Drug Evaluation Research Vol.33 No.1 February 2010 是耐药突变株富集扩增的药物浓度范围这一理论的提出, 为抗菌药物临床应用提供了新的思路, 促使抗菌药物血药峰浓度 (Cmax) 高于 MPC, 方可延缓细菌对抗菌药物的耐药, 笔者就

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第 33 卷第 1 期 2010 年 2 月 - 13 - 综述抗菌药物防细菌耐药突变浓度理论及研究进展宋秀杰 1, 刘又宁 1, 王睿 1 解放军总医院呼吸科, 北京 100853; 2 解放军总医院临床药理研究室, 北京 100853 2 摘要目的 : 阐述防耐药突变浓度 (MPC) 和耐药突变选择窗理论 (MSW) 及该理论最新研究进展方法 : 查阅近 10

1 第 33 卷第 1 期 2010 年 2 月综述抗菌药物防细菌耐药突变浓度理论及研究进展宋秀杰 1, 刘又宁 1, 王睿 1 解放军总医院呼吸科, 北京 ; 2 解放军总医院临床药理研究室, 北京摘要目的 : 阐述防耐药突变浓度 (MPC) 和耐药突变选择窗理论 (MSW) 及该理论最新研究进展方法 : 查阅近 10 年来国内外相关文献资料进行整理归纳结果与结论 : 通过近年报道的体内外实验结果证明 MPC 和 MSW 是评价抗菌药物防细菌耐药能力的新指标在应用抗菌药物时, 应尽量缩小突变选择窗, 力争遏制和延缓细菌耐药突变除选择更理想的药物调整药物剂量外, 联合用药在理论上讲也是一条安全有效的用药途径 AUC24/MPC,Cmax/MPC 作为防止耐药突变的预测指标优于 AUC24/MIC 根据防耐药突变理论选择应用抗感染药物为延缓耐药提出了新的策略关键词防耐药突变浓度 ; 耐药突变选择窗 ;PK/PD; 耐药中图分类号 :R978 文献标志码 :A 文章编号 : (2010) Advances in studies on mutant prevention concentration rationale for antimicrobial agents SONG Xiu-jie 1, LIU You-ning 1, WANG Rui 2 1 Department of Respiratory Diseases, Chinese People s Liberation Army General Hospital, Beijing , China; 2 Department of Clinical Pharmacology, Chinese People s Liberation Army General Hospital, Beijing , China Abstract To review the recent research of mutant prevention concentration (MPC) and the latest progress. Reviews related to MPC in the recent ten years were reported in this paper. All these in vitro and in vivo studies indicated that MPC and mutant selective window (MSW) were new indexes to evaluate the antimicrobial resistance. During application of antibiotics, narrowing or closing the MSW, restraining and deplaying the bacteria-resistant mutant should try to be made. Besides selecting an ideal drug and optimizing the proper dosage, the combination therapy may be a safe and effective way to inhibit the development of resistance. AUC 24 /MPC is more appropriate than AUC 24 /MIC for predicting the restriction of resistant mutant emergence. It offers the ideal and new strategy for restricting resistant mutants and delaying antimicrobial resistance. Key words mutant prevention concentration (MPC); mutant selective window (MSW); PK/PD; resistance 20 世纪以来耐药菌的产生和蔓延已经成为世界性问题, 由于微生物对许多现有药物产生了耐药性, 而使结核病肺炎肠道感染等常见感染性疾病越来越难以治疗, 严重危害人类健康而新药研发周期很长, 新的抗菌药物刚刚上市, 耐药株随即出现, 新药研发速度远远慢于细菌耐药突变的速度, 从而出现许多多重耐药菌所致感染无药可医的严峻局面传统的观念认为药物剂量不足是导致耐药的原因, 从而导致盲目的大量的抗菌药物的滥用, 使耐药更加严重如何预防和解决抗菌药物耐药问题已经成为全球急需解决的重要课题 [1] 1999 年美国 Drlica K Zhao X 教授首先提出了防耐药突变浓度 (mutant prevention concentration, MPC) 和细菌突变选择窗 (mutant selection window, MSW) 的理论, 理论的核心思想是, 将 MPC 作为评价抗菌药物新的药效学指标,MSW 收稿日期 : 作者简介 : 宋秀杰 (1975 ), 女, 籍贯山东巨野解放军总医院在读呼吸内科博士研究生, 研究方向为肺部感染及抗生素耐药 Tel: songzhangchi@sina.com.

2 Drug Evaluation Research Vol.33 No.1 February 2010 是耐药突变株富集扩增的药物浓度范围这一理论的提出, 为抗菌药物临床应用提供了新的思路, 促使抗菌药物血药峰浓度 (Cmax) 高于 MPC, 方可延缓细菌对抗菌药物的耐药, 笔者就 MPC 理论及相关进展做一综述 1 基本概念与提出背景 1.1 基本概念 MPC 是指抑制细菌耐药突变株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度, 是评价抗菌药物抗菌效能反映药物抑制耐药突变株生长能力大小的新的指标选择指数 (selection index,si) 是 MPC 与最低抑菌浓度 (minimum inhibitory concentration,mic) 之比, 用于比较抗菌药物防耐药突变株产生的能力 MIC 与 MPC 之间的浓度范围即定义为突变选择窗 (MSW) 由于 MIC99 能更准确地测定, 因而更适合于作为窗的下界药物浓度落入 MSW 内时, 耐药突变株可以被选择性富集扩增每种抗菌药物对不同的致病菌其 MSW 都是不同的 1.2 首次提出该理论的实验依据 [1] 美国 Drlica 教授课题组首先报道在环丙沙星对牛结核分支杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中确认了抗菌药物的 MPC 和 MSW 发现随着琼脂平板中抗菌药物的浓度增加, 平板中恢复生长的细菌数量出现两次明显下降, 第一次下降发生在 MIC99 时, 此时大量敏感性细菌的生长被抑制或杀灭 ; 之后观察到一个相对稳定的平台期, 通过 DNA 核酸序列分析, 发现平台期生长的菌株是选择出的同源耐药突变菌株 ( 第一步突变菌 ); 随着药物浓度进一步增加, 菌落数出现第二次明显下降, 直到浓度高至某一限度时琼脂平板中无菌落生长, 提示该浓度能阻断一步突变菌株的生长, 该浓度即定义为 MPC 显然, 当药物浓度在 MIC 和 MPC 之间时, 耐药突变菌株才被选择性富集扩增该实验结果首先为 MPC 和 MSW 创新理论的发现提供了初步的实验证据 2 MPC 理论验证性实验研究进展 2.1 体外实验方法与研究概况采用琼脂扩散法测定 MPC 时, 需要接种比常规 MIC 所需量更多的细菌 (10 10 CFU/mL) 通常应用倍比稀释法测定, 取上述浓度的菌液均匀涂抹在含倍比稀释的抗菌药物平板上,37 度孵育, 以 72 小时后无菌落生长的最低抗菌药物浓度称为暂定的防突变浓度 (provisional MPC,MPCpr) 再以 MPCpr 为基准, 线性递减 (20%) 抗菌药物浓度, 不出现细菌生长的最低药物浓度即为 MPC [1] MPC 概念为抗菌药物防细菌耐药提供了一个更加精确和严格的界值目前关于 MPC 的研究多集中在氟喹诺酮类药物, 因该类药物耐药机制比较明确, 主要是拓扑异构酶亚基的氨基酸位点的突变, 可通过分子生物学的方法对耐药突变菌株的筛选确认, 实验方法流程也容易控制接续也有报道关于万古霉素 [2] 大环内酯类药物 [3] β- 内酰胺类 ( 头孢呋辛 ) [3] 等药物的 MPC 随着新药如利奈唑胺 [4] 达托 [5] 霉素的开发, 对其 MPC 的研究也逐渐开展 MPC 研究中涉及的细菌有金黄色葡萄球菌肺炎链球菌表皮葡萄球菌肠球菌属铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎克雷伯菌阴沟肠杆菌结核分枝杆菌大肠埃希菌等研究中发现每种药物的防耐药突变 [6] 的能力是不同的崔俊昌等研究提示莫西沙星和加替沙星限制金黄色葡萄球菌耐药突变株选择的能力优于帕珠沙星和环丙沙星但对于铜绿假单胞菌, [7,8] 环丙沙星较其他 FQ 药物的防耐药突变能力强 [9] 李朝霞等研究左氧氟沙星万古霉素利福平氯霉素妥布霉素阿齐霉素在不同浓度时对金黄色葡萄球菌 ATCC 耐药突变株选择的影响结果显示,6 种抗菌药物 - 金黄色葡萄球菌组合的 MSW 差异很大, 药物浓度对金黄色葡萄球菌恢复生长的 [10] 耐药突变株菌落数有明显影响邢茂等测定罗红霉素和阿奇霉素对金黄色葡萄球菌 ATCC 的 MPC 分别是 0.24 mg/l 和 0.18 mg/l, 不同药物筛选出的耐药突变株中扩增出 erma 和 ermc 基因 Firsov AA [11] 和 Zinner SH [12] 等利用体外药效学模型, 分别以氟喹诺酮药物对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌为例, 验证了 MSW 理论结果显示,4 种氟喹诺酮类药物 ( 莫西沙星加替沙星左氧氟沙星和环丙沙星 ) 对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌的 AUC/MIC 为 25~60 h; 莫西沙星对肺炎链球菌的 AUC/MIC 在 24~47 h, 易筛选出耐药突变株, 当 AUC/MIC<10 h 或 >100 h 时, 耐药突变株不会选择性的富集扩增 2.2 动物体内研究证据 [13] 崔俊昌等首次成功建立金黄色葡萄球菌感染的家兔组织笼模型, 用于 MPC 的研究由此证明药物浓度落在 MSW 时, 耐药突变株会被选择性

3 第 33 卷第 1 期 2010 年 2 月富集扩增, 同时动物体内 MSW 的上下限分别为 AUC24/MPC = 25 h 和 AUC24/MIC = 20 h( 表 1) 2.3 临床研究证据 [14] Liu Y 等首次在人体研究中验证了此理论他通过观察应用利福平联合化疗的结核病人治疗前后鼻腔携带的金黄色葡萄球菌对利福平耐药性的变化, 得出了 MPC 理论的临床证据治疗后,58 名鼻腔内定植金黄色葡萄球菌患者有 53 名鼻腔定植菌得到清除, 另 5 名患者鼻腔定植金黄色葡萄球菌在治疗后由敏感转为高度耐药,spa 和脉冲场电泳分型证实给药前后分离的细菌同源性表 1 PK/PD 参数与耐药突变的关系 Table 1 Relationship between PK / PD parameters and resistant mutant * PK/PD 参数 PK/PD 值实验动物数发生耐药的动物数 P 值 AUC24/MIC >150 h ~150 h <20 h AUC24/MPC >25 h 7 0 3~25 h <3 h Cmax/MIC > ~ <1 3 0 Cmax/MPC > ~ < T>MPC 20% 8 0 <20% TMSW <80% 8 0 ( 当 Cmax/MPC>1) 80% TMSW 33% ( 当 Cmax/MPC<1) <33% * 与对照组比较 * vs control group 3 基于 MPC 与 MSW 理论的临床治疗策略 3.1 MPC 与 MSW 的临床意义当药物 Cmax( 最大血清浓度 )<MPC 时, 该药单药治疗将选择出耐药突变菌传统抗结核药 ( 异烟肼环丝氨酸等 ) 及老一代喹诺酮药物环丙沙星等对结核杆菌的 MPC 均明显高于其 Cmax, 且选择指数高, 表明当单药治疗时将导致结核菌耐药 ; 利福平链霉素卡那霉素对结核分枝杆菌, 利福平对大肠埃希氏菌和金黄色葡萄球菌, 均有较低的 MIC,MPC 却高达无法测出, 治疗后可能迅速杀死敏感菌, 但很快产生耐药菌株的蔓延, 因而从防止耐药角度来考虑不能采用单药治疗此类致病菌感染 [15] 目前抗结核药物标准化疗方案均为三联或四联, 可以防止结核菌的耐药突变而新一代具 C8- 甲氧基结构的喹诺酮药物 ( 莫西沙星加替沙星 ) 对临床分离的肺炎链球菌的 Cmax>MPC, 且变异选择窗较窄, t1/2 长, 每日 1 次给药能保证大部分的治疗时间内药物浓度在 MPC 之上, 这些药单药治疗既能有效杀灭致病菌, 又能有效限制耐药变异菌的选择性生长 MSW 表示可产生耐药菌株的药物浓度范围,MSW 越宽越可能筛选出耐药菌株,MSW 越窄, 产生耐药菌株的可能性就越小药物浓度低于 MIC, 虽不能杀灭致病菌但也无选择压力, 因此无耐药突变株产生, 如药物浓度仅大于 MIC, 容易选择一步耐药突变菌株药物浓度高于 MPC, 可杀灭一步耐药菌, 故细菌只有二次突变才可以产生二步耐药突变株为防止耐药菌株产生, 在选择药物时, 应选择药物浓度既高于 MIC, 又高于 MPC 的药物, 才既能杀灭

4 Drug Evaluation Research Vol.33 No.1 February 2010 细菌, 又能防止细菌耐药凡是 MPC 低 MSW 窄的药物是最理想的抗菌药物, 或者药物浓度在 MSW 上 [16] 的时间越长越好崔俊昌等采用环丙沙星和加替沙星琼脂平板筛选金黄色葡萄球菌 ATCC 同源的第一步和第二步耐药突变株对于第一步耐药突变株, 提出加替沙星和莫西沙星限制下一步耐药突变株选择的能力强于环丙沙星左氧氟沙星和帕珠沙星, 而加替沙星和莫西沙星则能够限制下一步耐药突变株的选择但对于第二步耐药突变株, 加替沙星和莫西沙星也很容易筛选出对这两种药物也耐药的菌株 3.2 基于 MPC 的治疗策略通过研究发现, 临床应用的大多数药物常规治疗剂量 Cmax 低于 MPC, 在应用过程中可能导致耐药突变菌株富集生长, 要解决这一问题, 应着眼与限制耐药突变株的选择性扩增, 阻断第一步耐药突变除选择更理想的药物调整药物剂量外, 联合用药在理论上讲也是一条安全有效的用药途径缩小 MSW 有 3 个方法 :1) 缩短血浆药物浓度在 MSW 内的时间首剂应用大剂量抗菌药物使其浓度快速达到峰浓度迅速通过 MSW, 延长其血药浓度在 MPC 上的时间在治疗结束后抗菌药物的浓度再迅速下降穿过 MSW 通过选择合适的药物和给予高剂量的药物可以减少 TMSW, 从而减少产生耐药突变的机会若使用吸收消除均较缓慢的抗菌药物则抗菌药物浓度落在 MSW 内的时间就会很长, 从而很容易选择出耐药突变株 2) 开发新一代抗菌药物, 力求减少 MPC 和 MIC 的浓度差距新一代喹诺酮药物较老一代药物具有更强的杀菌活性, 具有较低的 MPC, 进一步缩小 MSW, 具有更好的防细菌耐药突变的能力 3) 联合用药关闭 MSW 通过选择药代动力学(PK) 相似的药物, 使其在体内过程相似, 同步分布于感染部位, 此时细菌必须同时发生两步变异 ( 突变频率要达到 ) 才能产生耐药, 故可缩小 MSW, 从而减少耐药突变株的选择性富集扩增, 减少耐药的形成和发展 [17] 联合给药策略一直是临床治疗严重感染的方法,MSW 理论认为, 当两种不同作用机制的抗菌药物联合应用, 并同时处于各自的 MIC 之上时, 细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长因此不同作用机制的药物联合应用提供了一种缩小 MSW 的途径, 即使这些药物各自都有较高的 MPC, 也同样能延缓耐药发生联合治疗的关键是选择药动学基本 [18-20] 一致的两种药物联合近年来一些研究证实, 联合给药是一个合适又有效的途径, 使药物作用于细菌靶位并能减少耐药产生的机率联合给药若确实有效, 应该在感染初期感染灶内细菌负荷最大时尽 [21] 早给予李朝霞等应用肉汤法富集 CFU/mL 细菌, 琼脂平板二倍稀释法测定左氧氟沙星万古霉素单药和两药联用对金黄色葡萄球菌 ATCC 的最低 MPC 和 MSW 后, 得出万古霉素和左氧氟沙星联合用药可缩小各自单药对金黄色葡萄球菌 ATCC [22] 的 MSW 的结果聂大平等测定左氧氟沙星环丙沙星单用及其与头孢他啶美罗培南阿米卡星联合使用, 对铜绿假单胞菌 MPC 的变化, 结果显示联合用药较单独用药 MPC/MIC 下降 2~16 倍, 且其耐药突变频率也大幅下降, 初步验证此理论的可行性理想的给药方案应是既达到良好的临床疗效, 又要避免产生耐药突变株给药方案 :1) 尽量选用同时具有 2 种不同作用靶位的药物, 如莫西沙星作用于 DNA 旋转酶和拓扑异构酶 Ⅳ, 或采用 MPC 值接近 MIC 值的药物, 目的是消除突变选择窗以减少耐药突变株的产生 ;2) 如采用只有一个作用靶位的抗菌药, 宜调整给药方案, 使药物浓度高于 MPC 的时间尽量延长 4 基于 MPC 理论的 PK/PD 参数与耐药的关系传统的 PK/PD 治疗策略以治愈疾病而不是以阻止耐药为目标, 以体外测定的抑制敏感细菌的 MIC 值作为衡量抗菌药抗菌活性的指标随着抗菌药物耐药的日益严重,PD 参数越来越显得重要 PK 参数与 MIC 结合产生了量化抗菌药抗菌活性的 PK/ PD 参数, 如 AUC/MIC,Cmax/MIC, T>MIC, 可以评价抗菌药物对敏感细菌的累积杀伤力随着防耐药突变浓度 MPC 和 MSW 理论研究的深入, 以 MPC 为基础的 PK/PD 参数日益受到人们的重视, 这方面的研究也越来越多 [23] Olofsson 等研究大肠埃希菌感染的体外药效学模型中环丙沙星药物剂量与 MPC 之间的关系时发现 : 不管 TMSW, 还是 T>MPC 都不能单独的预测耐药突变株形成, 而当 AUC/MPC>22 时就可以有效的预测耐药突变株的形成他在研究给药剂量与大肠埃希菌选择耐药之间的关系时发现 : 环丙沙星 250 mg, 每日 2 次给药, 只能杀灭一步耐药突变株, 莫

5 第 33 卷第 1 期 2010 年 2 月西沙星 400 mg, 每日 1 次给药也不能完全杀灭二步耐药突变株 AUC/MPC>35 时可以防止一步耐药突变,AUC/MPC>105 则可以防止二步耐药突变株能否完全抑制耐药突变株的产生与剂量关系很密切 [24] [25] Tomoyuki 等做了喹诺酮类药物预防肺炎链球菌耐药突变株产生的体外药效学模型研究, 发现 AUC0~24/MPC,Cmax/MPC 是预防耐药突变株出现的重要的药效学参数, 它的高低与抗菌药物的疗效成正比,TMSW 不如 AUC/MIC,AUC/MPC 的值准确 Firsov [25] 等利用体外药效学模型研究口服和连续静脉给药后耐药突变株的富集情况, 发现给药模式不影响金黄色葡萄球菌的耐药突变株的富集扩增,AUC/ MPC 比 AUC/MIC 能更好的预测耐药突变株的产生我们也期待更多的体内实验来验证这一实验结果 5 统一的抗耐药突变的给药策略最近 Zhao [26] 提出了统一的抗耐药突变的给药策略, 以期减慢耐药突变株出现的速度 :1) 使用大剂量药物杀灭敏感菌, 通过减少病原菌的数量可以抑制耐药菌的产生, 同时也可使机体的防御系统更有效的杀灭残余的突变株的后代 ;2) 测定致病菌的 MPC, 使给药浓度在治疗间隔内高于 MPC 的时间尽量延长, 则最大程度上抑制了耐药突变株的富集扩增 ; 3) 在避免毒性的前提下增大抗菌药物的给药剂量, 得到既杀灭敏感菌又防止耐药菌产生的 AUC/MIC 值, 利用蒙特卡罗数学模型, 模拟大样本病例的药代动力学数据, 估计病例中药物剂量达到目标 [27] AUC/MIC 的比例 ;4) 使用以 MPC 为基础的 PK/ PD 参数 ( 例如 AUC/MPC) 比用以 MIC 为基础的参数 ( 例如 AUC/MIC) 能更好的预测耐药突变株的富集 [28] 扩增, 但仍需要更多的体内实验和动物实验来证实 6 结语 MPC 和 MSW 是评价抗菌药物防细菌耐药能力的新指标在应用抗菌药物时, 应尽量缩小突变选择窗, 力争遏制和延缓细菌耐药突变除选择更理想的药物调整药物剂量外, 联合用药在理论上讲也是一条安全有效的用药途径 AUC24/MPC,Cmax/MPC 作为防止耐药突变的预测指标优于 AUC24/MIC 今后临床上抗感染的目标将是治愈疾病的同时又能抑制耐药产生, 为达到这一目标, 要求临床医生优化抗菌药物给药方案, 结合抗菌药物的 PK/PD 特点和 MSW 理论的治疗策略将有助于延缓细菌耐药的发生参考文献 : [1] Dong Y, Zhao X, Domagala J, et al. Effect of fluoroquilonone concentration on selection of resistant mutants of mycobacterium bovis BCG and staphylococcus aureus [J]. Antimicro Agents Chemother, 1999, 43(7): [2] Lubenko IY, Strukova E V, Smirnova M V, et al. Telavancin and vancomycin pharmacodynamics with Staphylococcus aureus in an in vitro dynamic model [J]. J Antimicrobial Chemother, 2008, 62(5): [3] Blondeau J, Borsos S. Comparative minimum inhibitory concentration and mutant prevention concentration of azithromycin, cefuroxime, gemifloxacin, moxifloxacin and telithromycin against clinical isolates of Haemophilus influenzae.[j]. Int J Antimicrobial Agents, 2007, 29: [4] Zinner S H, Gilbert D, Lubenko I Y, et al. Selection of linezolid-resistant Enterococcus faecium in an in vitro dynamic model: protective effect of doxycycline[j]. J Antimicrobial Chemother, 2008, 61(3): [5] Quinn B, Hussain S, Malik M, et al. Daptomycin inoculum effects and mutant prevention concentration with Staphylococcus aureus [J]. J Antimicrobial Chemother, 2007, 60(6): [6] 崔俊昌, 刘又宁, 王睿, 等. 4 种氟喹诺酮类药物对金黄色葡萄球菌的防耐药变异浓度 [J]. 中华医学杂志, 2004, 84(22): [7] Sirvent E, Ruiz M, Rodríguez J C, et al. Study investigating the activity of several fluoroquinolones against Pseudomonas aeruginosa using the mutant prevention concentration[j]. Infecc Microbiol Clin, 2006, 24(10): [8] 聂大平, 高小平, 董枫, 等. 喹诺酮药物对环丙沙星敏感的铜绿假单胞菌防变异浓度 [J]. 中国抗生素杂志, 2008, 33(5): [9] 李朝霞, 刘又宁, 王睿, 等. 几种抗菌药物在不同浓度时对金黄色葡萄球菌耐药突变株选择的影响 [J]. 中国临床药理学与治疗学, 2007, 12(2): [10] 邢茂, 刘同华, 王琴. 罗红霉素和阿奇霉素对金黄色葡萄球菌的防耐药突变浓度的研究 [J]. 第四军医大学学报, 2009, 30(8): [11] Firsov A A, Vostrov S N, Lubenko I Y, et al. In vitro pharmacodynamic evaluation of the mutant selection window hypothesis using four fluoroquinolones against Staphylococcus aureus[j]. Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47: [12] Zinner S H, Lubenko I Y, Gilbert D, et al. Emergence of resistant Streptococcus pneumoniae in an in vitro dynamic

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目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5

目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5 2014 年安医大一附院病原菌分布及药物敏感性分析编者 : 沈继录编审 : 王中新徐元宏 1 目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5 伤口引流液标本病原菌构成及药敏分析

Drug Evaluation Research Vol.33 No.1 February 2010 是耐药突变株富集扩增的药物浓度范围 这一理论的提出, 为抗菌药物临床应用提供了新的思路, 促使抗菌药物血药峰浓度 (Cmax) 高于 MPC, 方可延缓细菌对抗菌药物的耐药, 笔者就

Drug Evaluation Research Vol.33 No.1 February 2010 是耐药突变株富集扩增的药物浓度范围这一理论的提出, 为抗菌药物临床应用提供了新的思路, 促使抗菌药物血药峰浓度 (Cmax) 高于 MPC, 方可延缓细菌对抗菌药物的耐药, 笔者就