時 間 的 三 倍 4. 精 密 度 (Precision) 本 實 驗 精 密 度 是 採 用 5.0ppm 10 ppm 20 ppm 50ppm 及 100 ppm 五 種 不 同 濃 度 的 標 準 品 以 次 與 次 間 重 複 性 (run-to-run repeatability) 和 日 與 日 間 再 現 性 (day-to-day reproducibility) 以 探 討 HPLC 對 於 Flurbiprofen 的 精 密 度 重 複 性 試 驗 為 同 一 日 內 連 續 重 複 進 行 三 次, 再 現 性 試 驗 為 連 續 三 日 並 43
60 且 在 同 一 日 內 連 續 重 複 進 行 三 次, 計 算 其 相 對 標 準 偏 差 值 (RSD%) 5. 準 確 度 (Accuracy) 準 確 度 試 驗 是 以 測 定 添 加 物 回 收 率 (spike recovery) 之 方 法 進 行 取 未 添 加 Flurbiprofen 的 空 白 藥 布 作 為 空 白 檢 體, 添 加 1.0 ml 之 1000 ppm Flurbiprofen 標 準 品 溶 液 於 藥 布 上, 再 依 照 樣 品 處 理 程 序 進 行 萃 取, 做 三 重 複 並 求 出 添 加 標 準 溶 液 後 之 實 際 濃 度, 計 算 回 收 率 回 收 率 =( 藥 品 分 析 偵 測 量 / 藥 品 添 加 量 ) 100 % 6. 偵 測 極 限 與 定 量 極 限 (LOD 與 LOQ) 偵 測 極 限 定 義 是 指 在 使 用 該 方 法 時, 檢 品 中 的 標 的 分 析 物 可 被 檢 測 出 的 最 低 量 在 這 裡 使 用 Flurbiprofen 10 ppm 之 標 準 溶 液, 經 由 甲 醇 不 斷 稀 釋 後, 可 測 得 的 最 低 濃 度 的 訊 號 為 儀 器 偵 測 極 限 定 量 極 限 在 此 篇 論 文 中 定 義 為 儀 器 偵 測 極 限 的 3 倍 7. 容 積 因 子 與 理 論 板 數 計 算 k : 容 積 因 子 (Capacity Factor) 的 計 算 公 式 為 : k =(t R -t M )/ t M t R : 層 析 峰 的 滯 留 時 間,t M : 未 滯 留 成 份 的 滯 留 時 間 N: 理 論 板 數 (number of theoretical plates) 的 計 算 公 式 為 : N=16 (t R /w) 2 t R : 層 析 峰 的 滯 留 時 間,w: 層 析 峰 的 峰 寬 44
61 六 藥 膠 布 的 製 備 首 先 秤 取 好 所 需 的 藥 品, 把 藥 品 加 入 到 膠 體 中, 利 用 均 質 乳 化 機 攪 拌 至 均 勻, 將 攪 拌 均 勻 的 膠 體 塗 佈 至 離 型 膜 ( 透 明 膜 ), 蓋 上 不 織 布 後 利 用 圓 棍 桿 平, 放 置 於 室 溫 2 天 至 硬 化 成 型, 即 為 藥 膠 布 成 品 本 研 究 將 自 行 研 發 水 性 藥 膠 布, 主 要 成 份 為 Flurbiprofen, 將 製 備 完 成 的 藥 膠 布 分 別 剪 裁 成 cm 2 ( 圖 9), 裝 入 鋁 箔 袋 中, 以 備 進 行 產 品 安 定 性 試 驗 表 四 Flurbiprofen 水 性 藥 膠 布 的 組 成 份 成 份 重 量 百 分 比 (%) 貼 布 膠 水 (Carbopol 934 酒 石 酸 水 ) 40 甘 油 50 Castor oil 1.7 丙 二 醇 /Flurbiprofen 3/0.4 Tween TiO 鋁 鎂 化 合 物 0.4 聚 丙 烯 酸 鈉 4 45
62 圖 9 自 製 水 性 藥 膠 布 七 空 白 水 性 膠 布 的 製 備 將 前 述 水 性 膠 布 的 主 要 成 份 依 照 比 例 ( 但 不 加 入 Flurbiprofen 成 份 ), 經 由 塗 佈 製 作 空 白 的 水 性 膠 布 八 不 同 溫 度 及 時 間 對 藥 膠 布 的 影 響 取 包 裝 好 cm 2 之 藥 膠 布 成 品, 分 別 記 錄 其 外 觀 及 定 量 主 成 份, 個 別 置 於 25 及 40 的 環 境 下, 在 1 個 月 2 個 月 3 個 月 及 6 個 月 後, 持 續 觀 察 其 外 觀 及 主 成 份 含 量 變 化 九 標 準 品 溶 液 配 製 1. 精 確 稱 取 標 準 品 Flurbiprofen 0.1 g 至 100 ml 定 量 瓶 中, 以 甲 醇 溶 解, 置 超 音 波 中 振 盪 1 分 鐘, 取 出 放 冷 至 室 溫 後 以 甲 醇 定 量 至 刻 46
63 度, 此 濃 度 為 1000 ppm 2. 以 移 液 管 吸 取 10 ml 1000 ppm 之 標 準 品 溶 液 置 入 100 ml 定 量 瓶 中, 以 甲 醇 稀 釋 至 刻 度, 此 濃 度 為 100 ppm 3. 再 以 移 液 管 分 別 吸 取 ml 之 100 ppm 標 準 品 溶 液 置 入 100 ml 定 量 瓶 中, 以 甲 醇 稀 釋 至 刻 度, 製 得 濃 度 為 ppm 之 標 準 品 溶 液 4. 經 由 孔 徑 0.45 μm 的 Nylon 濾 膜 過 濾 後, 使 用 HPLC 進 行 分 析 十 成 份 含 量 的 計 算 成 份 含 量 (%) 計 算 : 膠 重 = 藥 膠 布 總 重 -( 膜 重 + 布 重 ) 註 : 膜 重 + 布 重 經 測 得 約 1.7g ± 5% 主 成 份 含 量 (%) = 樣 品 分 析 所 測 得 的 含 量 (mg) 樣 品 中 藥 品 的 理 論 含 量 (mg) 100 % 樣 品 中 藥 品 的 理 論 含 量 (mg): 膠 重 0.4% 1000 mg/g 樣 品 分 析 所 測 得 的 含 量 (mg): 樣 品 測 得 之 濃 度 (μg/ml) 1000 ml mg/μg 47
64 第 參 章 結 果 與 討 論 一 分 析 方 法 開 發 與 條 件 之 建 立 1. 不 同 有 機 溶 劑 比 例 的 比 較 ( 一 ): 因 測 得 最 大 UV 吸 收 值 在 波 長 254 nm, 故 偵 測 波 長 設 定 在 254nm, 注 射 量 10 μl, 流 速 1.0 ml/min, 稀 釋 溶 液 為 甲 醇, 移 動 相 為 乙 腈..0.15%(v/v) 醋 酸 水 溶 液 (26mM)= 50:50,55:45,60:40,65:35,70:30 當 乙 腈 %(v/v) 醋 酸 水 溶 液 (26mM)=60:40 時, 容 量 因 子 (K') 為 2.03, 代 表 在 此 移 動 相 比 例 下, 分 析 時 間 最 短 但 Flurbiprofen 波 峰 不 容 易 被 溶 劑 波 峰 干 擾 表 五 不 同 有 機 溶 劑 比 例 的 比 較 ( 一 ) 移 動 相 比 例 乙 腈.. 醋 酸 水 溶 液 滯 留 時 間 (min) 波 鋒 面 積 (mau) 波 峰 寬 度 理 論 板 數 (N) 未 滯 留 成 份 滯 留 時 間 容 量 因 子 (K')
65 圖 10 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 乙 腈..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 50:50 的 層 析 圖 圖 11 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 乙 腈..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 55:45 的 層 析 圖 圖 12 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 乙 腈..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 60:40 的 層 析 圖 49
66 圖 13 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 乙 腈..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 65:35 的 層 析 圖 圖 14 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 乙 腈..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 70:30 的 層 析 圖 2. 不 同 有 機 溶 劑 的 比 較 ( 二 ) 偵 測 波 長 設 定 在 254nm, 注 射 量 10 μl, 流 速 1.0 ml/min, 移 動 相 為 甲 醇..0.15%(v/v) 醋 酸 水 溶 液 (26mM) =65:35,70:30,75:25,80:20,85: 15, 甲 醇..0.15%(v/v) 醋 酸 水 溶 液 (26mM)=75:25 時, 容 量 因 子 (K') 為 2.04, 且 滯 留 時 間 與 乙 腈.. 緩 衝 溶 液 = 時 相 當, 雖 乙 腈.. 緩 衝 溶 液 =
67 40 的 波 峰 寬 度 較 窄, 而 波 峰 寬 度 越 小 代 表 波 峰 越 尖 解 析 度 較 好, 理 論 板 數 較 高, 但 因 乙 腈 為 第 四 類 毒 性 化 學 管 制 物 質, 對 人 體 傷 害 較 高, 因 此 以 甲 醇 取 代 乙 腈, 將 移 動 相 設 定 為 甲 醇..0.15%(v/v) 醋 酸 水 溶 液 (26mM)=75:25 表 六 不 同 有 機 溶 劑 比 例 的 比 較 ( 二 ) 移 動 相 比 例 甲 醇.. 醋 酸 水 溶 液 滯 留 時 間 (min) 波 鋒 面 積 (mau) 波 峰 寬 度 理 論 板 數 (N) 未 滯 留 成 份 滯 留 時 間 容 量 因 子 (K') 圖 15 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 甲 醇..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 65:35 的 層 析 圖 51
68 圖 16 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 甲 醇..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 70:30 的 層 析 圖 圖 17 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 甲 醇..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 75:25 的 層 析 圖 52
69 圖 18 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 甲 醇..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 80:20 的 層 析 圖 圖 19 Flurbiprofen 在 移 動 相 為 甲 醇..0.15% 醋 酸 水 溶 液 = 85:15 的 層 析 圖 3. 不 同 濃 度 醋 酸 水 溶 液 的 比 較 : 測 波 長 設 定 在 254nm, 注 射 量 10 μl, 流 速 1.0 ml/min, 移 動 相 為 甲 醇.. 醋 酸 水 溶 液 = 75:25, 醋 酸 水 溶 液 0mM 6 mm 13 mm 26 mm 50 mm 100 mm, 觀 察 到 當 以 醋 酸 水 溶 液 濃 度 為 0.15%(26mM) 時,PH 值 為 3, 容 量 因 子 (K') 為 2.04, 代 表 在 此 緩 衝 溶 液 下, 分 析 時 間 最 短 但 Flurbiprofen 波 峰 不 容 易 被 溶 劑 波 峰 干 擾 53
70 表 七 不 同 濃 度 醋 酸 水 溶 液 的 比 較 甲 醇.. 醋 酸 水 溶 液 = 醋 酸 水 溶 液 濃 度 (mm) 滯 留 時 間 (min)(tr) 波 鋒 面 積 (mau) 波 峰 寬 度 理 論 板 數 (N) 未 滯 留 成 份 滯 留 時 間 容 量 因 子 (K') 圖 20 Flurbiprofen 在 移 動 相 比 例 為 甲 醇.. 水 =75 :25 的 層 析 圖 54
71 圖 21 Flurbiprofen 在 移 動 相 比 例 為 甲 醇..6mM 醋 酸 水 溶 液 =75:25 的 層 析 圖 圖 22 Flurbiprofen 在 移 動 相 比 例 為 甲 醇..13mM 醋 酸 水 溶 液 =75:25 的 層 析 圖 55
72 圖 23 Flurbiprofen 在 移 動 相 比 例 為 甲 醇..50mM 醋 酸 水 溶 液 =75:25 的 層 析 圖 圖 24 Flurbiprofen 在 移 動 相 比 例 為 甲 醇..100mM 醋 酸 水 溶 液 =75:25 的 層 析 圖 56
73 由 以 上 實 驗 結 果 得 知 最 適 當 的 分 析 條 件 如 下 ( 表 八 ): 表 八 最 適 當 的 分 析 條 件 移 動 相 比 例 波 長 (nm) 管 柱 稀 釋 溶 液 注 射 量 流 速 甲 醇.. 緩 衝 溶 液 (0.15% 醋 酸 水 溶 液,26mM,pH 為 3 ) = nm Eclipse XDB-C mm (5 μm) 甲 醇 10 μl 1.0 ml/min 滯 留 時 間 (min) 4.84±0.05 二 藥 布 萃 取 方 法 的 建 立 將 欲 分 析 之 藥 膠 布 ( 面 積 為 14 10cm 2 ) 平 均 剪 裁 成 6 片 放 入 500 ml 圓 底 瓶 與 錐 型 瓶 中 分 別 以 傳 統 熱 迴 流 萃 取 一 小 時 及 超 音 波 震 盪 器 震 盪 萃 取 四 十 分 鐘, 皆 以 相 同 方 法 各 萃 取 四 次, 每 次 萃 取 液 皆 個 別 以 HPLC 定 量 發 現 兩 者 第 一 次 萃 取 效 率 皆 達 90% 以 上, 且 四 次 萃 取 液 合 併 總 萃 取 率 相 當, 皆 可 達 99% 以 上, 因 超 音 波 震 盪 萃 取 具 有 簡 單 操 作 避 免 熱 破 壞 節 省 操 作 時 間 及 能 源 等 優 點, 故 可 以 超 音 波 震 盪 萃 取 取 代 傳 統 熱 迴 流 萃 取 57
74 表 九 傳 統 熱 迴 流 與 超 音 波 震 盪 萃 取 率 比 較 表 傳 統 熱 迴 流 萃 取 超 音 波 震 盪 萃 取 理 論 含 量 mg mg 換 算 含 量 (mg) 萃 出 比 例 換 算 含 量 (mg) 萃 出 比 例 第 一 次 % % 第 二 次 % % 第 三 次 % % 第 四 次 % % 合 計 % % 三 分 析 方 法 的 確 效 1. 系 統 適 用 性 (System Suitability) 將 50ppm 標 準 品 溶 液 (Standard solution) 重 複 注 射 六 次 後, 由 表 十 一 可 發 現 其 滯 留 時 間 及 波 峰 面 積 的 相 對 標 準 偏 差 (RSD%) 分 別 為 % 與 0.13%, 皆 小 於 二, 在 一 般 分 析 方 法 可 接 受 的 範 圍 內, 顯 示 本 分 析 條 件 於 系 統 上 的 適 用 性 相 當 不 錯 且 由 HPLC 的 疊 圖 中 發 現 波 形 在 滯 留 時 間 及 波 峰 面 積 上, 皆 有 良 好 的 重 疊 性, 顯 示 此 HPLC 機 台 具 有 良 好 的 系 統 穩 定 性 58
75 表 十 系 統 適 用 性 結 果 數 據 ( 六 重 複 注 射 標 準 品 溶 液 ) Retention time Area 平 均 值 標 準 偏 差 (SD) 相 對 標 準 偏 差 (RSD%) 圖 25 系 統 適 用 性 六 重 複 注 射 標 準 品 溶 液 HPLC 層 析 圖 疊 圖 59
76 2. 線 性 及 範 圍 (Linearity & Range) 將 一 系 列 的 5 ppm 10 ppm 20ppm 50 ppm 及 100 ppm 三 重 複 注 射 後 ( 表 十 二 ), 由 波 峰 積 分 面 積 平 均 值 對 標 準 溶 液 之 濃 度 作 圖, 利 用 最 小 平 方 法 的 方 式 可 得 到 一 條 迴 歸 直 線 ( 圖 31), 其 方 程 式 為 : y = x ( R 2 = ) 這 條 直 線 的 相 關 係 數 (r) 為 0.999, 顯 示 Flurbiprofen 在 5ppm 到 100 ppm 的 範 圍 中, 濃 度 對 積 分 面 積 有 很 好 的 線 性 關 係 以 及 決 定 係 數 (R 2 ) 為 , 顯 示 迴 歸 公 式 能 夠 相 當 有 效 的 用 來 預 測 效 能 表 十 一 Flurbiprofen 三 重 複 注 射 結 果 (for Linearity & Range) 標 準 品 濃 度 No. 5.0ppm 10.0 ppm 20.0 ppm 50.0 ppm ppm 平 均 值 標 準 偏 差 (SD) 相 對 標 準 偏 差 (RSD%)
77 波 峰 面 積 (mau) Flurbiprofen 標 準 品 之 檢 量 線 圖 濃 度 (ppm) y = x R 2 = 圖 26 Flurbiprofen 標 準 品 三 重 複 注 射 之 檢 量 線 圖 3. 專 一 性 (Specificity) 將 接 近 50ppm 的 自 製 的 水 性 藥 膠 布 稀 釋 樣 品 溶 液 的 滯 留 時 間 ( 圖 32) 比 對 50 ppm 標 準 品 的 滯 留 時 間 ( 圖 31) 及 Photodiode Array Detector ( PDA) 的 UV 圖 譜 ( 圖 34 和 圖 33), 分 別 的 滯 留 時 間 可 由 ( 表 十 三 ) 得 知, 樣 品 所 呈 現 的 滯 留 時 間 及 PDA 之 UV 圖 譜 與 標 準 品 一 致, 可 見 此 成 分 在 此 分 析 方 法 有 專 一 性, 且 Flurbiprofen 主 波 峰 與 1.977min 及 4.086min 雜 質 訊 號 的 RS 分 別 為 與 3.42, 皆 大 於 1.5, 顯 示 此 分 析 方 法 具 有 良 好 的 解 析 度, 可 用 來 分 析 貼 布 中 Flurbiprofen 的 含 量 61
78 表 十 二 水 性 藥 膠 布 的 標 準 品 和 樣 品 滯 留 時 間 滯 留 時 間 藥 品 標 準 品 滯 留 時 間 (min) 藥 膠 布 樣 品 滯 留 時 間 (min) Flurbiprofen 圖 27 Flurbiprofen 50ppm 標 準 品 溶 液 之 分 析 圖 譜 圖 28 接 近 50ppm 的 自 製 的 水 性 藥 膠 布 稀 釋 樣 品 溶 液 之 分 析 圖 譜 62
79 圖 29 Flurbiprofen 標 準 品 之 UV 吸 收 圖 (HPLC-PDA) 圖 30 Flurbiprofen 樣 品 之 UV 吸 收 圖 (HPLC-PDA) 以 移 動 相 溶 液 及 空 白 貼 布 萃 取 進 行 空 白 試 驗, 圖 譜 如 下 ( 圖 31 及 圖 32) 圖 31 移 動 相 空 白 層 析 圖 譜 63
80 圖 32 空 白 貼 布 萃 取 空 白 層 析 圖 譜 此 外, 以 加 熱 加 酸 加 鹼 加 H 2 O 2 照 射 UV 等 五 種 方 式 虐 待 含 Flurbiprofen 的 樣 品 溶 液, 接 著 再 將 虐 待 後 的 樣 品 溶 液 注 射 至 HPLC 中 進 行 分 析,HPLC 的 沖 提 時 間 不 可 小 於 Flurbiprofen 之 滯 留 時 間 的 三 倍 觀 察 是 否 有 任 何 新 產 生 的 impurity 會 影 響 到 Flurbiprofen major peak, 以 推 論 本 法 的 專 一 性 優 劣 以 下 就 各 個 專 一 性 樣 品 溶 液 的 結 果 分 別 討 論 : 標 準 品 溶 液 - 配 置 10 ppm Flurbiprofen 標 準 品, 所 得 圖 譜 如 下 ( 圖 33) 圖 ppm Flurbiprofen 標 準 品 溶 液 層 析 圖 譜 64
81 專 一 性 樣 品 溶 液 A- 本 樣 品 溶 液 基 就 是 含 Flurbiprofen 的 樣 品 溶 液 不 經 任 何 虐 待 處 理, 所 得 圖 譜 無 其 他 會 干 擾 主 成 份 Peak 的 小 Peak 產 生 ( 圖 34) 圖 34 專 一 性 樣 品 溶 液 (A) 層 析 圖 譜 專 一 性 樣 品 溶 液 B- 本 樣 品 的 目 的, 是 要 觀 察 加 熱 對 Flurbiprofen 樣 品 的 影 響 由 結 果 ( 圖 35) 看 來, 表 示 加 熱 處 理 對 Flurbiprofen 樣 品 並 無 太 大 影 響 圖 35 專 一 性 樣 品 溶 液 (B) 層 析 圖 譜 65
82 專 一 性 樣 品 溶 液 C- 本 樣 品 的 目 的, 是 要 觀 察 強 酸 對 Flurbiprofen 樣 品 的 影 響 由 結 果 ( 圖 36) 來 看, 經 強 酸 處 理 後 的 Flurbiprofen 樣 品 中 於 分 鐘 時 的 位 置 多 產 生 了 一 根 Peak,Flurbiprofen 約 衰 退 40% 兩 者 的 RS 為 15.97, 符 合 一 般 R s 值 必 須 大 於 1.5 的 要 求, 所 以, 即 使 是 經 酸 虐 待 後 的 Flurbiprofen 樣 品, 本 方 法 亦 可 成 功 地 加 以 分 析 圖 36 專 一 性 樣 品 溶 液 (C) 層 析 圖 譜 專 一 性 樣 品 溶 液 D- 本 樣 品 的 目 的, 是 要 觀 察 強 鹼 對 Flurbiprofen 樣 品 的 影 響 觀 察 圖 譜 ( 圖 37), Flurbiprofen 無 衰 退 情 形 表 示 強 鹼 對 Flurbiprofen 樣 品 並 無 太 大 影 響 66
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