吉林省人民医院急诊科邓扬

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坤于
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1 吉林省人民医院急诊科邓扬

4 p 中国心衰患病率已增加至 2-3%, 现症患者约 1000 万 p 每年新发心衰患者 50 万例, 老年人心衰患病率显著高于中青年 p 预测未来 10 年及更长时间, 我国心衰发病率仍将呈上升趋势住院患者不同年龄患病率调查 (%) 社区患者不同年龄患病率调查 (%) 资料来源 : 黄峻. 中国心力衰竭流行病学特点和防治策略, 中华心脏与心律电子杂志 2015 年 5 月第 3 卷第 2 期

5 p p 80% 心衰住院患者首诊在急诊科 1, 因此急诊科医生的识别和处理至关重要英国的一项调查研究表明, 急诊入院患者中的 5% 是因为心衰, 而且, 在住院患者中有 10% 是心衰患者, 仅心衰就占用了国家约 2% 的医疗费用 2 p 多数心力衰竭患者到急诊室就诊的原因往往是出现急性症状发作, 通常是急性呼吸困难 p 急诊医生需要高超的综合决策能力才能平衡血液动力学, 改善心脏功能, 并降低死亡率和缩短住院时间 p 急诊科往往需要快速处理休克心律失常或 ST 段抬高心肌梗死等紧急情况 p AHA 急性心衰急诊表现和处理科学声明指出, 急诊科是诊疗 AHF 的最佳地点 3 1. Adhere 研究协作组. Am Heart J. 2005;149: Stewart S. Eur J Heart Fail, 2002, 4(3): AHA Scientific Statement. Circulation, 2010, 122:

脑利钠肽 (BNP) 主要由心室合成, 是心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素, 随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌 Pre-Pro-BNP 1-134 (

7 脑利钠肽 (BNP) 主要由心室合成, 是心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素, 随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌 Pre-Pro-BNP ( 前脑利钠肽 ) 26- 氨基信号序列 Pro-BNP ( 脑利钠肽原 ) 室壁张力增加 NT-proBNP 1-76 BNP 无生理活性有生理活性

8 心功能不全代偿期心功能代偿期 p SNS/RAAS 过度激活与钠尿肽系统相对或绝对减弱, 两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化 p BNP 爆发式合成, 迅速被诱导表达, 外周清除受体去甲肾上腺素血管紧张素 Ⅱ 醛固酮内皮素加压素 BNP 利钠肽 p 下调 ; 心脏泵血功能下降, 缩血管神经激素系统激活, 心室充盈压升高, 进一步刺激心肌细胞合成释放 BNP 缩血管 - 抗利钠系统扩血管 - 利尿钠系统 p BNP 可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节, BNP 分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留制衡过度应激反应, 保护心脏

9 心衰失代偿期心衰失代偿 p BNP 分泌虽被上调, 但与机体过度应激反应相比, 仍然存在严重的绝对或相对不足, 难以代偿急剧恶化的血流动力学状态 p 随着对 BNP 研究的深入, 人们开始利用增加 BNP 浓度, 发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭去甲肾上腺素血管紧张素 Ⅱ 醛固酮内皮素加压素缩血管 - 抗利钠系统 BNP 利钠肽扩血管 - 利尿钠系统

10 急性心衰诊断之利钠肽 : 诊断

11 慢性心衰 : 症状评估 : (1)BNP NT-proBNP 可用于因呼吸困难而疑为心衰患者的诊断和鉴别诊断 (ⅠA) BNP<35ng/L NT-proBNP<125ng/L 不支持慢性心衰诊断, 敏感性和特异性低于急性心衰. (2) 可用于评估慢性心衰的严重程度和预后 (ⅠA) 预后评估 : 心衰住院期间 BNP 和 ( 或 )NT-proBNP 水平显著升高或居高不降, 或降幅 <30%, 均预示再住院和死亡风险增加 2014 年中国心力衰竭诊断和治疗指南

12 急性心衰 : (1)BNP NT-proBNP 有助于急性心衰的诊断和鉴别诊断 (ⅠA) BNP<100ng/L NT-proBNP<300ng/L 为排除急性心衰的切点 (2) 有助于评估严重程度和预后 (ⅠA) NT-proBNP>5000ng/L 提示患者短期死亡风险较高 ;NT-proBNP >1000ng/L 提示长死亡风险较高 (3) 灰区值 : 定义为介于排除和按年龄调整的纳入值之间, 评估临床意义要考虑临床状况, 排除其他原因 ( 急性冠脉综合征慢性肺病肺动脉高压高血压房颤等均会引起测定值升高 ) 2014 年中国心力衰竭诊断和治疗指南

13 p p p p p 心衰诊断其他疾病的鉴别诊断心衰病人的治疗检测与预后评估早期 / 轻度心脏功能不全的检测急性冠脉综合征的危险分级 2016ESC 心衰指南所有急性呼吸困难和疑诊急性心衰患者均推荐检测血浆利钠肽水平 (BNP NT-proBNP 或 MR-proANP)(I,A) 界值为 :BNP>100pg/mL,NT-proBNP>300pg/mL MR-proANP>120pg/mL

15 2016 年欧洲 ESC 急慢性心衰诊疗指南 :

16 p 治疗目标依据心力衰竭的不同阶段而不同, 早期急诊抢救阶段以迅速稳定血流动力学状态纠正低氧改善症状维护重要脏器灌注和功能预防血栓栓塞为主要治疗目标 ; 后续阶段应进一步明确心力衰竭的病因和诱因给予相应处理控制症状和淤血, 并优化血压, 制定随访计划, 改善远期预后 p 治疗原则为减轻心脏前后负荷改善心脏收缩与舒张功能积极去除诱因以及治疗原发病变新型治疗药物

17 传统疗法救治原则强心剂 ( 西地兰 / 多巴酚丁胺 ) 利尿剂 ( 速尿 ) 扩血管药 ( 硝酸甘油 / 硝普钠 ) rhbnp 新活素 p 改善心衰症状体征 p 纠正血流动力学紊乱 p 排除多于体液 p 保护肾脏功能 p 降低再住院率 p 降低近期和远期死亡率

18 DNA 基因重组技术大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂 32 个氨基酸分子量 :3464 Da 与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序空间结构和生物活性, 因此具有相同的作用机制

19 起效时间最大药效时间生理半衰期 t 1/2 2-15MIN 30 min 18 min 独特的代谢 / 排泄途径 : 血管内皮细胞上的 C 型受体分解失活血管内皮上中性肽链内切酶降解失活肾脏过滤清除 (<2%) 起效时间代谢途径

选择性的扩张血管利尿排钠抑制 RAAS 过度激活, 拮抗神经内分泌 RA = 特异性 A 型利钠肽受体 ;GC =

20 环一磷酸鸟甘 cgmp 新活素中性肽链内切酶 RA 受体 RC 受体环一磷酸鸟甘 cgmp 第二信使鸟苷酸环化酶偶联 GC 依赖蛋白激酶 (PKG-1) 激活下行信号通路三磷酸鸟苷 GTP 抗心脏重塑心肌细胞保护选择性的扩张血管利尿排钠抑制 RAAS 过度激活, 拮抗神经内分泌 RA = 特异性 A 型利钠肽受体 ;GC = 鸟苷酸环化酶 ;RC=C 型利钠肽受体 ; cgmp = 环一磷酸鸟苷 ;GTP= 三磷酸鸟苷 ;PKG-1 = cgmp 依赖蛋白激酶

21 迅速纠正血流动力学紊乱利尿排钠, 对 K+ 及 SCr 无影响抑制神经内分泌系统过度激活天然抗心脏重塑

22 随机双盲对照试验研究 60 与基线比较的变化 (%) 对照组 (n = 4) 脑利钠肽 (n = 12) * HR RAP PCWP SVR CI SVI * 与基线比较 P < 0.01 与基线比较 P < 例患者随机分组, 连续静脉滴注 4 小时 RAP= 右房压力 ; PCWP= 肺毛细血管楔压 ; SVR= 体循环阻力 ; SVI= 心搏指数 ; CI= 心脏指数 HR= 心率资料来源 :Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:37 44.

23 新活素药理作用二 : 利钠排尿, 对 K+ 及 SCr 无影响尿钠 (meq/hr) A P<0.05 尿钾 (meq/hr) C P> 对照脑利钠肽 0 对照脑利钠肽尿量 (ml/hr) B P<0.01 肌酐清除率 (ml/min) D P> 对照脑利钠肽 0 对照脑利钠肽资料来源 :Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:

新活素药理作用三 : 抑制神经内分泌系统过度激活 P<0.05 P<0.05 P<0.00 1 给药前给药后 P<0.

24 新活素药理作用三 : 抑制神经内分泌系统过度激活 P<0.05 P<0.05 P< 给药前给药后 P<0.05 ng/dl 新活素可显著抑制对肾素醛固酮去甲肾上腺素和内皮素 -1 的过度分泌资料来源 :Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure. 2005; 11(1): 30-38

25 新活素药理作用四 : 天然抗心脏重塑正常小鼠 BNP 基因缺失小鼠正常小鼠 A 受体基因缺失小鼠 Nppb Nppb Npr +/+ Npr1 -/- Npr +/+ Npr1 -/- Nppb Nppb Npr1 -/- Npr1 -/- 敲掉小鼠染色体上的 BNP 基因, 与正常小鼠比较, 观察心脏的纤维化增生情况敲掉 A 受体基因, 可观察到心脏肥厚间质胶原蛋白显著沉淀, 并有心肌坏死图 F 为镜下放大 400 倍, 出现大块心肌坏死组织资料来源 :2000 年美国自然科学进展的动物研究报道 1997 年美国自然科学杂志

27 VMAC (Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) 急性充血性心力衰竭的扩血管治疗用药三小时开始观察如下指标 : p 肺循环血流动力学参数变化, 包括肺毛细血管锲压 ( PCWP), 肺动脉压 (PAP), 肺循环阻力 (PVR); p 患者呼吸困难和全身临床症状 ; p 主要不良反应 Young JB, et al JAMA 2002;287: 年发表在美国心脏病学杂志

28 VMAC- 迅速降低肺毛细血管楔压 PCWP 脑利钠肽降低肺毛细血管楔压, 比硝酸甘油更迅速更显著 PCWP: 肺毛细血管楔压 * 与对照组比较,P < 0.05 与硝酸甘油组比较,P < 0.05 VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:

29 迅速降低 PAP 收缩期 PAP 变化 (mm Hg) 舒张期 PAP 变化 (mm Hg) * * * * * BL * * 时间 (h) B L 时间 (h) * 平均 PAP 变化 (mm Hg) 平均 PVR 变化 (dynes-s-cm -5) 对照组硝酸甘油脑利钠肽 * * 5 * * * 6 BL B L * * 时间 (h) * 时间 (h) PCWP 和 PAP 的降低更能准确反映左室负荷的降低, 结果显示脑利钠肽对心衰患者左室负荷的改善优于硝酸甘油 PAP = 肺动脉压 ; PVR = 肺循环血管 * 与对照组比较, P < 0.05 ; 与硝酸甘油组阻力比较, P < VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:

30 VMAC 试验 - 不良反应试验期间不良反应发生率 : 不良事件总不良事件脑利钠肽 (n=204) 硝酸甘油 (n=143) 安慰剂 (n=142) p 值 36 (18%) 39 (27%) 20 (14%) 头痛 11 (5%) 17 (12%) 3 (2%) 治疗 24h 内不良反应发生率 : 不良事件脑利钠肽 (n=273) 硝酸甘油 (n=216) p 值总不良事件 140 (51%) 146 (68%) < 低血压发生率与硝酸甘油相当, 无硝酸甘油的其它不良反应 ( 头痛 ) 头痛 21 (8%) 44 (20%) < 0.001

31 VMAC 试验 -- 结论脑利钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当, 但起效速度更快脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅速更显著低血压发生率与硝酸甘油相当, 无硝酸甘油的其它不良反应 ( 头痛 )

32 新活素治疗急性失代偿性心力衰竭慢性心力衰竭急性发作的安全性和疗效的 2160 例 IV 期临床试验胡大一等资料来源 : 胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4),

33 IV 期临床 - 参与单位八个中心北京中心 ( 北京山西内蒙新疆 ) 上海中心 ( 上海合肥 ) 广东中心 ( 广东广西海南 ) 东北中心 ( 黑龙江吉林辽宁 ) 湖南中心浙江中心湖北河南中心福建中心牵头人胡大一教授葛均波教授林曙光教授李为民教授赵水平教授王建安教授黄从新教授浦晓东教授

34 IV 期临床实验实验背景全国多中心实验, 由著名学者胡大一教授牵头实验对象 :2160 例急性心衰患者, 先前已接受过常规治疗 ( 利尿扩管等 ) 实验方法 : 急性心衰患者入组常规治疗方法 ( 利尿剂血管紧张素转换酶抑制剂等 ) 维持剂量分组 0.01μg/kg/min 用药时间分组 0.015μg/kg/min 用药时间分组 24 小时 48 小时 24 小时 48 小时组 1 组 2 组 3 组 4

35 IV 期临床 -- 试验结果 2160 例疗效评价 p p 用药后,PCWP 显著降低 (P<0.05) 患者呼吸困难均显著改善 (P<0.01) p 本研究中, 新活素用药 24h,87.37% 患者全身症状得到缓解 89.42% 83.68% 87.76% 83.88% 用药 24hr 降低 40.29% 用药 30 天后 % 用药 5-7 天 % 24 小时尿量 LVEF NT-proBNP

36 IV 期临床 -- 试验结果 2160 例疗效评价 p 本研究 30 天内总体再住院率为 5.6%, 低于 2004 年美国 Adhere 报道的心衰患者 30 天内再住院率 20%; p 30 天总体病死率为 9.4%, 低于 2007 年中国慢性心衰指南报道的院内病死率 12.3%; p 各组间患者再住院率病死率无显著性差异 2160 例安全性评价 p 低血压总发生率为 1.44%; p p 治疗结束时,0.015μg(24h) 组肌酐较基线显著下降 ; 治疗 5-7 天后, 其他给药组与基线相比, 肌酐显著改善 ( P<0.05);

37 IV 期临床 -- 结论 IV 期临床结论小结 p 新活素迅速降低患者 PCWP, 有效改善患者血流动力学 ; p 用药 30min 起显著缓解呼吸困难, 改善全身症状 ; p 与利尿剂合用可显著增加尿量, 对利尿剂抵抗患者同样有效 ; p 显著降低患者 NT-proBNP 水平, 改善治疗及预后 ; p 安全性高, 不影响患者肾功能, 低血压发生率为 1.44%, 低于说明书中的 1.9%; p 本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道, 值得进一步深入探讨

对象方法

对象方法艾永飞赵连友章燕薛玉生赵小燕侯小玲景晓娟高血压血管加压素一氧化氮氨氯地平替米沙坦对象方法统计学处理一般资料及血压各组药物降压效果比较表治疗前后各组血压心率的比较用药时间和剂量对血压达标率的影响表用药时间和剂量对各组血压达标率的影响治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化

吉林省人民医院急诊科 邓扬

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