核准日期 :2007 年 03 月 13 日修改日期 :2008 年 04 月 10 日 2011 年 12 月 14 日 2011 年 12 月 30 日 2012 年 09 月 06 日 2012 年 10 月 01 日 2014 年 01 月 23 日 2015 年 10 月 20 日 201

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1 核准日期 :2007 年 03 月 13 日修改日期 :2008 年 04 月 10 日 2011 年 12 月 14 日 2011 年 12 月 30 日 2012 年 09 月 06 日 2012 年 10 月 01 日 2014 年 01 月 23 日 2015 年 10 月 20 日 2016 年 12 月 28 日 2018 年 07 月 23 日 2019 年 07 月 04 日多潘立酮片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 多潘立酮片商品名称 : 吗丁啉英文名称 :Domperidone Tablets 汉语拼音 :Duopanlitong Pian 成份活性成份 : 多潘立酮化学名称 :5- 氯 -1-[1-[3-(2,3- 二氢 -2- 氧代 -1H- 苯并咪唑 -1- 基 ) 丙基 ] 哌啶 -4- 基 ]- 1,3- 二氢 -2H- 苯并咪唑 -2- 酮

2 化学结构式 : O HN N CH 2 CH 2 CH 2 N H N O NH 分子式 :C22H24ClN5O2 分子量 : Cl 辅料 : 玉米淀粉氢化棉籽油乳糖硬脂酸镁微晶纤维素聚维酮 K90 预胶化淀粉十二烷基硫酸钠性状本品为白色片适应症 1. 由胃排空延缓胃食道反流食道炎引起的消化不良症 - 上腹部胀闷感腹胀上腹疼痛 ; - 嗳气肠胃胀气 ; - 恶心呕吐 ; - 口中带有或不带有反流胃内容物的胃烧灼感 2. 功能性器质性感染性饮食性放射性治疗或化疗所引起的恶心呕吐用多巴胺受体激动剂 ( 如左旋多巴溴隐亭等 ) 治疗帕金森氏症所引起的恶心和呕吐, 为本品的特效适应症规格 10 mg 用法用量口服本品应在饭前 15~30 分钟服用, 若在饭后服用, 吸收会有所延迟成人 ( 体重大于等于 35 千克 ): 一日 3 次, 一次 10 毫克, 每日不得超过 40 毫克

3 儿童 ( 年龄大于等于 12 岁且体重大于等于 35 千克 ): 每日口服最多 3 次, 每次 10 毫克不良反应本部分叙述了不良反应的情况不良反应是基于对现有不良事件信息的全面评估, 认为与使用多潘立酮有合理相关性的不良事件在个体病例中, 不能可靠地确定与多潘立酮的因果关系而且, 由于临床试验是在各种不同的条件下进行的, 因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另外一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较, 并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率有报道日剂量超过 30 毫克和 / 或伴有心脏病患者接受化疗的肿瘤患者电解质紊乱等严重器质性疾病的患者年龄大于 60 岁的患者中, 发生严重室性心律失常甚至心源性猝死的风险可能升高临床试验数据对安全性数据库中来自 45 项临床试验的 1221 名胃轻瘫消化不良胃食道反流及其他相关情况的受试者进行用药安全性评价所有患者 15 岁, 且至少口服多潘立酮一次近半数受试者 (553/1221) 为糖尿病患者日总剂量中位值为 80mg(10mg~160mg), 有 230 名受试者接受高于 80mg 治疗暴露期中位值为 56 天 (1~2248 天 ) 45 项临床试验中, 1% 使用多潘立酮治疗的患者报告的药物不良反应如下 : 精神病类按系统 / 器官分类的不良反应多潘立酮 (n=1221) % 抑郁 2.5 焦虑 1.6 性欲降低 / 性欲丧失 1.5 神经系统疾病头痛 5.6

4 嗜睡 2.5 静坐不能 1.0 胃肠系统疾病腹泻 5.2 皮肤及皮下组织类疾病皮疹 2.8 瘙痒 1.7 生殖系统及乳腺疾病乳房增大 / 男性乳腺发育 5.3 乳房压痛 4.4 溢乳 3.3 闭经 2.9 乳房疼痛 2.3 月经不规律 2.0 哺乳期疾病 1.6 全身性疾病及给药部位反应乏力个临床试验中 (n=1221),<1% 使用多潘立酮治疗的患者报告的药物不良反应如下 : 按系统 / 器官分类的不良反应免疫系统疾病多潘立酮 (n=1221) % 超敏反应 0.2 皮肤及皮下组织类疾病荨麻疹 0.7 生殖系统及乳腺疾病乳腺分泌物 0.8

5 乳房膨胀 0.5 非处方药的使用中报告的不良反应 : 口干上市后数据除以上临床试验中报告的不良反应外, 上市后经验报告了以下不良反应频率分类如下 : 很常见 1/10 常见 1/100 且 <1/10 少见 1/ 1000 且 <1/100 罕见 1/10000 且 <1/1000 <1/10000, 包括孤立的病例报告按照自发报告的频率分类列出上市后报告的不良反应如下表 : 免疫系统疾病速发过敏反应, 包括速发过敏反应性休克精神病类激动神经紧张不安各类神经系统疾病头晕锥体外系疾病惊厥心脏疾病心源性猝死 * 严重室性心律失常 *( 见注意事项 ) 皮肤及皮下组织类疾病血管性水肿肾脏及泌尿系统疾病尿潴留各类检查肝功能检查异常血泌乳素升高 * 基于流行病学数据

6 儿童人群上市后经验中, 除锥体外系疾病和其他中枢神经系统相关反应外, 成人和儿童的安全性特征无区别锥体外系疾病主要发生于新生儿及婴儿 (1 岁以下 ), 其他中枢神经系统相关反应如惊厥和兴奋也主要在婴儿及儿童中报告禁忌本品禁用于以下情况 : 已知对多潘立酮或本品任一成份过敏者机械性消化道梗阻, 消化道出血穿孔患者禁用增加胃动力有可能产生危险时 ( 例如前述症状 ) 禁用分泌催乳素的垂体肿瘤 ( 催乳素瘤 ) 嗜铬细胞瘤乳癌患者禁用禁止与酮康唑口服制剂红霉素或其他可能会延长 QTc 间期的 CYP3A4 酶强效抑制剂 ( 例如 : 氟康唑伏立康唑克拉霉素胺碘酮泰利霉素伊曲康唑泊沙康唑利托那韦沙奎那韦特拉匹韦 ) 合用中重度肝功能不全的患者禁用注意事项 1. 本品含有乳糖, 可能不适用于乳糖不耐受半乳糖血症或葡萄糖 / 半乳糖吸收不良症的患者 2. 抗酸剂或抑制胃酸分泌药物会降低本品的口服生物利用度, 不应与本品同时服用合用时, 本品应在饭前服用, 抗酸剂或抑制胃酸分泌药物应于饭后服用 3. 请置于儿童不易拿到处 4. 本品不适用于婴儿 (1 岁以下 ) 体重小于 35 千克的儿童 (12 周岁以下 ) 体重小于 35 千克的青少年和成人 5. 使用多潘立酮后曾观察到头晕和嗜睡因此, 在确定本品对自身影响之前, 应建议患者不要从事驾驶操控机器或其它需要意识清醒和协调的活动 6. 心脏效应 : 一些流行病学研究显示, 多潘立酮可能与严重室性心律失常和心源性猝死的风险增加有关 ( 详见不良反应 ) 这些研究提示在 60 岁以上患者或每日口服

7 剂量大于 30mg 的患者中这些增加的风险可能更高因此, 老年患者使用本品应谨慎由于室性心律失常风险的增加, 不推荐本品用于已知有心脏传导间期延长特别是 QTc 延长的患者, 或有显著的电解质紊乱 ( 低钾血症高钾血症低镁血症 ) 或心动过缓的患者, 或有潜在的心脏疾病如充血性心力衰竭的患者电解质紊乱 ( 低钾血症高钾血症低镁血症 ) 和心动过缓是已知的可增加心律失常风险的因素如出现可能与心律失常相关的体征或症状, 应停止本品治疗, 并迅速咨询医师 7. 药物相互作用 : 多潘立酮主要经 CYP3A4 酶代谢体外和人体试验的数据显示, 与显著抑制 CYP3A4 酶的药物合用可导致多潘立酮的血药浓度增加当多潘立酮与已知会引起 QT 间期延长的 CYP3A4 酶强效抑制剂合用时, 观察到了有临床意义的 QT 间期改变因此, 多潘立酮与这些药物合用被列为禁忌 ( 详见禁忌 ) 当多潘立酮与未被发现会引起 QT 间期延长的 CYP3A4 酶强效抑制剂 ( 如茚地那韦 ) 合用时需谨慎, 并且应密切地监测患者不良反应的体征或症状 ( 详见不良反应 ) 当多潘立酮与已知会引起 QT 间期延长的药物合用时需谨慎, 并且应密切地监测患者心血管不良反应的体征或症状 ( 详见不良反应 ) 举例如下: IA 类抗心律失常药 ( 例如 : 丙吡胺奎尼丁 ) III 类抗心律失常药 ( 例如 : 胺碘酮多非利特决奈达隆伊布利特索他洛尔 ) 某些抗精神病药 ( 例如 : 氟哌啶醇匹莫齐特舍吲哚 ) 某些抗抑郁药 ( 例如 : 西酞普兰依他普仑 ) 某些抗生素 ( 例如 : 左氧氟沙星莫西沙星 ) 某些抗真菌药 ( 例如 : 喷他脒 ) 某些抗疟药 ( 例如 : 卤泛群 )

8 某些胃肠药 ( 例如 : 多拉司琼 ) 某些用于癌症的药物 ( 例如 : 托瑞米芬凡德他尼 ) 某些其它药物 ( 例如 : 苄普地尔美沙酮 ) 以上药物列表为代表性信息而非全部信息合并用药前请咨询医师 8. 与抗胆碱能药物 ( 例如 : 右美沙芬苯海拉明 ) 合用会拮抗本品治疗消化不良的作用 9. 老年患者使用本品应谨慎 10. 通常, 本品用于治疗急性恶心呕吐的最长疗程为 1 周, 若恶心和呕吐症状持续 1 周以上, 患者应咨询医师治疗其他适应症的初始疗程最长为 4 周, 如超过 4 周, 需要对患者进行重新评价, 以决定是否需要进行继续治疗 11. 肾功能不全患者 : 由于重度肾功能不全患者的多潘立酮消除半衰期延长, 应根据肾功能不全的严重程度将用药频率减为每日 1~2 次, 同时可能要降低剂量, 重度肾功能不全患者用药时需定期检查 12. 肝功能不全患者 : 中度或重度肝功能不全患者禁止使用本品孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期妇女用药本品用于孕妇的上市后经验有限在一项用大鼠进行的研究中, 在对母体产生毒性的较高剂量下, 多潘立酮显示了生殖毒性尚不清楚其对人体的潜在危害因此, 对于孕妇, 只有在权衡治疗的利弊后, 才可谨慎使用本品哺乳期妇女用药婴儿通过乳汁摄入多潘立酮的量低婴儿最大相对剂量 (%) 估计约为根据母亲体重调整剂量的 0.1% 尚不知哺乳期妇女服用本品是否会对新生儿产生危害因此, 哺乳期妇女在服用本品期间, 建议不要哺乳儿童用药由于在出生后的前几个月内代谢功能和血脑屏障尚未发育完全, 神经方面副作用的风险在年幼儿童中较高 ( 详见不良反应 ) 药物过量可导致儿童神经系统异常新生儿婴儿幼儿和儿童用药时, 应根据体重准确地制定用药剂量, 且不得超过推荐的单次最高剂量及每日最高剂量

9 老年用药老年患者用药同成人药物相互作用 1. 与抗胆碱药合用会拮抗本品治疗消化不良的作用 2. 抗酸剂和抑制胃酸分泌药物会降低本品的口服生物利用度, 不宜与本品同时服用 3. 多潘立酮主要经 CYP3A4 酶代谢体外和人体试验的资料显示, 与显著抑制 CYP3A4 酶的药物合用会导致多潘立酮的血药浓度增加 CYP3A4 酶的强效抑制剂举例如下 : 唑类抗真菌药物, 例如 : 氟康唑 * 伊曲康唑酮康唑* 和伏立康唑 * 大环内酯类抗生素, 例如 : 红霉素 * 和克拉霉素 * HIV 蛋白酶抑制剂, 例如 : 安泼那韦阿扎那韦福沙那韦茚地那韦那非那韦利托那韦沙奎那韦钙拮抗剂, 例如 : 地尔硫䓬和维拉帕米胺碘酮 * 阿瑞吡坦奈法唑酮泰利霉素 * (* 该产品自身就会延长 QTc 间期, 详见禁忌 ) 4. 多潘立酮和 CYP3A4 酶强效抑制剂之间的药效学药物相互作用表明 : 在 CYP3A4 酶被最大抑制作用下多潘立酮 Cmax 升高小于 3 倍与 CYP3A4 酶的弱抑制剂之间不存在药代动力学相互作用与酮康唑或红霉素联用时 QTc 延长 ( 均值小于等于 10msec) 酮康唑和红霉素是已知能够延长 QTc 的 CYP3A4 酶强效抑制剂 5. 在对健康志愿者进行的与酮康唑口服制剂或红霉素口服制剂合用的药代动力学 / 药效学试验中, 在酮康唑和红霉素对 CYP3A4 酶的最大抑制作用下多潘立酮 Cmax 升高小于 3 倍

10 在以上与酮康唑或红霉素相互作用试验的观察期内, 单独使用多潘立酮 (10mg/ 次,4 次 / 日 ) 使 QTc 间期平均增加 1.6msec 和 2.5msec 单独使用酮康唑 (200mg/ 次,2 次 / 日 ) 或红霉素 (500mg/ 次,3 次 / 日 ) 使 QTc 间期平均增加 3.8msec 和 4.9msec 在多潘立酮- 酮康唑相互作用试验中, 观察到多潘立酮 (10mg/ 次,4 次 / 日 ) 与酮康唑 (200mg/ 次,2 次 / 日 ) 合用会使 QTc 间期平均增加 9.8msec, 个体 QTc 间期的变化范围为 1.2~17.5msec 在多潘立酮- 红霉素相互作用试验中, 观察到多潘立酮 (10mg/ 次,4 次 / 日 ) 与红霉素 (500mg/ 次,3 次 / 日 ) 合用会使 QTc 间期平均增加 9.9msec, 个体 QTc 间期的变化范围为 1.6~14.3msec 在上述与酮康唑或红霉素相互作用试验中, 多潘立酮的稳态 Cmax 和 AUC 约升高了 3 倍 6. 由于多潘立酮具有胃动力作用, 因此理论上会影响合并使用的口服药品 ( 尤其是缓释或肠衣制剂 ) 的吸收然而, 对于地高辛或对乙酰氨基酚血浆药物浓度已处于稳定水平的患者, 合用多潘立酮不影响其血药浓度 7. 多潘立酮与下列药物合用 : 神经抑制剂 : 多潘立酮不增强神经抑制剂的作用多巴胺能激动剂 : 多潘立酮会减少多巴胺能激动剂 ( 如溴隐亭, 左旋多巴 ) 外周副作用, 如消化道症状恶心及呕吐, 但不会拮抗其中枢作用药物过量药物过量主要在婴儿和儿童中报告药物过量的症状包括激动意识改变惊厥定向力障碍嗜睡和锥体外系反应本品无特异性解毒药一旦药物大量过量, 在服药一小时内洗胃及给予活性炭可能会有帮助, 建议进行密切的临床监护并采取支持疗法抗胆碱能药物或抗帕金森综合征的药物可能有助于控制锥体外系反应药理毒理 1. 药理作用本品为外周多巴胺受体阻滞剂, 直接作用于胃肠壁, 可增加食道下部括约肌张力, 防止胃 - 食道反流, 增强胃蠕动, 促进胃排空, 协调胃与十二指肠运动, 抑制恶心呕吐, 并能有效地防止胆汁反流, 不影响胃液分泌

11 本品不易透过血脑屏障动物试验结果表明, 多潘立酮在脑内的浓度很低, 同时显示出多潘立酮对外周多巴胺受体有极强的作用在使用者 ( 尤其成人 ) 中罕见锥体外系副作用, 但多潘立酮会促进脑垂体泌乳素的释放其抗催吐作用主要是由于其对外周多巴胺受体及血脑屏障外的化学感受器触发区多巴胺受体的双重阻滞作用 2. 毒理研究在一项用大鼠进行的研究中, 在对母体产生毒性的较高剂量 (200mg/kg/ 天 ) 下, 多潘立酮显示了致畸效应 ( 器官畸形, 例如无眼畸形小眼畸形及锁骨下动脉移位 ) 目前这些发现的临床意义未知在小鼠和家兔的试验中, 未发现致畸效应在体外和体内电生理学研究中, 多潘立酮在高浓度下可能会延长 QTC 间期 3. 对 QT/QTc 间期和心脏电生理的影响根据 ICH 指导原则 E14, 在健康受试者中进行了一项全面 QT 研究此研究包括了安慰剂活性参比和阳性对照, 采用推荐剂量和超治疗剂量 ( 一次 10mg 和 20mg, 每日 4 次 ) 研究发现, 多潘立酮和安慰剂之间 QTc 的 LS- 均值较基线变化的最大差值为 3.4msec, 出现在多潘立酮一次 20mg 每日 4 次给药的第 4 天, 且双侧 90%Cl(1.0~5.9msec) 不超过 10msec 当多潘立酮按推荐剂量给药时, 此研究中观察到的 QT 延长不具有临床意义先前进行的两项研究 ( 多潘立酮一次 20mg 和 40mg, 每日 4 次, 连续给药 5 天 ) 也证实了药代动力学和 QTc 间期数据之间不具有临床意义分别在研究前治疗第 5 天早晨给药后 1 小时 ( 大约在 tmax 时 ) 和 3 天后记录了 ECG 这两项研究中, 接受活性治疗和安慰剂治疗后未观察到 QTc 之间的差异因此得出的结论是, 健康受试者按每日 80mg 和 160mg 剂量给药后, 多潘立酮浓度对 QTc 没有临床显著影响药代动力学本品空腹口服后吸收迅速, 给药后约 60 分钟血药浓度达峰胃酸减少会影响多潘立酮的吸收多潘立酮的血浆蛋白结合率为 91~93% 健康受试者单剂量口服本品, 血浆半衰期为 7~9 小时, 严重肾功能不全的患者半衰期有所延长本品在肝

12 内迅速广泛代谢用诊断性抑制剂进行的体外代谢试验表明,CYP3A4 是细胞色素 P450 参与多潘立酮 N- 去烃化作用的主要形式, 而参与多潘立酮芳香族羟基化作用的有 CYP3A4,CYP1A2, 和 CYP2E1 通过尿液排泄总量为 31%, 原形药占 1%; 粪便排泄总量 66%, 原形药占 10% 特殊人群肝功能不全患者对于中度肝功能不全患者 (Pugh 评分为 7~9,Child-Pugh 分级为 B), 与健康人相比多潘立酮的 AUC 和 Cmax 分别为 2.9 倍和 1.5 倍游离分数增加 25%, 而终端消除半衰期从 15 小时延长至 23 小时根据 Cmax 和 AUC, 与健康受试者相比, 轻度肝功能不全受试者全身暴露量稍降低, 但蛋白结合率和终末半衰期不变尚无对严重肝功能不全受试者的研究肾功能不全患者严重肾功能不全 ( 血清肌酐 >6mg/100mL, 即 >0.6mmol/L) 患者多潘立酮的消除半衰期由 7.4 小时增加到 20.8 小时, 但其血药浓度低于肾功能正常受试者极少原形药物经肾脏排泄 ( 约 1%) 儿科用药在有限的药代动力学数据中, 早产儿的多潘立酮血浆浓度和成人一致贮藏遮光, 密封保存包装铝塑泡罩板包装,2 21 片 / 板 / 盒有效期 60 个月执行标准中国药典 2015 年版二部批准文号国药准字 H 生产企业

13 企业名称 : 西安杨森制药有限公司生产地址 : 陕西省西安市高新区草堂科技产业基地草堂四路 19 号邮政编码 : 电话号码 : 传真号码 :(029) 网址 :

多潘立酮片说明书请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用药品名称通用名称 : 多潘立酮片商品名称 : 吗丁啉英文名称 :Domperidone Tablets 汉语拼音 :Duopanlitong Pian 成份本品每片含主要成份多潘立酮 10 毫克辅料为 : 玉米淀粉氢化

多潘立酮片说明书请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用药品名称通用名称 : 多潘立酮片商品名称 : 吗丁啉英文名称 :Domperidone Tablets 汉语拼音 :Duopanlitong Pian 成份本品每片含主要成份多潘立酮 10 毫克辅料为 : 玉米淀粉氢化多潘立酮片说明书请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用药品名称通用名称 : 多潘立酮片商品名称 : 吗丁啉英文名称 :Domperidone Tablets 汉语拼音 :Duopanlitong Pian 成份本品每片含主要成份多潘立酮 10 毫克辅料为 : 玉米淀粉氢化棉籽油乳糖硬脂酸镁微晶纤维素聚维酮 K90 预胶化淀粉十二烷基硫酸钠性状本品为白色片作用类别