梁才全, 等 : 金黄色葡萄球菌肠毒素与慢性鼻 - 鼻窦炎相关性的研究进展第 3 期 APCs) 嗜酸性粒细胞等增殖, 调节免疫细胞和促炎细胞的活性, 产生相应的细胞因子和炎性介质, 引发炎症级联反应因此,SEs 在多种炎症性疾病和免疫性疾病中发挥重要的生物学作用, 如过敏性皮炎川崎病和中毒性

Size: px

Start display at page:

Download "梁才全, 等 : 金黄色葡萄球菌肠毒素与慢性鼻 - 鼻窦炎相关性的研究进展第 3 期 APCs) 嗜酸性粒细胞等增殖, 调节免疫细胞和促炎细胞的活性, 产生相应的细胞因子和炎性介质, 引发炎症级联反应因此,SEs 在多种炎症性疾病和免疫性疾病中发挥重要的生物学作用, 如过敏性皮炎川崎病和中毒性"

溢湘管
5 years ago
Views:

1 第 24 卷第 3 期 2018 年 6 月中国耳鼻咽喉颅底外科杂志 ChineseJournalofOtorhinolaryngology-SkulBaseSurgery Vol.24No.3 Jun.2018 DOI: /j.isn 综述金黄色葡萄球菌肠毒素与慢性鼻 - 鼻窦炎相关性的研究进展梁才全, 刘环海 ( 第二军医大学长征医院耳鼻咽喉头颈外科, 上海 ) 摘要 : 近年来国际上针对慢性鼻 - 鼻窦炎病因学提出超抗原学说, 金黄色葡萄球菌分泌的肠毒素作为一种外源性超抗原, 仅需微量即可刺激多种非特异性 T 细胞大量增殖, 产生多种细胞因子, 在疾病的发生发展过程中发挥重要作用本文将对金黄色葡萄球菌肠毒素的结构作用机理及与慢性鼻 - 鼻窦炎相关研究进行综述关键词 : 肠毒素 ; 鼻窦炎 ; 超抗原 ;Th2 中图分类号 :R765.21;R 文献标识码 :C [ 中国耳鼻咽喉颅底外科杂志,2018,24(3): ] Researchprogresonthecorrelationbetweenstaphylococcal enterotoxinandchronicrhinosinusitis LIANGCai quan,liuhuan hai (DepartmentofOtolaryngology HeadandNeckSurgery,ChangzhengHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shang hai200003,china) Abstract: Inrecentyears,the"superantigen"hypothesishasbeenproposedintheetiologyofchronicrhinosinusitis (CRS).Enterotoxins(SEs) producedbystaphylococcusaureusaretypicalsuperantigens(sag).tracesofsesare suficienttostimulatemasiveproliferationofmultiplenonspecifictcels,therebyinducingreleaseofvariouscytokines whichplayimportantrolesintheoccurenceanddevelopmentofdiseases.thispaperreviewsthestructureandmechanism ofsesaswelasrecentstudyonitscorelationwithcrs. Keywords:Enterotoxin;Rhinosinusitis;Superantigen;Thelpertype2cel [ChineseJournalofOtorhinolaryngology SkulBaseSurgery,2018,24(3): ] 慢性鼻 - 鼻窦炎 (chronicrhinosinusitis,crs) 是鼻腔及鼻窦黏膜的慢性炎症性疾病, 在欧洲发病率约为 6.9% ~27.1%, 在中国大约为 4.8% ~ 9.7% [1] CRS 不仅严重影响患者的身体健康日常工作和学习, 导致生活质量下降, 而且对社会造成巨大的经济负担目前认为,CRS 是一种多因素导致的疾病, 慢性炎症和变态反应在 CRS 疾病发生发展过程中起着十分重要的作用, 然而其具体作用机制不明确近年来研究发现, 金黄色葡萄球菌肠毒素 (staphylococcalenterotoxins,ses) 作为一种外源性超抗原, 在 CRS 疾病发生发展过程中发挥重要的作者简介 : 梁才全, 男, 在读博士研究生通信作者 : 刘环海, liuhnuanhaiok@126.com 292 作用 SEs 是由金黄色葡萄球菌产生的一类热稳定蛋白, 分子量约为 27kDa, 具有高亲水性低 α 螺旋高 β 折叠样的结构和相似的生物学特性目前根据血清学已鉴定出 24 种 SEs, 包括 5 种经典肠毒素 (SEA SEB SEC SED SEE) 和新型的多种 SEs, 以 SEA 和 SEB 常见经典 SEs 都含有二硫键, 不含碳水化合物脂肪以及核酸 [2] SEs 对蛋白酶有抵抗作用, 因此可以通过胃黏膜发挥作用, 引起急性胃肠 [3] 炎 White 等在 1989 年提出超抗原 (superianti gens,sags) 这一概念, 指出 SEs 对非特异性 T 细胞具有很强的活化作用, 仅需微量即可刺激后者大量增殖 SAgs 通过激活并促进 CD4+/CD8+T 细胞 B 细胞抗原呈递细胞 (antigen presentingcels,

2 梁才全, 等 : 金黄色葡萄球菌肠毒素与慢性鼻 - 鼻窦炎相关性的研究进展第 3 期 APCs) 嗜酸性粒细胞等增殖, 调节免疫细胞和促炎细胞的活性, 产生相应的细胞因子和炎性介质, 引发炎症级联反应因此,SEs 在多种炎症性疾病和免疫性疾病中发挥重要的生物学作用, 如过敏性皮炎川崎病和中毒性休克综合征 (toxicshocksyndrome, TSS) 等 [4] Bachert 等首次在人鼻息肉组织中发现了 SEA 和 SEB 的特异性抗体研究发现, 与对照组和 SE 特异性 IgE(staphylococcalenterotoxins specific, SE IgE) 阴性组相比,SE IgE 阳性的患者均伴有持续性哮喘, 并且局部组织中总 IgE 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白 (eosinophilcationicprotein,ecp) IL 5 水平均明显升高, 并提出超抗原学说, 认为 SEs 在局部发挥超抗原作用, 通过一系列分子生物学变化, 引起鼻腔黏膜中大量淋巴细胞嗜酸性粒细胞等聚集, 使鼻腔黏膜处于高致敏状态, 总 IgE 及 SE IgE 浓度升高, 引起 Th2 偏倚的炎症反应 1 SEs 的生物学效应与普通抗原不同,SEs 作为超抗原可以不经过 APCs 处理, 以完整的分子结构直接与 APCs 的 MHC Ⅱ 类分子抗原结合槽外侧非多台区结合形成配体, 该配体又可以与 T 细胞受体 Vβ 链外侧交联形成三元复合物, 引起 T 淋巴细胞活化和增殖, 诱导淋巴因子或受体表达, 产生大量细胞因子 SAgs 可以结合多种 Vβ 型, 对体内 T 细胞的激活效率可以达到 25%, 是普通抗原的 103~105 倍 SAgs 是目前发现的最强的 T 细胞激活剂, 极低浓度 ( 不到 0.1pg/ml) 即可激活 T 细胞, 诱导机体产生强烈的免疫应答 [5] 活化的 T 细胞可以产生 IL 2 IFN γ 和 TNF α 等多种细胞因子, 这些细胞在免疫反应结束后大部分由于细胞凋亡而被清除, 少部分存活下来的细胞进入无效能状态由于 T 细胞过度激活而出现大量缺失和无效能, 导致 T 细胞数量或功能失调, 继发免疫抑制状态 [6] 半抗原是指某些小分子物质本身不具备免疫原性, 不能单独激发人或动物产生抗体 ; 如果与某种纯蛋白 ( 载体 ) 相结合, 即可增强该载体的免疫原性 [7] Yang 等利用 Western blot 在检测伴有食物过敏的 CRS 患者粪便时发现, 在 2.5kDa 处有一明显条带, 该短肽由 21 个氨基酸组成, 与 SEB 某一段序列相一致, 推测 SEB 在进入消化道过程中可被蛋白酶降解为短肽 Ssp,Ssp 可以与大分子蛋白质如 OVA 等 293 稳定结合进一步动物实验研究发现, 与 OVA 相比,Ssp/OVA 可以明显促进树突状细胞 (dendritic cel,dc) 成熟迁移, 激发局部 CD4+T 细胞反应, 导致肠系膜淋巴结内 IL4+T 细胞增多, 引发 Th2 型炎症反应这提示 SEB 可被分解为具有半抗原特性的短肽, 诱导并增强局部免疫反应 2 SEs 与免疫系统 SEs 介导 APCs 和 T 细胞形成三元复合物后, APCs 表面的 CD80 CD86 与 T 细胞的 CD28 交联, 诱发 T 细胞胞内 Ca 2+ 浓度升高及 PKC 活化, 激活 MAPK NF κb 等通路, 诱导 T 细胞分化为 Th1/Th2 细胞并释放多种细胞因子 [8] 动物实验研究表明 [9],SEs 可以引起以 Th2 型免疫为主的大量炎性细胞在鼻黏膜聚集, 局部 IL 5 IL 4 IL 17 等细胞因子以及总 IgE SEs 特异性 IgE 均升高, 黏膜炎症程 [10] 度明显加重 Kim 等发现, 延长过敏原暴露时间后 (12 周 vs24 周 ), 鼻腔黏膜局部炎性细胞嗜酸性粒细胞与中性粒细胞比值升高,IL 4 IL 10 ECP 和 CCL 24 上调, 而 IFN γ 和 IL 17A 呈下降的趋势, 同时伴有胸腺基质淋巴细胞生成素 (thymicstromal lymphopoietin,tslp) 表达上调, 上调的 TSLP 可以诱导 Th2 型炎症细胞的生成而维持炎症的发展, 提示 SEs 可能与 CRS 不同免疫类型相关滤泡辅助性 T 细胞 (T folicularhelpercels, Tfh) 属 CD4+T 细胞亚群, 作为生发中心里一类重要细胞, 辅助 B 细胞参与体液免疫有研究发现 [11], 在慢性鼻 - 鼻窦炎伴鼻息肉 (chronicrhinosi nusitiswithnasalpolyps,crswnp) 患者鼻息肉组织中发现了类似生发中心的淋巴样聚集区, 在这些聚集区附近有大量的 B 细胞和浆细胞, 并且伴随着 [12] RAG1 RAG2 等基因高表达 Calus 等用 SEB 刺激鼻息肉组织 24h 后, 发现 IL 21 的 mrna 表达量以及 CD4+IL 21+T 细胞数量明显高于对照组, 在这些 IL 21+T 细胞中, 有 20.3% 为 CXCR5 阳性的 Tfh 细胞 Tfh 细胞和 IL 21 可以促使生发中心的 B 细胞分化为浆细胞和记忆性 B 细胞, 产生大量免疫球蛋白这提示 SEB 可能通过调节 Tfh 细胞产生 IL 21, 在 CRS 中发挥重要的作用近期研究发现,SEB 除了引起 Th1/Th2 免疫反应外, 还可以抑制局部调节性 T 细胞 (regulatory [13] cels,tregs) 的活性研究人员用 SEB 刺激人原代鼻黏膜上皮细胞后, 发现 SEB 可以诱导上皮细胞

3 中国耳鼻咽喉颅底外科杂志第 24 卷高表达 IL 6, 同时伴有 CD4+CD25+Treg 细胞数量减少, 提示 SEB 可以通过促进 IL 6 表达抑制 Treg [14] 细胞的功能 Cho 等运用免疫荧光法检测鼻息肉患者组织中 RORC(retinoicacidreceptor related orphanreceptorc) Foxp3 以及 RORC+T 细胞, 发现鼻息肉组 RORC+Treg 细胞明显高于非鼻息肉组和对照组 ; 用 SEB 处理同组研究对象的外周血单核细胞后, 鼻息肉组 RORC+ 细胞比例明显增加可见, SEB 可能通过上调 RORC 表达诱导 CD4+CD25+ Foxp3+T 细胞 (Treg 细胞 ) 分化为 Th17 细胞, 抑制 Treg 细胞的免疫抑制功能, 加重炎症反应 SEs 除了作为普通抗原诱导 B 细胞增殖分泌抗体外, 还可以作为超抗原与 B 细胞结合, 引起 B 细胞激活增殖分化免于凋亡等多种效应普通抗原与 B 细胞的识别涉及到 BCR 或者抗体的多个互补决定区 (complementarity determining region, CDR), 而超抗原与 B 细胞的识别位点只涉及抗体的骨架区 (frameworkregion,fr), 因此超抗原可以激活大量 B 细胞体外研究表明,SED 可诱导高频率的幼稚 B 细胞分化, 对 SED 应答的 B 细胞可达 10% [15] 虽然 SEs 可作为超抗原大量激活 B 细胞, 但该过程需要 T 细胞或其他信号的辅助当缺乏 T 细胞时,SEA 可以保护 VH3+B 细胞免于凋亡, 但是却不能诱导其增殖分化和分泌免疫球蛋白 ;SEB 则可以加强 B 细胞的存活 [16] 在有 T 细胞和 IL 2 的培养基中,SED 可以刺激 B 细胞大量增殖活化, 并产生 IgG IgM 和 IgA 由于 SEs 可以与抗体 FR 相结合,SEs 也可以作为超变应原与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的 IgE FcεRI 复合物交联, 激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组织胺和 IL 4 IL 13 等, 导致 Th2 型炎症反应和组织嗜酸性粒细胞浸润 [17 18] SEs 通过与上皮细胞的 MHCⅡ 类分子结合后, 促使其分泌 IL 33 TSLP 趋化因子等, 刺激 T 细胞和 B 细胞增殖活化, 激活免疫反应 SEB 还可以通过 TLR2 促进 DC 成熟, 引起 Th2 型免疫反应 Yang [7] 等用 Ssp/OVA 刺激 DC48h 后, 其 MHCⅡ CD86 CD83 CD80 表达均高于 TLR-/- 组及对照组嗜酸性粒细胞作为非专职抗原呈递细胞, 在过敏性疾病等情况下可以表达 MHCⅡ 类分子, 发挥 [19] 抗原呈递细胞的作用 Mawhorter 等用 GM CSF 刺激嗜酸性粒细胞后, 发现嗜酸性粒细胞高表达 HLA DR, 并且可以呈递 SEs(SEA SEB SEE), 刺激 T 细胞增殖活化嗜酸性粒细胞具有杀伤细菌寄 294 生虫的功能, 通过释放 DNA 和颗粒蛋白, 形成嗜酸性粒细胞胞外网 (eosinophilextracelulartraps, EETs) 包绕在病原体周围, 杀伤病原体 [20] Morshed [21] 等将嗜酸性粒细胞与金黄色葡萄球菌共培养后, 发现有 EETs 形成, 并且金黄色葡萄球菌生长受到抑制, 而在表皮葡萄球菌组未发现 EETs 形成 SEs 通过激活 T 细胞释放 IL 5, 导致嗜酸性粒细胞在病原体周围聚集, 形成 EETs EETs 在发挥杀伤病原体功能的同时, 释放的颗粒蛋白等可能导致局部组 [22] 织损伤加重, 引起更严重的炎症反应 Zhang 等发现 4/7 的 IL5 升高的 CRSwNP 患者鼻息肉组织中金黄色葡萄球菌为阳性, 说明金黄色葡萄球菌及 SEs 与 EETs 的形成密切相关 3 SEs 与 CRS CRS 是鼻窦及鼻腔黏膜的炎症性病变, 根据其临床表现可分为慢性鼻 - 鼻窦炎不伴鼻息肉 (chro nicrhinosinusitiswithoutnasalpolyps,crssnp) 和 CRSwNP 两类 [23] 白种人中绝大多数 CRSsNP 表现为 Th1 介导的中性粒细胞性炎症,CRSwNP 主要以 Th2 介导的嗜酸性粒细胞浸润为标志 [24] 尽管金黄色葡萄球菌是人类上呼吸道皮肤肠道内的正常菌群, 其在正常人及 CRS 中定植率有显著差异 (33% vs61%) [25] [26] Van 等发现 CRSwNP 中 SE IgE 阳性率为 28%, 明显高于 CRSsNP 和对照组, 并且阳性患者息肉组织中有更多嗜酸性粒细胞浸润 ; CRSwNP 合并哮喘的患者鼻黏膜 SE IgE 可达 53. 8%, 但仅在少部分患者血清中检测到 SE IgE, 其他几组相关研究也得到一致的结果 [27 28], 具体原因仍需进一步研究最近一项研究显示,CRSwNP 患者鼻息肉组织由中性粒细胞浸润向嗜酸性粒细胞浸润转变, 这种转变可能与黏膜下层金黄色葡萄球菌定植率的增加相关 [29] 值得注意的是, 金黄色葡萄球菌定植率明显高于组织中 SE IgE 阳性率, 这提示鼻腔中定植的金黄色葡萄球菌不一定会发挥超抗原的作用与白种人不同, 中国人 CRSwNP 表现出 Th1/ Th17 反应增强和中性粒细胞炎症的偏移 Cheng [30] 等将 CRSwNP 分为嗜酸性粒细胞组和中性粒细胞组, 通过 ELISA 法检测鼻息肉组织中总 IgE SEA 和 SEB, 发现在嗜酸性粒细胞组中总 IgE SEA 和 SEB 均明显高于对照组, 提示在嗜酸性粒细胞型 CRSwNP 中,SEs 发挥超抗原的作用, 引起局部 IgE

4 梁才全, 等 : 金黄色葡萄球菌肠毒素与慢性鼻 - 鼻窦炎相关性的研究进展第 3 期升高 ; 而在中性粒细胞组中, 虽然也检测到 SEA 和 SEB 高表达, 但是总 IgE 水平明显低于嗜酸性粒细胞组 (22.72±13.5vs.50.15±15.87,P<0.001), 说明 SEs 在非嗜酸性粒细胞型 CRSwNP 中可能发挥普通毒素的作用, 引起中性粒细胞的杀菌作用在 CRS 小鼠疾病模型中,SEB 可以增强变应原诱导的鼻腔黏膜炎症 SEB 联合 OVA 滴鼻的小鼠鼻黏膜大量嗜酸性粒细胞肥大细胞浸润, 上皮杯状细胞增多, 血清总 IgE 升高, 并伴随有息肉样组织形成延长暴露时间后, 小鼠鼻腔黏膜 IL 4 ECP TSLP 仍处于较高水平, 而 IFN γ 和 IL 17A 呈下降趋势 ; 研究还发现鼻黏膜中金属基质蛋白酶 (MMP) 7 表达上调金属蛋白酶组织抑制因子 (TIMP) 3 表达下降 [31] MMP/TIMP 平衡失调将导致组织水肿, 与组织重塑密切相关该模型与 CRSwNP 鼻息肉黏膜 MMP /TIMP 表达一致, 说明 SEs 可能在组织重塑病理变化阶段发挥重要作用 SEs 可以导致并增强 CRSwNP 患者局部 Th2 型炎症反应, 而哮喘是 CRSwNP 的常见并发症之一, SE IgE 已被证实为哮喘的独立危险因素研究表明血清哮喘患者 SE IgE 阳性率 (62%) 明显高于对照组 (13%), 并且与 IL 5 ECP 浓度相关 [32] Bach [33] ert 等人根据哮喘的严重程度将研究对象分为重轻对照 3 组, 分别检测其血清中 SEs 花粉和尘螨的特异性 IgE 及总 IgE, 发现重度哮喘患者 SE IgE 明显高于轻度患者及对照组 (59.6vs.40.8vs. 13.0%), 而花粉和尘螨的 IgE 与哮喘的严重程度无明显相关性这项研究证明, 花粉尘螨等变应原并不影响哮喘的严重程度, 而 SEs 作为超抗原参与重度哮喘的病理生理过程金黄色葡萄球菌肠毒素作为超抗原非特异性刺激 T 细胞和 B 细胞, 导致并增强炎症反应, 在多种炎症性疾病和免疫性疾病中发挥着重要的作用随着对慢性鼻 - 鼻窦炎病因学的不断探索, 越来越多的证据表明金黄色葡萄球菌肠毒素与 CRS 发生发展过程密切相关在不同免疫类型的 CRS 患者中, SEs 可能不仅仅发挥超抗原的特性因此, 探讨 SEs 在 CRS 发生发展及病理变化过程中的具体作用机制, 明确 SEs 在不同免疫类型 CRS 中发挥的功能, 进而为 CRS 的预防及治疗提供更多的方案参考文献 : [1] ShiJB,FuQL,ZhangH,etal.Epidemiologyofchronicrhinosi 295 nusitis:resultsfromacros sectionalsurveyinsevenchinesecit ies[j].alergy,2015,70(5): [2] 夏占强. 超抗原 SE 金葡菌肠毒素的研究进展 [J]. 中国实用医药,2009,4(31): XiaZQ.ResearchprogresofsuperantigenSE Staphylococcusau reusenterotoxin[j].chinapracticalmedicine,2009,4(31): [3] WhiteJ,HermanA,PulenAM,etal.TheVbeta specificsupe rantigenstaphylococcalenterotoxinb:stimulationofmaturetcels andclonaldeletioninneonatalmice[j].cel,1989,56(1): [4] BachertC,GevaertP,HoltappelsG,etal.TotalandspecificIgE innasalpolypsisrelatedtolocaleosinophilicinflammation[j].j AlergyClinImmunol,2001,107(4): [5] FraserJ,ArcusV,KongP,etal.Superantigens powerfulmodifi ersoftheimmunesystem[j].molmedtoday,2000,6(3): [6] RelahanBL,JonesLA,KruisbeekAM,etal.Invivoinduction ofanergyinperipheralvbeta8+tcelsbystaphylococcalenter otoxinb[j].jexpmed,1990,172(4): [7] YangSB,LiTL,ChenX,etal.StaphylococcalenterotoxinB de rivedhaptenspromotesensitization[j].celmolimmunol,2013, 10(1): [8] SmithgarvinJE,KoretzkyGA,JordanMS.TCelActivation[J]. AnnuRevImmunol,2009,27(27): [9] KhalmuratovaR,LeeM,KimDW,etal.Inductionofnasalpol ypsusinghousedustmiteandstaphylococcalenterotoxinb in C57BL/6mice[J].AlergolImmunopathol(Madr),2016,44 (1): [10] KimDW,KhalmuratovaR,HurDG,etal.Staphylococcusaureus enterotoxinbcontributestoinductionofnasalpolypoidlesionsin analergicrhinosinusitismurinemodel[j].amjrhinolalergy, 2011,25(6): [11]GevaertP,Nouri AriaKT,WuH,etal.Localreceptorrevision andclasswitchingtoigeinchronicrhinosinusitiswithnasalpol yps[j].alergy,2014,68(7): [12]CalusL,DeryckeL,DulaersM,etal.IL 21isincreasedinna salpolyposisandafterstimulationwithstaphylococcusaureusente rotoxinb[j].intarchalergyimmunol,2017,174(3-4): [13]XuG,XiaJH,ZhouH,etal.Interleukin 6isesentialforStaph ylococcalexotoxinb inducedtregulatorycelinsuficiencyinna salpolyps.[j].clinexpalergy,2009,39(6): [14] ChoSN,SongCH,JinJ,etal.Roleofstaphylococcalenterotoxin BonthediferentiationofregulatoryTcelsinnasalpolyposis[J]. AmJRhinolAlergy,2014,28(1):e17-e24. [15] XieC,BrühlH,HeX,etal.SelectiveactivationofVH3A10+ rheumatoidfactorproducingbcelsbystaphylococcalenterotoxin D[J].IntImmunol,1995,7(3): [16]Domiati SaadR,LipskyPE.StaphylococcalenterotoxinAinduces survivalofvh3 expresinghumanbcelsbybindingtothevhre gionwithlowafinity[j].jimmunol,1998,161(3):1257-

5 中国耳鼻咽喉颅底外科杂志第 24 卷 [17] BarnesPJ.Intrinsicasthma:notsodiferentfrom alergicasthma butdrivenbysuperantigens[j].clinexpalergy,2009,39(8): [18]LarsonDA,HanJK.Microbiologyofsinusitis:doesalergyoren doscopicsinussurgeryafectthemicrobiologicflora[j].curopin OtolaryngolHeadNeckSurg,2011,19(3): [19]MawhorterSD,KazuraJW,BoomWH.Humaneosinophilsasan tigen presentingcels:relativeeficiencyforsuperantigen andanti gen inducedcd4+ T celproliferation[j].immunology,1994, 81(4): [20] GevaertE,ZhangN,KryskoO,etal.Extracelulareosinophilic trapsinasociationwithstaphylococcusaureusatthesiteofepi thelialbarierdefectsinpatientswithsevereairwayinflammation [J].JAlergyClinImmunol,2017,139(6): [21] MorshedM,YousefiS,St cklec,etal.thymicstromallympho poietinstimulatestheformationofeosinophilextracelulartraps [J].Alergy,2012,67(9): [22] ZhangY,GevaertE,LouH,etal.ChronicrhinosinusitisinAsia [J].JAlergyClinImmunol,2017,140(5): [23] 陈仁物, 王德云. 欧洲鼻窦炎和鼻息肉诊疗意见书 2012 版 : 鼻窦炎诊治更新与精要 [J]. 解放军医学杂志,2013,38(2): ChenRW,WangDY.EuropeanPositionPaperonRhinosinusitis andnasalpolyps2012:updatesandhighlightsondiagnosisand treatmentofrhinosinusitis[j].medicaljournalofchinesepeo ple sliberationarmy,2013,38(2): [24]BachertC,ZhangL,GevaertP.Curentandfuturetreatmentop tionsforadultchronicrhinosinusitis:focusonnasalpolyposis. [J].JAlergyClinImmunol,2015,136(6): [25] SamB,AndrewF,EdwardC,etal.Themicrobiomeofchronic rhinosinusitis:culture,moleculardiagnosticsandbiofilmdetection [J].BmcInfectiousDiseases,2013,13(1):210. [26]VanZT,GevaertP,WateletJB,etal.Staphylococcusaureuscol onizationandigeantibodyformationtoenterotoxinsisincreasedin nasalpolyposis[j].jalergyclinimmunol,2004,114(4): [27] 缪建良, 朱鲁平, 陆汉强, 等. 慢性鼻窦炎鼻息肉患者血清金黄色葡萄球菌肠毒素 IgE 抗体检测 [J]. 中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志,2010,18(6): MiaoJL,ZhuLP,LuHQ,etal.Measurementofserum specific IgEtoStaphylococcusaureusenterotoxinsinchronicrhinosinusitis withandwithoutnasalpolyps[j].chinesejournalofotorhinolar yngologyinintegrativemedicine,2010,18(6): [28]ZhangN,HoltappelsG,GevaertP,etal.Mucosaltisuepoly clonaligeisfunctionalinresponsetoalergenandseb[j].al lergy,2011,66(1): [29]KatotomichelakisM,TantilipikornP,HoltappelsG,etal.Inflam matorypaternsinupperairwaydiseaseinthesamegeographical areamaychangeovertime[j].am JRhinolAlergy,2013,27 (5): [30] ChengKJ,WangSQ,XuYY.DiferentrolesofStaphylococcus aureusenterotoxinindiferentsubtypesofnasalpolyps[j].exp TherMed,2017,13(1): [31]KimDW,EunKM,JinHR,etal.Prolongedalergenexposureis asociatedwithincreasedthymicstromallymphopoietinexpresion andth2 skewinginmousemodelsofchronicrhinosinusitis[j]. Laryngoscope,2016,126(8):E265-E272. [32] BachertC,GevaertP,HowarthP,etal.IgEtoStaphylococcus aureusenterotoxinsinserumisrelatedtoseverityofasthma[j].j AlergyClinImmunol,2003,111(5): [33]BachertC,VanSK,ZhangN,etal.SpecificIgEagainstStaphy lococcusaureusenterotoxins:anindependentriskfactorforasthma [J].JAlergyClinImmunol,2012,130(2): ( 收稿日期 : ) 296

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学 2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注 103357000912484 病理学与病理生理学 72 72 242 0 386 103357000912003 病理学与病理生理学 71 72 242 0 385 103357000911503 病理学与病理生理学 77 73 234 0 384 103357000911098