标题

Size: px

Start display at page:

Download "标题"

柯斜承鲍
5 years ago
Views:

1 第 39 卷第 4 期 2018 年 8 月同济大学学报 ( 医学版 ) JOURNAL OF TONGJI UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE) Vol 39 No 4 Aug doi: / j 临床研究高迁移率族蛋白 A2 和基质金属蛋白酶 11 在乳腺癌组织中的表达与预后的关系李杨, 吴珺艺, 王晔, 秦钧, 戴雪明, 徐军明 ( 上海交通大学附属第一人民医院普外科, 上海 ) 摘要目的探讨高迁移率族蛋白 A2(high mobility group AT hook 2, HMGA2) 和基质金属蛋白酶 11(matrix metalloproteinase 1, MM 11) 在乳腺癌组织中的表达及意义方法收集 173 例女性乳腺癌患者的临床病理资料, 采用免疫组织化学法, 对乳腺癌组织和癌旁组织中的 HMGA2 和 MM 11 进行检测, 分析两者表达与乳腺癌病理参数之间的关系, 并评价两者表达与乳腺癌预后的关系结果乳腺癌组织中 HMGA2 和 MM 11 阳性表达率分别为 74 6%(129/ 173) 59 0%(102/ 173), 明显高于癌旁组织 (<0 001);HMGA2 阳性表达与患者年龄 >40 岁 ( = 0 044) 绝经后 ( = 0 046) 组织学分级 Ⅲ 级 ( = 0 024) 腋窝淋巴结转移(<0 001) 雌激素受体(estrogen receptor, ER) 阴性表达 ( = 0 017) HER 2 阳性表达 (<0 001) 和 TNM 分期 Ⅲ~Ⅳ 期 ( = 0 013) 显著相关 ;MM 11 阳性表达与腋窝淋巴结转移 ( = 0 001) ER 阴性表达 (<0 001) HER 2 阳性表达 ( = 0 021) 和 TNM 分期 Ⅲ~Ⅳ 期 ( = 0 001) 显著相关 ;HMGA2 阳性表达与 MM 11 阳性表达呈正相关 (r = 0 772,<0 01) 单因素分析显示,HMGA2 和 MM 11 表达阳性者的无病生存时间 (disease free survival, DFS) 和总生存时间 (overall survival, OS) 均较 HMGA2 和 / 或 MM 11 表达阴性组差 (DFS: =0 001; OS: <0 001) 多因素 Cox 分析表明,HMGA2(=0 002) 和 MM 11(= 0 022) 是影响乳腺癌患者 DFS 的独立预后因素 ;HMGA2 情况是影响乳腺癌患者 OS 的独立预后因素 (= 0 001) 结论 HMGA2 和 MM 11 在乳腺癌组织中表达上调并存在相关性,HMGA2 和 MM 11 表达阳性提示患者预后不良, 两者可能成为潜在的判断乳腺癌预后的分子标志物关键词乳腺癌 ; 高迁移率族蛋白 A2; 基质金属蛋白酶 11; 预后中图分类号 R737 9 文献标志码 A 文章编号 (2018) Expression of high mobility group AT hooks 2 and matrix metalloproteinase 11 in breast cancer tissue and their clinical significance LI Yang, WU Jun yi, WANG Ye, QIN Jun, DAI Xue ming, XU Jun ming ( Dept. of General Surgery, Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai , China) Abstract Objective To investigate the relationship between the expression of high mobility group AT hook 2 ( HMGA2) and matrix metalloproteinase 1 ( MM 11) in breast cancer tissue and their clinical significance. Methods Clinicopathology data of 173 patients with breast cancer were studied. Immunohistochemical method was used to detect the expression of HMGA2 and MM 11 in breast cancer tissues and pericarcinomatous tissues. The correlation of HMGA2, MM 11 expression with the clinicopathological features and prognosis of breast cancer patients was analyzed. Results The positive expression rate of HMGA2 and MM 11 in breast cancer tissues was 74 6% (129/ 173) and 59 0% 96 收稿日期 : 基金项目 : 上海市科委科研计划项目 ( ) 作者简介 : 李杨 (1986 ), 男, 住院医师, 博士.E mail: syangl@ 163.com 通信作者 : 徐军明.E mail: junmingxusur@ hotmail.com

2 第 4 期李杨等 : 高迁移率族蛋白 A2 和基质金属蛋白酶 11 在乳腺癌组织中的表达与预后的关系 (102/ 173), which was significantly higher than that in pericarcinomatous tissues ( < 0 001). The expression of HMGA2 was significantly upregulated in breast cancer patients with age over 40 yeas ( = 0 044), postmenopause ( = 0 046), higher histological grade ( = 0 024), axillary lymph noses metastasis ( < 0 001), negative estrogen receptor ( ER) expression ( = 0 017), positive HER 2 expression (<0 001), and Ⅲ Ⅳ stage in TNM classification ( = 0 013). The expression of MM 11 was significantly upregulated in breast cancer patients with axillary lymph noses metastasis ( = 0 001), negative ER expression (<0 001), positive HER 2 expression ( = 0 021), and Ⅲ Ⅳ stage in TNM classification ( = 0 001). There was a significant association between overexpression of HMGA2 and expression of MM 11 in breast cancer tissues (r = 0 772,<0 01). Univariate analysis showed that the disease free survival (DFS) and overall survival (OS) among the HMGA2 and MM 11 positive group was worse compared to HMGA2 and / or MM 11 negative groups and the difference were significant (DFS: = 0 001; OS: <0 001). Multivariate analysis showed that the expression status of HMGA2 ( = 0 002). and MM 11 ( = 0 022) were independent prognostic factors of DFS and HMGA2 was independent prognostic factor of OS ( = 0 001). Conclusion There was correlation between HMGA2 and MM 11 expression in breast cancer. The expression of HMGA2 and MM 11 may serve as potential biomarkers for poorer prognosis for breast cancer. Key words breast cancer; high mobility group protein AT hook 2; matrix metalloproteinase 11; prognosis 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 其发病率和病死率分别居女性恶性肿瘤的第 1 位和第 2 位 [1] 根据 2015 中国癌症统计数据, 我国每年新发乳腺癌病例 27 2 万, 每年约 7 0 万人死于乳腺癌, 主要致死原因为转移 [2] 高迁移率族蛋白 A2( high mobility group AT hook 2, HMGA2) 表达于多种人类恶性肿瘤, 其异常表达与肿瘤细胞上皮间质转化侵袭转移患者生存时间缩短和靶向药物治疗耐药性等过程关系密切 [3] 基质金属蛋白酶 11 ( matrix metalloproteinase 1, MM 11) 可降解细胞外基质和基底膜, 参与肿瘤浸润和转移, MM 11 在改进肿瘤治疗和监测肿瘤转移等方面受到越来越多的关注 [4] 本研究检测 173 例乳腺癌患者术后组织样本中 HMGA2 和 MM 11 的表达, 分析两者与乳腺癌临床病理特征的关系和两者之间的相关性 1 资料与方法 1 1 一般资料收集 2007 年 1 月 2008 年 12 月在上海交通大学附属第一人民医院普外科行手术切除的 173 例乳腺癌患者临床资料, 其中排除术前接受新辅助化疗和放疗者术中无法行腋窝淋巴结清扫者及双侧乳腺癌患者, 治疗结束后对患者行定期随访 (1 年内每 3 个月 2 ~ 5 年内每 6 个月 > 5 年每年进行随访 ), 随访方式包括门诊复查电话随访登门随访和询问亲属等, 随访截止至 2017 年 12 月 31 日, 平均随访 (78 9±7 75) 个月, 中位随访时间 71 个月本研究获得上海交通大学附属第一人民医院伦理委员会批准, 并与患者或家属签署知情同意书 1 2 免疫组织化学染色采用 S 法, 按照试剂盒说明书进行兔抗人 HMGA2 和 MM 11 多克隆抗体均购自美国 Cell Signaling Technology 公司 ; 免疫组织化学试剂盒购自北京中杉金桥生物科技有限公司具体过程如下 : 将癌组织和癌旁正常组织石蜡连续切片, 脱蜡水化, 经磷酸盐缓冲液 (BS) 漂洗后在 3% 过氧化氢溶液孵育 5 ~ 10 min 应用抗原修复液修复后加入山羊血清工作液封闭, 每个样本滴加 50 μl 一抗工作液 4 过夜,BS 漂洗后加入二抗工作液 37 孵育 30 min, 二氨基联苯胺显色, 苏木精复染使用乙醇梯度脱水法干燥, 二甲苯透明, 中性树胶封片, 显微镜下观察 HMGA2 和 MM 11 染色情况 97

3 同济大学学报 ( 医学版 ) 第 39 卷 1 3 结果判定 HMGA2 蛋白阳性表达于细胞核, 而 MM 11 蛋白阳性表达于细胞质内, 根据切片中染色阳性细胞着色强度及阳性细胞占所观察肿瘤细胞数的百分比进行半定量计分染色强度 : 无显色为 0 分, 淡黄色棕黄色和棕褐色分别计分高倍镜下随机选取 5 个视野, 按阳性细胞所占百分比计分 : < 5% 计 0 分,6% ~ 10% 计 1 分,11% ~ 50% 计 2 分, 51% ~ 75% 计 3 分,>75% 计 4 分根据两项得分乘积将结果分为 : <1 分为阴性,2 ~ 5 分为弱阳性,6 ~ 9 分为阳性,10 ~ 12 分为强阳性, 阴性和弱阳性均判为阴性, 阳性和强阳性均判为阳性 HER 2 表达判定方法 : 免疫组化 3+ 为 HER 2 阳性,0 和 1+ 为 HER 2 阴性,2+ 为 HER 2 不确定状态, 需进一步行 FISH 方法检测 HER 2 基因扩增状态 1 4 统计学处理采用 SSS19 0 软件分析, 计数资料进行 χ 2 检验, 计量资料采用 x±s 表示并进行单因素方差分析, 两变量之间关系分析采用 Spearman 等级相关分析使用 Kaplan Meier 法进行生存分析,Log rank 检验进行预后单因素分析, 采用 Cox 比例风险回归模型行多因素分析 <0 05 为差异有统计学意义 2 结果 2 1 HMGA2 和 MM 11 在乳腺癌组织和癌旁组织中的表达水平在乳腺癌组织中,HMGA2 阳性表达率为 74 6% (129/ 173), MM 11 阳性表达率为 59 0% ( 102/ 173); 在癌旁组织中, 两者的阳性表达率分别为 16 2% 9 8%, 乳腺癌组织中 HMGA2 和 MM 11 的表达显著高于癌旁组织 ( HMGA2: c 2 = , < 0 001;MM 11: c 2 = ,<0 001) 2 2 HMGA2 和 MM 11 表达相关性分析在 173 例乳腺癌标本中, HMGA2 和 MM 11 蛋白同时阳性表达 28 例, 同时阴性表达 9 例经 Spearman 相关分析,HMGA2 和 MM 11 阳性表达呈正相关 (r = 0 772,<0 01) 2 3 HMGA2 与 MM 11 的表达与乳腺癌主要临床病理参数之间的关系 HMGA2 阳性表达与年龄 >40 岁绝经期后组织学分级 Ⅲ 级相关 (<0 05) HMAG2 在伴有腋窝淋巴结转移雌激素受体 (estrogen receptor, ER) 表达阴性 HER 2 表达阳性和 TNM 分期 (Ⅲ~ Ⅳ 期 ) 中阳性表达率分别为 88 4% 82 9% 84 5% 53 5%, 明显高于腋窝无淋巴结转移 ER 表达阳性 HER 2 阴性和 TNM 分期 ( Ⅰ ~ Ⅱ 期 ) 组 ( 34 1% 67 0% 59 1% 31 8%) HMGA2 阳性表达与肿瘤大小孕激素受体 (progesterone receptor, R) 表达和 Ki 67 表达无关 (> 0 05) 腋窝淋巴结转移阳性组中 MM 11 阳性表达率为 67 5%, 明显高于腋窝淋巴结阴性组 ( = 0 001) 在 ER 表达阴性组 HER 2 表达阳性组和 TNM 分期 Ⅲ~Ⅳ 期组中,MM 11 阳性表达率分别为 73 0% 64 1% 70 3%, 明显高于 ER 表达阳性组 (31 0%, < 0 001) HER 2 阴性组 ( 44 4%, = 0 021) 和 TNM 分期 Ⅰ~Ⅱ 期组 (46 3%, = 0 001) MM 11 表达与患者年龄肿瘤大小月经状态组织学分级 R 表达和 Ki 67 表达均无关 (>0 05), 见表 1 Tab. 1 表 1 HMGA2 和 MM 11 表达与乳腺癌临床病理资料之间的关系 Relationship between the expression of HMGA2 and MM 11 and cilincopathological characteristics of breast cancer 临床病理特征 HMGA2 表达水平阴性 (n = 44) 阳性 (n = 129) χ 2 MM 11 表达水平阴性 (n = 71) 阳性 (n = 102) χ 2 年龄 / 岁 > 肿瘤大小 / cm > 月经状态绝经前绝经后

4 第４期临床病理特征组织学分级 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 腋窝淋巴结转移情况无有ＥＲ表达阴性阳性ＰＲ表达阴性阳性ＨＥＲ２表达阴性阳性ＴＮＭ分期 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ｋｉ６７表达１４１４李杨等高迁移率族蛋白Ａ２和基质金属蛋白酶１１在乳腺癌组织中的表达与预后的关系ＨＭＧＡ２表达水平阴性ｎ４４阳性ｎ１２９２０２４２９３５９４１５１５１１４１４６８１４４６１８６１８３２０２６１０９６０２３５８１４２１６９７１ χ２Ｐ５０８０００２４５０９７４０００１５７４５００１７０２１４０６４４１２３５４０００１６１７３００１３０７０４０４０１ＭＭＰ１１表达水平阴性ｎ７１阳性ｎ１０２２５３１３４２５３１８４２８２５２０４４３８１９２３４６３７４０４３４６２７５２７１７７１８７２８２６４７９续表１ χ２Ｐ０４４４０５０５１０１８００００１２８１１９０００１１８８８０１６９５２９６００２１１０２５７０００１０４０４０５２５２４ＨＭＧＡ２和ＭＭＰ１１与乳腺癌预后的关系乳腺癌患者中ＨＭＧＡ２和ＭＭＰ１１同时表达阳性者其无病生存时间ｄｉｓｅａｓｅｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌＤＦＳ短于ＨＭＧＡ２和或ＭＭＰ１１表达阴性者Ｐ０００１见图１乳腺癌患者中ＨＭＧＡ２和ＭＭＰ１１同时表达阳性者其总生存时间ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌＯＳ短于ＨＭＧＡ２和或ＭＭＰ１１表达阴性者Ｐ０００１见图２图２ＨＭＧＡ２ＭＭＰ１１表达与乳腺癌患者ＯＳ的关系Ｆｉｇ２ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＭＧＡ２ＭＭＰ１１ａｎｄＯＳｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓＡ组ＨＭＧＡ２ＭＭＰ１１Ｂ组ＨＭＧＡ２ＭＭＰ１１Ｃ组ＨＭＧＡ２ＭＭＰＤ组ＨＭＧＡ２ＭＭＰ１１采用Ｃｏｘ回归分析对乳腺癌患者临床病理学特征及ＨＭＧＡ２ＭＭＰ１１表达情况与乳腺癌患者ＤＦＳ和ＯＳ的关系进行统计学分析结果表明组织图１ＨＭＧＡ２ＭＭＰ１１表达与乳腺癌患者ＤＦＳ的关系Ｆｉｇ１ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＭＧＡ２ＭＭＰ１１ａｎｄＤＦＳｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓＡ组ＨＭＧＡ２ＭＭＰ１１Ｂ组ＨＭＧＡ２ＭＭＰ１１Ｃ组ＨＭＧＡ２ＭＭＰＤ组ＨＭＧＡ２ＭＭＰ１１学分级腋窝淋巴结转移ＨＭＧＡ２和ＭＭＰ１１表达情况是决定患者ＤＦＳ的独立预后因素见表２腋窝淋巴结转移ＨＥＲ２表达ＴＮＭ分期和ＨＭＧＡ２表达是决定患者ＯＳ的独立预后因素而ＭＭＰ１１的表达情况不是决定患者ＯＳ的独立预后９９

5 同济大学学报 ( 医学版 ) 第 39 卷因素 ( = 0 157), 见表 3 表 2 Tab 2 乳腺癌患者临床病理学指标与 DFS 相关性的单因素和多因素预后分析 Univariate and multivariate analysis of variables correlated with DFS in breast cancer patients 临床病理学指标单因素分析 () 年龄 ( 40 岁 vs>40 岁 ) 肿瘤大小 ( 5 cm vs >5 cm) 月经状态 ( 绝经前 vs 绝经后 ) 多因素分析 HR(95%CI) 组织学分级 (Ⅰ~ Ⅱ vs Ⅲ) (1 003 ~ 2 118) 腋窝淋巴结转移 ( 无 vs 有 ) (1 703 ~ 7 221) ER 表达 ( 阴性 vs 阳性 ) R 表达 ( 阴性 vs 阳性 ) HER 2 表达 ( 阴性 vs 阳性 ) TNM 分期 (Ⅰ~Ⅱvs Ⅲ~Ⅳ) (0 441 ~ 2 379) Ki 67 表达 ( 阴性 vs 阳性 ) HMGA2 表达 ( 阴性 vs 阳性 ) (1 412 ~ 5 407) MM 11 表达 ( 阴性 vs 阳性 ) (1 130 ~ 5 169) 表 3 Tab 3 乳腺癌患者临床病理学指标与 OS 相关性的单因素和多因素预后分析 Univariate and multivariate analysis of variables correlated with OS in breast cancer patients 临床病理学指标单因素分析 () 年龄 ( 40 岁 vs >40 岁 ) 肿瘤大小 ( 5 cm vs >5 cm) 月经状态 ( 绝经前 vs 绝经后 ) 多因素分析 HR(95%CI) 组织学分级 (Ⅰ~ Ⅱ vs Ⅲ) (0 933 ~ 1 572) 腋窝淋巴结转移 ( 无 vs 有 ) (1 219 ~ 4 544) ER 表达 ( 阴性 vs 阳性 ) R 表达 ( 阴性 vs 阳性 ) HER 2 表达 ( 阴性 vs 阳性 ) (1 052 ~ 2 025) TNM 分期 (Ⅰ~Ⅱvs Ⅲ~Ⅳ) (1 152 ~ 2 356) Ki 67 表达 ( 阴性 vs 阳性 ) HMGA2 表达 ( 阴性 vs 阳性 ) (1 708 ~ 7 220) MM 11 表达 ( 阴性 vs 阳性 ) 讨论 HMGA2 是高迁移率蛋白家族的一员, 包括 3 个 AT 钩状结构域, 可与 DNA 小沟内的 AT 丰富区域结合, 引起 DNA 结构弯曲拉伸成环或解链, 从 [3] 而调节目的基因的表达 ; 研究表明,HMGA2 阳性表达与肿瘤新生血管生成侵袭与转移密切相关 HMGA2 在多种恶性肿瘤中表达上调, 可作为多种恶性肿瘤预后指标之一, 在肺癌卵巢癌口腔鳞状上皮癌结肠癌和乳腺癌中,HMGA2 表达上调常与肿瘤的高级别组织学分级相关, 并与肿瘤早期复发和较低的总体生存率相关 [5 6] 此外,HMGA2 表达与结肠癌 Duks 分期和转移相关 [7] Motoyama [8] 等研究表明, 在胃癌中,HMGA2 表达与胃癌浆膜侵犯具有相关性 MM 11 的表达与退变胚胎形成伤口愈合等正常生理状况下的的组织重构密切相关已证实 MM 11 过表达于多种人类肿瘤中, 包括口腔癌纤维瘤非小细胞肺癌食管腺癌等, 此外,MM 11 基因表达增加与肿瘤恶性程度密切相关, 并预示患者预后较差 [9] MM 11 高水平表达与乳腺癌非小细胞肺癌结肠癌患者临床预后差相关 [10] Deng [11] 等研究证实敲除胃癌细胞 BGC823 MM 11 表达可抑制软琼脂试验中的细胞增殖和克隆形成能力, 裸鼠的皮下肿瘤形成能力也有所减弱 Hsin [12] 等分析了 279 例口腔鳞癌 MM 11 表达, 证实了 MM 11 阳性表达与颈部淋巴结转移呈正相关研 [13] 究发现, 单核细胞表达 MM 11 联合炎性蛋白前体可促进肿瘤细胞逃逸且具有侵袭性, 从而促进其 [14] 远处转移 Kwon 等发现在 ER 阴性乳腺癌细胞中,Gli1 过表达可上调 MM 11 进而促进乳腺癌细胞迁移侵袭和转移本研究结果表明, 在发生腋窝淋巴结转移的乳腺癌组中,HMGA2 阳性表达率明显高于腋窝淋巴结转移阴性组 ;TNM 分期 Ⅰ 期和 Ⅱ 期乳腺癌组织 HMGA2 阳性表达率低于 Ⅲ ~ Ⅳ 期 HMGA2 阳性表达率 ;HER 2 阴性组 HMGA2 阳性表达率明显低于 HER 2 阳性组 MM 11 阳性表达与腋窝淋巴结转移阳性 ER 阴性表达 HER2 阳性表达显著相关, 提示 HMGA2 和 MM 11 蛋白表达可能对乳腺癌的侵袭转移起到重要作用, 与乳腺癌预后密切相关, 与前

6 第 4 期李杨等 : 高迁移率族蛋白 A2 和基质金属蛋白酶 11 在乳腺癌组织中的表达与预后的关系述文献报道一致 HMGA2 表达与 MM 11 表达水平呈正相关, 并且 HMGA2 和 MM 11 表达阳性患者 DFS 和 OS 均短于 HMGA2 和 / 或 MM 11 表达阴性者, 表明 HMGA2 与 MM 11 之间可能存在着内在的联系在小鼠乳腺癌细胞中,TGF β 诱导 Smad 表达增强, 继而引起 HMGA2 表达上调 ;HMGA2 与 Smad 结合促进与上皮间质转化 ( epithelial to mesenchymal transition, EMT) 相关的一系列基因转录增强 ( 如 Snail Slug Twist 等 ), 同时抑制 E cadherin 表达, 表明 HMGA2 是乳腺癌 EMT 的关键调节因子研 [15] 究表明, 由 TGF β 诱导的 Ras 转化小鼠乳腺上皮细胞中,MM 2 MM 11 和 MM 13 转录活性提高小鼠乳腺上皮细胞和人乳腺癌细胞 MCF 7 中下调 single minded 2 可激活 EMT 并促进 MM 11 的表达, 而 MCF 7 细胞中 Snail 表达上调可引起 MM 11 独立引起的肿瘤侵袭和转移 ; 由此, 本研究猜测 HMGA2 表达上调引起多个 EMT 转录因子增强表达, 诱导乳腺癌细胞发生 EMT 改变, 同时通过某种机制促进 MM 11 过表达, 这一系列综合作用促进乳腺癌细胞发生浸润转移综上所述,HMGA2 和 MM 11 可能参与乳腺癌的侵袭和转移过程, 其表达阳性提示患者预后较差,HMGA2 和 MM 11 表达情况对判断乳腺癌患者的预后具有一定的参考价值,HMGA2 与 MM 11 之间内在的具体的分子调控机制仍需不断探索参考文献 [ 1 ] SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer sta tistics, 2017[J]. CA Cancer J Clin, 2017,67(1): [ 2 ] DESANTIS C E, FEDEWA S A, GODING SAUER A, et al. Breast cancer statistics, 2015: convergence of incidence rates between black and white women [ J]. CA Cancer J Clin, 2016,66(1): [ 3 ] ASHAR H R, CHOUINARD R A Jr, DOKUR M, et al. In vivo modulation of HMGA2 expression[j]. Bio chim Biophys Acta, 2010,1799(2): [ 4 ] ITTAYARUEK, MEEHANSAN J, RAAAN O, et al. Role of matrix metalloproteinases in photoag ing and photocarcinogenesis[j]. Int J Mol Sci, 2016, 17(6): 868. [ 5 ] SUN X, XU M, LIU H, et al. MicroRNA 219 is downregulated in non small cell lung cancer and inhib its cell growth and metastasis by targeting HMGA2[ J]. Mol Med Rep, 2017,16(3): [ 6 ] 李杨, 魏军, 所广军, 等. HMGA2 基因沉默对结肠癌 LS174T 细胞增殖和侵袭的影响 [ J]. 同济大学学报 ( 医学版 ),2014,35(3): [ 7 ] 朱哲, 李杨, 江期鑫, 等. HMGA2 在结肠癌组织中的表达及意义 [ J]. 同济大学学报 ( 医学版 ),2017,38 (5): [ 8 ] MOTOYAMA K, INOUE H, NAKAMURA Y, et al. Clinical significance of high mobility group A2 in hu man gastric cancer and its relationship to let 7 micror NA family [J]. Clin Cancer Res, 2008,14(8): [ 9 ] ANDARAWEWA K L, BOULAY A, MASSON R, et al. Dual stromelysin 3 function during natural mouse mammary tumor virus ras tumor progression [ J ]. Cancer Res, 2013,63(18): [10] CHENG C W, YU J C, WANG H W, et al. The clini cal implications of MM 11 and CK 20 expression in human breast cancer[ J]. Clinica Chimica Acta, 2010, 411(4): [11] DENG H, GUO R F, LI W M, et al. Matrix metallo proteinase 11 depletion inhibits cell proliferation in gas tric cancer cells[ J]. Biochem Biophys Res Commun, 2005,326(2): [12] HSIN C, CHOU Y, YANG S, et al. MM 11 promo ted the oral cancer migration and FAK / Src activation [ J]. Oncotarget, 2017,8(20): [13] EIRÓ N, FERNANDEZ GARCIA B, GONZÁLEZ L O, et al. Cytokines related to MM 11 expression by inflammatory cells and breast cancer metastasis [ J]. Onco Immunology, 2013,2(5): e [14] KWON Y J, HURST D R, STEG A D, et al. Gli1 en hances migration and invasion via up regulation of MM 11 and promotes metastasis in ERα negative breast cancer cell lines[ J]. Clin Exp Metastasis, 2011, 28(5): [15] KIM E S, SOHN Y W, MOON A. TGF β induced transcriptional activation of MM 2 is mediated by acti vating transcription factor ( ATF)2 in human breast ep ithelial cells[ J]. Cancer Lett, 2007,252 ( 1):

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲