放 优先审评审批 医保目录动态调整等政策成为催化剂, 激发企业的研发热情 我们根据有发展前景的单抗药物应具有的六个特征, 筛选出最具发展前景的四大类单抗有发展前景的单抗药物特征包括 :1) 病率和致死率均较高, 市场空间大 ; 2) 临床疗效显著好于其他治疗药物 ;3) 政府指导扶持用药 ;4) 全

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1 医药行业行业报告行业深度报告 投资评级 : 推荐 ( 维持 ) 报告日期 :2017 年 09 月 16 日分析师赵浩然 zhaohaoran@cgws.com 执业证书编号 :S 联系人 ( 研究助理 ): 彭学龄 pengxueling@cgws.com 从业证书编号 :S 陈晨 chenchen@cgws.com 从业证书编号 :S 行业表现 20% 10% 0% -10% 医药沪深 300 数据来源 : 贝格数据相关报告 << 专利到期时代的金矿产业 >> << 行业快速增长, 产品决定未来 >> << 精准医疗的盛宴 >> 王谢堂前燕, 将入百姓家 证券研究报告 医药单抗药物深度报告 ( 二 ) 投资建议新版医保目录首次将单抗药物纳入报销范围, 多年被高昂价格禁锢的单抗市场有望在我国爆发 且随着重磅单抗药物专利陆续到期, 结合我国的人口结构老龄化 患者支付能力和支付意愿增强 用药习惯改变等诸多因素, 生物类似药企业迎来发展机遇 短期来看 (1-3 年 ), 我们首先看好已有品种上市并初步形成产业化规模销售的企业, 如中信国健 百泰生物 康弘药业, 因为公司已经突破了单抗药物研发和生产的核心关键技术, 易于丰富产品线 其次看好在三大重磅抗肿瘤单抗研发推进较快的生物类似药企业, 如复星医药 安科生物 沃森生物等, 因为相对于长病程的自身免疫疾病而言, 肿瘤患者对单抗药物需求更为迫切 中期来看 (3-8 年 ), 我们看好在三大重磅抗自身免疫疾病单抗已有产品上市的企业, 如中信国健 上海赛金和海正药业 随着被纳入医保目录, 社会对该疾病的认知度和相关生物制剂的接受度有望逐步提升 产品较早上市的企业具有抢占市场的先发优势, 易于形成较为稳定的市场格局, 后来者想要从中分得一杯羹很有难度 但随着越来越多的生物类似药产品上市销售, 激烈的市场竞争必然导致产品降价, 未来要在竞争中胜出将取决于生产成本和销售能力 长期来看 (8 年以上 ), 我们看好以 PD-1 PD-L1 为靶点的新上市单抗药物, 其出色的抗肿瘤效果和广泛的适应症将造就强有力的竞争地位和广阔的市场空间 核心观点 全球单抗药物产业持续增长态势, 在重磅产品 潜力新品和生物类似药的推动下, 销售额将再攀高峰单抗药物靶向性高, 具有治疗效果显著且副作用较低的独特优势, 在肿瘤和免疫治疗领域得到了广泛的应用 随着在 FDA 获批单抗药物数量的增长, 其全球市场规模也逐步扩大 2016 年单抗药物在全球十大畅销药品排行榜上占据六个席位, 销售额合计高达 538 亿美元 两个新品种阿柏西普和纳武单抗涨幅迅速,2016 年首次跻身全球畅销药物前二十名 重磅单抗药物专利相继到期为生物类似药打开机会大门, 研发生物类似药可保证以相对较低的投入获取相对高的收益 生物类似药的上市使药企 政府 患者共赢, 全球市场预计在 3 年内突破 230 亿美元 新版医保目录纳入 8 个单抗药物, 成为单抗在国内爆发的导火索国内单抗市场无论在销售规模还是产品数量和种类上都远不及欧美发达国家, 是因为单抗药物价格昂贵且大部分需要患者自付, 多年来临床市场受到限制 鉴于单抗卓越的疗效经国外多年临床检验获得普遍认可,2017 年新版医保目录首次纳入 2 个单抗药物, 并且有 6 个单抗药物经谈判成功被纳入医保目录, 将成为单抗在国内爆发的导火索, 市场需求有望快速释

2 放 优先审评审批 医保目录动态调整等政策成为催化剂, 激发企业的研发热情 我们根据有发展前景的单抗药物应具有的六个特征, 筛选出最具发展前景的四大类单抗有发展前景的单抗药物特征包括 :1) 病率和致死率均较高, 市场空间大 ; 2) 临床疗效显著好于其他治疗药物 ;3) 政府指导扶持用药 ;4) 全球销售额大的重磅药物 ;5) 在全球有一定的销售额且销售增速大的新药 ;6) 已过或将过专利期的药 根据以上条件筛选的四大类单抗药物分别为 : 罗氏三大重磅抗肿瘤药 自身免疫疾病用药 眼科用药 以 PD-1/PD-L1 为靶点新药, 并对其国内外市场和国内临床研究进展进行了梳理 风险提示 : 药物研发风险 医保控费风险 市场推广风险 长城证券 2

3 目录 1. 全球市场发展迅速 重磅产品持续增长, 稳居畅销榜前列 潜力新品增长迅速, 适应症广泛 全球生物类似药崭露头角, 前景广阔 新医保目录催化国内市场 国内市场长期受到抑制 受益于政策支持, 国内市场出现转机 四类单抗在国内最具发展前景 潜力品种的市场状况和研发进展 三大重磅抗肿瘤药 三大自身免疫疾病用药 眼科用药 未来之星 PD-1 PD-L1 单抗 研发进度总览 投资建议 风险提示 长城证券 3

4 图表目录 图 1: 历年经 FDA 批准上市的单抗药物数量 ( 截至 2017 年 9 月 )... 6 图 2: 阿柏西普 年全球销售额... 7 图 3:Opdivo H1 全球销售额... 7 图 4:Remicade 年全球销售额... 8 图 5:Remsima 在欧洲的市场份额... 8 图 6:Rituxan 年在俄罗斯的销售额... 9 图 7: 生物类似药使药企 政府 患者共赢 图 8: 全球生物类似药市场 ( 单位 : 十亿美元 ) 图 9: 罗氏三大抗肿瘤单抗 年全球销售额 ( 百万瑞郎 ) 图 10: 三大自身免疫疾病单抗 年全球销售额 ( 百万美元 ) 图 11: 雷珠单抗和阿柏西普 年全球销售额 图 12: 康柏西普 年销售额变动情况 图 13: 康柏西普 年销售收入占比变动情况 图 14:Opdivo 和 Keytruda 全球销售额 表 1:2016 年全球最畅销药物 TOP10( 红体字为单抗 )... 5 表 2: 重磅单抗原研药专利到期时间和首个生物类似药获批时间... 7 表 3: 重磅单抗生物类似药获批情况 ( 截至 2017 年 9 月 )... 8 表 4: 化学仿制药 单抗生物类似药和单抗创新药的对比... 9 表 5: 单抗药物进入各省医保目录情况 (2017 年 2 月前 ) 表 6: 单抗药物降价幅度 表 7: 国内获批上市的进口和国产单抗品种 ( 截至 2017 年 9 月 ) 表 8: 四大类单抗在国内最具发展前景 表 9: 罗氏三大重磅抗肿瘤药物情况 表 10: 罗氏三大重磅抗肿瘤药在国内市场空间预测 表 11: 利妥昔单抗在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 表 12: 曲妥珠单抗在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 表 13: 贝伐珠单抗在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 表 14: 三大抗自身免疫病药物情况 ( 截至 2017 年 9 月 ) 表 15: 依那西普原研药和生物类似药情况 表 16: 自身免疫疾病国内市场预测 表 17: 阿达木单抗在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 表 18: 依那西普在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 表 19: 英夫利昔单抗在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 表 20: 国内外治疗湿性 AMD 的单抗产品 表 21: 康柏西普市场空间预测 表 22: 经 FDA 批准的以 PD-1/PD-L1 为靶点的单抗药物 ( 截至 2017 年 9 月 ) 表 23: 以 PD-1/PD-L1 为靶点的单抗在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 表 24: 单抗药物研发进度总览 ( 红色字体为上市公司, 截至 2017 年 9 月 ) 长城证券 4

5 1. 全球市场发展迅速 1.1 重磅产品持续增长, 稳居畅销榜前列 单抗药物凭借其高靶向性可直达病变细胞, 具有减少正常细胞受损 减少副作用的独特优势, 广泛应用于临床 单抗药物在全球生物制药中所占市场份额从 2000 年的 10 % 增长至 2016 年的 42%, 是现代生物制药行业中占比最大 增长最快的细分子行业 据统计, 经 FDA 批准上市销售的 52 个单抗药物, 在 2016 年销售额合计达 980 亿美元, 较 2015 年上升 15% 同 2015 年,2016 年单抗药物在全球十大畅销药品排行榜上依旧占据六个席位, 六个产品销售额合计高达 544 亿美元, 较 2015 年上升 5% 其中, 阿达木单抗以 160 亿美元销售额遥遥领先, 连续第 5 年稳居全球畅销药榜首 其他上榜的单抗药物包括自身免疫疾病用药依那西普 英夫利昔单抗, 以及抗肿瘤用药利妥昔单抗 贝伐珠单抗和曲妥珠单抗, 销售额都分别超过 65 亿美元 表 1:2016 年全球最畅销药物 TOP10( 红体字为单抗 ) 销售额排名商品名通用名公司应用 ( 亿美元 ) 2016 年 2015 年 2016 年 2015 年同比修美乐 1 1 阿达木单抗艾伯维自身免疫疾病 % (Humira) 2 2 哈维尼 (Harvoni) 索菲布韦吉利德丙肝 % 3 4 恩利 (Enbrel) 依那西普安进自身免疫疾病 % 4 3 类克 (Remicade) 英夫利昔单抗强生自身免疫疾病 % 5 5 美罗华 (Rituxan) 利妥昔单抗 罗氏 血液肿瘤 自身免疫疾病 % 瑞复美 (Revlimid) 安维汀 (Avastin) 赫赛汀 (Herceptin) 来得时 (Lantus) 肺炎球菌 13 价结合疫苗 (Prevnar 13) 来那度胺 新基 多发性骨髓瘤 % 贝伐珠单抗 罗氏 实体瘤 % 曲妥珠单抗 罗氏 乳腺癌 % 甘精胰岛素 赛诺菲 I 型和 II 型糖尿病 % 沛儿 13 辉瑞 肺炎球菌感染预防 资料来源 :PharmaCompass 长城证券研究所整理 长城证券 5

6 1.2 潜力新品增长迅速, 适应症广泛 近年来, 新获批的单抗数量呈现爆发式增长,2015 年和 2016 年分别有 9 个和 10 个产品获批上市 ; 截至 9 月,2017 年新获批产品共有 8 个, 预计全年有望超过 10 个 新产品中不乏表现优异的药物, 其中, 阿柏西普 (Eylea) 和纳武单抗 (Opdivo) 分别于 2011 年和 2014 年底上市后涨幅迅速,2016 年首次跻身全球畅销药物前二十名 阿柏西普是拜尔的眼科药物, 最初于 2011 年获得 FDA 批准治疗湿性年龄相关性黄斑变性 (wamd) 上市, 商品名为 Eylea 2012 年 2014 年和 2015 年,Eylea 相继获批 3 个新适应症 : 视网膜静脉阻塞继发性黄斑水肿 (RVO-ME) 糖尿病性黄斑水肿(DME) 和糖尿病性黄斑水肿患者的糖尿病视网膜病变 (DR) Eylea 以老年人市场为基础, 向糖尿病人群开拓, 自上市以来, 在美国 欧洲和日本市场增长十分迅速, 年均复合增长率分别达到 41% 70% 和 94% 2016 年全球销售额超过 50 亿美元, 排在全球畅销药物排行榜第 12 位 纳武单抗以 PD-1 为靶点, 通过激活被抑制的免疫系统来攻击肿瘤细胞, 具有广泛的抗肿瘤适应症 据权威期刊 新英格兰医学杂志 编委表述 :PD-1 抗体的效果是过去 30 年里抗癌效果最好的 Opdivo 自 2014 年底上市以来, 迅速在 FDA 获批了 7 个肿瘤适应症 : 黑色素瘤 非小细胞肺癌 肾细胞癌 成人典型霍奇金淋巴瘤 头颈部鳞状细胞癌 尿路上皮癌和直肠癌 上市时间仅 2 年时间, 就以 亿美元的销售额跻身 2016 全球畅销药物榜第 20 位,2017 年销售额有望突破 50 亿美元 图 1: 历年经 FDA 批准上市的单抗药物数量 ( 截至 2017 年 9 月 ) 获批因安全问题退市因市场问题退市生物类似药 资料来源 :FDA 长城证券研究所整理 长城证券 6

7 图 2: 阿柏西普 年全球销售额 5000 图 3:Opdivo H1 全球销售额 N 2013N 2014N 2015N 2016N N 2015N 2016N 2017H1 Regeneron( 百万美元 ) Bayer( 百万欧元 ) Santen( 千万日元 ) BMS( 百万美元 ) Ono( 亿日元 ) 资料来源 : 医药魔方 长城证券研究所 资料来源 : 医药魔方 长城证券研究所 1.3 全球生物类似药崭露头角, 前景广阔 年,6 个重磅单抗专利相继到期, 为生物类似药打开机会大门 单抗生物类似药在中国 印度 韩国 俄罗斯等非规范市场较早获批, 但直到 2013 年 9 月, 欧洲才首次批准了单抗生物类似药 ( 英夫利昔单抗 ), 之后又陆续批准了其他 4 个 截至目前, 还有 4 个单抗生物类似药被 CHMP( 欧洲人用药品委员会 ) 推荐批准 相比欧洲, 美国 FDA 对生物类似药则显更为谨慎, 直到 2016 年才批准首个单抗生物类似药 ( 英夫利昔单抗 ) 截至 2017 年 9 月,FDA 共批准了 5 个单抗生物类似药, 此外, 还有 2 个被肿瘤专家委员会 (ODAC) 推荐批准 目前在欧美规范市场获批的 8 个单抗生物类似药都集中在销售额排在前列 专利已过期的 4 个重磅品种 表 2: 重磅单抗原研药专利到期时间和首个生物类似药获批时间 商品名 通用名 原研厂家 专利到期时间首个生物类似药获批时间美国欧洲美国欧洲非规范市场 恩利 (Enbrel) 依那西普 Amgen 中国 2005 类克 (Remicade) 英夫利昔单抗 J&J 韩国 2012 修美乐 (Humira) 阿达木单抗 AbbVie 印度 2014 美罗华 (Rituxan) 利妥昔单抗 Roche 印度 2007 安维汀 (Avastin) 贝伐珠单抗 Roche 俄罗斯 2015 赫赛汀 (Herceptin) 曲妥珠单抗 Roche 印度 2013 资料来源 : 维基百科等网络资料 长城证券研究所整理 长城证券 7

8 表 3: 重磅单抗生物类似药获批情况 ( 截至 2017 年 9 月 ) 通用名 生物类似药商品名 生产企业 获批时间美国 FDA 美国 ODAC 欧洲 EMA 欧洲 CHMP 依那西普 Benepali Sumsung Bioepis Erelzi Sandoz 英夫利昔单抗 Remsima/ Inflectra Celltrion/ Hospira Renflexis /Flixabi Merck/Sumsung Bioepis 阿达木单抗 Amjevita/Solymbic Amgen Imraldi Sumsung Bioepis Truxima Celltrion 利妥昔单抗 Blitzima/ Tuxella/ Ritemvia Celltrion Rixathon/ Riximyo Sandoz 贝伐珠单抗 ABP 15 Amgen/Allergan Mvasi Amgen 曲妥珠单抗 Truxima Celltrion 资料来源 :FDA EMA 长城证券研究所整理 生物类似药的上市正迅速抢占原研药的市场份额 Remsima 是英夫利昔单抗原研药 Remicade 的单抗生物类似药, 也是首个在欧洲市场上获批的单抗生物类似药 自 2013 年在欧洲上市以来, 原研厂家 Merck 在欧洲市场的销售额在 2015 年首次出现下滑,2016 年下滑趋势更甚 反观英夫利昔单抗类似药 Remsina,2016 年销售额则同比大幅增长了 540% 达 1.92 亿美元, 市场份额也从 2015 年的 2% 增长到 13% 在非规范市场, 生物类似药给原研药带来的冲击更甚, 如当俄罗斯本土企业 Biocad 研发的利妥昔单抗生物类似药于 2014 年 4 月在俄上市后, 原研药 Rituxan 在俄销售额当年即迅速下滑 70%, 次年继续下滑 47% 生物类似药凭借其相似的质量和疗效, 以及优惠的价格, 有望迅速抢占原研药的市场份额 图 4:Remicade 年全球销售额 图 5:Remsima 在欧洲的市场份额 N 2013N 2014N 2015N 2016N J&J( 百万美元 ) Merck( 百万美元 ) Mitsubishi( 千万日元 ) 资料来源 : 医药魔方 长城证券研究所 资料来源 : 医药魔方 长城证券研究所 长城证券 8

9 亿卢布 行业深度报告 图 6:Rituxan 年在俄罗斯的销售额 N 2012N 2013N 2014N 2015N 资料来源 : 医药魔方 长城证券研究所 研发壁垒 : 化学仿制药 < 生物类似药 < 生物创新药 化学仿制药要求和原研药化学结构完全一致 而生物药由于分子量巨大, 并涉及到翻译后修饰 ( 如糖基化 ) 以及蛋白质折叠形成三维结构, 因此生物药的仿制药无法做到和原研药完全一致, 只要求 和原研药品之间无临床意义差异, 因此被称为 生物类似药 生物类似药因结构极为复杂, 研发壁垒大大高于化学仿制药, 存在研发周期长 资金投入大 技术要求高的特点 从行业普遍规律来看, 单抗生物类似药的研发大约需要约 5-10 年的时间, 研发费用约 2-3 亿美元 但对比生物创新药, 不仅研发和审批难度大大降低, 还可以享受创新药培育好的市场, 对于制药企业来说, 特别是资金和原创能力不足的企业, 研发生物类似药可保证以相对较低的投入获取相对高的收益 表 4: 化学仿制药 单抗生物类似药和单抗创新药的对比化学仿制药生物类似药生物创新药生产方法化学合成细胞培养细胞培养研发时间 ( 年 ) 研发费用 ( 亿美元 ) 难易程度 资料来源 :Celltrion 长城证券研究所整理 生物类似药使药企 政府 患者共赢, 全球市场预计在 3 年内突破 230 亿美元 英夫利昔单抗 Remsima 在欧洲上市 4 年时间, 整体市场份额已达到 13%, 在个别国家如挪威 瑞典的市场份额已超过 80% 据统计,2015 年, 德国 英国 意大利 荷兰 比利时 5 个国家因使用 Remsima 替代原研产品, 共为政府节约医疗费用 万欧元 有 7561 名本无经济能力负担高价原研药的患者现可以接受相对便宜的生物类似药治疗 生物类似药受到各国政府的支持, 药企研究热情高涨, 全球生物类似药市场预计在 3 年内突破 230 亿美元 长城证券 9

10 图 7: 生物类似药使药企 政府 患者共赢图 8: 全球生物类似药市场 ( 单位 : 十亿美元 ) N 2013N 2014N 2015N 2016E 2017E 2018E 2019E 资料来源 : 公开资料整理 长城证券研究所 资料来源 :Frost&Sulivan 长城证券研究所 2. 新医保目录催化国内市场 2.1 国内市场长期受到抑制 单抗药物价格昂贵且大部分需要患者自付, 多年来临床市场受到限制 : 2016 年, 我国单抗市场规模预计为 110 亿元人民币, 仅占单抗全球市场的 1%, 渗透率极低 进口品种仅有 10 个, 国产品种虽然也有 10 个, 但其中 4 个鼠源单抗 / 人鼠嵌合单抗已无销售, 真正形成规模化销售的国产单抗仅有 3 个 国内单抗市场无论在销售规模还是产品数量和种类上都远不及欧美发达国家, 原因归根结底在于价格昂贵 2009 年之前, 单抗药物都是患者自费,2009 年后也仅有 5 个产品相继进入部分省医保目录, 大部分产品在绝大部分地区都无医保覆盖, 高昂的价格限制了单抗的临床推广 表 5: 单抗药物进入各省医保目录情况 (2017 年 2 月前 ) 单抗药物利妥昔单抗曲妥珠单抗巴利昔单抗西妥昔单抗重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 进医保省份黑龙江 江西 山东 青海 宁夏 广西 西藏 甘肃 贵州广西北京 黑龙江 湖北 陕西 青海 海南 广东 福建 宁夏 新疆 广西 贵州 甘肃西藏海南 广东 山西 西藏 甘肃 湖南 资料来源 : 药智网 长城证券研究所 长城证券 10

11 2.2 受益于政策支持, 国内市场出现转机 17 年国家医保目录首次纳入 2 个单抗品种 : 单抗药物卓越的疗效经国外多年临床检验获得普遍认可, 国内专家也多次提议应把单抗药物纳入医保报销范围 人社部接纳建议, 于 2017 年 2 月 24 日公布了新版医保目录, 首次将 2 个单抗药物纳入目录, 分别是重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白和巴利昔单抗 重组人 II 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白又名依那西普, 用于治疗类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 银屑病等自身免疫性疾病 国内上市的产品除了原研药恩利, 还有 3 个国产药 巴利昔单抗用于治疗肾移植排斥反应, 目前国内仅有诺华的原研药舒莱在售 8 个单抗被纳入医保谈判目录,6 个谈判成功产品有望实现放量 : 针对单抗治疗效果显著但价格昂贵的现状, 人社部在 2017 年 4 月 14 日发布的 关于确定 2017 年国家基本医疗保险 工伤保险和生育保险药品目录谈判范围的通告 中, 将 8 个单抗产品纳入谈判药物目录 ( 共 44 个 ), 其中有 5 个为抗肿瘤用药,2 个为治疗湿性老年性黄斑变性用药,1 个治疗克罗恩病 ( 自身免疫病的一种 ) 7 月 19 日, 人社部公布谈判结果, 有 6 个单抗药物谈判成功被纳入医保目录, 进口品种有罗氏三大抗肿瘤单抗和雷珠单抗, 国产品中有康柏西普和泰欣生 谈 判成功产品平均降幅为 40%, 其中曲妥珠单抗降幅最大达 66%, 按照每个疗程 针来计算, 在降价进医保前, 患者全部自费费用约为 万元, 降价后 按照自费 20% 来计算, 患者自费费用仅不到 2.5 万元, 极大的减轻了患者的经济 负担 经谈判进入医保目录的 6 个单抗目前在国内的市场基数都不大, 有望实现 快速放量 表 6: 单抗药物降价幅度 单抗药物 公司 适应症 医保支付价 ( 元 ) 降价幅度 曲妥珠单抗 Roche 肿瘤 % 贝伐珠单抗 Roche 肿瘤 % 利妥昔单抗 Roche 肿瘤 2418/ %-52% 雷珠单抗 Novartis 眼病 % 康柏西普 康弘药业 眼病 % 泰欣生 百泰生物 肿瘤 % 资料来源 : 药智网 人社部 长城证券研究所 优先审评审批 医保目录动态调整等政策激发企业的研发热情 : 2016 年 2 月 26 日,CFDA 发布 总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见, 旨在加快具有临床价值的新药和临床急需仿制药的研发上市, 解决药品注册申请积压的矛盾 单抗药物具有明显临床优势, 特别是治疗恶性肿瘤一类是临床急需, 属于优先审评审批行列, 未来有望加速上市 长城证券 11

12 2017 年 4 月 18 日, 人社部就 医保目录动态调整机制 公开征求意见建议, 未来符合临床需求和医保基金承受能力的新上市药品将有望通过动态调整纳入医保, 而不需要等到 5-8 年一次的新医保目录出台 受政策利好影响, 制药企业研发动力十足, 结合临床试验进展现状, 预计到 2020 年, 将会有 6~10 款国产重磅单抗药物上市, 国内单抗市场有望全面爆发 表 7: 国内获批上市的进口和国产单抗品种 ( 截至 2017 年 9 月 ) 序号 通用名 商品名 厂家 国外国内 ( 谈判前 ) 价降幅上市上市治疗领域谈判产品谈判后价格格 (%) 时间时间 进口 1 利妥昔单抗美罗华 Roche 非霍奇金淋 是 17100/ /241 44% 巴瘤 67 8 进口 2 曲妥珠单抗赫赛汀 Roche 乳腺癌 是 % 进口 3 巴利昔单抗舒莱 Novartis 肾移植排斥 17 目录乙类 8131 进口 4 西妥昔单抗爱必妥 Merck 结直肠癌 是 不成功 进口 5 英夫利昔单抗 类克 J&J 克罗恩病 类风关 强直性脊柱炎 是 ( 限克罗恩病 ) 不成功 进口 6 贝伐珠单抗安维汀 Roche 结直肠癌 是 % 进口 7 阿达木单抗修美乐 AbbVie 类风关 强直性脊柱炎 银屑病 否 7600 进口 8 依那西普 恩利 Pfizer 类风关 强直 银屑病 否 2030 进口 9 雷珠单抗 诺适得 Novartis wamd 是 % 进 口 托珠单抗 雅美罗 Roche 类风关 全 否 身型幼年特发性关节炎 进 口 奥马珠单抗索雷尔 Roche 中重度持续 否 - 11 性哮喘 国产 1 重组人 Ⅱ 型 益赛普中信国健 类风关 强 17 目录乙类 肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 直性脊柱炎 银屑病 国产 2 碘 131I 肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗 唯美生美恩生物 肺癌 否 - 国产 3 尼妥珠单抗泰欣生百泰生物 鼻咽癌 是 % 国产 4 莫罗单抗 - 武汉生物制品 移植排斥 否 796 国产 5 抗人白介素 -8 单抗乳膏 恩博克大连亚维 银屑病 否 国产 6 重组人 Ⅱ 型 强克 上海赛金 强直性脊柱 17 目录乙类 - 长城证券 12

13 肿瘤坏死因 炎 子受体 - 抗体融合蛋白 国产 7 达利珠单抗健尼哌中信国健 1997 ( 退市 ) 2011 肾移植排斥 否 4570 国产 8 碘 131I 美妥昔单抗注射液 利卡汀华神生物 肝癌 否 - 国产 9 康柏西普 郎沐 康弘药业 wamd 是 % 国 产 重组人 Ⅱ 型 安佰诺海正药业 类风关 强 17 目录乙类 520/ 肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 直性脊柱炎 银屑病 资料来源 : 人社部 长城证券研究所整理 2.3 四类单抗在国内最具发展前景 我们认为, 在国内具有发展前景的单抗药物应具有如下一个或几个特征 :1) 重大疾病用药, 对应适应症在国内发病率和致死率均较高, 市场空间大 ;2) 临床疗效显著好于其他治疗药物 ;3) 政府指导扶持用药 ;4) 全球销售额大的重磅药物 ;5) 在全球有一定的销售额且销售增速大的新药 ;6) 已过或将过专利期的药 根据以上条件, 我们筛选出四大类单抗药物, 分别为 : 罗氏三大重磅抗肿瘤药 自身免疫疾病用药 眼科用药 以 PD-1/PD-L1 为靶点新药, 并对其国内外市场和国内临床研究进展进行了梳理 表 8: 四大类单抗在国内最具发展前景罗氏三大抗肿瘤药 自身免疫疾病用药 眼科用药 PD-1/PD-L1 靶点新药 致命重疾 疗效显著 政府扶持 全球总量大 销售增速大 已过或将过专利期 资料来源 : 公开资料整理 长城证券研究所 长城证券 13

14 3. 潜力品种的市场状况和研发进展 3.1 三大重磅抗肿瘤药 三大重磅抗肿瘤单抗药物全球销售额均超 65 亿美元 利妥昔单抗 贝伐珠单抗 曲妥珠单抗都是制药巨头罗氏的重磅抗肿瘤产品, 分别用于治疗血液肿瘤 实体瘤和乳腺癌 自上市以来销售额逐年攀升,2016 年全球销售额分别为 亿美元, 位于全球畅销药排行榜第 位, 位于全球畅销抗肿瘤药排行榜的第 位 图 9: 罗氏三大抗肿瘤单抗 年全球销售额 ( 百万瑞郎 ) N 2012N 2013N 2014N 2015N 2016N 利妥昔单抗贝伐珠单抗曲妥珠单抗 资料来源 : 医药魔方 长城证券研究所 表 9: 罗氏三大重磅抗肿瘤药物情况 通用名国家上市时间商品名适应症生物类似药获批情况 利妥昔单抗 美国 1997 年 Rituxan 欧洲 1998 年 中国 2000 年 美罗华 非霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 类风湿性关节炎 特发性血小板减少性紫癜 寻常型天疱疮欧洲 (1) 印度(4) 滤泡性中央型淋巴瘤 滤泡性非霍俄罗斯 (1) 奇金淋巴瘤 弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤 (DLBCL) 美国 2004 年 结直肠癌 非小细胞肺癌 胶质母 贝伐珠单抗 欧洲 2005 年 Avastin 细胞瘤 肾细胞癌 宫颈癌 上皮 性卵巢 输卵管或原发性腹膜癌 俄罗斯 (1) 印度 (2) 中国 2010 年安维汀转移性结直肠癌 非小细胞肺癌 曲妥珠单抗 美国 1998 年 Herceptin 欧洲 2000 年中国 2002 年赫赛汀 HER2 阳性乳腺癌 印度 (1) 韩国 (1) 俄罗斯 (1) 资料来源 : 药渡 康宁杰瑞 长城证券研究所 长城证券 14

15 首个抗肿瘤单抗生物类似药即将在欧洲上市 利妥昔单抗是第一个通过 FDA 认证的抗肿瘤单抗药物, 可全面提高患者总生存率, 仅伴随极小的毒副作用, 近几年销售额保持稳定 原研药 Rituxan 在美国和欧洲的专利分别于 2018 年和 2015 年到期 2017 年 2 月, 韩国生物制药公司 Celltrion 的仿制药 Truxima 获得 EMA 上市批准, 适应症包括原研药的所有肿瘤适应症, 是欧美规范市场上唯一获批的单抗生物类似药 Truxima 目前还没有上市销售,Celltrion 公司表示该产品定价将会比原研药便宜 30%-40% 非规范市场已有利妥昔单抗生物类似药上市, 对原研药市场冲击巨大 在非规范市场, 印度的制药公司 Dr. Reddy s 早于 2007 年推出首个利妥昔单抗生物类似药 俄罗斯 Biocad 公司的利妥昔单抗类似药也于 2014 年在俄罗斯获批上市, 对原研药在俄市场造成了很大的市场冲击,Rituxan 当年销售收入同比下降 70%, 第二年销售收入继续同比下滑 47% 生物类似药凭借高性价比可快速抢占原研药的市场份额 三大重磅抗肿瘤单抗药物国内增速较快, 按照 10%-20% 的渗透率计算, 市场空间合计可达 亿元 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 贝伐珠单抗 2016 年在华销售额约为 亿元, 近 6 年复合增长率分别为 20% 22% 和 35% 利妥昔单抗是全球 TOP10 药物中在国内市场表现最好的一款药物, 曲妥珠单抗是仅次于利妥昔单抗的第二大单抗药物, 贝伐珠单抗进入中国时间较晚, 但增长迅速 目前三个药物在我国渗透率极低, 分别为 1.8% 1% 以及不足 1%, 随着进入医保目录, 渗透率有望实现飞跃 表 10: 罗氏三大重磅抗肿瘤药在国内市场空间预测 药品名 适应症 发病率 ( 人年均新增 5 年累计 /10 万人 ) 患者患者 疗程 疗程费用 渗透率 市场容量 利妥昔单抗 非霍奇金淋巴瘤 万 50 万 6-8 针 5-7 万 亿元 曲妥珠单抗 HER2 阳性乳腺癌 8.6( 女 ) 6 万 30 万 针 万 亿元 10%-20% 结直肠癌 万 20 万 万 亿元贝伐珠单抗 6-8 针非小细胞肺癌 万 30 万 万 亿元 合计 26 万人 130 万人 亿元 资料来源 :Globocan 药智数据 长城证券研究所 我国多家企业申报研发, 进展不一 针对罗氏三大重磅抗肿瘤药, 国内现有多家国产企业已申报临床或正在进行临床试验 利妥昔单抗已经进入临床三期的企业有信达生物 复宏汉霖和神州细胞 ; 曲妥珠单抗进入三期临床的企业有复宏汉霖 嘉和生物和安科生物 ; 贝伐珠单抗进入三期临床的企业有信达生物和齐鲁制药 长城证券 15

16 表 11: 利妥昔单抗在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 企业名称 相关上市公司 适应症 进度 罗氏制药 - 非霍奇金淋巴瘤 2000 年上市既往未治进展期滤泡型淋巴瘤 II 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 II 信达生物 - CD20 阳性 B 细胞淋巴瘤 非霍奇金淋巴肿瘤 CD20 阳性的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) II 神州细胞 - CD20 阳性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 复宏汉霖 复星医药 类风湿关节炎 CD20+ 的 B 细胞淋巴瘤 II 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 I 海正药业 海正药业 复发惰性 CD20+B 细胞非霍奇金淋巴瘤 I/I CD20+B 细胞非霍奇金淋巴瘤 海南海药 海南海药 利妥昔单抗治疗失败的惰性淋巴瘤 I 南京优科 沃森生物 CD20 阳性非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 华兰基因 华兰生物 - 批准临床 丽珠单抗 丽珠集团 - 批准临床 上海医药 上海医药 - 批准临床 山东新时代 - - 批准临床 浙江特瑞思 - - 批准临床 正大天晴 - - 批准临床 深圳万乐 - - 批准临床 上海生物制品所 - - 临床申请 印度瑞迪 - - 临床申请 成都金凯 - - 临床申请 喜康生物 - - 临床申请 深圳赛乐敏 - - 未批准 中信国健 三生制药 - 未批准 资料来源 : 丁香园 长城证券研究所整理 长城证券 16

17 表 12: 曲妥珠单抗在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 企业名称 相关上市公司 适应症 进度 HER2- 阳性乳腺癌 2002 年上市 HER2 阳性原发性乳腺癌 II HER-2 阳性的转移性乳腺癌 II罗氏制药 - HER2 阳性的转移性胃腺癌或胃食管结合部腺 II癌 胃癌 复宏汉霖 复星医药 乳腺癌 II 安科生物 安科生物 乳腺癌 II 嘉和生物 沃森生物 - II 百奥泰生物 - 标准治疗无效 无法接受或不存在标准治疗的 HER2 阳性晚期实体瘤患者 海正药业 海正药业 HER2 阳性乳腺癌 烟台荣昌 - HER2 阳性晚期恶性实体肿瘤 齐鲁制药 - 乳腺癌 丽珠单抗 丽珠集团 - 批准临床 正大天晴 - - 批准临床 华兰基因 华兰生物 - 批准临床 深圳万乐 - - 批准临床 天广实 - - 临床申请 上海医药 上海医药 - 临床申请 中信国健 三生制药 - 未被批准 哈药集团 哈药股份 - 未被批准 辉瑞制药 - - 未被批准 资料来源 : 丁香园 长城证券研究所整理 长城证券 17

18 表 13: 贝伐珠单抗在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 企业名称 相关上市公司 适应症 进度 结直肠癌 2010 年上市 罗氏制药 - 局部晚期 转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌 II 转移性乳腺癌 II 晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌 II 信达生物 - 比较 IBI305 和贝伐珠单抗的 PK 安全性 耐受性和免疫原性 齐鲁制药 - 非小细胞肺癌 II非小细胞肺癌 / 结直肠癌 华兰基因 华兰生物 转移性结直肠癌 非小细胞肺癌 嘉和生物 沃森生物 非小细胞肺癌 上海恒瑞 恒瑞医药 转移性结直肠癌 ; 晚期 转移性或复发性非小细胞肺癌 复宏汉霖 复星医药 转移性结直肠癌 非小细胞肺癌 山东博安 - 非小细胞肺癌 结直肠癌 苏州思坦维 - 组织学或细胞学确认的, 标准抗肿瘤治疗失败或无标准治疗方案的晚期恶性实体瘤患者 江苏泰康生物 - 新生血管性 ( 湿性 ) 年龄相关性黄斑变性 南京先声东元 - 转移性结直肠癌 晚期或转移性实体瘤 北京东方百泰 - - 批准临床 江苏奥赛康 - - 批准临床 上海复旦张江 - - 批准临床 神州细胞 - - 批准临床 正大天晴 - - 批准临床 百奥泰生物 - - 批准临床 天广实 - - 批准临床 苏州先声 - - 批准临床 浙江特瑞思 - - 临床申请 中信国健 三生制药 - 临床申请 上海华奥泰 华海药业 - 临床申请 北京绿竹 - - 临床申请 上海康岱 - - 临床申请 深圳龙瑞 - - 临床申请 麒麟控股 - - 批准临床 昆泰制药 - - 批准临床 安进生物 - - 未被批准 资料来源 : 丁香园 长城证券研究所整理 长城证券 18

19 3.2 三大自身免疫疾病用药 TNF-α 抑制剂类单抗是国际上类风湿性关节炎的首选治疗药物 阿达木单抗 依那西普 英夫利西单抗均属于 TNF-α 抑制剂产品, 用于类风湿性关节炎 强直性脊柱炎等自身免疫疾病 2016 年全球销售额分别为 亿美元, 位于全球畅销药排行榜第 位, 位于全球畅销抗类风湿药物市场前三位 这 3 个药物代表的抗 TNF-a 生物制剂已经在国外成为类风湿性关节炎 强直性脊柱炎及银屑病性关节炎的首选治疗方案 图 10: 三大自身免疫疾病单抗 年全球销售额 ( 百万美元 ) N 2012N 2013N 2014N 2015N 2016N 阿达木单抗依那西普英夫利昔单抗 资料来源 : 医药魔方 长城证券研究所 表 14: 三大抗自身免疫病药物情况 ( 截至 2017 年 9 月 ) 通用名国家上市时间商品名适应症仿制药获批情况 美国 2002 年 类风湿性关节炎 银屑病关节炎 阿达木单抗 欧洲 2003 年 Humira 强直性脊柱炎 克罗恩病 溃疡性结肠炎 斑块性银屑病 幼年特发性关节炎 欧美 (1) 欧洲 (1) 中国 2010 年修美乐 类风湿性关节炎 克罗恩病 银屑 病 依那西普 美国 1998 年类风湿关节炎 幼年特发性关节欧洲 (1) 美国(1) Enbrel 炎 银屑病关节炎 强直性脊柱炎 欧洲 2000 年中国 (3) 印度(2) 斑块性银屑病韩国 (1) 中国 2010 年恩利类风湿关节炎 强直性脊柱炎 美国 1998 年 克罗恩病 溃疡性结肠炎 银屑病 英夫利西单抗 欧洲 1999 年 Remicade 关节炎 强直性脊柱炎 银屑病关节炎 银屑病 类风湿性关节炎 欧美 (1) 美国 (1) 欧洲 (1) 印度 (2) 中国 2006 年类克 类风湿性关节炎 克罗恩病 强直性脊柱炎 韩国 (1) 资料来源 : 药渡 康宁杰瑞 长城证券研究所 长城证券 19

20 但在国内, 因治疗费用过高且多不在医保范畴内, 导致国内市场增长缓慢, 国内市场的销售额远远落后于国际市场 阿达木单抗 依那西普 英夫利西单抗 2016 年在华销售额分别约为 亿元 阿达木单抗与依那西普都于 2010 年批准进口, 英夫利西单抗 2006 年获批进口, 由于批准进口时间早于上述两款同类药物, 市场也相对较大 虽然此次英夫利西单抗也被纳入医保谈判目录, 但限用于克罗恩病, 最终没有谈判成功, 将保持原价 中国市场上目前已有 3 个国产依那西普生物类似药上市销售 中信国健的 益赛普 早 于 2006 年获批, 早于原研药恩利 4 年时间上市, 领先抢占中国市场 上海赛金和海正药 业的 强克 安佰诺 分别于 2011 年和 2015 年获批上市 根据江苏省 2017 年 4 月 28 日公布的最新中标价格, 益赛普的价格仅为进口产品的 30% 左右, 先发地位再加上价格 优势, 使得益赛普在其同类产品中处于绝对领先地位,2015 年销售额为 8.42 亿元, 占据 类风关 85% 的市场份额 表 15: 依那西普原研药和生物类似药情况 产品 生产企业 获批上市时间 中标价 (25mg/ 支 ) 2016 销售额 ( 亿元 ) 恩利 安进 元 0.9 益赛普 中信国健 元 9.25 强克 塞金生物 元 - 安佰诺 海正药业 元 0.28 资料来源 : 药智数据 美迪西 长城证券研究所 自身免疫疾病类单抗药物后续增长潜力大, 但市场竞争非常激烈, 目前是 格局 国内类风湿性关节炎 强直性脊柱炎患者约各有 500 万人, 此前由于生物制剂价格太贵且大多数地区都没有被纳入医保的因素, 仅有极少数患者会使用生物制剂, 渗透率不到 0.2% 鉴于中国渗透率较全球市场为低, 后续的市场增长潜力还很大 按照益赛普的价格和疗程来计算, 若有 1% 的患者选择使用益赛普进行治疗, 其市场可达 67 亿元 但目前国内已经有 3 个进口品种和 3 个国产品种, 还有 6 个国产品种已进入临床 II, 市场竞争异常激烈 表 16: 自身免疫疾病国内市场预测产品单次价格年治疗次数年治疗费用患者人数总市场阿达木单抗 7600 元 元 198 亿元依那西普 4060 元 元 211 亿元 1000 万人英夫利昔单抗 元 元 155 亿元益赛普 元 元 67 元资料来源 : 药智数据 长城证券研究所 长城证券 20

21 表 17: 阿达木单抗在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 企业名称 相关上市公司 适应症 进度 艾伯维 - 类风关 强直性脊柱炎 银屑病 2010 年上市 雅培制药 - 克罗恩病 II银屑病 II 海正药业 海正药业 活动性强制性脊柱炎 II 众合医药 - 类风关 II 信达生物 - 强直性脊柱炎 II 百奥泰生物 - 强直性脊柱炎 II类风关 丽珠单抗 丽珠集团 类风关 I 复宏汉霖 复星医药 类风关 三生制药 - 类风关 嘉和生物 沃森生物 类风关 华北制药 华北制药 - 批准临床 神州细胞 - - 批准临床 东方百泰生物 - - 批准临床 通化东宝 - - 批准临床 东方百泰 - - 批准临床 正大天晴 - - 批准临床 丽珠单抗 - - 批准临床 华兰基因工程 华兰生物 - 批准临床 大庆东竺明 - - 批准临床 艾伯维 - - 批准临床 齐鲁制药 - - 批准临床 华奥泰生物 - - 临床申请 康宁杰瑞 - - 临床申请 上海谐生 - - 临床申请 深圳龙瑞 - - 临床申请 北京绿竹 - - 临床申请 深圳赛乐敏 - - 临床申请 迈博太科 - - 临床申请 上海迈泰亚博 - - 临床申请 安进生物 - - 不批准 吉林康慧 - - 不批准 武汉生物制品 - - 不批准 资料来源 : 丁香园 长城证券研究所 长城证券 21

22 表 18: 依那西普在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 企业名称 相关上市公司 适应症 进度 辉瑞制药 - 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 斑块状银屑病 2010 年上市 中信国健 - 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 斑块状银屑病 2006 年上市 强直性脊柱炎 2011 年上市 上海赛金 - 类风湿性关节炎 II 中 重度斑块状银屑病 II 海正药业 海正药业 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 斑块状银屑病 2015 年上市 齐鲁制药 - 中 重度活动性类风湿关节炎 II强直性脊柱炎 II 金盟生物 - 强直性脊柱炎 惠氏制药 - 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 复旦张江生物 -- 类风湿性关节炎 批准临床 四川三叶草 - - 临床申请 北京双鹭 双鹭药业 - 未批准 山东新时代 - - 未批准 资料来源 : 丁香园 长城证券研究所 表 19: 英夫利昔单抗在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 企业名称 相关上市公司 适应症 进度 强生制药 - 类风湿性关节炎 强制性脊柱炎 克罗恩病 2007 年上市 嘉和生物 沃森生物 类风湿性关节炎 II 海正药业 海正药业 不适用 精鼎医药 - - 批准临床 上海张江 - - 批准临床 先声药业 - 上市申请 不批准 上海百迈博 - 上市申请 不批准 资料来源 : 丁香园 长城证券研究所 3.3 眼科用药 年龄相关性黄班变性 (AMD) 可分为干性 ( 非新生血管性 ) 和湿性 ( 新生血管性 ) 两种, 湿性占 AMD 总发病数不到 20%, 却造成了 80-90% 的不可逆中心视力丧失, 是导致老年人失明的重要疾病之一 国际市场上, 诺华生产的治疗湿性 AMD 的雷珠单抗早于 2006 年上市, 销售额持续攀升 2011 年, 拜尔的阿柏西普上市, 与雷珠单抗形成竞争关系 阿柏西普和雷珠单抗都是 VEGF 抑制剂, 通过抑制血管新生改善病情, 是目前最有效的治疗方法 与雷珠单抗相比, 阿柏西普价格略低, 给药频率低, 治疗成本只有雷珠单抗的一半而效果略好, 因此全球市场份额快速提升, 在 2015 年首超雷珠单抗, 并且在 2016 年持续拉开差距 长城证券 22

23 亿美元 行业深度报告 图 11: 雷珠单抗和阿柏西普 年全球销售额 N 2012N 2013N 2014N 2015N 2016N 雷珠单抗销售额增长率 (%) 0 资料来源 : 医药魔方 长城证券研究所 阿柏西普目前尚未在我国获批上市, 国内市场上治疗湿性 AMD 的单抗药物主要有雷珠单 抗和康柏西普, 目前市场份额大体相当 康柏西普是康弘药业自主研发的产品,2013 年 上市以来增长迅速,2016 年实现销售收入 4.76 亿元, 同比增长 78% 销售收入占公司总 收入的 18.74%, 呈逐年上升趋势 康柏西普和雷珠单抗经谈判后都被纳入医保目录, 降 幅分别为仅为 17% 和 20% 两个治疗湿性 AMD 的单抗药物同时经谈判进入目录, 且降 价幅度小, 体现了国家对该疾病的高度重视 表 20: 国内外治疗湿性 AMD 的单抗产品 产品 生产企业 美国上市时间 中国上市时间 阿柏西普 (Eylea) 拜尔 / 再生元 2011 未上市 雷珠单抗 (Lucentis) 诺华 / 罗氏 康柏西普 康弘药业 II临床中 2013 资料来源 : 药智数据 长城证券研究所 图 12: 康柏西普 年销售额变动情况 图 13: 康柏西普 年销售收入占比变动情况 N 2015N 2016N N 2015N 2016N 康柏西普销售额 ( 亿元 ) 同比 (%) 康柏西普销售占比 (%) 资料来源 :Wind 资讯 长城证券研究所 资料来源 :Wind 资讯 长城证券研究所 长城证券 23

24 康弘药业的康柏西普与阿柏西普类似, 相较进口的雷珠单抗有诸多优势 : 给药频率 : 雷珠单抗是抗体片段, 半衰期较短, 所以必须每月给药 1 次, 用药较 为频繁 而康柏西普巧妙地利用抗体融合蛋白, 通过延长半衰期延长了药效 给 药频率为前 3 个月每月给药 1 次, 之后每 3 个月给药 1 次 国内获批眼科新适应症 : 雷珠单抗和康柏西普曾在国内仅获批治疗 wamd 2017 年 5 月, 康柏西普获准治疗 病理性近视继发脉络膜新生血管 (PM-CNV) 引起的视力下降 这一新适应症 wamd 中国发病人数约 300 万人, 新适应症发病人数约 160 万人, 康柏西普理论市场空间扩容超过 50% 康柏西普治疗糖尿病黄斑水肿 (DME) 和视网膜静脉阻塞 (RVO) 的拓展适应症也处于临床 II阶段, 预计有望在 1-2 年内获批, 预计未来用药范围和患者数量有望不断扩大 据南方所测算, 我国湿性年龄相关性黄斑变性 (wamd) 病理性近视继发脉络膜新生血管 (PM-CNV) 糖尿病黄斑水肿(DME) 视网膜静脉阻塞(RVO) 的发病人数分别为 300 万人 160 万人 400 万人 300 万人, 合计 1160 万人 按照医保支付标准每眼每年上限是 4 支, 每支价格 5550 元, 按照 5% 的渗透率计算, 康柏西普治疗 wamd 和病理性近视的理论市场空间约 33 亿元和 18 亿元 若其他 2 个适应症获批, 总市场可超过 100 亿元, 潜力巨大 拓展抗肿瘤适应症 : 雷珠单抗和康柏西普的共同靶点 VEGF 包括 A B C D PlGF( 胎盘生长因子 ) 五种亚型, 而雷珠单抗仅阻断 VEGF-A, 而康柏西普还能阻断其他多个亚型, 如 PlGF 可参与多种肿瘤生成, 因此, 康柏西普在理论上有更广阔的适应症 表 21: 康柏西普市场空间预测适应症 患病人数 疗程 价格 渗透率 市场空间 湿性年龄相关性黄斑变性 (wamd) 300 万人 33 亿元 病理性近视继发脉络膜新生血管 160 万人 (pmcnv) 4 支 5550 元 / 支 5% 18 亿元 糖尿病黄斑水肿 (DME) 400 万人 44 亿元 视网膜静脉阻塞 (RVO) 300 万人 33 亿元 合计 1160 万人 128 亿元 资料来源 : 南方所 长城证券研究所 研发方面, 目前国内投入该类产品的研发企业不多, 仅有华博生物阿柏西普类似药申请临床获得批准, 上海联合赛尔雷珠单抗类似药的临床申请获得受理 在阿柏西普没有在中国获批上市前, 康柏西普将只面对雷珠单抗一个竞争对手 即使阿柏西普通过优先审评审批快速切入中国市场, 至少也需要 1-2 年时间, 难以撼动早在 2013 年已上市且进入医保目录的康柏西普的先发优势地位 长城证券 24

25 亿美元 行业深度报告 3.4 未来之星 PD-1 PD-L1 单抗 2014 年, 抗肿瘤单抗 Opdivo 和 Keytruda 的上市销售, 掀起了肿瘤免疫治疗的新高潮 这两款药物均是以 PD-1 为靶点, 通过激活被抑制的免疫系统来攻击肿瘤细胞, 具有广泛的抗肿瘤适应症 2016 年底至今, 以 PD-L1 为靶点的单抗药物 Tecentriq Bavencio Imfinzi 相继上市, 作用机理类似于 Opdivo 和 Keytruda 据权威期刊 新英格兰医学杂志 编委表述 :PD-1 抗体的效果是过去 30 年里抗癌效果最好的 目前 Opdivo 在 FDA 获批了 6 个抗肿瘤适应症, 在上市 2 年后, 就以 亿美元的销售业绩跻身全球畅销药物榜第 20 位 以 PD-1 为靶点的单抗药物已成为近两年的研究热点 但其上市时间相对较晚, 目前还没有获批进入国内, 专利尚至少 8 年才过期, 是未来的兵家必争之地 目前国内已有多家企业布局该领域, 推进相对较快的有恒瑞医药 信达生物 (II临床 ) 君实生物 百济神州 (I临床 ) 嘉和生物 誉衡药业 康宁杰瑞 基石药业(临床 ) 图 14:Opdivo 和 Keytruda 全球销售额 N 2015N 2016N 2017H1 Opdivo Keytruda 资料来源 : 医药魔方 长城证券研究所 表 22: 经 FDA 批准的以 PD-1/PD-L1 为靶点的单抗药物 ( 截至 2017 年 9 月 ) 产品生产企业 FDA 批准时间适应症 Opdivo BMS 2014 黑色素瘤 非小细胞肺癌 肾细胞癌 经典型霍奇金淋巴瘤 头颈癌 膀胱癌 Keytruda Merck 2014 黑色素瘤 非小细胞肺癌 头颈癌 经典型霍奇金淋巴瘤 Tecentriq Roche 2016 膀胱癌 非小细胞肺癌 Bavencio Pfizer/Merck 2017 成人和青少年转移性默克尔细胞癌 Imfinzi Astra Zeneca 2017 膀胱癌 非小细胞肺癌 资料来源 :FDA 长城证券研究所 长城证券 25

26 表 23: 以 PD-1/PD-L1 为靶点的单抗在国内的研发进展 ( 截至 2017 年 9 月 ) 企业名称 相关上市 适应症 进度 公司 恒瑞医药 恒瑞医药 非小细胞肺癌 食管癌 II 肝细胞癌 霍奇金淋巴瘤 I 黑素瘤 鼻咽癌 信达生物 非小细胞肺癌 II 食管癌 霍奇金淋巴瘤 I 君实生物 / 君盟生物 黑色素瘤 I 膀胱尿路上皮癌 I 晚期胃腺癌 食管鳞癌 鼻咽癌 头颈部鳞 Ib/I 癌 晚期肾癌及黑色素瘤 Ib 期 晚期神经内分泌肿瘤 联合 GP 方案治疗晚期三阴性乳腺癌 联合放疗治疗晚期三阴性乳腺癌 三阴性晚期乳腺癌 晚期或复发性恶性肿瘤 晚期肿瘤 晚期实体瘤 恶性淋巴瘤 百济神州 霍奇金淋巴瘤 尿路上皮细胞癌 胃癌 食 I 管癌 晚期实体肿瘤患者 誉衡药业 / 药明康德 誉衡药业 晚期实体瘤 ( 胃癌 食管癌为主 ) 晚期实体瘤 ( 三阴性乳腺癌 肝癌为主 ) 嘉和生物 沃森生物 实体瘤 丽珠单抗 丽珠集团 临床申请 FDA 获批临床 复宏汉霖 复星医药 临床获得受理 泰州翰中 临床申请 百奥泰生物 临床申请 中信国健 临床申请 杭州翰思 临床申请 中山康方 临床申请 北京绿竹 临床申请 上海华奥泰 临床申请 上海康岱 临床申请 浙江特瑞思 临床申请 深圳龙瑞 临床申请 康宁杰瑞 / 思路迪 晚期实体瘤患 基石药业 / 拓石药业 实体瘤 广州兆科 临床申请 长城证券 26

27 企业名称 相关上市 适应症 进度 公司 李氏大药厂 临床申请 科伦药业 临床申请 恒瑞医药 临床申请 资料来源 : 丁香园 美迪西 长城证券研究所 3.5 研发进度总览 目前, 研发进度最快的是信达生物, 有 3 个产品进入临床 II ; 进度较快的企业有复星医药 齐鲁制药 沃森生物, 分别有 2 个产品进入临床 II ; 此外, 安科生物 海正药业 恒瑞医药 百奥泰生物 神州细胞 众合医药各有 1 个产品进入临床 II 预计到 2020 年, 将有 3-5 个国产单抗获批上市, 国产替代进程加速 4. 投资建议 短期来看 (1-3 年 ), 我们首先看好已有品种上市并初步形成产业化规模销售的企业, 如中信国健 百泰生物 康弘药业, 因为公司已经突破了单抗药物研发和生产的核心关键技术, 易于丰富产品线 其次看好在三大重磅抗肿瘤单抗推进较快的生物类似药研发企业, 如信达生物 复宏汉霖 神州细胞工程 齐鲁制药 嘉和生物 安科生物等, 因为相对于长病程 致死率低的自身免疫疾病而言, 肿瘤患者对单抗药物需求更为迫切, 结合恶性肿瘤发病率和死亡率在我国不断攀升的现实问题, 抗肿瘤单抗是临床急需的重磅药物 ; 受新版医保目录利好, 此类药物有望快速放量, 市场空间巨大 中期来看 (3-8 年 ), 我们看好在三大重磅抗自身免疫疾病单抗已有产品上市的企业, 如中信国健 上海赛金和海正药业 此前该类单抗由于价格偏高且多不纳入医保的原因, 在中国渗透率较全球市场来说太低 本次被纳入医保目录, 随着厂家的宣传教育活动, 社会对该疾病的认知度和相关生物制剂的接受度有望逐步提升 产品较早上市的企业具有抢占市场的先发优势, 易于形成较为稳定的市场格局 作为治疗类风湿性关节炎或者强直性脊柱炎的产品, 病人需要长期注射, 在已经使用一种已有产品有效的情况下, 病人不会轻易更换为另一厂家的产品, 除非在价格上差距极大 所以, 后来者想要从中分得一杯羹是很有难度的 但已有众多仿制药企业的研发进入后期阶段, 如海正药业, 百奥泰生物 信达生物 众合医药的阿达木单抗, 齐鲁制药的依那西普, 沃森生物的英夫利昔单抗, 均进入临床 II 随着越来越多的生物类似药产品上市销售, 激烈的市场竞争必然导致产品降价, 如依那西普的首个国产药益赛普售价仅为原研产品恩利的 1/3, 第二个国产药强克比第一个国产药益赛普便宜约 4%, 而第三个国产药安佰诺比益赛普便宜近 20%, 价格战愈演愈烈 未来要在竞争中胜出将取决于生产成本和销售能力 长期来看 (8 年以上 ), 我们看好以 PD-1 PD-L1 为靶点的新上市单抗药物, 该类药物出色的抗肿瘤效果和广泛的适应症将造就其强有力的竞争地位和广阔的市场空间 但因为此类药物是近两年才上市的, 至少还有 8 年之久的专利保护期, 甚至原研厂家往往还会想方设法申请延长专利期, 所以此类药物的仿制厂家即便可以快速仿制出产品, 也需要等原研药专利过期之后才可上市, 而创新药厂家从开始研发到上市的历程甚至比 8 年更久, 综上, 此类药物具有长期看点 目前国内企业进展最快的是恒瑞医药和信达生物, 均进入 II临床 长城证券 27

28 表 24: 单抗药物研发进度总览 ( 红色字体为上市公司, 截至 2017 年 9 月 ) 利妥昔贝伐珠曲妥珠阿达木英夫利昔单 PD-1/ 依那西普单抗单抗单抗单抗抗 PD-L1 眼科药 安科生物 - - II 百奥泰生物 - 批准临床 II - - 临床申请 - 百济神州 I - 复星医药 II II 海南海药 I 海正药业 I - II 上市 - - 恒瑞医药 II - 华兰生物 批准临床 批准临床 批准临床 江苏泰康 金盟生物 君实生物 I - 康弘药业 上市 康宁杰瑞 临床申请 丽珠集团 批准临床 - 批准临床 I - - FDA 获批临 - 床 南京先声东元 齐鲁制药 - II 批准临床 II 山东博安 上海赛金 上市 上海医药 批准临床 - 临床申请 神州细胞 II 批准临床 - 批准临床 苏州思坦维 沃森生物 II - II - 信达生物 II II II - - I - 烟台荣昌 誉衡药业 中信国健 - 临床申请 - 上市 - 临床申请 - 众合医药 II 资料来源 : 药智网 公司公告 长城证券研究所 5. 风险提示 研发风险 医保控费风险 市场推广风险 长城证券 28

29 研究员介绍及承诺赵浩然 : 南开大学理学学士, 天津大学理学硕士, 曾在医药化工行业工作四年, 年在中航证券金融研究所工作,2015 年 9 月加入长城证券, 任医药行业研究员 彭学龄 : 中山大学理学硕士, 年在深圳国家高技术产业创新中心工作,2015 年 9 月加入长城证券, 任医药行业研究员 陈晨 : 剑桥大学工学博士, 年在新加坡科技研究局 (A*STAR) 工作,2016 年 8 月加入长城证券, 任医药行业研究员 本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格或相当的专业胜任能力, 在执业过程中恪守独立诚信 勤勉尽职 谨慎客观 公平公正的原 则, 独立 客观地出具本报告 本报告反映了本人的研究观点, 不曾因, 不因, 也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接接收到任 何形式的报酬 免责声明 长城证券股份有限公司 ( 以下简称长城证券 ) 具备中国证监会批准的证券投资咨询业务资格 本报告由长城证券向其机构或个人客户 ( 以下简称客户 ) 提供, 除非另有说明, 所有本报告的版权属于长城证券 未经长城证券事先书面授权 许可, 任何机构和个人不得以任何形式翻版 复制和发布, 亦不得作为诉讼 仲裁 传媒及任何单位或个人引用的证明或依据, 不得用于未经 允许的其它任何用途 如引用 刊发, 需注明出处为长城证券研究所, 且不得对本报告进行有悖原意的引用 删节和修改 本报告是基于本公司认为可靠的已公开信息, 但本公司不保证信息的准确性或完整性 本报告所载的资料 工具 意见及推测只提供给客户作 参考之用, 并非作为或被视为出售或购买证券或其他投资标的的邀请或向他人作出邀请 在任何情况下, 本报告中的信息或所表述的意见并不 构成对任何人的投资建议 在任何情况下, 本公司不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任 长城证券在法律允许的情况下可参与 投资或持有本报告涉及的证券或进行证券交易, 或向本报告涉及的公司提供或争取提供包括投资银行业 务在内的服务或业务支持 长城证券可能与本报告涉及的公司之间存在业务关系, 并无需事先或在获得业务关系后通知客户 长城证券版权所有并保留一切权利 长城证券投资评级说明 公司评级 : 强烈推荐 预期未来 6 个月内股价相对行业指数涨幅 15% 以上 ; 推荐 预期未来 6 个月内股价相对行业指数涨幅介于 5%~15% 之间 ; 中性 预期未来 6 个月内股价相对行业指数涨幅介于 -5%~5% 之间 ; 回避 预期未来 6 个月内股价相对行业指数跌幅 5% 以上. 行业评级 : 推荐 预期未来 6 个月内行业整体表现战胜市场 ; 长城证券销售交易部 深圳联系人 中性 预期未来 6 个月内行业整体表现与市场同步 ; 回避 预期未来 6 个月内行业整体表现弱于市场. 吴楠 : , , wunan@cgws.com 杨锦明 : , , yangjm@cgws.com 李双红 : , , lishuanghong@cgws.com 黄永泉 : , , huangyq@cgws.com 佟骥 : , , tongji@cgws.com 北京联系人 赵东 : , , 王媛 : , , 李珊珊 : , , 张羲子 : , , 上海联系人 谢彦蔚 : , , zhaodong@cgws.com wyuan@cgws.com liss@cgws.com zhangxizi@cgws.com xieyw@cgws.com 长城证券研究所深圳办公地址 : 深圳市福田区深南大道 6008 号特区报业大厦 17 层邮编 : 传真 : 北京办公地址 : 北京市西城区西直门外大街 112 号阳光大厦 8 层邮编 : 传真 : 上海办公地址 : 上海市浦东新区世博馆路 200 号 A 座 8 层邮编 : 传真 : 网址 :