检验医学 2012 年 10 月第 27 卷第 10 期 LaboratoryMedicine,October2012,Vol27.No CD1d 分子与磷脂的结合需要脂质转运蛋白 (lipid transportprotein,ltp), 如微粒体甘油三酯转运蛋白 (microsom

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灸秦
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1 866 文章编号 : (2012) 中图分类号 :R 文献标志码 :A 恒定自然杀伤 T 细胞在过敏性哮喘中的调节机制林文综述, 李莉审校 ( 上海交通大学附属第一人民医院检验科, 上海 ) 关键词 : 恒定自然杀伤 T 细胞 ;CD1d;α 半乳糖神经酰胺 ; 过敏性哮喘恒定自然杀伤 T(invariantnaturekilerT, inkt) 细胞是 T 淋巴细胞中独特的亚群, 也是经典的自然杀伤 T(NKT) 细胞, 既表达 T 细胞的表面标志, 又表达自然杀伤 (NK) 细胞的表面标志 CD161(NK1.1) 分子和 NK 细胞受体 P1C 活化 inkt 的经典抗原是糖脂类抗原 α 半乳糖神经酰胺 (α galactosylceramide,α GalCer), 该抗原由作用类似于主要组织相容性复合物 (MHC)Ⅰ 类分子的 CD1d 提呈给 inkt 并使之活化活化的 inkt 分泌白细胞介素 4(IL 4) γ 干扰素 (IFN γ) 白细胞介素 10(IL 10) 白细胞介素 13(IL 13) 等多种细胞因子, 在抗肿瘤抗感染抑制自身免疫性疾病及移植耐受中发挥重要作用最近,iNKT 细胞在小鼠哮喘模型和哮喘患者中的重要作用相继被报道一 inkt 细胞的发现 1986 年研究发现一种恒定的 Vα14 基因有着与其他 T 细胞抗原受体 (Tcelreceptor,TCR) 基因不同的独特结构 1987 年由 Fowlkes 和 Budd 分别报道了一小群 CD4 - CD8 - 的胸腺细胞专一表达 TCRVβ8, 进一步研究发现这群细胞也表达 CD44 和 NK1.1, 能分泌 Th1 和 Th2 细胞因子 1994 年 Lantz 和 Bendelac 结合上述研究, 建立了 Vβ8 + CD44 + 胸腺细胞的杂交瘤细胞, 发现其表达恒定的 Vα14TCRα mrna, 表明 Vα14 + 细胞 Vβ8 + CD4 - CD8 - 胸腺细胞和 Vβ8 + CD44 + 杂交瘤细胞为同一细胞群 [1] 由此, 这群细胞被命名为 Vα14NKT 细胞 ( 在小鼠中 ) 或 NKT 细胞二 inkt 细胞的特征 1.TCR 表达及其识别的特征 TCR 基因表达的恒定性及其识别配体 ( 相当于传统 MHC 分子 )CD1d 的限制性是 inkt 细胞的主要特征而与 T B 和 NK 细胞不同的是,iNKT 的 TCR 不可变, 小鼠恒定的 TCRα 链由 TCRVα14Jα18 组成, 人类恒定的 TCRα 链则由 TCRVα24 Jα18 组成 [2], 故 TCRVβ 被限定匹配, 在小鼠为 Vβ8.2, 在人类为 Vβ11 又由于其 TCRVα 与 Vβ 表达的恒定性, 抗原提呈分子 CD1d 分子也是非多态性分子, 因此对小鼠而言带有 TCRVα14 并由 CD1d 分子提呈抗原而活化的 NKT 细胞特称为 inkt 细胞目前也有观点认为 inkt 细胞属于 T 淋巴细胞亚群 [3], 是 T 细胞在特殊状态或活化状态下的特殊表达形式 2. 抗原识别的特征与经典的 T 细胞不同, inkt 细胞只能识别由细胞表面 CD1d 分子提呈的糖脂类抗原, 而对经典的 MHCⅠ Ⅱ 类分子提呈的抗原无反应, 故此 α GalCer 被认为是经典的 inkt 细胞活化抗原, 由类似于 MHCⅠ 类分子的 CD1d 分子提呈, 能很强地连接到 inkt 细胞 TCR 上 [2] α GalCer 仅靶向于 inkt 细胞, 在缺少 CD1d 的小鼠中,α GalCer 几乎无活性随着研究的深入, 对 inkt 细胞识别的抗原不断扩展, 如脂类和多肽类抗原, 前者如里斯曼原虫属或革兰阴性菌分泌的磷脂或多糖类 [ 糖肌醇磷酸磷脂 (gly coinositolphosopholipids,gipls) 脂磷酸聚糖 (li pophosphoglycan,lpg) 和鞘糖脂 (glycosphingolip id,gsl)] 等均能激活 inkt 细胞三 inkt 细胞的活化糖脂类抗原被加工提呈, 活化 inkt 细胞的机制已被证实 CD1d 在内质网合成, 与内质网上的内源性磷脂结合, 磷脂作为分子伴侣稳定 CD1d 复合物结构, 并促使他们转运到细胞表面基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 ( , ); 上海市科委课题资助项目 ( ) 作者简介 : 林文, 女,1982 年生, 学士, 技师, 主要从事临床检验工作通讯作者 : 李莉, 联系电话 :

2 检验医学 2012 年 10 月第 27 卷第 10 期 LaboratoryMedicine,October2012,Vol27.No CD1d 分子与磷脂的结合需要脂质转运蛋白 (lipid transportprotein,ltp), 如微粒体甘油三酯转运蛋白 (microsomaltriglyceridetransferprotein,mtp) 的参与胞膜 CD1d 分子随后进入内体溶酶体被内化, 释放出磷脂脂类抗原通过抗原递呈细胞 (antigen presentingcel,apc) 上的微分子模式识别受体 [4], 或通过含载脂蛋白 E 的脂质复合物的内化, 由脂蛋白受体转运到内体溶酶体一些复合脂类抗原在内体溶酶体内需经内源性脂肪酶和糖苷酶的进一步加工糖脂类抗原结合到 CD1d 分子上需要 LTP 的参与, 如鞘脂激活蛋白 (SAP) 和 GM2 活化蛋白 (GM2 activationprotein) 等神经鞘脂活化蛋白新近研究表明 α GalCer 与 CD1d 分子的结合受脂肪酰水解酶的调控 [5] inkt 细胞还能被间接活化报道最多的活化物是细胞壁含有脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS) 的革兰阴性菌将树突状细胞 (dendritic cel,dc) 与沙门菌共培养, 能激活 inkt 细胞, 活化过程需要 Tol 样受体 (tol likereceptor,tlr) 的信号转导将革兰阳性菌如单核细胞增生李斯特菌感染 DC 和巨噬细胞, 能上调 CD1d 的表达, 此过程需要 β 干扰素 (IFN β) 介导同样, 通过 TLR 信号转导活化 APC 产生大量细胞因子, 如白细胞介素 12(IL 12) 白细胞介素 18(IL 18) 和 α 干扰素 (IFN α), 也能增强恒定的 TCR 和 CD1d 脂质复合物的相互作用, 从而激活 inkt 细胞 [6] 四 inkt 细胞的效应子功能 inkt 细胞被激活后能快速分泌多种细胞因子, 包括典型的 Th1 类细胞因子如 IFN γ 肿瘤坏死因子 (TNF),Th2 类细胞因子如 IL 4 IL 10 IL 13, 还分泌白细胞介素 2(IL 2) 转化生长因子 β (TGF β) 和一些趋化因子此外,iNKT 细胞亚群能分泌 Th17 类细胞因子白细胞介素 17(IL 17) [7] inkt 细胞只在活化的早期分泌细胞因子, 随后分泌即停止小鼠体内注射 α GalCer 后 6h 左右 inkt 细胞分泌 IL 4 达高峰,24h 左右分泌 IFN γ 达峰值 α GalCer 活化的 inkt 细胞对 α GalCer 的再次刺激表现出抵抗性, 约持续 2 个月, 处于一种无反应性表型状态 inkt 细胞能与固有免疫系统和适应性免疫系统的其他免疫细胞相互作用 [8], 特别是活化的 inkt 细胞, 是 DC 发挥生物功能的有效激活物, 也同样能促进 NK 细胞巨噬细胞中性粒细胞以及传统的 B 和 T 细胞的活化, 从而在过敏性炎症抗肿瘤免疫和自身免疫性疾病中发挥作用五 inkt 细胞与过敏性哮喘 1.iNKT 细胞与哮喘气道高反应性 inkt 细胞活化后释放大量的细胞因子 IL 4 白细胞介素 5(IL 5) IL 13,IL 4 能刺激 B 细胞产生过敏原特异性 IgE,IL 4 是 B 细胞产生 IgE 的惟一必需因子 ;IL 5 诱导嗜酸性粒细胞的产生成熟及活化 ; IL 13 诱导气道高反应性 (airwayhepereactivity, AHR) 和呼吸道黏液分泌那么 inkt 细胞缺陷的小鼠是否会诱发过敏性哮喘? 哮喘症状是否由小鼠肺组织内活化的 inkt 细胞所诱导? 为此, [9] Akbari 等研究了 inkt 细胞缺陷的 Jα281 和 CD1d 基因敲除 (Jα281 -/- 和 CD1d -/- ) 小鼠经卵清蛋白 (ovalbumin,ova) 致敏和激发的 AHR 和气道炎症状态, 结果 inkt 细胞的缺陷严重抑制了 AHR 和气道炎症反应, 而将 Vα14iNKT 细胞转移给 Jα281 -/- 小鼠, 又重新诱发出 AHR, 进而证实 inkt 细胞是 AHR 和气道炎症反应的必要 [10] 条件 Matangkasombut 等研究发现灵长类动物 ( 如猕猴 ) 肺组织中 inkt 细胞经 α GalCer 直接活化后能诱发严重的 AHR, 因此推测人类 inkt 细胞与哮喘 AHR 密切相关 [11] 2009 年 Miki Hosokawa 等研究了 CD69 缺陷的小鼠哮喘模型, 发现经 OVA 致敏 α GalCer 激发的小鼠 AHR 和中性粒细胞浸润程度明显降低, 证实活化的 inkt 细胞介导的哮喘依赖于 CD69 分子,CD69 + inkt 细胞与 AHR 及气道炎症反应密切相关然而, 有学者认为 inkt 细胞并非是气道过 [12] 敏性炎症反应不可缺少的条件 Koh 等证实 β2m -/- 小鼠也能诱发 AHR 应用抗 CD1d 抗体或抗 NK1.1 抗体治疗, 能抑制 β2m -/- 小鼠体内抗原诱导的 AHR 而将 β2m -/- 小鼠体内 inkt 细胞群移植到 CD1d -/- 小鼠体内, 依然能诱发 AHR 这些研究表明了非 β2m 型 CD1d 限制性的非经典 NKT 参与了 AHR 2. 哮喘患者体内 inkt 细胞的表达为了进一步证实 inkt 细胞在哮喘患者体内的作用, [13] 2006 年 Akbari 等检测了哮喘患者体内 inkt 细胞, 结果发现哮喘患者支气管肺泡灌洗液 (bronchoalveolarlavagefluid,balf) 中超过 60% 的 CD4 + T 细胞为 inkt 细胞, 而在结节病患者或正常人体内并未发现 NKT 细胞 2007 年有 4 个试验小组做了相似的研究, 却

3 868 发现 inkt 细胞在哮喘患者体内并未增加 [14 17] [14] Vijayanand 等认为 inkt 细胞在哮喘慢性阻塞性肺病 (chronicobstructivepulmonarydisease, COPD) 患者和健康人体内均处于低表达,3 种人群的表达水平差异均无统计学意义 Mutalithas [15 17] 等多位学者对 BALF 中 inkt 细胞的研究同样得出了相似的结论 2008 年以后的研究报道又一致表明哮喘患者体内 inkt 细胞数量增加 Matangkasombut [18] 等的研究显示与健康对照相比, 重度哮喘患者体内 inkt 细胞明显增加, 但其报道的哮喘患者 BALF 中仅 2% ~7%CD3 + 细胞为 inkt 细胞, 仅 1 例重度哮喘患者 NKT 细胞表达达 64.5% 哮喘患者体内 inkt 细胞研究结果的差异可能与 inkt 细胞检测的技术难度较高方法不统一有关, 如采用了痰液标本而非 BALF 标本, 一些研究中缺少合适的健康对照人群, 或是被检测对象哮喘的严 [18] 重程度不同等如 Matangkasombut 等就发现哮喘患者肺部 inkt 细胞数量与哮喘严重程度和症状控制程度密切相关, 重度控制不佳的患者 BALF 中 inkt 细胞数量比健康人增加明显, 而仅 50% 中度至重度控制良好的患者 BALF 中 inkt 细胞数量有所增加因此, 肺部 inkt 细胞数量的表达是有差异的, 而绝大多数哮喘患者肺部 inkt 细胞数量是增加的 3.iNKT 细胞的临床检测 [19] Koh 等研究 61 例哮喘患者 10 例嗜酸性粒细胞性支气管炎 (eosinophilicbronchitis,eb) 患者和 17 名健康者外周血和诱导痰中的 NKT 细胞数量将经处理的痰液细胞和外周血细胞与荧光标记单克隆抗体 [ 异硫氰酸 (FITC) CD4, 藻红蛋白 (PE) 6B11 或 PE TCRVα24, 多甲藻叶绿素蛋白 (PerCP) CD3, 别藻蓝蛋白 (APC) CD56] 共育, 流式细胞仪分别检测 CD3 + CD56 + NKT 细胞 CD3 + 6B11 + NKT 细胞和 CD3 + Vα24 + NKT 细胞的数量结果 3 组人群外周血中 NKT 细胞数量无明显差异, 而哮喘患者和 EB 患者痰液中 CD3 + CD56 + NKT 细胞和 CD3 + Vα24 + NKT 细胞明显增加,CD3 + 6B11 + NKT 细胞有所增加, 且痰液中 CD3 + Vα24 + NKT 细胞数量增加与哮喘患者 AHR 程度有关 [20] Reynolds 等用过敏原刺激中等程度过敏性哮喘患者 24h 或 7d 后, 检测支气管活检冰冻 + 切片组织中 PE 标记的 CD1d/α GalCer 四聚体 CD3 + 细胞数量结果过敏性哮喘患者肺组织中 NKT 数量比健康者明显增加, 且约 9.8% CD3 + 细胞为 NKT 细胞 4. 体内 inkt 细胞活化和调节机制尽管活化的 inkt 细胞能诱发和加重过敏性哮喘, 而 α GalCer 是海洋海绵体的提取物, 在日常生活中接触极少, 仅是试验研究中的过敏反应激发物呼吸道更多受到环境中过敏原病原体和空气污染物等的刺激, 许多研究也表明环境中的自然物质能活化 inkt 细胞, 诱发和加重过敏性气道炎症反应 inkt 细胞恒定表达的 TCR 能识别细菌 ( 如鞘氨醇单胞菌 ) 疏螺旋体和利什曼原虫体内的糖脂质从鞘氨醇单胞菌细胞壁提取的糖脂刺激非 inkt 细胞缺陷小鼠呼吸器官, 能诱发 AHR inkt 细胞一旦被病毒抗原激活, 便能刺激巨噬细胞释放 IL 13, 诱导 AHR 和黏液分泌 [21] 因此, 呼吸道感染的病原体糖脂成分活化 inkt 细胞能诱发哮喘空气中的污染物臭氧与哮喘的发生有关健康人接触臭氧后, 也会引起气道上皮细胞的破坏和中性粒细胞数量增加, 诱发 AHR 哮喘患者对 [22] 臭氧的作用更为敏感 Pichavant 等发现臭氧诱发的哮喘与小鼠肺部 inkt 细胞分泌 IL 17 有密切关系 [23] Wingender 等发现屋尘提取物 (housedust extracts,hde) 内含有活化小鼠和人体 inkt 细胞的抗原在 OVA 和 HDE 共同致敏, 再经 OVA 激发的小鼠哮喘模型中, 肺部 inkt 细胞分泌 Th2 细胞因子和 IL 17 明显增强, 气道炎症反应显著加强与之相比, 在 Jα18 -/- inkt 细胞缺陷小鼠体内 OVA/HDE 的气道炎症反应则明显减弱, 说明 Vα14iNKT 细胞在小鼠过敏性哮喘中起决定作用启动和增强 Th2 型反应参与过敏反应的多种细胞因子相继被报道如白细胞介素 25(IL 25,IL 17E) 在结构上属于 IL 17 细胞因子家族, 由活化的 Th2 细胞上皮细胞嗜碱性粒细胞和肥大细胞分泌, 能加重 AHR 使用重组 IL 25 能诱导肺部血清 IgE 水平增加嗜酸性粒细胞增多病原学改变等 Th2 型反应和 AHR 但这些由 IL 25 诱发的症状并未在 inkt 细胞缺陷的小鼠体内得以证实 [24] inkt 细胞的转移试验表明,iNKT 细胞的 IL 17 受体 B(IL 17receptorB,IL 17RB) 是 IL 25 诱发 AHR 的必要条件胸腺基质淋巴细胞生成素 (thymicstromallymphoprotein,tslp) 由上

4 检验医学 2012 年 10 月第 27 卷第 10 期 LaboratoryMedicine,October2012,Vol27.No 皮细胞肥大细胞和嗜碱性粒细胞分泌,T 细胞肥大细胞嗜碱性粒细胞和 DC 为其作用的靶细 [25] 胞 Nagata 等认为 TSLP 同样作用于 inkt 细胞, 通过上调 IL 13 的分泌加重 AHR 白细胞介素 33(IL 33) 是白细胞介素 1(IL 1) 家族成员, 哮喘患者体内上皮细胞分泌 IL 33 增加 IL 33 能增强活化的 inkt 细胞分泌 Th1 和 Th2 细胞因子 [26] 这些研究表明环境中的自然配体能活化 inkt 细胞, 诱发过敏性哮喘, 亲 Th2 细胞因子 IL 25 TSLP 和 IL 33 能加重过敏症状六展望人类对过敏性哮喘发病机制的认识日益深入,iNKT 细胞 Th17 细胞 IL 25 等是继 Th2 细胞之后参与过敏反应发生的新发现的指标小鼠和灵长类动物的研究表明, 一类新型的淋巴细胞亚群 inkt 细胞能被环境中的过敏原病毒抗原和空气污染物激活, 诱发过敏性哮喘 inkt 细胞存在于哮喘患者的肺组织中, 其作用机制还在不断探索之中已有的从哮喘患者获得的数据与小鼠和灵长类哮喘模型获得的研究结果均一致, 表明 inkt 细胞在人类哮喘中起重要作用对哮喘患者体内 inkt 细胞功能的深入研究, 有助于阐明 inkt 细胞在哮喘和 AHR 中的确切作用及其机制, 为人类探寻新型有效的哮喘防治方法和手段提供新的思路和策略参考文献 [1] LantzO,BendelacA.AninvariantTcelrecep toralphachainisusedbyauniquesubsetofmajor histocompatibilitycomplexclasi specificcd4+and CD4 8 Tcelsinmiceandhumans[J].JExpMed, 1994,180(3): [2] SulivanBA,KronenbergM.Activationoranergy: NKTcelsarestunnedbyalpha galactosylceramide [J].JClinInvest,2005,115(9): [3] YuJ,MitsuiT,WeiM,etal.NKp46identifiesan NKTcelsubsetsusceptibletoleukemictransforma tioninmouseandhuman[j].jclininvest,2011, 121(4): [4] SalioM,SilkJD,CerundoloV.Recentadvancesin procesingandpresentationofcd1boundlipidanti gens[j].curopinimmunol,2010,22(1): [5] FreigangS,ZadorozhnyV,McKinneyMK,etal. FatyacidamidehydrolaseshapesNKTcelresponses byinfluencingtheserumtransportoflipidantigenin mice[j].jclininvest,2010,120(6): [6] TupinE,KinjoT,KronenbergM.Theuniqueroleof naturalkilert celsin the response to micro organisms[j].natrevmicrobiol,2007,5(6): [7] MichelML,KelerAC,PagetC,etal.Identification ofan IL 17 producing NK1.1(neg) inkt cel populationinvolvedinairwayneutrophilia[j].jexp Med,2007,204(5): [8] MatsudaJL,MalevaeyT,Scot BrowneJ,etal. CD1d restrictedinktcels,the Swis Armyknife oftheimmunesystem [J].CurOpinImmunol, 2008,20(3): [9] AkbariO,StockP,MeyerE,etal.Esentialroleof NKTcelsproducingIL 4andIL 13inthedevelop mentofalergen inducedairwayhypereactivity[j]. NatMed,2003,9(5): [10] MatangkasombutP,PichavantM,YasumiT,etal. DirectactivationofnaturalkilerTcelsinducesair wayhypereactivityin nonhuman primates[j]. J AlergyClinImmunol,2008,121(5): [11] Miki HosokawaT,HasegawaA,IwamuraC,etal. CD69 controlsthepathogenesisofalergic airway inflammation[j].jimmunol,2009,183(12): [12] KohYI,Kim HY,MeyerEH,etal.Activationof nonclasicalcd1d restrictednktcelsinducesair wayhypereactivityinbeta2 microglobulin deficient mice[j].jimmunol,2008,181(7): [13] AkbariO,FaulJL,HoyteEG,etal.CD4+ in variantt cel receptor+ naturalkilert celsin bronchialasthma[j]. N EnglJMed,2006,354 (11): [14] VijayanandP,SeumoisG,PickardC,etal. InvariantnaturalkilerTcelsinasthmaandchronic obstructivepulmonarydisease[j].n EnglJMed, 2007,356(14): [15] MutalithasK,CroudaceJ,GuilenC,etal.Bron choalveolarlavageinvariantnaturalkilertcelsare notincreasedinasthma[j].jalergyclinimmunol, 2007,119(5): [16] ThomasSY,BanerjiA,MedofBD,etal.Multiple chemokinereceptors,includingccr6andcxcr3, regulateantigen inducedtcelhomingtothehuman asthmaticairway[j].jimmunol,2007,179(3): [17] BratkeK,JuliusP,VirchowJC.Invariantnatural kilertcelsinobstructivepulmonarydiseases[j]. NEnglJMed,2007,357(2):194. [18] MatangkasombutP,MarigowdaG,ErvineA,etal. NaturalkilerTcelsinthelungsofpatientswith asthma[j].jalergyclinimmunol,2009,123(5): [19] KohYI,ShimJU.Asociationbetweensputumnatu

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