行业投资策略

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1 行业研究 Page 1 证券研究报告 深度报告 医药保健 一年该行业与沪深 300 走势比较 医药保健沪深 单抗行业专题研究 行业专题 拥抱蓝海, 风起 抗 林 超配 ( 维持评级 ) 2018 年 02 月 05 日 F/17 A/17 J/17 A/17 O/17 D/17 相关研究报告 : 行业经历寒冬, 来年预期回暖 :2017 年血制品批签发回顾 医药 2018 年 2 月投资策略 : 踏雪寻成长, 回首看龙头 医药行业快评 : 羟乙基淀粉替代打开白蛋白成长上限 年港股医药板块投资策略报告 : 强者恒强 - 掘金最具创新优势和长线价值的医药港股 行业重大事件快评 : 优化整顿医药市场, 打造 强产品, 重品质 时代 证券分析师 : 江维娜电话 : jiangwn@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码 :S 证券分析师 : 谢长雁电话 : xiecy@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码 :S 联系人 : 朱寒青电话 : zhuhanqing@guosen.com.cn 独立性声明 : 作者保证报告所采用的数据均来自合规渠 道, 分析逻辑基于本人的职业理解, 通过合 理判断并得出结论, 力求客观 公正, 其结 论不受其它任何第三方的授意 影响, 特此 声明 单抗药物研发风险低, 技术壁垒高 单抗类药物属于靶向大分子生物药, 适应症主要是肿瘤和自身免疫疾病, 疗效卓越 ; 与化 药相比, 单抗类药物研发风险低 成功率较高 ; 技术壁垒高, 规模化工艺培养和纯化质控 难度大 海外单抗药蓬勃发展 全球单抗市场规模约千亿美元, 经数十年发展后仍保持 10% 以上增速, 高于药物市场平均 增速, 全球药物市场销售额 top10 品种中单抗类药物占据半壁江山 单抗药物主要适应症 为肿瘤和自身免疫性疾病, 目前已成研发风口, 全球在研产品数量众多, 大部分处于临床 I/II 期, 美国是全球最大临床研究基地, 中国位列第三 PD-1/L1 药物 抗体 Fc 融合蛋白 药物等有广阔市场 双特异性抗体 ADC 抗体偶联药物尚处于探索阶段 单抗未来趋势在 于新靶位 新适应症 新用药方案 国内蓝海市场, 研发崛起 + 政策推动, 有望打开市场空间 国内单抗药物市场处于起步阶段, 企业快速成长, 目前国内用药与海外存在用药结构差异, 部分重磅产品面临专利悬崖, 生物类似药前景广阔, 进口替代尚未开始 中国单抗药物研 发迅速崛起, 热门靶点集中, 竞争激烈 随着政策推动, 部分药品进入医保谈判目录, 相 应产品未来市场有望放量 国内已涌现出一批产能和研发实力都可圈可点的企业, 并有部 分已开始在海外进行临床试验, 有望 出口转内销, 并有企业陆续授权国外 研发实力得 到国际认可 按靶点分析国内单抗药市场, 未来纳入医保的肿瘤用药市场规模可观 通过对 VEGF CD20 HER2 TNF-α PD-1/L1 等不同靶点的重点单抗药物市场规模测 算和竞争格局比较, 未来曲妥珠单抗和贝伐珠单抗的市场增量较大 竞争格局较好 融合 蛋白类药物肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白和康柏西普也将受益于医保覆盖打开市场增 量空间 PD-1/PD-L1 药物未来潜在空间巨大, 国内外正处于同一起跑线 风险提示 药物临床进展不及预期 ; 医保控费下产品降价幅度超过预期 ; 医保谈判落地政策不及预期 投资建议 : 关注研发进展快 产能规模领先的企业 建议关注 :1) 单抗药物临床布局较广 产能规模领先 3 年内或有产品上市的企业 : 复星 医药 ( SH) 三生制药 (1530.HK) 沃森生物 ( SZ);2) 国产 PD-1 龙头 企业 : 恒瑞医药 ( SH); 3) 拥有唯一国产眼科 VEGF 融合蛋白药物康柏西普的康 弘药业 ( SZ) 同时也可关注安科生物 海正药业 丽珠集团 华兰生物 科伦药 业等在单抗药物布局的公司 重点公司盈利预测及投资评级 公司 公司 投资 昨收盘 总市值 EPS PE 代码 名称 评级 ( 元 ) ( 百万元 ) 2017E 2018E 2017E 2018E 恒瑞医药 买入 , 三生制药 买入 , 安科生物 增持 , 资料来源 :Wind 国信证券经济研究所预测 注 : 三生制药市值和收盘价格以港元为单位

2 Page 2 投资摘要 关键结论与投资建议 单抗类药物属于靶向大分子生物药, 疗效卓越 ; 与化药相比, 单抗类药物研发风险低 成功率较高 ; 研发技术壁垒高, 规模化工艺培养和纯化质控难度大 全球单抗市场规模约千亿美元, 经过数十年发展后, 近五年复合增速约 11%, 仍高于医药行业平均增速 全球药物市场销售额 top10 品种中单抗类药物占据半壁江山 单抗药物适应症主要是肿瘤和自身免疫疾病, 目前已成研发风口, 全球在研产品数量众多, 大部分处于临床 I/II 期, 美国是全球最大临床研究基地, 中国位列第三 PD-1/L1 药物 抗体 Fc 融合蛋白药物等有广阔市场 双特异性抗体 ADC 抗体偶联药物尚处于探索阶段 单抗未来趋势在于新靶位 新适应症 新用药方案 国内单抗药物市场处于起步阶段, 企业快速成长, 目前国内用药与海外存在用药结构差异, 部分重磅产品面临专利悬崖, 生物类似药前景广阔, 进口替代尚未开始 中国单抗药物研发迅速崛起, 热门靶点集中, 竞争激烈 随着政策推动, 部分药品进入医保谈判目录, 相应产品未来市场有望放量 国内已涌现出一批产能和研发实力都可圈可点的企业, 并有部分已开始在海外进行临床试验, 有望 出口转内销, 并有企业陆续授权国外 研发实力得到国际认可 单抗靶点主要在 VEGF/VEGFR HER2 PD-1/PD-L1 CD20 TNF-α 等, 通过分别测算相应药物市场空间, 我们认为目前渗透率较低 患者群体广阔的药物未来市场空间较大, 其中曲妥珠单抗 贝伐珠单抗 TNF-α 抗体融合蛋白有望通过 以价换量 的方式实现销售额的迅速增长, 市场空间在 亿 国产单抗类似物则可通过价格优势和本土渠道优势抢占进口产品 30% 以上的市占率, 实现国产替代 结论 : 我们推荐关注单抗领域布局较广 临床进展位居前列 产能规模较大 未来三年内产品有望上市的企业 从品种来看, 贝伐珠单抗 曲妥珠单抗 PD-1 单抗 康柏西普和肿瘤坏死因子抗体受体融合蛋白药物市场空间较大, 相关企业有望受益 从研发管线和临床进展来看, 复星医药的复宏汉霖 三生制药的三生国健 沃森生物的嘉和生物 康弘药业属于国内单抗在研产品较多, 进展较快的 恒瑞医药是国内 PD-1 单抗药物研发进度最快的企业之一, 目前已有多个项目进入临床 III 期 安科生物 海正药业 华兰生物 丽珠集团 科伦药业等企业单抗药物布局也较广 核心假设或逻辑 第一, 医药行业改革政策持续落地, 医保谈判作为重要成果将有望迅速推进, 在各地得以顺利执行 在强有力的政策推动下, 单抗类药物的渗透率将迅速提升 ; 第二, 短期内由于价格下降, 整体市场将受影响, 但长期来看, 一方面单抗药物在现有患者中渗透率增长, 另一方面随着单抗药物的研发推进和适应症扩大, 整体市场空间将会增大 ; 第三, 国产第一批单抗企业已经迅速成长, 未来 2-3 年将会陆续有产品获批上市, 生物类似药空间巨大, 未来有望分享医保带来的红利空间 与市场预期不同之处 第一, 市场整体对谈判药物落地政策持有怀疑态度, 认为在医保控费的大前提下, 价格昂贵的单抗类药物难以真正实现医保覆盖 我们认为目前政府医改决心坚定, 虽然医保整体承压, 但医保目录内部品种改善将会为疗效更好的单抗

3 Page 3 类药物 腾笼换鸟, 目前已有部分省市下达相关政策推动谈判药物进入医保 第二, 市场认为国产单抗目前呈现扎堆热门药物的局势, 未来竞争格局不容乐观 我们通过品种分析发现, 虽然目前大品种药物在研管线数量众多, 但进度较快的企业数量并不多, 真正有实力的企业在研管线 临床进度和产能规模各方面都位居前列, 未来大浪淘沙始见金 股价变化的催化因素 第一, 药物临床进展顺利, 产品获批顺利 ; 第二, 谈判药物相关医保政策落地顺利 ; 核心假设或逻辑的主要风险 第一, 药物临床进展不及预期 ; 第二, 医保控费下产品降价幅度超过预期 ; 第三, 医保谈判落地政策不及预期

4 Page 4 内容目录 单抗类药物研发风险低, 技术壁垒高... 8 靶向明确, 研发风险小... 8 技术壁垒高, 规模化生产是关键... 9 海外单抗药蓬勃发展 单抗药蓬勃发展, 占全球销售 Top10 半壁江山 PD-1/PD-L1 药物有望开创下一个单抗时代 单抗类药物成研发风口 适应症以肿瘤和自身免疫疾病为主 抗体 Fc 融合蛋白药物市场前景广阔 双特异性抗体 ADC 抗体偶联药物尚处于探索阶段 未来研发趋势 : 新靶位 新适应症 新用药方案 国内蓝海, 蓄势待发 市场处于起步阶段, 企业快速成长 国内外用药代差明显, 进口替代尚未开始 面临专利悬崖, 生物类似药前景良好 单抗研发热门靶点集中, 内资企业研发实力渐显 内资企业海外临床拉开帷幕 按适应症各类单抗药物国内市场分析 政策推动国产化实现, 医保谈判成功以价换量 我国单抗产业化水平较低, 外包或是较佳解决途径 按靶点分析中国市场内的单抗药物 血管内皮生长因子 (VEGF) CD 人表皮生长因子受体 -2(HER2) 表皮生长因子受体 (EGFR) 肿瘤坏死因子 -α(tnf-α) PD-1/PD-L ADCs( 抗体偶联药物 ) 国产单抗药物市场空间汇总 国内布局单抗重点企业分析 复宏汉霖 ( 复星医药控股 71.34%) 三生国健 ( 三生制药 100% 控股子公司 ) 嘉和生物 ( 沃森生物控股 70.86%) 康弘药业 华兰基因 ( 华兰生物控股 40%) 华海药业 单抗研发公司情况梳理 单抗研发公司综合对比 投资建议 风险提示 附录 : 他山之石 海外单抗企业兴起之路 罗氏 并购基因泰克, 成单抗王者 Celltrion 从 CMO 到生物类似药龙头企业的进阶之路 Bioepis 生物类似药进军欧美... 64

5 Page 5 国信证券投资评级 分析师承诺 风险提示 证券投资咨询业务的说明... 66

6 Page 6 图表目录 图 1: 单抗药物发展里程碑... 8 图 2: 单抗与小分子药物临床成功率差异... 8 图 3: 单抗药物发展过程 图 4: 不同工艺累计现金流对比 图 5: 不同工艺年现金流对比 图 6: 单抗药物的工业化生产纯化流程示意图 图 7: 连续色谱处理示意图 图 8: 流加式单抗药物生产过程 图 9: 灌流式单抗药物生产过程 图 10: 流加法和灌流法上游工艺单位成本对比 图 11: 杂合式单抗药物生产过程 图 12: 三种发酵方式单位成本对比 ( 杂合式 < 流加式 < 灌流式 ) 图 13: 全球单抗市场销售额增长情况 图 14: 全球单抗药物新药获批情况 图 15: 全球单抗药物适应症 图 16: 全球单抗市场销售额增长情况 ( 单位 : 亿美元 ) 图 17:PD-1/L1 药物作用机制 图 18: 已上市 PD-1/L1 药物销售额 ( 单位 : 亿美元 ) 图 19: 全球单抗药临床研究阶段分布 图 20: 单抗临床研究全球分布 图 21:2017H1 各类单抗药物销售额占比 图 22:2017H1 各靶点单抗药物销售额占比 图 23: 依那西普临床疗效情况 图 24: 依那西普全球销售额 ( 单位 : 亿美元 ) 图 25: 阿柏西普全球销售额 ( 单位 : 亿美元 ) 图 26:ADC 药物市场销售额 ( 单位 : 百万美元 ) 图 27: 国内单抗药物销售规模 ( 单位 : 亿元 ) 图 28: 国内单抗生产企业和申报数量情况 图 29:Inflectra 上市后销售情况 ( 单位 : 百万美元 ) 图 30: 国内单抗研发药物靶点分布 图 31: 国内企业单抗药物在研数目 图 32: 国内样本医院抗肿瘤药物市场格局 图 33: 国内样本医院抗肿瘤单抗药物销售情况 ( 单位 : 亿元 ) 图 34: 国内样本医院自身免疫疾病单抗药物销售情况 ( 单位 : 亿元 ) 图 35: 国内自身免疫疾病融合蛋白药物销售情况 ( 单位 : 亿元 ) 图 36: 国际竞争中, 中国生物制药行业最迫切改进因素调查结果 图 37: 哺乳动物细胞产能趋势预测 图 38:PD-1/PD-L1 药物潜在市场规模 ( 单位 : 亿元 ) 图 39: 基因泰克收购历程 图 40: 罗氏单抗药物销售情况 ( 单位 : 亿瑞士法郎 ) 图 41: 罗氏单抗药物细分品类销售情况 ( 单位 : 亿瑞士法郎 ) 图 42: 罗氏药物板块研发投入 ( 单位 : 亿瑞士法郎 ) 图 43: 罗氏在研管线分布 图 44:Celltrion 公司发展史 图 45:Celltrion 公司全球合作伙伴 表 1: 单抗与小分子药物区别... 9 表 2: 单抗类药物分类... 9 表 3: 全球哺乳动物细胞产能排名 表 4: 不同配置反应器规模成本 NPV 计算 表 5:2016 年全球销售额 TOP 药物品种 表 6:EvaluatePharma 预测未来全球药物销售 TOP 表 7: 已上市 PD-1/PD-L1 抗体药物 表 8: 已上市抗肿瘤类单抗药物 表 9: 已上市自身免疫疾病类单抗药物 表 10: 已上市 Fc 融合蛋白类药物... 24

7 Page 7 表 11:2017 年底已上市双特异性抗体药物 表 12: 已上市 ADC 抗体偶联药物 表 13: 国内获批单抗药物一览表 表 14: 单抗类药物专利到期时间 表 15: 欧美已上市单抗类似物药物 表 16: 海外单抗药物临床布局 表 17: 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白类药物中标价格对比 表 18: 近年来单抗类药物发展相关政策 表 19: 单抗类药物价格谈判情况 表 20: 单抗类药物 CRO 企业汇总 表 21: 单抗类药物 CMO 企业汇总 表 22:VEGF 靶点主要单抗类药物 表 23: 贝伐珠单抗年治疗费用计算 表 24: 贝伐珠单抗市场空间测算 表 25:VEGF 眼科用药年治疗费用计算 表 26:VEGF 靶位眼科用药市场空间测算 表 27:VEGF 单抗药物竞争格局 表 28: 利妥昔单抗治疗费用计算 表 29: 利妥昔单抗市场空间测算 表 30:CD20 类单抗国内在研情况 表 31: 曲妥珠单抗治疗费用计算 表 32: 曲妥珠单抗市场空间测算 表 33:HER2 类单抗国内在研情况 表 34:EGFR 类单抗国内在研情况 表 35:TNF-α 药物对比 表 36: 各类 TNF-α 药物年治疗费用计算对比 表 37: 各类 TNF-α 药物年治疗费用计算对比 表 38:TNF-α 类单抗药物国内在研情况 表 39:PD-1/PD-L1 单抗市场空间 表 40:PD-1/PD-L1 单抗药物国内临床布局 表 41: 欧美已上市单抗类似物药物 表 42: 国产 PD-1 单抗药物临床数据对比 表 43: 国内 ADC 抗体药物在研情况 表 44: 重点单抗类产品国产替代空间测算 表 45: 复宏汉霖单抗药物在研管线 表 46: 复宏汉霖单抗药物潜在空间 表 47: 三生国健单抗药物在研管线 表 48: 三生国健单抗药物潜在空间 表 49: 嘉和生物单抗药物在研管线 表 50: 嘉和生物单抗药物潜在空间 表 51: 康弘药业单抗药物在研管线 表 52: 华兰基因单抗药物在研管线 表 53: 华海药业单抗药物在研管线 表 54: 上市公司重点单抗类药物布局情况 表 55: 单抗研发重点公司综合对比 表 56: 罗氏目前主要单抗药物产品 表 57: 罗氏 PD-L1 药物临床试验情况 表 58:Celltrion 公司药物临床试验情况 表 59:Bioepis 公司生物类似药批准进展... 65

8 Page 8 单抗类药物研发风险低, 技术壁垒高 靶向明确, 研发风险小 抗原是指能激发有机体产生特异性反应的物质, 其表面一般有多种特异的分子结构, 被称为抗原表位 有机体的 B 细胞识别特定的表位后可产生能与抗原特异结合的免疫球蛋白分子 抗体 一般不同基因型的 B 细胞识别不同的抗原表位从而产生不同类型的抗体 单克隆抗体是指由单一 B 细胞克隆产生的高度均一 仅识别某一特定抗原表位的抗体 单克隆抗体技术起源于 1975 年的杂交瘤技术, 它使大量制备均一的单抗成为可能, 但由于人抗鼠抗体反应, 单抗类药物发展缓慢 直至 20 世纪末 21 世纪初, 基因工程技术的发展使得抗体人源化逐渐实现, 单抗药物得以迅速发展 图 1: 单抗药物发展里程碑 资料来源 : 国信证券经济研究所整理 靶向明确, 毒副反应低 单抗类药物作为靶向治疗药物, 能针对特定靶点进行精准治疗, 一般通过与细胞膜表面受体分子特异性结合从而达到治疗疾病的目的, 而这些靶点一般只在病变细胞表面存在, 健康细胞很少表达或者不表达 研发风险小 化学新药前期研发较为盲目和困难, 根据 Harris Walliams Middle Market 数据统计, 平均每 5000~10000 个化合物中只有 1 个新药可以成功上市, 而只有 30% 的药物能收回成本 抗体类药物前期研发较为清晰明了, 只需锁定病变细胞的特异性抗原表位, 即可进行下一步的单抗研发, 因此单抗类药物的前期临床开发风险较低 图 2: 单抗与小分子药物临床成功率差异 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 小分子化药 单抗 86.80% 76.10% 52.70% 39.80% 20.10% 14.10% 7.60% 11.60% I 期到 II 期 II 期到 III 期 III 期到 NDA NDA 到获批上市 资料来源 : Nature Biotechnology 国信证券经济研究所整理

9 Page 9 作为靶向药物, 单抗类药物属于大分子蛋白, 与小分子靶向药物异同点主要表现为以下几点 : 1. 单抗类药物分子量较大, 结构复杂, 绝大多数抗体只能对位于细胞膜表面及分泌出来的分子发挥作用, 反应发生于细胞外侧, 对于细胞内的分子很难产生功效 小分子靶向药物可以进入细胞内部发生反应, 较为灵活是其优势 2. 单抗类药物涉及的抗体靶点数量相对较少, 特异性结合能力也相对较强 而小分子药物的靶点选择也更加丰富, 药物本身分子量较小, 一般通过静电力结合, 因此结合力较低 表 1: 单抗与小分子药物区别 项目小分子化药单抗 分子量小大,~150KD 靶点数量多较少 研发难度大相对较小 反应类型静电力吸附蛋白间相互作用 特异性结合能力弱强 反应位置细胞膜和细胞内细胞膜表面 资料来源 : 国信证券经济研究所整理 如下表所示, 单抗类药物的发展主要经历了四个阶段, 分别为鼠源性单克隆抗体 人鼠嵌合单克隆抗体 人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体 表 2: 单抗类药物分类 项目鼠源性单克隆抗体人鼠嵌合单克隆抗体人源化单克隆抗体全人源单克隆抗体 抗体结构 英文名后缀 -momab -ximab -zumab -mumab 中文名后缀 - 莫单抗 - 昔单抗 - 珠 / 组单抗 - 木单抗 核心技术 腹水法 / 杂交瘤细胞体外培养 用人恒定区取代小鼠的恒定 小鼠抗体中与抗原直接接触 噬菌体抗体库技术 / 人源性抗 法 区, 保留鼠单抗的可变区序 的 (CDR ) 片段与人的抗体 体转基因小鼠技术 列 框架嫁接 免疫原性大中小无 人源化程度 0% 60%~70% >90% 100% 首个产品上市时间 代表产品 Orthoclone-OKT3 Rituxan 资料来源 : 中国生物工程杂志 国信证券经济研究所整理 ( 利妥昔单抗 ) Herceptin ( 曲妥珠单抗 ) Humira ( 阿达木单抗 ) 技术壁垒高, 规模化生产是关键 技术壁垒高, 工艺质控难度大 目前国际药企对于一个单抗的投资成本都在 1 亿美元以上 单抗类药物的生产主要包括细胞系构建 规模化工艺培养以及纯化质控三个关键技术环节

10 Page 10 图 3: 单抗药物发展过程 资料来源 : 中国生物工程杂志 国信证券经济研究所整理 细胞系构建 用于抗体药物生产的细胞系需具备以下特性 : 生长特性良好, 无血清悬浮培养密度高 ; 异源蛋白表达能力强, 具备正确的翻译后修饰能力 ; 宿主及重组细胞系遗传背景清晰 表型稳定 目前海内外细胞系表达水平差距较大, 国际上用于抗体生产的工程细胞系表达水平可达 20~70 PCD(pg/cell/day), 而我国细胞系的表达水平目前低于国际水平, 不足 20 PCD 规模化培养 国外发达国家药企单个发酵罐规模在 10000L 以上, 甚至达 20000L, 容积产率一般可达 5~10g/L, 而国内生物反应器规模普遍不超过 2000L, 容积产率低于 5g/L 根据 BioProcess Technology Consultants 调查数据显示, 目前海外大型生物药企业总产能均在 10 万升以上, 其中罗氏目前拥有 67 万升的产能规模, 随着其单抗药物陆续上市,2021 年其产能规模预计有望超过 90 万升 随着生产规模不断扩大, 单抗平均成本呈现下降趋势, 单抗类企业中大型企业和 CMO 企业在生产上成本优势更为明显 表 3: 全球哺乳动物细胞产能排名 排名公司 2016 年总产能 ( 万升 ) 2021 年总产能 ( 万升 ) 1 罗氏 Lonza 强生 赛诺菲 BI 安进 百健 辉瑞 Celltrion 礼来 三星 BMS 诺华 其他 资料来源 : American Pharmaceutical Review 国信证券经济研究所整理 一次性生物反应器技术自诞生以来, 一直倍受欢迎 一次性反应器一般不超过 2000L, 占地面积小, 因而使厂房设计更加灵活, 同时也免去清洗和灭菌等相关程序, 有效降低成本 从投资和回报的现金流角度来分析, 使用多个一次性发酵罐的前期投资和后期回报均远优于使用大规模的传统不锈钢发酵罐 通过进一步计算和比较发现, 使用多个一次性发酵罐的成本和资产回报率远高于使

11 Page 11 用单个大型不锈钢发酵罐 ( 分别是下表中配置 4 配置 1) 图 4: 不同工艺累计现金流对比 图 5: 不同工艺年现金流对比 资料来源 : BioProcess International 国信证券经济研究所整理 资料来源 : BioProcess International 国信证券经济研究所整理 表 4: 不同配置反应器规模成本 NPV 计算 配置 1 配置 2 配置 3 配置 4 配置 5 类型不锈钢一次性一次性一次性一次性 发酵罐 1*6,000L 6*1,000L 6*1,000L 3*2,000L 3*2,000L 收获罐 1*6,000L 3*3,000L 2*2,000L 3*6,000L 1*2,000L 年总批次 产量 (kg/year) 总投入 ( 百万美元 ) 单位成本 ($/g) 资本支出 ($/g) 材料费用 ($/g) 耗费 ($/g) 人工成本 ($/g) NPV(10 年,r=15%) 19,768,046 30,796,762 31,745,886 46,356,828 37,616,706 总成本 55,407,224 36,348,851 33,894,697 34,924,008 30,196,598 ROI 35% 83% 92% 130% 122% 盈亏平衡点 (2014 年开始投资 ) 资料来源 : BioProcess International 国信证券经济研究所整理 纯化质控 图 6: 单抗药物的工业化生产纯化流程示意图 根据终产品纯度 杂质含量的严格要求, 单抗目前采用三步纯化策略 : 粗纯 ( 样品捕获 ) 中度纯化和精细纯化 目前, 约 70-80% 的抗体纯化使用 Protein A Protein G 亲和层析, 一步纯化可使蛋白纯度达 95% 以上 随着产业上游培养规模 抗体产率的提高, 下游纯化环节的处理能力成为限制产能的瓶颈 由于平均每增加一个纯化步骤产品得率将会下降, 因而在保证纯度的同时尽可能提高得率也考验着生产商的技术水平 而生产成本也逐渐向下游移动, 目前抗体纯化环节介质占整体生产成本 70% 以上 提升抗体纯化技术水平将提高生产效率, 大幅增强企业的竞争力 资料来源 : 国信证券经济研究所整理

12 Page 12 目前下游处理工艺也有一些新的技术涌现, 以提高生产率 比如连续生物处理, ( 通常指综合连续上游灌注和下游操作 ), 以及大规模使用非色谱技术, 从而减少对于色谱技术的依赖, 提高生产能力 图 7: 连续色谱处理示意图 资料来源 : Bioengineering and Translational Medicine 国信证券经济研究所整理 另外, 在抗体药物研发过程中, 质控也非常重要, 细胞株构建 细胞工艺开发 纯化和制剂等各环节都需要严格检测, 以保证产品质量满足要求 目前按照上游细胞培养方法的不同, 生产工艺主要包括流加式 (Fed-batch) 连续灌流式 (Continuously operated) 和杂合式 (Hybrid) 三种 : 1) 流加式 根据细胞对营养物质的需求连续流加浓缩营养物, 整个发酵过程一次性完成, 后期经过多道工艺进行下游纯化 发酵和 DSP1 程序是工艺的上游部分, 发酵罐可分为多用途不锈钢发酵罐 (>2000L) 和一次性发酵罐 ( 2000L), 总体而言, 发酵大致需要 14 天的时间

13 Page 13 图 8: 流加式单抗药物生产过程 资料来源 : Chemical Engineering Science 国信证券经济研究所整理 2) 连续灌流式 在细胞增长和产物形成过程中不断地将部分条件培养基取出, 并灌注新的培养基 灌流式发酵罐一般规模较小, 多个操作可同时进行, 但需要消耗大量培养基, 且人工成本较大, 目前使用较少

14 Page 14 图 9: 灌流式单抗药物生产过程 资料来源 : Chemical Engineering Science 国信证券经济研究所整理 流加式产能取决于发酵罐的尺寸, 而灌流式产能扩大伴随人工和物料成本增加 从下图可以看出, 随着单抗产量的上升, 上游培养单位成本迅速下降, 同等培养规模下, 流加式相较灌流式培养成本更低 图 10: 流加法和灌流法上游工艺单位成本对比 资料来源 : Chemical Engineering Science 国信证券经济研究所整理

15 Page 15 3) 杂合式 将流加式的上游一次性发酵工艺和灌流式的下游纯化工艺相结合 从方法上来说, 杂合法兼顾了两种方法的优势, 从而提高生产速度, 降低单位生产成本 但目前杂合法尚有诸多技术限制因素, 尚未完全实现大规模生产, 未来有望得到高速发展 图 11: 杂合式单抗药物生产过程 资料来源 : Chemical Engineering Science 国信证券经济研究所整理 图 12: 三种发酵方式单位成本对比 ( 杂合式 < 流加式 < 灌流式 ) 资料来源 : Chemical Engineering Science 国信证券经济研究所整理

16 Page 16 图 13: 全球单抗市场销售额增长情况 海外单抗药蓬勃发展 单抗药蓬勃发展, 占全球销售 Top10 半壁江山 根据 EvaluatePharma 数据统计,1997 年至 2015 年, 全球单抗行业一直保持较高增速,1997 年单抗药销售额仅 3.1 亿美元, 而到 2015 年全球销售额已达 亿美元 其中 21 世纪初由于重磅产品陆续上市, 单抗药增速高于 20%, 2008 年后行业增速逐渐放缓, 五年复合增长率 11.42%, 但仍高于全球医药行业 5%-6% 的增速水平 销售额 ( 亿美元 ) 同比增长率 180% % 160% % % % 100% % 66.7% % 50.0% 50.0% 45.6% % 28.8% 41.9% 40% 33.3% % 24.6% % 7.6% 13.9% 17.0% 20% 11.8% 7.1%0% 资料来源 : EvaluatePharma 国信证券经济研究所整理 图 14: 全球单抗药物新药获批情况 截止 2017 年, 全球已上市 73 个单抗药物 ( 不包括 Fc 融合蛋白药物, 包括 5 个撤市药物 ), 单抗类药获批主要分为三个阶段 : 1) 年, 由于免疫原性导致严重副作用, 单抗类药物获批较少, 其中主要为鼠源单抗药物 2) 年, 随着人源化和全人源技术的产生, 单抗药发展壁垒逐渐消除, 单抗药上市品种逐渐增多, 基本每年都有 1-4 个单抗药物获批上市 3) 2014 年至今, 随着单抗技术的日益成熟和细胞工程技术水平的提高, 前期研发布局陆续获得成果, 单抗药物获批数量迅速上升, 每年有 7 个以上新药获批 12 获批数量 资料来源 : FDA EMA EvaluatePharm 国信证券经济研究所整理 注 : 统计不包括生物类似药

17 Page 17 从适应症分布看, 以患者基数大 疾病机理研究成熟的癌症 ( 包括血液系统癌症和非血液系统癌症 ) 和免疫疾病 ( 包括自身免疫疾病和外因导致的炎症 ) 为主, 针对这两个疾病领域的抗体共有 60 个, 占总数的 82.2%; 感染 心血管疾病也有涉及, 共有 7 个抗体 ; 另有 6 个抗体用于治疗骨科疾病 眼科疾病 罕见病等 未来随着基础研究的深入 临床试验的突破等, 单克隆抗体药物对癌症和免疫疾病以外其他领域的渗透会越来越多 图 15: 全球单抗药物适应症 6, 其他 3, 心脑血管 4, 感染 34, 癌症 26, 免疫疾病 资料来源 : FDA EMA EvaluatePharm 国信证券经济研究所整理 注 : 统计不包括生物类似药 全球药物市场销售额 top10 单抗类药物占半壁江山 一共有 5 个单抗药物和 1 个单抗融合蛋白药物进入 2016 年榜单, 销售额均在 60 亿美元以上, 其中阿达木单抗以 165 亿美元的销售额位居第一 表 5:2016 年全球销售额 TOP 药物品种 排名商品名通用名公司类型 1 Humira 阿达木单抗艾伯维单抗 Enbrel 依那西普安进 & 辉瑞融合蛋白 Harvoni 索非布韦 / 雷迪帕维吉利德小分子药 Remicade 英夫利昔单抗 MSD 单抗 Rituxan 利妥昔单抗罗氏单抗 Revlimid 来那度胺新基小分子药 Avastin 贝伐珠单抗罗氏单抗 Herceptin 曲妥珠单抗罗氏单抗 Lantus 甘精胰岛素赛诺菲胰岛素类似物 Prevnar 肺炎链球菌疫苗辉瑞疫苗 资料来源 : EvaluatePharma 国信证券经济研究所整理 2016 年销售额 ( 亿美元 ) 销售额前五单抗药均维持较平稳增长 阿达木单抗由于良好的治疗效果和全人源优势, 力压相同靶位的英夫利昔单抗并保持稳定增速 总体来看, 虽然五大单抗产品均上市较长时间, 面临专利过期风险, 但由于单抗药生产技术壁垒高, 仿制药威胁相对较小, 霸主地位仍能保持一段时间

18 Page 18 图 16: 全球单抗市场销售额增长情况 ( 单位 : 亿美元 ) 阿达木单抗英夫利昔单抗利妥昔单抗贝伐珠单抗曲妥珠单抗资料来源 : EvaluatePharma 国信证券经济研究所整理 表 6:EvaluatePharma 预测未来全球药物销售 TOP20 排名商品名通用名公司类型 未来 5 年单抗药物仍将保持较高市场竞争力 根据 EvaluatePharma 预测, 阿达木单抗 2022 年仍将维持龙头地位, 而英夫利昔单抗 利妥昔单抗 贝伐珠单抗和曲妥珠单抗由于激烈的市场竞争和生物类似药陆续上市而逐渐失去市场竞争力 以 PD-1 为靶点的单抗药物 Opdivo 和 Keytruda 则将凭借良好的治疗效果和多适应带来的广阔市场空间迅速放量, 销售额有望逼近 100 亿美元 2016 年销售额 ( 亿美元 ) 2022 年预测销售额 ( 亿美元 ) 1 Humira Adalimumab 阿达木单抗 艾伯维 单抗 % 2 Revlimid Lenalidomide 来那度胺 新基 小分子药 % 3 Opdivo Nivolumab 纳武单抗 BMS 单抗 % 4 Keytruda Pembrolizumab 派姆单抗 MSD 单抗 % 5 Eliquis Apixaban 阿哌沙班 BMS 小分子药 % 6 Xarelto Rivaroxaban 利伐沙班 拜耳 & 杨森 小分子药 % 7 Imbruvica Ibrutinib 依鲁替尼 艾伯维 & 杨森 小分子药 % 8 Eylea Afilibercept 阿柏西普 再生元 & 拜耳 融合蛋白 % 9 Ibrance Palbociclib 帕博西尼 辉瑞 小分子药 % 10 Januvia/ Sitagliptin Phosphate Janumet 西格列汀 MSD 小分子药 % 11 Darzalex Daratumumab MSD 单抗 % 12 Prevnar 13 Pneumococcal Vaccine 辉瑞 疫苗 % 13 Prolia/ Denosumab Xgeva 地诺单抗 安进 单抗 % Abacavir Sulfate ; 14 Triumeq Dolutegravir GSK 小分子药 % Sodium;Lamivudine 15 Enbrel Etanercept 依那西普 安进 & 辉瑞 融合蛋白 % 16 Perjeta Pertuzumab 帕妥珠单抗 罗氏 单抗 % 17 Dupixent Dupilumab 赛诺菲 单抗 Tecentriq Atezolizumab 罗氏 单抗 % 19 Xtandi Enzalutamide 恩杂鲁胺 安斯泰来 小分子药 % 20 Stelara Ustekinumab 杨森 单抗 % 资料来源 : EvaluatePharma 国信证券经济研究所整理 CAGR

19 Page 19 PD-1/PD-L1 药物有望开创下一个单抗时代 PD-1 是一类程序化死亡因子, 主要位于免疫细胞 T 细胞表面的受体蛋白,PD-L1 是程序性死亡受体 - 配体 1, 在 20%~50% 的肿瘤细胞中表达, PD-1 与 PD-L1 结合, 肿瘤细胞表面 PD-L1 可以传导抑制性的信号, 减低 T 细胞的增生, 从而避免肿瘤细胞被人体免疫系统识别 PD-1/L1 单抗药物可以通过竞争性结合 PD-1 受体或 PD-L1 从而恢复 T 细胞对肿瘤细胞的识别, 并消灭肿瘤细胞 图 17:PD-1/L1 药物作用机制 资料来源 : 解螺旋 国信证券经济研究所整理 表 7: 已上市 PD-1/PD-L1 抗体药物 目前全球市场共有 5 款 PD-1/L1 药物获批上市, 其中 BMS 的 Opdivo 和 MSD 的 Keytruda 上市时间较早, 均在 2014 年, 而另外三款药物都在 2016 年以后上市 药品名称通用名公司适应症 FDA 获批时间 Opdivo Nivolumab BMS/ 小野 黑色素瘤 非小细胞肺癌 肾细胞癌 经典霍奇金淋巴瘤 头颈部鳞状细胞癌 尿路上皮癌 高度微卫星不稳定性或错配修复缺陷直肠癌 肝细胞癌 Keytruda Pembrolizumab MSD 黑色素瘤 非小细胞肺癌 头颈部鳞状细胞癌 经典霍奇金淋巴瘤 尿路上皮癌 高度微卫星不稳定性或错配修复缺陷直肠癌 胃或胃食管交界腺癌 Tecentriq Atezolizumab 罗氏 非小细胞肺癌 尿路上皮癌 Bavencio Avelumab 辉瑞 /MSD 转移性梅克尔细胞癌 尿路上皮癌 Imfinzi Durvalumab 阿斯利康尿路上皮癌 资料来源 : FDA 国信证券经济研究所整理 PD-1/PD-L1 药物属于肿瘤免疫治疗, 目前在多种肿瘤治疗中均表现出良好临床应答率 从获批适应症来看, 默沙东的 Keytruda 和 BMS 的 Opdivo 均表现出广谱抗肿瘤性, 分别获批了 8 种和 7 种适应症, 其销售额也随着适应症增加迅速提升 Opdivo2016 年全球销售额已达 47 亿美元, 未来有望超百亿美元, Keytruda 销售额也增长迅速

20 Page 20 图 18: 已上市 PD-1/L1 药物销售额 ( 单位 : 亿美元 ) 50 Opdivo Keytruda Tecentriq H1 资料来源 : 公司年报 国信证券经济研究所整理及估算注 :opdivo 销售额根据 BMS 和 ONO Pharm 两公司报表估算 PD-1/L1 药物主要用于非一线治疗, 临床研发风险仍比较高 目前 PD-1/PD-L1 药物仍处于临床研究观察阶段,Clinical Trials 登记在册的 PD-1/L1 相关临床试验已超 400 个 治疗方案主要为二线 三线方案, 一线治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤的临床试验也在进行中 对于 PD-1/L1 药物仍需结合其临床进展, 谨慎评估其有效性和安全性 同时联合用药将成为单抗未来的主要用药趋势 单抗类药物成研发风口 单抗药物已成药企研发风口, 全球在研单抗数量众多 Clinical Trials 登记在册的临床研究如下图所示, 大部分单抗药物处于临床早期阶段, 分别有 528 和 702 个项目处于临床 I 期 II 期, 进入 III 期的单抗药数量 176 个, 相对较少 由单抗药物研发周期 6~10 年看, 未来 10 年将有较多单抗药物陆续获批上市 图 19: 全球单抗药临床研究阶段分布 资料来源 : Clinical Trials 国信证券经济研究所整理 美国是单抗药物临床研究主要基地, 中国位列第三 美国本土目前共有 942 个临床在研项目, 欧洲紧随其后有 285 个在研项目 中国包括台湾和香港在内, 目前共有 93 个在研项目, 是全球主要单抗药物临床研究基地之一

21 Page 21 图 20: 单抗临床研究全球分布 资料来源 : Clinical Trials 国信证券经济研究所整理 适应症以肿瘤和自身免疫疾病为主 适应症主要为肿瘤和自身免疫疾病 从销售额占比来看, 肿瘤和自身免疫疾病分别占比为 40% 38% 除癌症 自身免疫病适应症以外, 神经系统疾病集中在阿尔茨海默症 偏头痛和多发性硬化症等适应症, 眼病主要适应症为湿性年龄性眼底黄斑病变等, 抗病毒感染抗体适应症包括 HIV 感染和 RSV 感染等, 呼吸系统疾病主要包括哮喘等 图 21:2017H1 各类单抗药物销售额占比 呼吸系统 3% 神经系统 3% 罕见病 3% 眼科 3% 骨质疏松 2% 其他 8% 肿瘤 40% 自身免疫疾病 38% 资料来源 : Clinical Trials 国信证券经济研究所整理 以肿瘤为适应症的单抗药物此类药物主要作用分为激活内源免疫系统消灭癌细胞和抑制肿瘤细胞生长增殖两类 前者主要靶点为 PD-1 PD-L1 CD20 等, 其药物通过解除癌细胞对免疫细胞的抑制作用从而达到杀伤癌细胞的目的, 后者靶点主要为 EGFR HER2 VEGF 等, 其药物通过阻止癌细胞生长或阻止供应癌细胞养分的血管生长从而达到消灭肿瘤细胞的目的 与其他类型抗肿瘤药物相比, 单抗类肿瘤药物具有以下临床优势 : (1) 靶向治疗, 精确锁定癌变细胞并选择性地攻击或抑制肿瘤细胞生长, 从而治疗目的 ; (2) 有效延长肿瘤患者生存时间 ;

22 Page 22 表 8: 已上市抗肿瘤类单抗药物 (3) 相对副作用更小 靶点商品名通用名公司适应症 VEGF HER2 EGFR PD-L1 PD-1 GD2 CD20 CD52 CD38 CD33 CD319 CD30 CD22 Avastin Cyramza Perjeta Herceptin Kadcyla Erbitux 泰欣生 Vectibix Portrazza Bevacizumab 贝伐珠单抗 Ramucirumab 雷莫芦单抗 Pertuzumab 帕妥珠单抗 Trastuzumab 曲妥珠单抗 Ado-trastuzumab Emtansine Cetuximab 西妥昔单抗 Nimotuzumab 尼妥珠单抗 Panitumumab 帕尼单抗 Necitumumab 耐昔妥珠单抗 目前单抗类抗肿瘤靶向药物中 重磅炸弹 主要为利妥昔单抗 曲妥珠单抗和西妥昔单抗, 同时 PD-1 类单抗因为适应症广泛, 疗效卓越, 市场竞争力强劲, 未来前景广阔 罗氏 结直肠癌 非鳞非小细胞肺癌 恶性胶质瘤 肾细胞癌 宫颈癌 卵巢癌 FDA 获批时间 礼来胃癌或胃食管交界处腺癌 非小细胞肺癌 结直肠癌 罗氏乳腺癌 罗氏乳腺癌 胃癌或胃食管交界处腺癌 罗氏乳腺癌 ImClone 结直肠癌 头颈癌 百泰生物 鼻咽癌 中国 : 2008 安进结直肠癌 礼来鳞状非小细胞肺癌 2015 / Tecentriq Atezolizumab 罗氏非小细胞肺癌 尿路上皮癌 2016 / Bavenclo Avelumab 辉瑞 & 默克转移性梅克尔细胞癌 尿路上皮癌 2017 / Imfinzi Durvalumab 阿斯利康 尿路上皮癌 2017 / Nivolumab 黑色素瘤 非小细胞肺癌 肾细胞癌 经典霍奇金淋巴 Opdivo BMS 瘤 头颈部鳞状细胞癌 尿路上皮癌 高度微卫星不稳 纳武单抗定性或错配修复缺陷直肠癌 肝细胞癌 Pembrolizumab 黑色素瘤 非小细胞肺癌 头颈部鳞状细胞癌 经典霍 Keytruda MSD 奇金淋巴瘤 尿路上皮癌 高度微卫星不稳定性或错配 派姆单抗修复缺陷直肠癌 胃或胃食管交界腺癌 Unituxin Dinutuximab United Therapeutics 高风险神经母细胞瘤 Lexigen Dinutuximab beta EUSA Pharma 神经母细胞瘤 EMA:201 7 / Rituxan Rituximab 非霍奇金氏淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白血病 类风湿性罗氏利妥昔单抗关节炎 肉芽肿病 Ibritumomab Zevalin Tiuxetan IDEC 非霍奇金氏淋巴瘤 替依莫单抗 Arzerra Ofatumumab 奥法木单抗 GSK 慢性淋巴细胞白血病 Gazyva Obinutuzumab 罗氏慢性淋巴细胞性白血病 淋巴瘤 Campath Darzalex Mylotarg Empliciti Adcetris Besponsa Alemtuzumab 阿仑单抗 Daratumumab 达雷木单抗 Gemtuzumab Ozogamicin 吉妥单抗 Genzyme 慢性淋巴细胞性白血病 2001 / 杨森多发性骨髓瘤 2015 / 辉瑞 急性骨髓性白血病 2017 (2000 年上市后撤市 ) Elotuzumab 埃罗妥珠单抗 BMS & 艾伯维 多发性骨髓瘤 2015 / Brentuximab vedotin 武田 霍奇金淋巴瘤 系统间变性大细胞淋巴瘤 蕈样肉芽肿 本妥昔单抗 Inotuzumab Ozogamicin 辉瑞 急性淋巴细胞白血病 2017 / 奥英妥珠单抗 CD19/ Blincyto Blinatumomab 安进急性淋巴细胞白血病 年销售额 ( 亿美元 ) / /

23 Page 23 CD3 博纳吐单抗 CCR4 Poteligeo Mogamulizuma 协和发酵麒麟细胞淋巴瘤 / 白血病 CTLA-4 Yervoy Ipilimumab 伊匹单抗 资料来源 : FDA EvaluatePharma 国信证券经济研究所整理 日本 : 2015 BMS 黑色素瘤 以自身免疫性疾病为适应症的单抗药物 单抗类药物中从药物靶点看,TNF-α 是其中最成功的, 此类单抗类药物销售额占比达 31%, 此类药物靶点目前对应的药物主要是自身免疫类药物, 相应药物英夫利昔单抗 阿达木单抗销售额均进入全球前十强 图 22:2017H1 各靶点单抗药物销售额占比 / EGFR 2% IL-17/IL-17R 2% α4β7 2% IgE 3% C5 3% IL-12/IL-23 4% PANKL 4% CD20 8% PD1/PDL1 9% 其他 11% TNF-α 31% HER2 10% VEGF/VEGF R 11% 资料来源 : Clinical Trials 国信证券经济研究所整理 在自身免疫疾病类单抗中, 除 TNF-α 靶点外,IL-6 IL-17 等调节炎症性反应的细胞因子靶点也颇受欢迎 表 9: 已上市自身免疫疾病类单抗药物 靶点商品名通用名公司适应症 FDA 获批时间 2016 年销售额 ( 亿美元 ) Remicade Infliximab 英夫利昔单抗 杨森 类风湿关节炎 克罗恩病 强直性脊柱炎 银屑病 银屑病关节炎 溃疡性结肠炎 TNFα Humira Adalimumab 阿达木单抗 艾伯维 类风湿样关节炎 强直性脊柱炎 克罗恩病 银屑病 幼年特发性关节炎 银屑病关节炎 溃疡性结肠炎 皮肤化脓性汗腺炎 葡萄膜炎 Simponi Golimumab 戈利木单抗 杨森 类风湿性关节炎 银屑病关节炎 强直性脊柱炎 溃疡性结肠炎 Cimzia Certolizumab Pegol 赛妥珠单抗 UCB 克罗恩 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 银屑病关节炎 IL-6 Actemra Tocilizumab 托利珠单抗 罗氏 类风湿性关节炎 巨细胞动脉炎 幼年特发性关节炎 细胞因子释放综合症 Kevzara Sarilumab 赛诺菲 & 再生元类风湿性关节炎 2017 / Taltz Ixekizumab 艾克司单抗 礼来银屑病 银屑病关节炎 2016 / IL-17 Cosentyx Secukinumab 苏金单抗 诺华银屑病 强直性脊柱炎 银屑病关节炎 Lumicef Brodalumab 协和发酵麒麟 银屑病 2016 ( 日本 ) / IL-23 Tremfya Guselkumab 杨森 银屑病 2017 / IL-1β IL-12/IL-23 Ilaris Stelara Canakinumab 康纳单抗 Ustekinumab 优特克单抗 诺华 Cryopyrin 蛋白相关性周期综合征 系统性幼年特发关节炎 杨森银屑病 银屑病关节炎 克罗恩病 IL-4/IL-13 Dupixent Dupilumab 赛诺菲 & 再生元特应性皮炎 2017 /

24 Page 24 CD6 Alzumab Itolizumab Biocon 银屑病 BLyS Benlysta Belimumab 贝利木单抗 印度 : 2013 GSK 系统性红斑狼疮 / 资料来源 : FDA EvaluatePharma 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 表 10: 已上市 Fc 融合蛋白类药物 抗体 Fc 融合蛋白药物市场前景广阔 抗体 Fc 融合蛋白是指利用基因工程技术, 将具有生物学活性的功能蛋白分子与抗体 Fc 片段融合而产生的新型蛋白, 其中功能蛋白可以特异性结合目标靶位, 而 Fc 受体可以有效延长药物半衰期并提高药物稳定性 目前市场上共批准 11 个抗体 Fc 融合蛋白药物 ( 不包括生物类似药 凝血因子 ), 由于其功能分子不同, 药物的作用机制和适应症类型也大相径庭, 销量较高的药物主要有依那西普和阿柏西普两种 商品名通用名公司类型适应症 Enbrel Orencia Arcalyst Nplate Nulojix Eylea Etanercept 依那西普 Abatacept 阿巴西普 Rilonacept 利洛纳赛 Romiplostim 罗米司亭 Belatacept 贝拉西普 Aflibercept 阿柏西普 安进 BMS 肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 CTLA-4 抗体融合蛋白 类风湿性关节炎 多关节型幼年特发性关节炎 银屑病关节炎 强直性脊柱炎 斑块状银屑病类风湿性关节炎 幼年特发性关节炎 银屑病关节炎 上市时间 再生元 IL-1 受体拮抗剂融合蛋白 Cryopyrin 相关周期性综合征 安进 Fc 融合血小板生成素拟肽慢性免疫性血小板减少症 (ITP) BMS CTLA-4 抗体融合蛋白抗肾移植排异反应 再生元 / 拜耳 VEGF 抗体融合蛋白 新生血管 ( 湿 ) 年龄相关黄斑变性 视网膜静脉阻塞 糖尿病黄斑水肿 糖尿病视网膜病变 年销售额 ( 亿美元 ) Zaltrap Ziv-Aflibercept 再生元 / 赛诺菲 VEGF 抗体融合蛋白 结直肠癌 郎沐 Conbercept 2013 康弘药业 VEGF 抗体融合蛋白新生血管 ( 湿 ) 年龄相关黄斑变性康柏西普 ( 中国 ) 4.7 亿人民币 Trulicity Dulaglutide 度拉鲁肽 礼来 GLP-1 激动剂抗体融合蛋白 2 型糖尿病 Strensiq Asfotase alfa 百健 Fc 与 IgG1 和 TNSALP 结合 低磷酸酯酶症 2015 / Amevive Alefacept 阿法赛特 资料来源 : FDA EvaluatePharma 国信证券经济研究所整理 百健 FA-3/IgG1 融合蛋白中重度慢性斑块状银屑病 依那西普 2011 年退市 全球首个融合蛋白药物 依那西普于 1998 年 11 月被 FDA 获批上市, 是世界上首个应用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的 TNF 抑制剂 目前依那西普在美国已获批 5 种适应症 : 类风湿性关节炎 (RA) 斑块型银屑病 (PsO) 银屑病关节炎 (PsA) 强直性脊柱炎 (AS) 及幼年特发性关节炎 (JIA) 疗效卓越支撑销售放量 从治疗效果看, 依那西普对于类风湿性关节炎有显著的疗效, 能有效减轻患者症状 延缓疾病进程, 改善运动功能 从 ACR20 指标看, 依那西普与安慰剂和传统药物甲氨蝶呤 (MTX) 相比显著有效 /

25 Page 25 图 23: 依那西普临床疗效情况 资料来源 : FDA 国信证券经济研究所整理 受生物类似药上市影响, 美国以外地区销售额同比下滑 目前欧洲已有三星的 Benepali 上市销售, 其他非规范市场也有诸多仿制药上市销售, 市场份额受到较大影响 美国市场生物类似药影响暂时较小, 但随着 Sandoz 的类似药 Erelzi 未来上市销售, 依那西普市场份额将受仿制药影响 图 24: 依那西普全球销售额 ( 单位 : 亿美元 ) Outside the U.S.and Canda U.S.and Canda 资料来源 : 公司年报 国信证券经济研究所整理 阿柏西普 阿柏西普于 2011 年获批新生血管 ( 湿 ) 年龄相关黄斑变性 (AMD), 上市后由于药物有效性和安全性均头对头打败同类竞品雷珠单抗, 同时使用剂量更少, 频次更低, 其销售数据表现卓越 阿柏西普有效性差异主要在于雷珠单抗的高度特异性使其只能与 VEGF 的一个亚型 VEGF-A 结合, 而不表现出对 VEGF-B 和胎盘生长因子 (PlGF) 的亲和力, 而阿柏西普可以结合 VEGF-A VEGF-B PIGF, 作用靶点更多, 疗效更持久 阿柏西普近年来销售额继续保持高速稳定增长, 同时随着药品适应症范围扩大以及新兴市场开拓, 药物内生增长力充足 目前国内同类竞品康柏西普 ( 康弘

26 Page 26 药业 ) 已获 FDA 批准在海外进行 III 期临床试验, 未来有望抢占阿柏西普海外市场 图 25: 阿柏西普全球销售额 ( 单位 : 亿美元 ) 60 outside U.S. U.S 资料来源 : 公司年报 国信证券经济研究所整理 表 11:2017 年底已上市双特异性抗体药物 双特异性抗体 ADC 抗体偶联药物尚处于探索阶段 双特异性抗体市场表现差强人意 双特异性抗体是指能一次结合多种不同抗原的抗体分子 目前共有两个双特异性抗体上市, 分别是费森尤斯的 Removab 和安进的 Blincyto 相对市场对其期望而言, 这两个药物市场表现并不太亮眼 商品名通用名靶点适应症公司上市时间 Removab catumaxomab CD3&EPCAM 恶性肿瘤性腹水费森尤斯 ( 欧盟 ) Blincyto blinatumomab CD19&CD3 急性淋巴细胞白血病安进 (FDA/ 欧盟 ) 资料来源 : FDA EMA 国信证券经济研究所整理 Removab 两个靶点分别为 CD3 和 EPCAM, 适应症为恶性腹水, 患者群体较小, 产品销售额并不理想, 年销售额分别为 万美元,2013 年以后公司不再披露该产品销售额, 同时其后续适应症试验也遭搁置 Blincyto 两个靶点分别为 CD19 和 CD3, 适应症为急性淋巴细胞白血病 此外 Amgen 还在进行弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤等新适应症的临床研究工作, 其最终可使用范围有望进一步拓宽 从销售额看该产品目前销售增速较快,2016 年达 1.15 亿美元 总体而言, 双特异性抗体药物由于下游生产环节难度较大, 总体推进程度缓慢, 同时已上市产品市场表现一般, 较大程度上打击了双特异性抗体的研发热情, 多个在研产品研发进程已搁置, 未来前景较为不明确 ADC 抗体偶联药物扬帆起航 抗体偶联药物 (ADC 药物 ) 由单克隆抗体和强效毒性药物通过生物活性连接器 (linker) 偶联而成 目前共有 3 个药物上市, 分布为武田的 Adcetris 罗氏的 Kadcyla 和辉瑞的 Mylotarg 全球约有 56 个 ADC 药物处于临床开发阶段, 其中 25% 处于 II/III 期临床, 根据 Research&Markets 估算, 未来 10 年内预计将有 7-10 个 ADC 新药上市

27 Page 27 表 12: 已上市 ADC 抗体偶联药物 商品名通用名靶点适应症公司上市时间 (FDA) Adcetris brentuximab vedotin CD30 霍杰金淋巴瘤武田 2011 Kadcyla ado-trastuzumab emtansine HER2 乳腺癌罗氏 2013 Mylotarg Gemtuzumab Ozogamicin CD33 急性骨髓性白血病辉瑞 2017 资料来源 : FDA EMA 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 从市场表现而言,ADC 药物较双特异性抗体更为亮眼, 罗氏的 Kadcyla 在曲妥珠单抗的基础上进行改造,2016 年销售额达到 8.43 亿美元 而 Adcetris 销售额也达到 5.44 亿美元 图 26:ADC 药物市场销售额 ( 单位 : 百万美元 ) Adcetris Kadcyla 资料来源 : EvaluatePharma 国信证券经济研究所整理 未来研发趋势 : 新靶位 新适应症 新用药方案 开拓新靶点蓝海市场 PD-1/PD-L1 的发现成功地使逐渐饱和的肿瘤类单抗市场重新迅速成长, 各类炎症调节因子的选择也进一步充实了自身免疫疾病的市场, 覆盖更广泛的患者群体 目前人们对于疾病的认知仍在随着科研的进步而加深理解, 新靶点的出现是靶向用药成长的直接推动力 为现有药物寻找新适应症 单一适应症患者群体有限, 通过扩张新适应症, 可以有效增强药物竞争力和市场空间 目大部分单抗药物都有两种以上适应症, 同时药企也在不断进行临床试验为现有药物开发新适应症 从单药逐渐拓展到联合用药 部分药物联合使用所表现的疗效在临床上显著强于单一药物, 通过开发新的用药方案, 可以提高药物使用频率和适用范围 国内蓝海, 蓄势待发 市场处于起步阶段, 企业快速成长 国内市场处于起步阶段, 规模小发展快 2015 年单抗药物销售市场仅 75 亿元, 增速为 22.3% 未来随着医保对于单抗药物的覆盖加大以及国内单抗产业的发展, 市场将继续维持高速增长, 据预测,2020 年国内单抗市场有望达到 280 亿元

28 Page 28 图 27: 国内单抗药物销售规模 ( 单位 : 亿元 ) E 2017E 2018E 2019E 2020E 资料来源 : 中投顾问 国信证券经济研究所整理 图 28: 国内单抗生产企业和申报数量情况 企业快速增长, 产品申报数逐年增加 截止 2017 年上半年, 国内从事单抗研发生产的企业已达 277 家, 申报产品数累计已达 189 个, 未来单抗产品之间将产生激烈竞争, 真正有研发能力和生产能力的企业有望突出重围 企业数申报产品数量 H 资料来源 : CDE 火石创造 国信证券经济研究所整理 国内外用药代差明显, 进口替代尚未开始 目前国内市场共有 6 个国产单抗 10 个进口单抗药物以及 6 个融合蛋白药物获批上市, 总体获批数量较少 国内产品中有 3 个为鼠源单抗, 副作用较大, 已基本退出市场 从 PDB 数据库来看, 国产单抗目前仅美妥昔单抗和尼妥珠单抗还在销售中,2016 年销售额分别为 109 万和 1.64 亿, 尼妥珠单抗销售规模较大 总体而言, 目前国内单抗市场基本被进口产品垄断

29 Page 29 表 13: 国内获批单抗药物一览表 类型商品名通用名生产企业类型靶点获批时间适应症 国产 进口 注射用抗人 T 细注射用抗人 T 细胞 CD3 鼠武汉生物制品研胞 CD3 鼠单抗单抗究所 鼠源 CD 器官移植排异 恩博克 抗人白细胞介素 -8 单克隆东莞宏逸士 大连抗体乳膏天维 鼠源 IL 银屑病 益赛普 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 银三生国健融合蛋白 TNFα 2005 死因子受体 - 抗体融合蛋白屑病 唯美生 碘 [131I] 肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液 上海美恩 嵌合 核蛋白 2006 肝癌 利卡汀 碘 [131I] 美妥昔单抗注射液 成都华神 鼠源 CD 原发性肝癌 泰欣生 尼妥珠单抗注射液 百泰生物 人源化 EGFR 2008 鼻咽癌 健尼哌 重组抗 CD25 人源化单克隆抗体注射液 三生国健 人源化 CD 移植性排斥 强克 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 上海赛金 融合蛋白 TNFα 2011 强直性脊柱炎 郎沐 康柏西普 康弘药业 融合蛋白 VEGF 2013 湿性年龄相关性眼底黄斑变性 安佰诺 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 海正药业融合蛋白 TNFα 2015 美罗华利妥昔单抗罗氏嵌和 CD 非霍金森淋巴瘤 赫赛汀曲妥珠单抗罗氏人源化 HER 乳腺癌 胃癌 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 银屑病 舒莱巴利昔单抗诺华嵌和 IL 预防肾移植术后早期急性排斥反应 爱必妥西妥昔单抗 MSD 嵌和 EGFR 2006 结直肠癌 类克英夫利昔单抗杨森嵌和 TNFα 2007 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 安维汀贝伐珠单抗罗氏人源化 VEGF 2010 结直肠癌 修美乐阿达木单抗艾伯维全人源 TNFα 2010 类风湿样关节炎 恩利依那西普安进融合蛋白 TNFα 2010 类风湿样关节炎 强直性脊柱炎 诺迷得雷珠单抗罗氏人源化 VEGF 2012 湿性年龄相关性黄斑病变 雅美罗托珠单抗罗氏人源化 IL 类风湿关节炎 索雷尔奥马珠单抗罗氏人源化 IgE 2017 哮喘 资料来源 : CFDA 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 面临专利悬崖, 生物类似药前景良好 未来 5 年内单抗类明星产品将陆续面临专利到期, 而生物仿制药市场也将成为群雄逐鹿的热门领域 目前在欧盟 美国已过期的四个单抗产品已有仿制药获批上市, 开始瓜分原研市场份额 而在非规范市场, 已经有多款仿制药上市销售, 例如利妥昔单抗, 虽然规范市场仅 Truxima 获批, 但其在非规范市场已面临巨大的仿制药冲击风险 表 14: 单抗类药物专利到期时间 通用名 原研厂商 专利到期时间 美国 欧洲 阿达木单抗艾伯维 利妥昔单抗罗氏 贝伐珠单抗罗氏 曲妥珠单抗罗氏 雷珠单抗罗氏 英夫利昔单抗杨森 依那西普安进 资料来源 : FDA EMA 国信证券经济研究所整理

30 Page 30 表 15: 欧美已上市单抗类似物药物 通用名原研药原研厂商仿制药仿制药厂商获批时间 阿达木单抗 Humira 艾伯维 Amjevita 安进 ( 美国 ) ( 欧盟 ) Solymbic 安进 ( 欧盟 ) Imraldi 三星 ( 欧盟 ) 利妥昔单抗 Rituxan 罗氏 Truxima Celltrion ( 欧盟 ) 英夫利昔单抗 Remicade 杨森 依那西普 Enbrel 安进 Inflectra Hospira ( 欧盟 ) ( 美国 ) Remsima Celltrion ( 欧盟 ) Renflexis/Flixabi 三星 ( 美国 ) ( 欧盟 ) Benepali 三星 ( 欧盟 ) Erelzi Sandoz ( 美国 ) 曲妥珠单抗 Herceptin 罗氏 Ontruzant 三星 ( 欧盟 ) 资料来源 : EMA FDA 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 Remicade 的仿制药 Inflectra 在 2014 年欧盟上市后, 凭借价格优势, 销售金额迅速上升,2016 年已达 1.92 亿美元的销售额, 欧洲地区市占率达 20% 以上 可见单抗生物类似药未来有巨大市场空间, 一旦成功上市, 将迅速放量 图 29:Inflectra 上市后销售情况 ( 单位 : 百万美元 ) 资料来源 : EvaluatePharma 国信证券经济研究所整理 技术壁垒有利于生物类似药维持较高定价 一般单抗生物类似药上市后药价下降 10%~30% 左右, 降幅相对较小 我们认为由于产能和技术水平限制, 现阶段单抗生物类似物药企业并不会像化药仿制药企业一样数目众多, 从而暂时不会进入低价恶性竞争阶段, 总体而言竞争格局较好 就现有重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白类产品而言, 国产三生国健的益赛普 上海赛金的强克 海正药业的安百诺同一品规价格差别不大, 可见生物类似物目前在国内定价较好 但如果有技术能力的企业产能大幅扩张, 且集中在同一靶点, 价格将较难维持 单抗研发热门靶点集中, 内资企业研发实力渐显 国内单抗研发热门靶点集中, 竞争激烈 截止至 2017 年 12 月共有 179 个企业申请单抗和 Fc 抗体融合蛋白临床试验, 热门靶点 VEGF TNF-α EGFR CD20 HER2 PD-1/L1 等研发扎堆, 明星产品贝伐珠单抗 阿达木单抗 西妥昔单抗 利妥昔单抗 曲妥珠单抗生物类似药品种多

31 Page 31 图 30: 国内单抗研发药物靶点分布 其他单抗 13% 其他 Fc 融合蛋白 10% VEGF 15% VEGF 融合蛋白 2% TNF-α 融合蛋白 2% TNF-α 15% ADCs 3% RANKL 4% PD-1/PD-L1 8% HER2 8% CD20 10% EGFR 10% 资料来源 : CDE 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 内资企业单抗研发实力渐显 目前国内单抗企业已经涌现一批佼佼者, 其产能水平 研发实力和在研产品数量都可圈可点 如下图所示, 齐鲁制药单抗类药物最多, 共有 12 个在研产品, 海正药业 复宏汉霖 信达生物等紧随其后 图 31: 国内企业单抗药物在研数目 齐鲁制药 海正药业 复宏汉霖 8 信达生物 张江生物 恒瑞医药 三生国健 6 1 嘉和生物 百奥泰 深圳龙瑞 单抗 Fc 融合蛋白 正大天晴 丽珠单抗 5 5 康宁杰瑞 2 3 华兰基因 4 烟台荣昌 资料来源 :CDE 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 内资企业海外临床拉开帷幕 随着国内企业研发和创新水平的不断提升, 目前已有部分企业开始在海外单抗药物布局 据 Clinical Trials 显示目前共有 12 个国内研发单抗药物在海外开展临床试验, 申报企业包括健能隆 百济神州 康宁杰瑞等小型新药研发企业, 也包括恒瑞医药 复星医药 丽珠集团 康弘药业等传统医药企业 未来有望出口转内销 临床研究的海外布局意味着国内单抗药研发水平已有大

32 Page 32 幅提高 目前 CFDA 已开放海外数据临床申请通道, 在海外获批的企业未来有望出口转内销, 并缩减审批程序 靶点以 PD-1/L1 为主 Clinical Trials 上显示的 12 个处于临床阶段药品种,5 个为 PD-1/PD-L1 单抗, 其余靶点有 EGFR VEGFR G-CSF C-met 等 康弘药业和健能隆的申报产品以融合蛋白为主, 总体与国际热点靶位相符合, 但在具体抗体设计上有一定差异 海外授权体现国内研发实力 部分国内企业如百济神州 科伦药业 誉衡药业等先后将自身的免疫检查点抑制剂项目授权给国外企业, 可见国内企业在单抗研发领域研发实力也得到国际认可 尚处于早期临床阶段 目前只有健能隆的 G-CSF-Fc 融合蛋白和康弘药业的康柏西普进入临床 III 期, 其他大部分均处于临床 I 期 表 16: 海外单抗药物临床布局 药物名称 类型 公司 申报时间 进度 F-652 IL-22-Fc 融合蛋白 健能隆 II 期 BGB-A317 PD-1 单抗 百济神州 III 期 Conbercept VEGFR-Fc 融合蛋白 康弘药业 III 期 ( 准备中 ) HLX07 EGFR 单抗 复宏汉霖 I 期 KN035 PD-L1 单抗 康宁杰瑞 / 思路迪 I 期 F-627 G-CSF-Fc 融合蛋白 健能隆 III 期 SHR-1316 PD-L1 单抗 恒瑞医药 I 期 ( 准备中 ) SHR-A1403 C-met 抗体药物偶联物 恒瑞医药 I 期 ( 准备中 ) SHR1314 IL-17A 单抗 恒瑞医药 I 期 ( 准备中 ) LZM009 PD-L1 单抗 丽珠单抗 I 期 HLX06 VEGFR2 单抗 复宏汉霖 I 期 ( 准备中 ) HLX10 PD-1 单抗 复宏汉霖 I 期 ( 准备中 ) 资料来源 : Clinical Trials 公司公告 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 按适应症各类单抗药物国内市场分析 国内单抗药主要获批适应症为抗肿瘤 类风湿关节炎和其他, 其中肿瘤类市场规模最大, 下文中我们将分适应症详细介绍各类单抗药物国内市场情况 抗肿瘤药 市场容量大, 用药结构调整中 国内抗肿瘤药市场容量大, 但用药结构较为落后, 目前仍以抗代谢药和植物药为主, 合计占比 40% 左右, 靶向类用药规模较小 从用药趋势来看, 靶向类药物特别是单抗类药物市场占比正逐渐增大, 从 2012 年的 10.21% 增长至 2017H1 的 12.69%, 传统植物药 抗代谢药以及铂化合物类药物市场份额则逐渐缩小 随着内资企业单抗类肿瘤药研发管线延伸, 医保控费和医保 ( 谈判 ) 目录调整等政策推动, 肿瘤用药市场将逐渐向效果更好 副作用更小的靶向小分子和单抗类药物倾斜

33 Page 33 图 32: 国内样本医院抗肿瘤药物市场格局 100% 90% 80% 70% 60% 50% 其他 铂化合物类 靶向小分子药物 激素 单抗类 植物药 抗代谢药 19.87% 20.49% 20.99% 21.08% 20.77% 20.28% 8.38% 7.84% 7.47% 7.26% 7.66% 7.54% 8.32% 8.66% 8.83% 9.31% 8.82% 9.27% 8.54% 8.41% 8.91% 9.57% 10.02% 10.27% 10.21% 10.96% 10.67% 11.20% 11.67% 12.69% 40% 30% 23.18% 21.29% 20.47% 19.70% 19.47% 18.91% 20% 10% 21.51% 22.34% 22.67% 21.87% 21.60% 21.03% 0% 资料来源 : PDB 国信证券经济研究所整理 H1 图 33: 国内样本医院抗肿瘤单抗药物销售情况 ( 单位 : 亿元 ) 国内肿瘤类单抗药物包括 4 个进口产品利妥昔单抗 曲妥珠单抗 贝伐珠单抗 西妥昔单抗和 1 个国内产品尼妥珠单抗 利妥昔单抗销售规模最大, 而且增速比较快,2016 年样本医院销售额达 9.43 亿元 曲妥珠单抗也具有较好的市场格局, 而国内产品尼妥珠单抗近年来销售规模稍有波动, 但总体保持稳定, 样本医院销售额在 1.5 亿元左右 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 尼妥珠单抗 Q3 资料来源 : PDB 国信证券经济研究所整理 类风湿类关节炎 (RA) 药物 市场规模较小, 与海外大相径庭 全球抗风湿药全球销售总额 2014 年达 411 亿美元, 目前主要由生物制品主导, 其中阿达木单抗和英夫利昔单抗为市场龙头产品 而国内 RA 药物市场总体规模相对较小, 根据中康资讯数据 2015 年达 574 亿元, 其中中成药占比超过 35%, 化学药在 41%, 生物药在 37% 左右, 与国外单抗药物在类风湿关节炎市场中叱诧风云相差巨大 英夫利昔单抗销售规模较大,2016 年 PDB 样本医院销售额 1.24 亿元, 而托珠单抗和阿达木单抗销售额仅在千万元级别, 三个单抗药物市场表现与海外相比均不甚理想

34 Page 34 图 34: 国内样本医院自身免疫疾病单抗药物销售情况 ( 单位 : 亿元 ) 英夫利西单抗托珠单抗阿达木单抗 Q3 资料来源 : PDB 国信证券经济研究所整理 我们认为, 类风湿类关节炎整体市场规模相较于海外较小, 单抗类 RA 药物在国内水土不服的主要原因在于 : (1) 类风湿性关节炎是病程长 疾病进展缓慢的进行性自身免疫性疾病, 不危及生命但影响生活质量, 此类药物需要长期反复用药, 而恶心肿瘤疾病进展相对快且危及生命, 因此患者对用药需求刚性较肿瘤药弱 (2) 类风湿性关节炎按标准剂量计算, 单抗药物月均费用 1 万元左右, 而传统药物甲氨蝶呤只需 20 元不到, 同时类风湿关节炎需反复用药, 因此如果没有医保支持, 经济能力一般的患者较难接受单抗类药物 抗体 Fc 融合蛋白类药物 益赛普性价比佳, 国内最早上市 由下表可见, 重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白类中, 进口产品依那西普中标价最高, 且并未纳入医保 三生国健益赛普上市时间最早, 且价格相对便宜, 因此性价比较佳 上海赛金的强克和海正药业的安佰诺由于上市时间较晚, 失去先发优势, 目前销售额较低 表 17: 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白类药物中标价格对比 药品名厂商上市时间适应症规格 2017 年中标价 ( 元 ) 依那西普安进 2010 类风湿样关节炎 强直性脊柱炎 25mg 2030 益赛普三生国健 2005 类风湿样关节炎 强直性脊柱炎 银屑病 12.5mg mg 强克上海赛金 2011 强直性脊柱炎 25mg 安佰诺海正药业 2015 资料来源 : 药智网 国信证券经济研究所整理 类风湿样关节炎 强直性脊柱炎 银屑病 12.5mg mg

35 Page 35 图 35: 国内自身免疫疾病融合蛋白药物销售情况 ( 单位 : 亿元 ) 3.5 依那西普益赛普类克安佰诺 Q3 资料来源 : PDB 国信证券经济研究所整理 表 18: 近年来单抗类药物发展相关政策 时间机构文件名称主要内容 政策推动国产化实现, 医保谈判成功以价换量 政策推动单抗实现国产化 单抗药物一直是国家医药领域重点关注方向, 早在 2011 年, 科技部便发文要求提高我国单抗研发能力和生产水平, 近年来, 政府相关指导性文件也非常重视国产单抗的产业化发展 在政策扶持和技术推动下, 我国单抗产业迎来崭新时代 科技部 国家 十二五 科学和技术发展规划 重点突破药物创制 新型疫苗 抗体药物及规模化制备 疾病早期诊断等关键技术和生产工艺, 建设新型生物医药开发及产业化基地 30~40 个, 培育 10 个龙头企业 科技部 十二五 生物技术发展规划 建立疫苗和抗体的大规模和快速反应生产新技术, 人源化抗体构建及优化技术 ; 针对新发 再发重大传染病和多发感染性疾病研制新疫苗和抗体药物 工信部 医药工业 十二五 发展规划 结合国内疾病防治需要, 加快发展人源化 / 人源单克隆抗体药物 国务院 十二五 国家战略性新兴产业发展促进自主知识产权抗体药物产业化 ; 提升大规模动物细胞培养 蛋白纯化等生产新工艺技规划 术和新型制药装备的保障能力 国务院 国务院关于印发生物产业发展规划支持抗体规模生产 新型生物反应器和佐剂等关键技术的推广应用, 加快生物技术药物高的通知 品质规模化发展 国务院 中国制造 2025 发展针对重大疾病的化学药 中药 生物技术药物新产品, 重点包括新机制和新靶点化学药 抗体药物 抗体偶联药物等 国务院 关于促进医药产业健康发展的指导推动大规模细胞培养及纯化 抗体偶联 无血清无蛋白培养基培养等生物技术研发及工程意见 化 加快新型抗体 蛋白及多肽等生物药研发和产业化 国务院 十三五 国家科技创新规划 围绕恶性肿瘤 心脑血管疾病等 10 类 ( 种 ) 重大疾病, 加强重大疫苗 抗体研制 科技部 关于组织重大新药创制科技重大专项 2018 年度课题申报的通知 资料来源 : 政府网站 国信证券经济研究所整理 针对新型疫苗 抗体 重组蛋白 免疫细胞治疗产品等创新生物技术药研发及国际化发展需求, 开展关键质量属性的创新性评价方法研究及关键技术标准化研究 价格谈判开启医保之路, 单抗有望以价换量 2017 年 7 月 19 日, 人社部发布通知, 将 36 种谈判药品纳入了 国家基本医疗保险 工伤保险和生育保险药品目录 (2017 年版 ) 乙类范围 曲妥珠单抗 贝伐珠单抗 尼妥珠单抗 利妥昔单抗和雷珠单抗这 5 个单抗药物谈判成功, 其中曲妥珠单抗降价幅度达 65% 目前浙江 重庆和安徽三省不将谈判药品纳入药占比考核, 医院可根据临床实际需求开药, 相应产品有望在医保覆盖的基础上, 以价换量进一步放量 此外 2017 年 4 月 18 日, 人社部发布 关于公开征求建立完善基本医疗保险 工伤保险和生育保险药品目录动态调整机制有关意见建议的通知, 这意味着未来医保目录更新速度将大大加快, 许多新上市药品不用经过多年等待即可进入医保目录, 对于疗效显著的单抗药物无疑是重大利好, 虽然本次谈判进入的药品种并没有类风湿关节类单抗, 但未来我们认为此类药物纳入医保从而放量指日可待

36 Page 36 表 19: 单抗类药物价格谈判情况 商品名企业规格谈判价格 谈判成功品种 2017 年中标价格 ( 剔除谈判价格 ) 降幅 使用限制 曲妥珠单抗 罗氏 20ml:440mg % 限以下情况方可支付 :1.HER2 阳性的乳腺癌手术后患者, 支付不超过 12 个月 2.HER2 阳性的转移性乳腺癌 3.HER2 阳性的晚期转移性胃癌 贝伐珠单抗 罗氏 4ml:100mg % 限晚期转移性结直肠癌或晚期非鳞非小细胞肺癌 尼妥珠单抗 百泰 10ml:50mg % 限与放疗联合治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 表达阳性的 Ⅲ/Ⅳ 期鼻咽癌 10ml:100mg % 限复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤 ( 国际工作分类 B C 和 D 亚型 利妥昔单抗罗氏的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 ),CD20 阳性 Ⅲ-Ⅳ 期滤泡性非霍奇金淋巴 50ml:500mg % 瘤,CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤 ; 最多支付 8 个疗程 雷珠单抗 康柏西普 谈判失败产品 : 诺华 康弘药业 0.2ml:10mg; 0.165ml:10mg % 0.2ml:10mg % 西妥昔单抗 默克 50ml:440mg 英夫利昔单抗 杨森 20ml:100mg 未参与谈判 : 阿达木单抗艾伯维 0.8ml:40mg 巴利昔单抗诺华 20mg 托珠单抗罗氏 4ml:80mg 1925 资料来源 : CFDA 国信证券经济研究所整理 限 50 岁以上湿性年龄相关性黄斑变性患者, 并符合以下条件 :1. 需三级综合医院眼科或二级及以上眼科专科医院医师处方 ;2. 病眼基线矫正视力 ;3. 事前审查后方可用, 初次申请需有血管造影及 OCT( 全身情况不允许的患者可以提供 OCT 血管成像 ) 证据 ;4.. 每眼累计最多支付 9 支, 每个年度最多支付 4 支 限 50 岁以上湿性年龄相关性黄斑变性患者, 并符合以下条件 :1. 需三级综合医院眼科或二级及以上眼科专科医院医师处方 ;2. 病眼基线矫正视力 ;3. 事前审查后方可用, 初次申请需有血管造影及 OCT( 全身情况不允许的患者可以提供 OCT 血管成像 ) 证据 ;4. 每眼累计最多支付 9 支, 每个年度最多支付 4 支 我国单抗产业化水平较低, 外包或是较佳解决途径 我国单抗生产产业化水平较低 BioPlan 公司对中国 TOP60 生物制药设施设备分析发现, 中国生物重组蛋白 / 单抗产能约为 1700 万升, 仅占全球 2.4% 根据其统计结果, 目前国内生物制药行业主要的发展问题在于研发管线创新 跟踪记录合规性 整体质量形象和商业规模四个方面 图 36: 国际竞争中, 中国生物制药行业最迫切改进因素调查结果 生物制药研发管线的创新 58% 科学 / 技术 专长以及 跟踪记录的合规性 52% 产能 : 商业规模 50% 整体 质量 形象 50% 资料来源 : BioPlan 国信证券经济研究所整理 0% 20% 40% 60% 80% 100% 外包或可有效降低药企成本 根据 BioProcess Technology Consultants 估计, 2016 年全球细胞总产能达 367 万升, 随着单抗药物的进一步放量,2020 年总产能将达到 560 万升 一方面, 单抗药物大规模生产前期投资成本较大, 大规模一次性发酵罐的投入成本在亿元以上, 因此与 CMO 企业合作可以有效降低

37 Page 37 企业生产成本 另一方面, 大型药企为了在研产品往往提前设计生产线, 但从目前趋势来看过剩产能占比在 13%-14% 之间 图 37: 哺乳动物细胞产能趋势预测 资料来源 : American Pharmaceutical Review 国信证券经济研究所整理 单抗药物由于技术 资金和人员等方面壁垒, 传统化药企业很难直接进入研发 生产环节, 因此与 CRO 企业合作是降低成本 提高药物研发成功率的主要途径之一 目前国内已出现一批专注于单抗药物的 CRO 企业, 负责包括抗体筛选 细胞构建等单抗药物的研发工作, 其中药明康德 康宁杰瑞等总体研发水平较高, 工艺成熟的企业 表 20: 单抗类药物 CRO 企业汇总 企业名称成立时间主要负责内容在研项目 康岱生物 1994 细胞系开发 细胞培养 纯化分析 制剂工艺与安科生物合作重组人 HER2 单抗 药明康德 2000 基因工程 抗体筛选 工艺开发等与誉衡药业合作 PD-1 单抗项目等 康宁杰瑞 2009 早期筛选和工程化 细胞株构建 小试工艺 中试放大 制备临床研究供试样品 PD-L1 CTLA-4 抗体融合蛋白等 中山康方 2012 抗体筛选 工艺开发 细胞系构建 纯化分析 PD-1 单抗 IL12/IL23 抗体 烟台迈百瑞 2013 细胞系开发 蛋白质药物大规模表达 纯化 制剂 抗体 - 小分子毒物偶联等 注射用重组人源化抗 HER2 单抗 -MMAE 偶联剂等 金斯瑞 2002 抗体筛选 细胞系开发 纯化 生产 睿智化学 2002 抗体开发 抗体药物偶联技术 上海博威生物 2014 细胞系培养 工艺开发 资料来源 : 公司官网 国信证券经济研究所整理 国产单抗市场目前处于前期成长阶段, 国内从事单抗 CMO 企业相对较少, 生产规模也较低, 具备大规模反应器 (1500L 以上 ) 的企业仅三生国健 百泰药业 东曜药业 华兰基因等少数企业 其中, 三生国健处于全国领先水平, 正在筹备建设 6*5000L 的反应器生产线规模, 将成为国内产能最高的生物制药企业 CMO 企业中喜康生物 药明康德 勃林格殷格翰中国生物制药生产基地已具备 2000L 大规模一次性反应器生产线

38 Page 38 表 21: 单抗类药物 CMO 企业汇总 企业名称成立时间大规模反应器情况合作伙伴 药明康德 *2000L 一次性反应器 ;2*1000L 灌流反应器 三生国健 *5000L( 在建 ) Prima BioMed 等 百迈博 *3000L 不锈钢反应器 Sorrento Therapeutics 等 迈博太科 *3000L( 在建 ) Sorrento Therapeutics 东曜药业 *2000L( 在建 ) 武汉喜康生物 *2000L 一次性反应器 赛诺菲 百济神州 Affinita Biotech 等 烟台迈百瑞 2013 新基地 :12*2000L 一次性反应器 国内外近 20 家制药企业 勃林格殷格翰 L 一次性反应器 百济神州 再鼎医药 北海康成等 华兰基因 *2000L 资料来源 : 公司官网 国信证券经济研究所整理 按靶点分析中国市场内的单抗药物 下文中我们将按重点单抗靶点, 分别分析相应产品市场容量 渗透率 内资企业相应靶点研发布局以及生物类似药市场占有率 血管内皮生长因子 (VEGF) VEGF 靶点单抗类药物主要有两种适应症, 分别为肿瘤和眼科相关适应症 在肿瘤的生长和转移过程中, 癌细胞周围血管的生成起着非常重要的作用, 负责为癌细胞输送养分, 而血管内皮生长因子 (VEGF) 是人体内最有效的促血管生长因子, 以此为靶点的单抗药物可以有效抑制肿瘤新生血管的形成及生长, 从而延缓肿瘤生长, 增加病患生存期 目前市场上最畅销的以 VEGF 为靶点的单抗药物是罗氏的贝伐珠单抗 (bevacizumab), 商品名为安维汀 (Avastin), 国内生物类似药在研项目较多 此外以 VEGF 为靶点的药物还有治疗眼科疾病的雷珠单抗 融合蛋白阿柏西普和康柏西普 表 22:VEGF 靶点主要单抗类药物 商品公司 FDA 获批适应症 EMA 获批适应症 贝伐珠单抗 雷珠单抗 阿柏西普 罗氏 诺华 再生元 & 拜耳 资料来源 : FDA EMA 国信证券经济研究所整理 转移性结直肠癌 ; 非鳞非小细胞肺癌 ; 恶性胶质瘤 ; 转移性肾癌 ; 宫颈癌 ; 卵巢上皮 输卵管 腹膜癌湿性年龄相关黄斑变性 ; 视网膜静脉阻塞 ; 糖尿病黄斑水肿 ; 糖尿病视网膜病变 ; 近视的脉络膜新生血管形成湿性年龄相关黄斑变性 ; 视网膜静脉阻塞 ; 糖尿病黄斑水肿 ; 糖尿病视网膜病变 结直肠癌 ; 非鳞非小细胞肺癌 ; 肾癌 ; 宫颈癌 ; 转移性乳腺癌 ; 卵巢癌湿性年龄相关性黄斑变性, 糖尿病性黄斑水肿 视网膜静脉阻塞 脉络膜新生血管湿性年龄相关黄斑变性 ; 视网膜静脉阻塞 ; 糖尿病黄斑水肿 ; 近视的脉络膜新生血管形成 贝伐珠单抗 2016 年贝伐珠单抗药物全球销售额 亿美元,2016 年 PDB 样本医院销售额达 4.38 亿元, 放大 3~4 倍, 估算目前国内总体销售市场约为 亿元 贝伐珠单抗目前已经谈判进入国家医保乙类, 谈判定价为 1998 元 ( 100mg/4ml), 降幅 61.5%, 短期内受降价影响整体销售规模同比下滑 表 23: 贝伐珠单抗年治疗费用计算 适应症治疗方案使用量 晚期或转移性结直肠癌 晚期非鳞非小细胞肺癌 化疗 / FOLFIRI/ CapeOx 联合贝伐珠单抗三代化疗药物联合铂类双药化疗方案基础上加用贝伐珠单抗 5mg/kg 体重, 每 2 周给药 1 次 ; 成年人按平均体重 65kg 资料来源 : CSCO 肺癌诊疗指南 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物专家共识 国信证券经济研究所整理 测算 年治疗费用 ( 单位 : 元, 以一个疗程 3 个月计算 ) 65kg*5mg/kg=325mg, 需要 4 瓶 4*6*1998=47952

39 Page 39 贝伐珠单抗国内获批适应症包括晚期或转移性结直肠癌和非鳞非小细胞肺癌 根据以下假设, 我们认为随着渗透率的提高, 贝伐珠单抗的市场空间有望达到 32.55~65.11 亿元, 市场空间较大 关键假设 : 根据 Cancer Statistics in China 数据统计,2015 年中国新发结直肠癌 万例, 根据流行病学特征, 结直肠癌中晚期转移性结直肠癌占比在 50%~60%, 因此每年晚期转移性结直肠癌患病新发人群 37.63*55%=20.63 万人 ; 根据 Cancer Statistics in China 数据统计,2015 年中国新发肺癌 73.3 万例 根据流行病学特征, 肺癌中非小细胞癌概率为 80% 左右, 非小细胞中非鳞肺癌概率为 60%, 发现时晚期概率达 60%~80%, 因此晚期非鳞非小细胞肺癌患病新发人群 73.3*80%*60%*70%=24.63 万人 ; 如上表所示, 假设患者平均使用 3 个月药物直至疾病进展, 进入医保后治疗费用为 元 ; 单抗药物渗透率目前 5% 左右, 纳入医保后 70% 医保支付, 未来 3 年渗透率有望提升至 15% 到 30% 区间内 表 24: 贝伐珠单抗市场空间测算 适应症 每年新发病人数 ( 万人 ) 结直肠癌 肺癌 合计 适应症人群 ( 万人 ) 资料来源 : Cancer Statistics in China 国信证券经济研究所整理 测算 渗透率年治疗费用市场空间 ( 亿 ) 5% % % % % % % % % 雷珠单抗和康柏西普 目前国内 VEGF 靶向药另一获批适应症为湿性年龄相关眼底黄斑变性, 获批药物为诺华的雷珠单抗和康弘药业的康柏西普 雷珠单抗 2016 年 PDB 样本医院销售额 2.93 亿元, 放大 3-4 倍后总体市场估计在 亿元之间 康柏西普 2016 年销售额 4.7 亿元 根据以下假设, 我们认为随着渗透率的提高, 康柏西普的市场空间有望达到 12~24 亿元, 市场空间较大, 而雷珠单抗因为价格劣势, 市场不超过 20 亿 关键假设 : 第六次人口普查数据显示我国总人口 13.7 亿,50 岁以上人口占比 20%, 发达国家年龄 50 岁以上 AMD 发病率达 11%, 其中 wamd 占比在 12% 左右, 目前我国 AMD 发病率接近发达国家 可推算 AMD 患病人口达 3014 万, 其中 wamd 人群 360 万左右 ; 根据医保定价, 雷珠单抗 5700 元 (10mg/ml,0.2ml), 康柏西普 5550 元 (10mg/ml,0.2ml), 分别降价 25% 和 17% 假设患者按说明书用药, 雷珠单抗年治疗费用 元, 康柏西普年治疗费用 元 ; 目前雷珠单抗药物市场渗透率 0.25% 左右, 康柏西普市场渗透率 0.5% 左右, 由于康柏西普价格优势显著, 未来三年渗透率有望提升至 1%~2%, 而雷珠

40 Page 40 单抗渗透率未来在 0.5%~0.75% 表 25:VEGF 眼科用药年治疗费用计算 药物 治疗方案 使用量 年治疗费用 雷珠单抗 单药使用 每次 1 支, 每月 1 次 12*1*5700=68400 康柏西普 单药使用 初始 3 个月, 每月 1 支, 之后每 3 个月给药 1 次 6*1*5550=33300 资料来源 : 药品说明书 国信证券经济研究所整理 测算 表 26:VEGF 靶位眼科用药市场空间测算 适应症 雷珠单抗 360 康柏西普 360 wamd 每年新发病人数 ( 万人 ) 渗透率 年治疗费用 市场空间 ( 亿 ) 0.25% % % % % % 资料来源 : 诺华官网 国信证券经济研究所整理 测算 内资企业 VEGF 靶点研发布局 内资企业布局 VEGF 靶点单抗较多, 目前已有 5 家企业进入临床 III 期, 分别为信达生物 百奥泰 东曜药业 北京天广实和齐鲁制药, 上市公司中复星医药 恒瑞医药 华兰生物 沃森生物等也均展开 I 期临床, 未来 3 年内可能有 3-5 个品种获批, 市场竞争较为激烈 表 27:VEGF 单抗药物竞争格局 企业适应症进度更新时间相关上市公司 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液 : 齐鲁制药非小细胞肺癌 / 结直肠癌 III 期 百奥泰非鳞状非小细胞肺癌 III 期 北京天广实非鳞状非小细胞肺癌 III 期 东曜药业非鳞状非小细胞肺癌 III 期 信达生物非鳞状非小细胞肺癌 III 期 先声药业转移性结直肠癌 I 期 苏州思坦维实体瘤 I 期 复宏汉霖 非小细胞肺癌 I 期 湿性年龄相关性黄斑变性 糖尿病性视网膜病变批准临床 复星医药 山东博安非小细胞肺癌 结直肠癌 I 期 绿叶制药 恒瑞医药结直肠癌 ; 非小细胞肺癌 I 期 恒瑞医药 嘉和生物非小细胞肺癌 I 期 沃森生物 华兰基因 转移性结直肠癌 非小细胞肺癌 I 期 华兰生物 正大天晴 结直肠癌 肺癌 卵巢癌 宫颈癌 胶质母细胞瘤等多种肿瘤的治疗 I 期 中国生物制药 ( 港 ) 复旦张江批准临床 复旦张江 ( 港 ) 江苏奥赛康批准临床 北京绿竹批准临床 智飞生物 百泰生物批准临床 华北制药 批准临床 华北制药 上海康岱 批准临床 岱康生物 ( 新三板 ) 三生国健 批准临床 三生制药 ( 港 ) 浙江特瑞思批准临床 深圳龙瑞审批审评中 科伦博泰 审批审评中 科伦制药 重组抗 VEGFR2 全人源单克隆抗体注射液 : 步长制药审批审评中 步长制药 复宏汉霖审批审评中 复星医药 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体 Fab 注射液 :

41 Page 41 齐鲁制药 获批临床 雷珠单抗类似物 : 江苏泰康 湿性年龄相关性黄斑变性 I 期 上海联合赛尔 湿性年龄相关性黄斑变性 审批审评中 神州细胞 湿性年龄相关性黄斑变性 审批审评中 东曜药业 湿性年龄相关性黄斑变性 获批临床 李氏大药厂 ( 港, 里程碑 ) 资料来源 : China Drug Trials 公司公告 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 表 28: 利妥昔单抗治疗费用计算 CD20 CD20 抗原是一种 B 细胞分化抗原, 仅位于前 B 细胞和成熟 B 细胞, 它在 95% 以上的 B 细胞性淋巴瘤中表达, 而在造血干细胞 血浆细胞和其他正常组织中不表达, 通过特异性识别 CD20, 可以有效锁定淋巴瘤细胞 利妥昔单抗 目前市场上最畅销的以 CD20 为靶点的单抗药物为罗氏的利妥昔单抗 (rituximab), 商品名为 Rituxan 2016 年该药物全球销售额为 74.1 亿美元, 国内样本医院销售额为 9.43 亿元, 放大 3-4 倍后, 销售金额估计为 亿元 目前利妥昔单抗已经谈判经入国家医保乙类, 谈判定价为 2418 元 (10ml: 100mg), 元 (50ml:500mg), 降幅分别为 34% 和 52% 利妥昔单抗国内获批适应症包括复发或耐药的 B 细胞滤泡性中央型淋巴瘤 CD20 阳性 III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤和 CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤 (DLBCL) 关键假设 : 根据 Cancer Statistics in China 数据,2015 年中国新发淋巴瘤 8.82 万例, 根据流行病学特征,B 细胞非霍奇金淋巴瘤占比在 80% 左右, 其中滤泡性非霍奇金淋巴瘤和 DLBCL 占比 55% 左右 因此滤泡性非霍奇金淋巴瘤和 DLBCL 患者总人数 8.82*80%*55%=3.82 万人 复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤暂无统计数据, 暂不测算 ; 标准体表面积按 1.6m 2 计算, 单次给药 600mg, 假设每次使用两种规格药物各 1 份 ; 进入医保降价后 8 个疗程化疗周期治疗费用为 元 ; 适应症 治疗方案 使用量 年治疗费用 复发或耐药的滤泡性中央型 375 mg/ BSA( 体表面积 ), 每周一次,22 天利妥昔单抗抗联合 ( 氟达拉滨 + 环磷酰胺 ) 淋巴瘤的疗程内共给药 4 次 4*( )= CD20 阳性 III-IV 期滤泡性标准 CVP 化疗 ( 环磷酰胺 长春新碱和强 375 mg/ BSA, 连续 8 个周期 (21 天 / 周期 ), 非霍奇金淋巴瘤的松 )8 个周期联合治疗在化疗周期的第 1 天给药 8*( )= CD20 阳性弥漫大 B 细胞标准 CHOP 化疗 ( 环磷酰胺 阿霉素 长 375mg/BSA, 每个化疗周期的第一天给药, 性非霍奇金淋巴瘤春新碱 强的松 )8 个周期联合治疗连续八个周期 8*( )= 资料来源 : 药品说明书 国信证券经济研究所整理 测算 表 29: 利妥昔单抗市场空间测算 适应症 每年新发病人数 ( 万人 ) 渗透率 年治疗费用 市场空间 ( 亿 ) 滤泡性非霍奇金淋巴瘤 40% CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤 % % 资料来源 : 药品说明书 国信证券经济研究所整理 测算 淋巴瘤发病率较低, 每年新发病人数较小, 同时由于适应症限制, 目前治疗对象群体较少, 且利妥昔市场受降价影响较大, 经计算目前渗透率在 40% 左右, 未来 3 年渗透率有望达到 60%~80%, 总体市场规模约 亿 内资企业 CD20 靶点研发布局

42 Page 42 内资企业中复宏汉霖和三生国健进度最快, 目前复宏汉霖已完成 III 临床并提交上市申请, 三生国健完成 III 期临床并预计 2018 年重新提交上市申请 我们认为这两家企业相应产品有望 2-3 年内率先上市销售, 以价格优势抢占市场份额 另外进度较快的还有信达生物 神州细胞, 相应产品已进入临床 III 期, 海正药业相应产品已进入临床 II 期 表 30:CD20 类单抗国内在研情况 企业适应症进度更新时间相关上市公司 信达生物 神州细胞 复宏汉霖 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 III 期 CD20 阳性 B 细胞淋巴瘤 I 期 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 III 期 CD20 阳性非霍奇金淋巴瘤 II 期 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤上市申请 类风湿关节炎 I/II 复星医药 海正药业 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 II 期 非霍奇金淋巴瘤 I/Ⅱ 海正药业 山东新时代 滤泡性中央型淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤 I 期 南京优科 非霍奇金淋巴瘤 I 期 IPO 中 正大天晴非霍奇金淋巴瘤 I 期 中国生物制药 (H 股 ) 丽珠单抗非霍奇金淋巴瘤 I 期 丽珠集团 浙江特瑞思批准临床 深圳万乐批准临床 国药一致 上海医药批准临床 上海医药 华兰基因批准临床 华兰生物 成都金凯批准临床 信立泰 喜康审批审评中 上海所审批审评中 百奥泰 审批审评中 三生国健 ( 已完成 III 期试验, 临床数据自查, 预计 2018 年递交上市申请 ) III 期完成 ; 上市申请已撤回 三生制药 资料来源 : China Drug Trials 公司公告 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 人表皮生长因子受体 -2(HER2) HER2 是乳腺癌生长和转移的重要因子之一, 在大约 30% 的乳腺癌中出现 HER2 基因过度表达 曲妥珠单抗 目前市场上最畅销的以 HER2 为靶点的单抗药物为罗氏的曲妥珠单抗 (trastuzumab), 商品名为赫赛汀 (Herceptin) 2016 年该药物全球销售额 亿美元,2016 年国内样本医院销售额达 7.37 亿元, 放大 3-4 倍后, 目前总体销售市场预计为 亿元左右 目前曲妥珠单抗已经谈判经入国家医保乙类, 谈判定价为 7600 元 (440mg), 降幅达 65% 经计算目前渗透率在 10% 左右, 降价后未来 3 年渗透率有望达到 30%~50% 关键假设 : 曲妥珠单抗目前国内获批适应症主要为 HER2 阳性乳腺癌和晚期转移性胃 癌 根据 Cancer Statistics in China 数据统计,2015 年中国新发乳腺癌 万例, 根据流行病学特征,HER2 阳性占比在 20% 左右, 早期占比 70% 左 右 HER2 阳性的乳腺癌新发患者中早中期为 27.24*20%*70%=3.81 万人, 晚期为 27.24*20%*30%=1.64 万人 ;

43 Page 43 表 31: 曲妥珠单抗治疗费用计算 根据 Cancer Statistics in China 数据统计, 新发胃癌 万人, 其中 HER2 阳性占比 13% 左右, 晚期占比 80% 左右 晚期转移性胃癌新发患者 为 67.91*13%*80%=7.06 万人 ; 假设转移性癌症使用三个月, 早期乳腺癌使用一年, 年治疗费用如下表所 示 适应症治疗方案使用量 ( 标准体重按 65kg 计算 ) 年治疗费用 乳腺癌辅助治疗 转移性乳腺癌 转移性胃癌 早期患者使用曲妥珠单抗作为辅助治疗 作为单一药物治疗已接受过 1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 ; 与紫杉醇或者多西他赛联合, 用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者 联合卡培他滨或 5- 氟尿嘧啶和顺铂 资料来源 : 药品说明书 国信证券经济研究所整理 测算 初始 :8 mg/kg; 每 3 周一次 6 mg/kg 维持量 共使用 17 剂 ( 疗程 52 周 ) 初始 4mg/kg, 维持每周用量为 2mg/kg, 至疾病进展 初始负荷剂量为 8mg/kg,6mg/kg 每三周给药一次, 至疾病进展 65kg*8mg/kg=520mg, 需 2 瓶 65kg*6mg/kg=390mg, 需 2 瓶 (2+16*1)*7600= kg*4mg/kg=260mg, 需 1 瓶 65kg*2mg/kg=130mg, 需 1 瓶 12*7600= kg*8mg/kg=520mg, 需 2 瓶 65kg*6mg/kg=390mg, 需 1 瓶 (2+11*1)*7600=98800 表 33:HER2 类单抗国内在研情况 表 32: 曲妥珠单抗市场空间测算 适应症 早期乳腺癌 3.81 转移性乳腺癌 1.64 转移性胃癌 合计 每年新发病人数 ( 万人 ) 渗透率年治疗费用市场空间 ( 亿 ) 10% % % % % % % % % % % % 资料来源 : Cancer Statistics in China 国信证券经济研究所整理 测算 内资企业 HER2 靶点研发布局 目前三生国健已完成 III 临床, 预计 2018 年将提交上市申请, 另有三个企业临床试验进入 III 期, 分别为嘉和生物 复宏汉霖和安科生物 ; 其余企业均处于临床早期阶段, 未来 3 年内可能有 2-3 个品种获批, 三生国健有望最先上市销售, 国产单抗替代空间大, 且竞争格局较好 企业适应症进度更新时间相关上市公司 复宏汉霖 乳腺癌 III 期 胃癌 I 期官网进度 复星医药 嘉和生物 HER2 阳性晚期乳腺癌 III 期 沃森生物 安科生物乳腺癌 III 期 安科生物 齐鲁制药乳腺癌 Ib 期 海正药业 HER2 阳性乳腺癌 I 期 海正药业 百奥泰 HER2 阳性晚期实体瘤 I 期 丽珠单抗乳腺癌 I 期 丽珠集团 华兰基因 HER2 过度表达乳腺癌 胃癌 I 期 华兰生物 正大天晴 HER2 过度表达乳腺癌 胃癌 I 期 中国生物制药 ( 港 ) 深圳万乐批准临床 国药一致 东曜药业批准临床 上海医药批准临床 上海医药 上海所 审批审评中 三生国健 ( 已完成 III 期试验, 临床数据自查, 预计 2018 年递交上市申请 ) III 期完成, 预计 2018 年递交申请 三生制药

44 Page 44 资料来源 : China Drug Trials 公司公告 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 表皮生长因子受体 (EGFR) EGFR 是上皮生长因子 (EGF) 细胞增殖和信号传导的受体, 突变或过表达一般会引发肿瘤 EGFR 与肿瘤细胞的增殖 血管生成 肿瘤侵袭 转移及细胞凋亡的抑制有关, 因此该靶点也是抗肿瘤类单抗药物重要靶点之一 目前获批 EGFR 靶向药以小分子抑制剂类为主, 有 9 个, 包括小分子酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKls) 及小分子多靶点受体酪氨酸激酶 (RTKs) 抑制剂, 适应症主要是非小细胞肺癌 获批的 EGFR 单抗药物有 4 个, 其他适应症包括结直肠癌 头颈癌 海外 EGFR 单抗药物研发热情较低,EGFR 小分子药物市场销售额更高, 主要原因在于肺癌中 EGFR 靶向小分子药物穿透性强, 疗效优于大分子药物, 但头颈癌 结直肠癌这类 EGFR 高表达的癌症, 仍是单抗药物优势领域 国内与海外不同, 对 EGFR 单抗研发热情则较高, 可能与国产尼妥珠单抗的成功先例对后来者的市场预期引导有关 西妥昔单抗 ImClone 公司和百时美施贵宝公司合作研发的西妥昔单抗 (cetuximab) 特异性 针对 EGFR 靶位, 国内目前由默克集团销售 2016 年样本医院销售额 1.89 亿 元, 放大 3-4 倍后, 预计总市场规模为 亿元之间, 市场规模较小 西妥 昔单抗国内获批适应症为结直肠癌, 与进入医保的贝伐珠单抗形成竞争关系, 由于未进入医保目录, 未来市场前景具有较大不确定性 内资企业 EGFR 靶点研发布局 目前进展最快的泰州迈博和张江生物的西妥昔单抗已到临床 Ⅲ 期, 其他公司也 有多个产品进入临床 Ⅰ 期, 预计 3 年内可能有 1-2 个产品上市销售, 总体竞争 格局较好 值得注意的是复宏汉霖在研产品为第二代西妥昔单抗, 对 CDR 区进 行了人源化修饰, 以期提高药物亲和性, 并敲除了 CDR 区的糖基化位点, 用来 减少免疫原性, 数据显示该药物药学方面数据优于西妥昔单抗, 抗肿瘤活性明 显高于第一代 EGFR 产品 表 34:EGFR 类单抗国内在研情况 企业 适应症 进度 更新时间 相关上市公司 泰州迈博 结直肠癌 III 期 上海张江 结直肠癌 III 期 官网进度 神州细胞 结直肠癌 I 期 上海津曼特 实体瘤 I 期 恒康医疗 科伦药业 结直肠癌 I 期 科伦药业 三金药业 结直肠癌 I 期 三金药业 上海赛伦 实体瘤 I 期 齐鲁制药 结直肠癌 I 期 景峰制药 结直肠癌 I 期 景峰医药 重庆智翔金泰 晚期实体瘤 I 期 智飞生物 三生国健 结直肠癌 I 期 三生制药 复宏汉霖 结直肠癌 I 期 官网进度 复星医药 北京天广实 批准临床 佛山安普泽 批准临床 安普泽 ( 新三板 ) 哈药集团 批准临床 哈药集团 先声药业 批准临床 深圳龙瑞 批准临床 武汉珂美立德 批准临床 人福医药

45 Page 45 资料来源 : China Drug Trials 公司公告 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 肿瘤坏死因子 -α(tnf-α) 肿瘤坏死因子由机体内巨噬细胞产生, 正常情况下能诱导消灭肿瘤细胞, 但在自身免疫疾病的患者体内,TNF-α 数量显著增多,TNF-α 抑制剂则能有效抑制其活动, 从而达到缓解病痛的目的 目前市场上有多种针对自身免疫疾病的单抗和融合蛋白药物, 其中最负盛名的是艾伯维的阿达木单抗 强生的英夫利昔单抗和安进的依那西普 疗效上比较, 三种药物对自身免疫疾病的症状缓解类似, 依那西普副作用最低 阿达木虽为全人源单抗, 但由于是体外筛选法制成, 免疫原性与一般人源化药物类似 使用方法上比较, 依那西普和阿达木单抗均为皮下注射, 分别是每周两次 每两周一次, 并均有预充式, 较为便捷 ; 而英夫利昔单抗则为静脉注射 表 35:TNF-α 药物对比 商品名类型半衰期使用方式 FDA 获批适应症 依那西普人重组可溶性 TNF p75 受体二聚体融合蛋白 (102 ±30 )h 皮下注射 英夫利昔单抗人 / 鼠嵌合抗 TNF-αIgG1 同型链单克隆抗体 8~9.5d 静脉注射 阿达木单抗全人源抗 TNF-α 单克隆抗体 11~13.7d 皮下注射 资料来源 : FDA 国信证券经济研究所整理 表 36: 各类 TNF-α 药物年治疗费用计算对比 内资企业生物类似物市场空间测算 幼年特发性关节炎 类风湿性关节炎 银屑病关节炎 强直性脊柱炎 斑状银屑病克罗恩病 ( 包括儿科 ) 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 溃疡性肠炎 ( 包括儿科 ) 银屑病关节炎 斑状银屑病类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 银屑病关节炎 克罗恩病 ( 包括儿科 ) 斑状银屑病 多关节型幼年特发性关节炎 溃疡性肠炎 依那西普 阿达木单抗和英夫利昔单抗治疗费用均比较高, 且医保没有覆盖, 可承受价格的患者较少, 目前市占率低, 即使其中销售规模最大的英夫利昔 2016 年 PDB 样本医院销售额也仅 1.24 亿 国产 II 型肿瘤坏死因子 - 抗体融合蛋白 ( 益赛普 强克 安佰诺 ) 若按说明书服药, 每年治疗费用与外资产品相比性价比高 随着三种药品均纳入 2017 年国家医保乙类, 未来国产药物市场空间将提高较大 实际国内一般治疗 2~3 个月左右即停药, 据此估计, 目前渗透率在 4~6% 左右, 未来 3 年其渗透率有望达到 15% 以上, 市场空间也将增长至 亿元 药物适应症使用量 2017 年中标均 ( 元 ) 年治疗费用 ( 元 ) 依那西普类风湿性关节炎 强直性脊柱炎每次 25mg, 每周 2 次 2030(25mg) 52*2*2030= 益赛普斑状银屑病 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎每次 25mg, 每周 2 次 (25mg) 52*2*672.05= 强克强直性脊柱炎每次 25mg, 每周 2 次 (25mg) 52*2*587.7= 安佰诺斑状银屑病 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎每次 25mg, 每周 2 次 (25mg) 52*2*521.88= 阿达木单抗类风湿性关节炎 强制性脊柱炎每次 40mg, 每两周 1 次 (40mg) 52/2* = 英夫利昔单抗 类风湿性关节炎 克罗恩病 强直性脊柱炎 资料来源 : 药品说明书 国信证券经济研究所整理 测算 关键假设 : 3mg/kg, 第 周, 之后每隔 8 周给药 5mg/kg, 第 周, 之后每隔 8 周给药 5mg/kg, 第 周, 之后每隔 6 周给药 (100mg) 假设成人标准 65kg 2* *8= * *8= * *9= 目前国内类风湿性关节炎患者约 500 万, 银屑病患者约 万, 强直性脊柱炎约 500 万, 其中中度至重度患者占比约 10%; 假设年治疗费用三种适应症均获批的安佰诺和益赛普年治疗费用均价测算 ;

46 Page 46 表 37: 各类 TNF-α 药物年治疗费用计算对比 假设进入医保后, 患者服药 个月不等 目前渗透率在 5% 左右, 未来渗透率有望达到 10%~15% 计算药物空间考虑不同渗透率和患者服药时间, 取中值, 理性市场空间在 43~59 亿 适应症类型患者数量 ( 万人 ) 中度至重度患者 ( 万人 ) 适应症总人数年治疗费用 ( 万元 ) 渗透率市场空间 ( 亿元 ) 类风湿性关节炎 ~500 ~50 3 个月 1.5 万 10%~15% 28.5~42.8 斑块状银屑病 800~ ~100 ~190 万 6 个月 3.1 万 10%~15% 58.9~88.4 强直性脊柱炎 ~500 ~50 12 个月 6.2 万 10%~15% 117.8~176.7 资料来源 : 药品说明书 国信证券经济研究所整理 测算 表 38:TNF-α 类单抗药物国内在研情况 内资企业 TNF-α 靶点研发布局 目前国内阿达木单抗类似物在研产品数量最多, 海正药业 信达生物 江苏众合和复宏汉霖的药物均达到临床 III 期 从适应症类型来看, 海正药业和信达生物适应症均为强直性脊柱炎, 江苏众合适应症则为类风湿性关节炎, 复宏汉霖适应症为银屑病和类风湿性关节炎, 患者群体更广阔 未来 2-3 年可能有 3 个阿达木单抗类似物获批上市, 市场竞争激烈, 国产药物有望凭借价格优势提高产品渗透率 嘉和生物的英夫利昔单抗类似物目前也已到达临床 III 期, 有望成为首个获批的英夫利昔单抗类似物 融合蛋白目前在研药物较少, 其中上海赛金的强克目前适应症仅有强直性脊柱炎, 类风湿性关节炎正在 III 期, 未来有望拓宽适应症 海正药业除了进展到 III 期的阿达木单抗类似物, 也有英夫利昔单抗类似物, 虽有利于产品线协同, 但同时也要考虑同类竞争的风险 企业适应症进度更新时间相关上市公司 阿达木单抗类似物 海正药业活动性强直性脊柱炎 III 期 海正药业 信达生物强直性脊柱炎 III 期 江苏众合中重度活动性类风湿关节炎 III 期 复宏汉霖 百奥泰 中重度斑块状银屑病 III 期 复星医药 类风湿性关节炎 I 期 强直性脊柱炎 Ic 期 类风湿性关节炎 I 期 通化东宝类风湿性关节炎 I 期 通化东宝 武汉所批准临床 泰州迈博批准临床 齐鲁制药批准临床 上海迈泰亚博批准临床 华北制药批准临床 华北制药 正大天晴批准临床 中国生物制药 ( 港 ) 华兰基因批准临床 华兰生物 大庆东竺明批准临床 神州细胞批准临床 百泰生物批准临床 北京绿竹批准临床 智飞生物 上海谐生审批审评中 康宁杰瑞审批审评中 上海华奥泰审批审评中 华海药业 双鹭药业审批审评中 双鹭药业 安徽未名审批审评中 未名生物 重组人源化抗肿瘤坏死因子 α 单克隆抗体 丽珠单抗类风湿性关节炎 II 期 丽珠集团 三生制药类风湿性关节炎 I 期 三生制药 英夫利昔单抗类似物 嘉和生物类风湿关节炎 III 期 沃森生物

47 Page 47 海正药业 药代动力学试验 I 期 海正药业 上海张江 批准临床 融合蛋白齐鲁制药 强制性脊柱炎 类风湿关节炎 III 期 苏州金盟 强直性脊柱炎 I 期 信立泰 上海赛金 斑状银屑病其他 类风湿性关节炎 III 期 上海医药 四川三叶草 审批审评中 资料来源 : China Drug Trials 公司公告 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 PD-1/PD-L1 目前国内 PD-1/PD-L1 暂未有药物获批, 根据德意志银行测算, 国内 PD-1/PD-L1 药物潜在市场空间将达百亿元, 随着肿瘤发病率提高和药物适应症不断增加, 整体市场空间呈上升趋势 图 38:PD-1/PD-L1 药物潜在市场规模 ( 单位 : 亿元 ) 资料来源 : 德意志银行市场研究部 国信证券经济研究所整理 从国外已获批的 PD-1/PD-L1 药物适应症格局看, 国内 PD-1/PD-L1 单抗市场空间已达 49 亿元, 其中一线治疗方案市场达 33 亿元 从疾病分布来看, 发病率较高的非小细胞肺癌贡献较大, 总体市场达 45 亿元 表 39:PD-1/PD-L1 单抗市场空间 适应症每年新发病人数 ( 万人 ) 发病率 ( 每 10 万人 ) 市场空间 ( 亿 ) 一线 非小细胞肺癌 恶性黑色素瘤 尿路上皮癌 合计 二线 非小细胞肺癌 头颈鳞状细胞癌 肾癌 经典霍奇金淋巴瘤 / 0.41 尿路上皮癌 MSI-H 直肠癌 / 0.18 合计 资料来源 : 德意志银行市场研究部 国信证券经济研究所整理 适应症选择符合国情 从适应症选择来看, 国内企业临床试验适应症主要集中

48 Page 48 在非小细胞肺癌 食道癌等, 对国内人群低发的癌症如黑色素瘤则权重较轻, 开发国内患病率较高的临床适应症, 相应药物未来的市场空间也较大 信达生物率先申请上市 目前信达生物的霍奇金淋巴瘤已经完成临床 III 期提交上市申请, 是国内速度最为领先的, 其非小细胞肺癌也已达到临床 III 期 目前国内仅 BMS 的 Opdivo 和信达生物的 IBI308 提交药物上市申请, 申请日期分别为 2017 年 11 月 1 日和 12 月 13 日, 相差无几, 未来有望率先抢占市场, 但由于 PD-1/PD-L1 药物适应症范围较广, 不同药物之间也可形成差异竞争 恒瑞医药研发进度国内领先 恒瑞医药的非小细胞肺癌 食管癌已达临床 III 期 君实生物和百济神州多个项目已做到临床 II 期 从国内看来, 恒瑞虽然暂未提交 PD-1 药物生产申请, 但在开发进度上较为领先 表 40:PD-1/PD-L1 单抗药物国内临床布局 企业适应症进度更新时间相关上市公司 PD-1 恒瑞医药 (SHR-1210) 信达生物 (IBI308) 君实生物 (JS001) 百济神州 (BGB-A317) 誉衡药业 / 药明康德 (GLS-010) 非小细胞肺癌 III 期 晚期食管癌 III 期 经典型霍奇金淋巴瘤 II 期 复发或转移性鼻咽癌 I 期 晚期胃癌和肝细胞癌 I 期 局部晚期食管鳞癌 I 期 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤上市申请 晚期的或转移性鳞状非小细胞肺癌 III 期 食管癌 II 期 复发或难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤 II 期 膀胱尿路上皮癌 II 期 黑色素瘤 II 期 晚期肾癌 Ib 期 晚期神经内分泌肿瘤 Ib 期 晚期三阴性乳腺癌 I 期 恶性淋巴瘤 I 期 非小细胞肺癌 I 期 经典型霍奇金淋巴瘤 II 膀胱尿路上皮癌 II 食管癌 胃癌或胃食管结合部癌 II 肺癌 II 期 晚期实体瘤 I/II 胃癌 食管癌 I 期 三阴性乳腺癌 肝癌 I 期 嘉和生物 ( 杰诺单抗注射液 ) 实体瘤 / 淋巴瘤 I 期 泰州翰中 批准临床 百奥泰批准临床 恒瑞医药 君实生物 ( 新三板 ) 百济神州 ( 美股 ) 誉衡药业 丽珠单抗批准临床 丽珠集团 复宏汉霖批准临床 复星医药 PD-L1 康宁杰瑞 / 思路迪晚期实体瘤 I 期 恒瑞医药批准临床 恒瑞医药 兆科肿瘤审批审评中 李氏大药厂 ( 港股 ) 基石药业批准临床 科伦药业批准临床 科伦药业 资料来源 : China Drug Trials 公司公告 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 一般联合用药入选一线治疗方案, 提高药物使用频次 目前国内临床研究方向呈现和国外同步的趋势, 恒瑞医药 信达生物和君实生物均在联合用药上开展相关研究 其中恒瑞医药由于在肿瘤领域深耕多年, 并有阿帕替尼类肿瘤靶向小分子药物等产品线, 其联合用药更具有协同优势

49 Page 49 表 41: 欧美已上市单抗类似物药物 企业适应症临床方案 恒瑞医药 信达生物 君实生物 肝癌 局部晚期食管鳞癌 晚期胃癌和肝细胞癌 非小细胞肺癌 晚期肝癌 晚期非小细胞肺癌 晚期的或转移性鳞状非小细胞肺癌 实体瘤 晚期三阴性乳腺癌 晚期三阴性乳腺癌 资料来源 : China Drug Trials 公司公告 国信证券经济研究所整理 放疗联合 SHR-1210 治疗转移性肝细胞癌的临床研究 SHR-1210 联合放疗治疗局部晚期食管鳞癌的单臂探索性研究 SHR-1210 联合阿帕替尼治疗晚期胃癌和肝细胞癌的探索性临床研究 SHR-1210 联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的 III 期临床研究 PD-1 抗体联合阿帕替尼或化疗治疗晚期肝癌 II 期研究 PD-1 抗体联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的 II 期研究 IBI308 或多西他赛二线治疗晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 IBI308 单药或联合化疗治疗晚期恶性肿瘤受试者的 I 期研究 放疗联合 PD-1 治疗晚期三阴性乳腺癌 I 期临床研究 JS001 联合 GP 方案治疗三阴性乳腺癌 I 期临床试验 从目前三类国产 PD-1 药物临床数据来看, 君实生物的 PD-1 药物疾病控制率较高, 恒瑞医药 PD-1 药物副作用较轻 君实生物疾病控制率在淋巴瘤中较高 73%, 其他肿瘤中也在 53% 以上 百济神州和恒瑞医药的疾病控制率类似在 33-50% 之间 从副作用看, 恒瑞医药的 PD-1 出现了较高比例的毛细血管瘤 ( 血管瘤是指发生于血管组织的一种良性肿瘤, 分为原发性和继发性两种, 可发生于身体各部位, 如颜面及四肢暴露部位, 可能影响容貌 ) 症状, 但总体程度较轻, 信达生物 君实生物均出现 3-4 级副作用 目前恒瑞医药的 SHR1210 血管瘤主要为轻度, 后期风险有待继续观察 表 42: 国产 PD-1 单抗药物临床数据对比 公司临床机构疾病类型入组数量 恒瑞医药 百济神州 君实医药 中国医学科学院肿瘤医院 海外 1 组 ( 剂量探索 ) 29 位食管鳞状细胞癌,8 位胃癌, 3 位肺癌,3 位鼻咽癌,3 位肝癌, 3 位结直肠癌,1 位膀胱癌, 另外 8 位患者病理类型未公布 总体有效率 疾病控制率 58 31% 46.50% 实体瘤 23 24% 43% 副作用 主要为反应性毛细血管瘤 (79.3%, 大部分为轻微 1 级 ), 甲状腺功能减退 (29.3%), 瘙痒 (19.0%) 等 主要为皮肤毛细血管瘤 (61%) 和腹泻 (26%) 海外 2 组 ( 定量 ) 子宫内膜癌 胸腺癌 胆道系统肿瘤以及原发灶不明的肿瘤 9 NA 33% NA NA( 联合 PARP 抑制剂 ) 卵巢癌 乳腺癌 前列腺癌 胃癌 乏力 (10.5%),1 位下垂体炎 % 36.80% 胆囊癌 胰腺癌以及小细胞肺癌 2 位免疫性肝炎 1 位肝酶升高 NA 胃癌 食管癌 47 NA 32% NA NA 头颈部鳞癌 18 NA 50% 7 名患者出现了 11 种 3 级以上的副作用 NA 卵巢癌 51 NA 43% 3-4 级副作用发生率为 49%, 主要是肠炎 腹泻 发热 医科院肿瘤医院 淋巴瘤 15 40% 73% 发热 腹泻 皮疹 流感样症状等 1-2 级副作用 北大肿瘤医院 22 位黑色素瘤 9 位尿路上皮癌 大部分为轻度的不良反应, 有 % 53% 5 位肾癌患者位患者出现了 3-4 级不良反应 资料来源 : ASCO Acta Pharmacol Sin 国信证券经济研究所整理 表 43: 国内 ADC 抗体药物在研情况 ADCs( 抗体偶联药物 ) 目前国内共有 6 个抗体偶联药物进入临床阶段, 其单抗靶位均为 HER2, 但均处于临床早期, 未来 5 年内上市可能性较低 药物名称企业适应症进展更新时间 注射用重组人源化抗 HER2 单抗 -MMAE 偶联剂 烟台荣昌 HER2 阳性晚期恶性实体肿瘤 I 期 注射用重组人源化抗 HER2 单克隆抗体 - 美登素偶联物 百奥泰 HER2 阳性晚期实体瘤 I 期 重组人源化抗 HER2 单抗 -AS269 偶联注射液浙江医药 HER2 阳性乳腺癌 I 期 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物 DM1 海正药业临床审批审评中

50 Page 50 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体 -MCC-DM1 偶联剂 上海交联药物研究 临床审批审评中 注射用重组抗 HER2 人源化单抗 -DM1 偶联物 三生国健 临床审批审评中 资料来源 : China Drug Trials 国信证券经济研究所整理 表 44: 重点单抗类产品国产替代空间测算 药物类型目前市场空间测算 ( 亿元 ) 国产单抗药物市场空间汇总 经测算, 目前渗透率较低 患者群体广阔的单抗类药物未来市场空间较大, 其中曲妥珠单抗 贝伐珠单抗 TNF-α 抗体融合蛋白有望通过 以价换量 的方式实现销售额的迅速增长, 市场空间在 亿 国产单抗类似物则可通过价格优势和本土渠道优势抢占进口产品 30% 以上的市占率, 实现国产替代 建议重点关注贝伐珠单抗 曲妥珠单抗生物类似药未来国产药物上市情况, 目前复星医药 安科生物 沃森生物进度较快, 有望 3 年内率先实现国产单抗药物上市 康柏西普 TNF-α 抗体融合蛋白目前已有国产药物上市销售, 建议关注康弘药业 三生制药和海正药业 PD-1/PD-L1 药物暂未有上市药物, 目前上市公司恒瑞医药进展较快, 非上市公司信达生物和海外 BMS 的 Opdivo 已经报产 纳入医保价后未来 3 年市场空间测算 ( 亿元 ) 国产首仿药物市场空间 ( 亿元 ) 理性估计乐观估计理性估计乐观估计 贝伐珠单抗 雷珠单抗 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 TNF-α 抗体融合蛋白 不适用不适用 康柏西普 不适用不适用 药物类型目前市场空间测算 ( 亿元 ) 未纳入医保药物市场空间 ( 亿元 ) 国产首仿药物市场空间 ( 亿元 ) PD-1/PD-L1 / ~50 不适用 EGFR 6.09 ~7 2.1 TNF-α( 单抗 ) 5.25 ~5 1.5 资料来源 : 国信证券经济研究所测算照 15% 增速测算 注 : 目前市场空间测算以 PDB 样本医院数据 *3; 首仿药物市场空间按 30% 市占率计算 ; 未纳入医保药物未来空间按 国内布局单抗重点企业分析 复宏汉霖 ( 复星医药控股 71.34%) 复宏汉霖由上海复星医药 ( 集团 ) 与美国科学家团队于 2009 年 12 月合资组建, 公司主要致力于应用前沿技术进行单克隆抗体生物类似药 生物改良药以及创新单抗的研发及产业化, 目前已累计投入 8 亿元用于单抗药物前期研发 产能水平 复宏汉霖总体产能水平居于国内前列, 是少数同步开发自己细胞培养基的药企之一, 在 HLX07 工艺中, 使用内部培养基表达量可达到 5g/L, 高于国内一般水平 (1-2g/L) 复宏汉霖前期建有 200L 中试产品线, 后期建有 2 条 2000L 一次性反应器生产线,2017 年 7 月新增 4 条 2000L 一次性反应器生产线, 目前总计有 6 条 2000L 一次性反应器生产线, 规模达到 12 万升 在研管线 公司在研管线丰富, 包括生物类似药 改良型单抗 创新型单抗 双特异性单抗和抗体偶联药物五大研发板块 目前生物类似药多项临床项目已到达 III 期,

51 Page 51 其中利妥昔单抗类似物已提交上市申请, 曲妥珠单抗类似物 阿达木单抗类似物也有望陆续上市 公司研发能力也在业内位居前列, 其自主开发了新一代 EGFR 抗体 HLX07, HLX07 在西妥昔单抗基础上对可变区进行人源化, 并敲除 CDR 区的糖基化位点 研究表明,HLX07 与受体亲和力略强于西妥昔单抗, 抗肿瘤效果更强 半衰期更长而免疫原性则更弱 表 45: 复宏汉霖单抗药物在研管线 类型药物代码靶点研发投入适应症进度 生物类似药 HLX01 CD20( 利妥昔单抗生物类似药 ) HLX02 HER2( 曲妥珠单抗类似物 ) HLX03 TNFα( 阿达木单抗类似物 ) HLX04 VEGF( 贝伐珠单抗类似物 ) HLX05 EGFR( 西妥昔单抗类似物 ) 2.9 亿元 ( 截止 ) 2.29 亿元 ( 截止 ) 9700 万元 ( 截止 ) 9500 万元 ( 截止 ) 1692 万元 ( 截止 ) 非霍奇金淋巴瘤 类风湿性关节炎 1/2 乳腺癌 3 胃癌 1 乳腺癌 ( 乌克兰 ) 3 乳腺癌 ( 波兰 ) 3 类风湿性关节炎 1 银屑病 3 转移性结直肠癌 1 非小细胞肺癌 1 湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变 1 转移性结直肠癌 1 头颈癌 1 HLX11 HER2( 帕妥珠单抗类似物 ) 乳腺癌 / 改良型单抗 HLX07 EGFR( 西妥昔单抗改良型 ) 创新型单抗 HLX06 VEGFR2 双特异性抗体 抗体偶联药物 4413 万元 ( 截止 ) 5300 万元 ( 截止 ) 实体瘤 ( 中国 ) 实体瘤 ( 台湾地区 ) 1 实体瘤 ( 美国 ) 实体瘤 实体瘤 ( 美国 ) 实体瘤 ( 台湾地区 ) 申报上市 获批临床 获批临床 临床审批审评中 获批临床 获批临床 HLX08 PDGFα 胶质母细胞瘤临床前 HLX09 CTLA4 黑色素瘤 肺癌等临床前 HLX10 PD-1 黑色素瘤 肺癌等临床前 HLX20 PD-L1 黑色素瘤 肺癌等临床前 HLX31 HER2/CD3 乳腺癌 胃癌临床前 HLX32 HLX42 HLX43 HLX44 基于 HLX07 的 ADC 临床前 临床前 临床前 临床前 资料来源 : 公司官网 公司公告 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 市场空间 公司利妥昔单抗类似物预计 2018 年获批, 曲妥珠单抗类似物和阿达木单抗类似物有望于 2019 年之前获批上市 根据前文各药物市场空间测算, 假设首仿药占据 30% 市场, 则总计有潜在空间 19~30 亿元 表 46: 复宏汉霖单抗药物潜在空间 国产首仿药物市场空间 ( 按 30% 市占率计算 ; 亿元 ) 公司 药物 理性估计 乐观估计 复宏汉霖 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 阿达木单抗 ~1.5 总计 资料来源 : 国信证券经济研究所测算 三生国健 ( 三生制药 100% 控股子公司 )

52 Page 52 表 47: 三生国健单抗药物在研管线 三生国健成立于 2002 年, 目前已有健尼哌 ( 重组抗 CD25 人源化单克隆抗体注射液 ) 和益赛普 ( 注射用重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 ) 两款抗体类药物上市销售 其中益赛普是我国首个上市销售的融合蛋白类药物, 目前市占率在 90% 以上, 市场格局良好 产能水平 三生国健目前已形成完整成熟的抗体类药物研发体系, 全面覆盖从实验室研究 中试开发到工艺产业化生产的上 中 下游抗体产业, 蛋白表达水平在 1g/L 之上 公司拥有通过国家食药监总局 (CFDA)GMP 认证的 3 条 750 升 2 条 3000 升抗体药物生产线 符合欧盟标准的 6 条 5000 升抗体药物生产线于 2015 年完成建设并成功试生产, 生产规模和质控水平位居国内行业领先地位 此外 3 万升生产线是一条开放型生产线, 可以为其它同类医药企业提供 CRO 服务 在研管线 根据三生制药财务报表, 三生国健 2016 年 4~12 月共投入研发支出 1.25 亿元 赛普汀 ( 曲妥珠单抗类似物 ) 和健妥昔 ( 利妥昔单抗类似物 ) 在 2015 年便已完成 III 期临床实验, 受临床数据自查政策影响, 公司撤回申请进行核查, 公司内部重新梳理材料 ( 包括 300 多例病例和 20 多家临床机构 ), 同时加入第三方评价机构, 现有数据和结果表明符合 CFDA 申报的要求和标准, 目前已基本完成核对, 预计将在 2018 年重新提交两个单抗类似物的上市申请, 并有望在 2019 年上市销售, 成为首仿药物 目前公司还有多个单抗也药物处于临床试验中, 未来新品有望陆续上市 受理号 药品名称 办理状态 状态开始日 CXSS 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体 撤回 ( 预计 2018 年重新提交 ) CXSS 重组抗 CD20 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 撤回 ( 预计 2018 年重新提交 ) CXSL 注射用重组人 CTLA4- 抗体融合蛋白 完成 III 期临床 / CXSL 重组抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 批准临床 CXSL 注射用重组抗 HER2 人源化单抗 -DM1 偶联物 在审评审批中 CXSL 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液 批准临床 资料来源 : 药智网 公司公告 国信证券经济研究所整理 市场空间 截止时间 :2017 年 12 月 公司利妥昔单抗类似物 曲妥珠单抗类似物有望于 2019 年获批上市, 根据前文各药物市场空间测算, 假设首仿药能占据 30% 市场, 则总计有潜在空间 17~28 亿元 表 48: 三生国健单抗药物潜在空间 公司 药物 国产首仿药物市场空间 ( 按 30% 市占率计算 ; 亿元 ) 理性估计 三生国健利妥昔单抗 乐观估计 曲妥珠单抗 总计 资料来源 : 国信证券经济研究所测算 嘉和生物 ( 沃森生物控股 70.86%) 嘉和生物药业有限公司成立于 2007 年 12 月, 是一家创新驱动型的国际化生物制药公司,2013 年被沃森生物收购控股 公司主要致力于治疗性单克隆抗体 Fc- 融合蛋白药物等单抗类药物的研发与产业化, 目前在研产品 10 多个, 其中多个产品已经处于国内外临床试验或申请临床试验许可的阶段 产能水平

53 Page 年 1 月嘉和生物设立了全资子公司玉溪嘉和生物技术有限公司, 由玉溪嘉和作为实施主体投资建设 治疗性单克隆抗体药物产业化项目, 项目建设工期计划为 2 年, 总投资 2.51 亿元, 建成后将实现年产 36 万支注射用重组抗 HER-2 人源化单克隆抗体和 40 万支注射用重组抗 TNF-alpha 人鼠嵌合单克隆抗体, 合计实现年产 76 万支单克隆抗体的生产规模 在研管线 表 49: 嘉和生物单抗药物在研管线 药物类型药物代码靶点适应症进度 生物类似药 抗体创新药 GB221 HER2( 曲妥珠单抗类似物 ) 乳腺癌 III 期临床 GB242 TNFα( 英夫利昔单抗类似物 ) 类风湿性关节炎 III 期临床 GB232 TNFα( 阿达木单抗类似物 ) 类风湿性关节炎 ( 海外 ) I 期临床 GB222 VEGF( 贝伐珠单抗类似物 ) I 期临床 GB241 CD20( 利妥昔单抗生物类似药 ) I 期临床 杰瑞单抗注射液 IL-6 类风湿性关节炎 I 期临床 杰诺单抗注射液 PD-1 I 期临床 GB235 HER2 乳腺癌 获批临床 GB223 RANKL 骨质疏松症 巨骨细胞瘤 恶性肿瘤患者高血钙等 获批临床 GB251 HER2 乳腺癌 获批临床 资料来源 : 公司官网 公司公告 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 市场空间 公司曲妥珠单抗类似物和英夫利昔单抗类似物预计 2019 年左右获批上市, 则总计有潜在空间 14~22 亿元 表 50: 嘉和生物单抗药物潜在空间 国产首仿药物市场空间 ( 按 30% 市占率计算 ; 亿元 ) 公司 药物 理性估计 乐观估计 嘉和生物 曲妥珠单抗 阿达木单抗 ~1.5 总计 资料来源 : 国信证券经济研究所测算 康弘药业 康柏西普受益于医保以价换量 康柏西普是公司 2013 年上市的 1 类创新药, 康柏西普在 2012 年被 WHO 通用名药物目录收录, 成为国内首个进入 WHO INN list( 国际非专利药名 ) 的生物制品 1 类新药 目前康柏西普共获批两个适应症 : 湿性年龄相关眼底黄斑病变 (wamd) 和继发于病理性近视的脉络膜新生血管 (pmcnv) 康柏西普上市后销售迅速增长, 年销售额分别为 和 4.76 亿元 受医保政策影响, 短期内药品销售额增速可能放缓, 但长期看, 未来 3 年销售额有望达到 亿元 在研管线 目前康弘药业生物制药在研管线主要包括 KH902 KH903 KH906 三个产品, 它们主要成分均为康柏西普 其中 KH902 注射液已获批上市, 正在进行其他适应症的临床试验 ;KH903 注射液用于治疗结直肠癌 ;KH906 滴眼液用于治疗角膜新生血管形成 此外, 公司计划斥资 2.28 亿美元推进康柏西普在美国的 Ⅲ 临床试验, 并聘请国际知名临床服务机构 INC Research 公司提供临床试验服务, 服务期限为从合

54 Page 54 同签订后的八年时间 表 51: 康弘药业单抗药物在研管线 药物名称适应症进展 康柏西普眼用注射液 (KH902) 湿性年龄相关性黄斑变性 息肉状脉络膜血管病变 视网膜中央静脉阻塞所致黄斑水肿病变 视网膜分支静脉阻塞所致黄斑水肿病变 糖尿病黄斑水肿 IV 期临床 IV 期临床 III 期临床 III 期临床 II 期临床 海外项目 : 美国 III 期临床 重组人血管内皮生长因子受体 - 抗体融合蛋白注射液 (KH903) 转移性结直肠癌 Ic 期临床 KH906 外伤 化学烧伤 角膜移植术后诱发的新生血管 2017 年 2 月获批临床 资料来源 : 公司官网 公司公告 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 华兰基因 ( 华兰生物控股 40%) 华兰生物于 2013 年成立华兰基因工程有限公司, 正式进军基因重组与单克隆抗体领域 公司研发的曲妥珠单抗 利妥昔单抗 贝伐单抗 阿达木单抗处于临床 I 期临床, 帕尼单抗 德尼单抗 伊匹单抗正在进行临床前研究 产能水平 公司拥有 5 条 2000 升抗体药物生产线 CMF L 于 2017 年 7 月完成建设并成功试生产, 生产规模居国内行业领先地位 在研管线 表 52: 华兰基因单抗药物在研管线 药品名称 靶点 适应症 研发进展 曲妥珠单抗 HER2 乳腺癌 临床 I 期 利妥昔单抗 CD20 淋巴瘤 临床 I 期 贝伐珠单抗 VEGF 实体瘤 临床 I 期 阿达木单抗 TNF-α 类风湿性关节炎, 强直性脊柱炎, 银屑病 临床 I 期 帕尼单抗 EGFR 结直肠癌 早期研发 德尼单抗 RANKL 骨质疏松症 早期研发 伊匹单抗 CTLA-4 黑色素瘤 早期研发 资料来源 : 药渡网 公司公告 国信证券经济研究所整理 华海药业 华海药业抗体药物研发主要布局在三个公司 : 上海华奥泰生物 华博生物 ( 华海药业全资子公司 ),ONCOBIOLOGICS( 华海药业关联公司 ) 公司阿达木单抗和雷珠单抗处于临床 I 期研究, 其他靶点药物仍处于研发阶段 产能水平 公司拥有 200L 与 1000L 即抛式生物反应器, 以及包括预充针灌装在内的无水灌装生产线 在研管线

55 Page 55 表 53: 华海药业单抗药物在研管线 在研项目 药品名称 靶点 适应症 研发进展 HB002.1M 雷珠单抗 VEGF 湿性年龄相关性黄斑变性 临床 I 期 HB002.1T 雷珠单抗 VEGF 晚期实体瘤 ( 用于肠癌 胃癌 ) 临床申请 HOT1010 利妥昔单抗 CD20 肠癌 肺癌 临床前 HOT1020 纳武单抗 CTLA-4 黑色素瘤 早期研发 HOT3010 阿达木单抗 TNF-α 类风湿性关节炎, 强直性脊柱炎 临床 I 期 HOT3020 阿达木单抗 TNF-α 银屑病 早期研发 HB001 贝伐珠单抗 VEGF 实体瘤 早期研发 HB005 利妥昔单抗 CD20 淋巴瘤 早期研发 HB008 曲妥珠单抗 HER2 乳腺癌 早期研发 HB016 利妥昔单抗 CD20 淋巴瘤 早期研发 HB017 阿达木单抗 TNF-α 类风湿性关节炎, 强直性脊柱炎 早期研发 资料来源 : 药渡网 公司公告 国信证券经济研究所整理 表 54: 上市公司重点单抗类药物布局情况 单抗研发公司情况梳理 根据公司公告和药检中心数据整合, 剔除临床申请暂未获得回复的企业, 目前共有 25 家 A/H 股上市公司企业在单抗领域提前布局 按照单抗在研管线和临床进展可将其分为两个梯队 : 1) 第一梯队 : 复星医药 三生制药 沃森生物 康弘药业, 在管沿线产品较多或已有相关产品上市销售, 目前临床进展较快, 未来 2~3 年内或有产品陆续获批上市 恒瑞医药 安科生物 海正药业 丽珠集团 中国生物制药 上海医药 华兰生物等, 在单抗领域有一定临床布局, 目前进度居前 ; 2) 第二梯队 : 其他公司, 目前在研管线较少, 临床进度主要在 I 期 上市公司子公司 VEGF HER2 CD20 EGFR TNF-α PD-1/PD-L1 海外项目 复星医药 复宏汉霖 (71.3%) 三生制药 ( 港 ) 三生国健 (100%) 沃森生物 嘉和生物 (70.7%) 康弘药业 恒瑞医药 安科生物 I 期 ; 批准临床 III 期 ;I 期 上市申请 ;I/II 期 批准临床 III 期 III 期 I 期 I 期 I 期 III 期批准临床 I 期 (3) I 期 III 期 III 期 I 期 III 期 (2);II 期 ;Ic 期 I 期 III 期 I 期 (2);II 期 (1);I 期 (3) 海正药业 I 期 II 期 (2) III 期 ;I 期 丽珠集团 丽珠单抗 (51%) I 期 I 期 II 期 批准临床 I 期 中国生物制药正大天晴 ( 港 ) (60%) I 期 I 期 I 期 批准临床 上海医药 母公司及上海赛金 (20%) 批准临床 批准临床 III 期 华兰生物 华兰基因 (40%) I 期 I 期 批准临床 批准临床 誉衡药业 I 期 (2) 科伦药业 I 期 批准临床 亿帆医药 健能隆 ( 未披露 ) 智飞生物 北京绿竹 (100%) 批准临床 I 期 批准临床 成都金凯 信立泰 (90%) 苏州金盟 批准临床 I 期 (58.6%) 国药一致 深圳万乐 (35.2%) 批准临床 批准临床 兆科肿瘤李氏大药厂 (100%) 东 ( 港 ) 曜药业 ( 里程 获批临床 获批临床 III 期 I 期 (3) I 期 (2)

56 Page 56 碑 ) 绿叶制药 ( 港 ) 恒康医疗 三金药业 景峰医药 通化东宝复旦张江 ( 港 ) 华北制药 人福医药 山东博安 ( 里程碑 ) 上海津曼特 ( 同一控制人 ) 武汉珂美立德 (100%) I 期 批准临床 批准临床 I 期 I 期 I 期批准临床 I 期 资料来源 : Clinical China Trials 公司官网 公司公告 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 单抗研发公司综合对比 目前上市公司中共有复星医药 三生制药 ( 三生国健 ) 沃森生物 ( 嘉和生物 ) 恒瑞医药 安科生物 海正药业六家已有单抗药物进入临床 III 期或报产阶段, 预计未来国产单抗龙头企业将在这六家内诞生 综合考虑其产能规模 研发投 入和现有产品销售协同作用, 我们将这几家公司对比认为 : 复星医药子公司复宏汉霖产能规模较大, 研发投入最多, 预计上市产品数 量最多, 但现有销售队伍未来协同效应一般 三生制药子公司三生国健产能水平最强, 研发投入较多, 目前已有单抗类 药物上市销售, 未来销售能力较强, 且预计或有两个单抗产品未来 2-3 年 内上市, 整体实力较强 沃森生物子公司嘉和生物目前已开始建设单抗生产基地, 近年来研发投入 也较高,2017 年上半年达到 7000 万, 曲妥珠单抗类似物和阿达木单抗类 似物已进入临床 III 期, 有望 2-3 年内上市, 但母公司主要销售产品为疫苗, 与肿瘤线产品销售协同作用一般 恒瑞医药是国内 PD-1 单抗药物研发进度最快的企业之一, 目前已有多个 项目进入临床 III 期, 同时 IL-17A 单抗 贝伐珠单抗类似物也在研发中 恒瑞医药目前为国内肿瘤药龙头企业, 预计未来肿瘤类单抗药物销售协同 强 安科生物目前曲妥珠单抗已进入临床 III 期, 未来有望上市, 同时公司 PD-1 单抗也在临床前研发中 海正药业在单抗药物前期投入较多, 截止 2016 年累计研发达 3.6 亿元, 其阿达木单抗目前已进入临床 III 期, 未来有望率先上市, 目前在自身免疫疾病类单抗药物布局较广

57 Page 57 表 55: 单抗研发重点公司综合对比 产能规模研发投入销售协同作用 3 年内可能上市单抗业绩增量估计 复宏汉霖 6*2000L 累计超过 8 亿 三生国健 嘉和生物 恒瑞医药 3*750L 2*3000L 6*5000L 年产 76 万支单抗药剂生产线 ( 在建 ) NA :1.25 亿元 2016 年 : 万元 ;2017H1: 万元 累计 6893 万元 : IL-17A ( 2600 万元, ); 贝伐珠单抗 (1962 万元, );PD-1(2331 万元, ) 安科生物 NA 2017H1:118.8 万元 海正药业 NA 截止 , 累计 1.8 亿元 : 阿达木单抗类似物 4479 万元 ; 利妥昔单抗类似物 5996 万元 ;HER2 靶位单抗 万元 ; 骨髓瘤药物 4096 万元 资料来源 : 公司官网 公司公告 国信证券经济研究所整理 预测 以仿制药为主, 肿瘤线布局较弱, 销售协同效应一般 单抗类药物传统龙头企业, 销售协同能力强 母公司主要产品为疫苗, 销售协同效应弱 抗肿瘤药龙头企业, 拥有阿帕替尼等新药, 销售布局广, 协同效应强主要产品为生物制品, 但适应症差异较大, 销售协同能力一般 Fc 融合蛋白药物安佰诺已上市, 未来产品线主要为自身免疫疾病类, 有一定销售协同效应, 但需注意差异化销售战略 曲妥珠 利妥昔 阿达木单抗类似物 曲妥珠 利妥昔单抗类似物 曲妥珠 阿达木单抗类似物 PD-1 单抗 曲妥珠单抗类似物 阿达木单抗类似物 16~26 亿 15~24 亿 11~18 亿 15 亿 10~16 亿 >1.5 亿 投资建议 建议关注 1) 单抗药物临床布局较广 产能规模领先 3 年内或有产品上市的企业 : 复星医药 ( SH) 三生制药 (1530.HK) 沃森生物 ( SZ); 2) 国产 PD-1 龙头企业恒瑞医药 ( SH);3) 拥有唯一国产眼科 VEGF 融合蛋白药物康柏西普的康弘药业 ( SZ) 同时也可关注安科生物 海正药业 丽珠集团 华兰生物 科伦药业等在单抗领域有布局的公司 风险提示 第一, 药物临床进展不及预期 ; 第二, 医保控费下产品降价幅度超过预期 ; 第三, 医保谈判落地政策不及预期

58 Page 58 附录 : 他山之石 海外单抗企业兴起之路 单抗研发技术壁垒较高, 研发周期较长, 需要强大的资金和技术支持, 大型企业具有明显优势, 海外重磅单抗产品主要集中在罗氏 ( 基因泰克 ) 安进 GSK 和强生等公司, 这些公司构建了成熟的单抗研发平台, 在靶点筛选 抗体结构构建以及工业化生产等一系列流程上有着技术优势 除了这些大型企业, 也有另辟蹊径, 从 CMO 转向生物类似药的 Celltrion; 还有定位明确, 早期布局生物类似药, 进军欧美的 Bioepis 这些公司的发展历程对国内企业有借鉴意义, 我们将在下文详细介绍 罗氏 并购基因泰克, 成单抗王者 罗氏成立于 1896 年, 总部位于瑞士, 在成立之初主营业务为维他命生产销售, 而后逐渐向其他领域延伸 公司 1945 年正式进入抗肿瘤药领域, 目前已形成药物和诊断两大领域齐头并进的业务模块, 同时也是抗肿瘤领域的龙头企业 收购基因泰克, 三大重磅单抗奠定抗肿瘤霸主地位 罗氏抗肿瘤药的成功, 主要归功于其控股子公司基因泰克 (Genetech) 卓越的研发能力 目前罗氏营收贡献最大的抗肿瘤龙头产品曲妥珠单抗 贝伐珠单抗和利妥昔单抗均来自于基因泰克, 同时公司后续单抗产品和大部分单抗类在研管线也均属于基因泰克 罗氏和基因泰克的交集产生于 1990 年, 当初基因泰克由于营业收入远不足以支撑其在研产品的后续投入而陷入困境, 而罗氏别具慧眼地向基因泰克伸出橄榄枝, 出资 21 亿美元以交换其 60% 的股份 在后续几年内, 罗氏继续购买基因泰克的股票并获得其产品的欧洲销售权 在此过程中, 罗氏虽控股基因泰克, 但不干涉其内部管理, 基因泰克继续保持其独立性和原有的研发环境以及管理模式 90 年代中期开始, 罗氏的投资终于取得回报, 曲妥珠单抗 贝伐珠单抗等重磅产品陆续上市, 推动罗氏成为肿瘤药龙头企业 2009 年 3 月 12 日, 罗氏正式通过 480 亿美元的现金收购基因泰克剩余 44% 股权, 从而正式 100% 控股基因泰克 收购之后, 罗氏将其在美国的业务归并到基因泰克旗下, 基因泰克的总部将成为罗氏在美国分公司的总部, 罗氏也正式成为全球生物技术产品和抗肿瘤药的领先者 图 39: 基因泰克收购历程 资料来源 : 公司公告 国信证券经济研究所整理 三大肿瘤单抗表现出色, 新秀帕妥珠单抗增速较快 罗氏目前主要有 10 个单抗产品获批上市销售, 涉及适应症主要包括肿瘤 眼科 自身免疫疾病和神经系统疾病, 其中抗肿瘤类产品最多, 销售占比也最大 罗氏的迅速崛起主要源于早期曲妥珠单抗 利妥昔单抗和贝伐珠单抗三大抗肿瘤药物的成功, 由于早期抗肿瘤靶向药物较少, 市场竞争格局良好, 三大单抗产品凭借其卓越的疗效迅速占领市场, 并保持较高的市占率

59 Page 59 表 56: 罗氏目前主要单抗药物产品 商品名通用名靶点 FDA 获批时间适应症 Herceptin Trastuzumab 曲妥珠单抗 HER HER2 阳性乳腺癌 ;HER2 阳性转移性胃癌或胃食管交界处腺癌 Rituxan Rituximab 费霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 类风湿性关节炎 非特异性系 CD 利妥昔单抗统性坏死性小血管炎 韦格纳肉芽肿 Xolair Omalizumab 奥马珠单抗 IgE 哮喘 慢性特发性荨麻疹 Avastin Bevacizumab 转移性结直肠癌 ; 非鳞非小细胞肺癌 ; 恶性胶质瘤 ; 转移性肾癌 ; 宫颈 VEGF 贝伐珠单抗癌 ; 卵巢上皮 输卵管 腹膜癌 Lucentis Ranibizumab 湿性年龄相关黄斑变性 ; 视网膜静脉阻塞 ; 糖尿病黄斑水肿 ; 糖尿病视 VEGF 雷珠单抗网膜病变 ; 近视的脉络膜新生血管形成 Perjeta Pertuzumab 帕妥珠单抗 HER HER2 阳性乳腺癌 Actemra Tocilizumab 类风湿性关节炎 巨细胞动脉炎 幼年特发性关节炎 细胞因子释放综 IL 托珠单抗合症 Gazyva/Gazyvaro Obinutuzumab CD 慢性淋巴细胞白血病 滤泡性淋巴瘤 Tecentriq Atezolizumab PD-L 非小细胞肺癌 尿路上皮癌 Ocrevus Ocrelizumab CD 多发性硬化症 资料来源 : FDA 国信证券经济研究所整理 罗氏的单抗药物销售额保持稳定增长趋势,2016 年达到 亿瑞士法郎 同时单抗产品在公司药品销售占比份额不断扩大,2017 年上半年已达 73%, 单抗药物已经成为罗氏药物板块的中流砥柱 图 40: 罗氏单抗药物销售情况 ( 单位 : 亿瑞士法郎 ) 450 药物板块营业收入单抗营收单抗营收占比 80% % % 70.64% 70% % 64.13% % 58.83% 60% % % % 20% 10% H1 0% 资料来源 : 公司年报 国信证券经济研究所整理 三大抗肿瘤单抗药物陆续面临专利到期和生物仿制药上市的不利局面, 为了对冲生物类似药的风险, 罗氏近年来也不断推进新药物的研发, 丰富产品线 帕妥珠单抗同为 HER2 乳腺癌用药, 且往往和曲妥珠联用,2016 销售 亿美元, 增速较快, 也是 EvaluatePharma 预测未来全球药物销售 TOP20 中一员, 2022 年预测销售额达 50 亿美元 下图中可以看到罗氏单抗产品中三大抗肿瘤单抗份额在逐年下降, 新产品逐渐成长, 但由于单抗药物市场竞争日益激烈, 暂时并没有出现可以迅速取代三大产品的重量级药物

60 Page 60 图 41: 罗氏单抗药物细分品类销售情况 ( 单位 : 亿瑞士法郎 ) 300 曲妥珠单抗贝伐珠单抗利妥昔单抗帕妥珠单抗 Tecentriq Gazyva/Gazyvaro 托珠单抗奥马珠单抗雷珠单抗 Ocrevus H1 资料来源 : 公司年报 国信证券经济研究所整理 研发支出高, 持续保持领先 罗氏的研发费用在所有大型医药巨头企业中始终处于较高水平 2011 年至今, 罗氏药物板块的研发投入始终高于 80 亿瑞士法郎, 占其营收 20% 以上,2016 年更是高达 29.5% 图 42: 罗氏药物板块研发投入 ( 单位 : 亿瑞士法郎 ) 100 研发成本 研发支出营收占比 35% % 30% % 24.05% 23.96% 24.29% 25% 24.46% % % 40 15% 30 10% % H1 0% 资料来源 : 公司年报 国信证券经济研究所整理 在研管线丰富, 未来重点为 PD-L1 项目 从在研管线来看, 罗氏拥有着强大的抗肿瘤药物后续储备, 目前已有 28 个产品处于 3 期临床阶段, 可以保障公司未来不断有新药获批上市, 从而减小重磅药物专利到期的负面冲击

61 Page 61 图 43: 罗氏在研管线分布 1 期 2 期 3 期 filed 免疫疾病 眼科 感染 5 1 代谢 3 1 神经系统 肿瘤 资料来源 : 公司官网 国信证券经济研究所整理 表 57: 罗氏 PD-L1 药物临床试验情况 PD-L1 药物 Tecentriq 是公司研究重点, 目前共有 32 项临床项目, 其中 18 个进入 III 期临床, 年将可能分别有 7 个和 5 个治疗方案上市, 其中大部分为一线治疗方案, 如果临床进展顺利,Tecentriq 有望为公司再攀高峰 治疗方案适应症 phase 1 phase 2 phase 3 预期上市时间 结合化疗非鳞非小细胞肺癌 ( 一线 ) 2018 结合化疗鳞状非小细胞肺癌 ( 一线 ) 2018 结合化疗 +/- bevacizumab+ Tecentriq 非鳞非小细胞肺癌 ( 一线 ) 2018 结合化疗 + pemetrexed+ Tecentriq 非鳞非小细胞肺癌 ( 一线 ) 2018 Tecentriq + bevacizumab 尿路上皮癌 2018 Tecentriq 小细胞肺癌 ( 一线 ) 2018 Tecentriq 转移性三阴性乳腺癌 ( 一线 ) 2018 Tecentriq 转移性三阴性乳腺癌 ( 一线 ) 2019 Tecentriq 三阴性乳腺癌 ( 辅助治疗 ) 2019 Tecentriq 非小细胞肺癌 ( 一线 ) 2019 Cotellic + Tecentriq + Zelboraf BRAFv600 阳性黑色素瘤 ( 一线 ) 2019 Cotellic + Tecentriq 转移性结直肠癌 ( 三线 ) 2019 Tecentriq 雄激素抵抗性前列腺癌 Tecentriq 转移性尿路上皮癌 ( 一线 ) Tecentriq 卵巢癌 ( 一线 ) Tecentriq 肾癌 ( 辅助治疗 ) Tecentriq 非小细胞肺癌 ( 辅助治疗 ) Tecentriq 膀胱癌 ( 辅助治疗 ) Kadcyla+Tecentriq HER2 阳性乳腺癌 Tecentriq Tecentriq Tecentriq Tecentriq 胰腺癌卵巢癌骨髓增生异常综合征膀胱癌

62 Page 62 Tecentriq Tecentriq+Obinutuzumab HER2 阳性乳腺癌 淋巴癌 Tecentriq 转移性前列腺癌 1 Tecentriq Tecentriq lenalidomide+ atezolizumab 实体瘤 非小细胞肺癌 多发性骨髓瘤 Tecentriq 转移性黑色素瘤 1 ipilimumab or IFN alpha-2b+ atezolizumab atezolizumab+ cobimetinib 实体瘤 实体瘤 资料来源 : 公司官网 国信证券经济研究所整理 截止时间 :2017 年 12 月 Celltrion 从 CMO 到生物类似药龙头企业的进阶之路 蛰伏 CMO 行业韬光养晦, 生物类似药先发制人 Celltrion 公司是基因泰克 (Genentech) 控股子公司和韩国联合财团于 2002 年 合资成立的韩国最大的生物药物公司 目前是全球第二大单克隆抗体生产企业 由于生物药产业进入壁垒较高,Celltrion 并没有一开始就选择直接研发单抗药 物, 而是通过切入单抗药物 CMO 开始逐步积累相关经验 2005 年,Celltrion 建成第一个大规模制药工厂, 总生产规模达 5 万升, 同 年与 BMS 签订相关 CMO 订单 从此 Celltrion 开始深耕 CMO 行业并启动 生物类似药的开发 2009 年公司开始在生物类似物领域全力发力, 开启多个生物类似物的全球 临床试验, 并设立子公司 Celltrion Healthcare 负责全球市场拓展 2010 年, 公司完成了第二个大规模制药工厂的建设, 总生产规模达 9 万升 2012 年, 全球首个英夫利昔单抗类似物 Remsima 在韩国本土获批, 意味 着公司的单抗布局开始进入收获期 2013 年和 2016 年,Remsima 又分 别获得欧盟 EMA 和美国 FDA 的批准 2015 年 Remsima 开始在欧洲销售, 根据 IMS 数据, 目前已经抢占了原研大约 40% 的市场份额 2014 年公司第二个产品曲妥珠单抗类似物 Herzuma 在韩国获批,2016 年 向欧盟提交上市申请 公司第三个产品利妥昔单抗类似物 Truxima 分别于 2016 和 2017 年在韩国 本土和欧盟获批 随着生物类似药在全球市场的逐渐上市, 凭借与原研产品相媲美的疗效和低廉的价格, 单抗类似物得以迅速瓜分原研市场份额, 公司未来业绩有望进入迅速放量期

63 Page 63 图 44:Celltrion 公司发展史 资料来源 : 公司官网 国信证券经济研究所整理 产能水平世界领先 Celltrion 目前有两个大规模生产工厂, 同时正在筹划建设第 3 个生产基地, 未来生产总规模将达到 31 万升 : 工厂 1 规模为 50,000L(4 x 12,500L), 是亚洲第一个由美国 FDA 批准的 符合 cgmp 的动物细胞培养制造生产设施 ; 工厂 2 规模为 90,000L(6 x 15,000L); 筹建中的工厂 3, 规模为 170,000L 从单体规模来看,Celltrion 的单个反应器容量均在 10,000L 以上, 和国际大型药企处于同一水平, 可满足单抗药物的大规模生产, 为公司发展奠定坚实的基础 与跨国企业合作打开新市场 公司从临床试验 上市申请和市场推广等各个方面与全球企业合作, 从而提高 产品研发 上市成功率以及销售覆盖范围 临床方面 : 公司与美国 CRO 企业 PPD 建立战略联盟关系, 由 PPD 负责 产品的全球临床实验 药品注册方面 : 公司与美国 CRO 企业 Parexel 建立战略合作关系, 帮助 提供从注册到上市的最佳解决方案 市场推广方面 : 公司通过设立子公司并与全球销售推广企业合作, 从而使 公司产品得以顺利进入海外市场 目前公司与全球 23 家合作伙伴建立了全球营销体系, 依靠欧洲 (Hospira Mundipharma Biogaran Kern) 日本 (Nippon Kayaku), 独立国家联合体 (CIS), 东欧和中东 (EGIS) 等合作伙伴搭建全球营销网络 2009 年, 公司与国药一致控股子公司深圳万乐药业有限公司合作, 将其 9 个单抗在研药物引入中国, 是我国首例生物类似物的跨国合作

64 Page 64 图 45:Celltrion 公司全球合作伙伴 资料来源 : 公司官网 国信证券经济研究所整理 在研管线丰富, 未来由仿制药转向创新药 目前公司除了生物类似药的临床布局外, 也开始开拓生物创新药业务, 目前在研项目共有 5 个生物类似药 5 个生物创新药, 治疗的领域包括流感 乳腺癌, 乙肝和狂犬病 表 58:Celltrion 公司药物临床试验情况 类型药物名称原研适应症 生物类似药 生物创新药 Remsima SC 英夫利昔单抗类风湿性关节炎 CT-P16 贝伐珠单抗结直肠癌 CT-P05 依那西普类风湿性关节炎 CT-P15 西妥昔单抗结直肠癌 CT-P14 帕利珠单抗呼吸道疾病 CT-P17 阿达木单抗类风湿性关节炎 CT-P27 CT-P26 CT-P25 CT-P24 CT-P19 资料来源 : 公司官网 国信证券经济研究所整理 大范围 / 季节性流感 乳腺癌 流感 乙肝 狂犬病 Bioepis 生物类似药进军欧美 三星 Bioepis 于 2012 年 2 月成立, 由三星生物制剂公司 (SamsungBioLogics Co. Ltd.) 和美国 Biogen 共同投资成立 三星生物制剂公司占 91.2% 的股份, 三星生物制剂属于三星集团子公司, 于 2011 年成立 Biogen 占 8.8% 的股份 三星 Bioepis 主要致力于使患者用得起高质量的生物药产品, 目标是成为世界领先生物制药公司 专注生物类似药, 直指欧美市场 三星 Bioepis 自成立之初目标明确, 精准定位于即将面临专利过期的欧美重磅 生物药市场 自 2012 年至今, 已有五个生物类似药欧盟获批上市, 同时有多 个产品处于上市提交申请过程中 2013 年 2 月, 与 Merck 签订合作协议研发和商业化生产多种非公开的生物类似药 三星生物负责研发 生产 临床和注册 Merck 负责商业化销售 三星生物获得未知的前期付款和里程碑付款 2013 年 12 月, 与 Biogen 签订协议在欧洲商业化销售 anti-tnf 生物类似