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1 投稿類別 : 化學類 篇名 : 抗生素之探討 作者 : 彭彥翔 台北市私立復興實驗高級中學 高一信班 指導老師 : 蔡文婷老師

2 壹 前言 : 今年 (2011 年 ) 世界衛生組織 (WHO) 的主題訂為 抗生素抗藥性 (antimicrobial resistance), 可知抗生素抗藥性已成為全球關注焦點 居住在多重抗藥細菌重災區台灣的我們, 往往可以從媒體報導中得知令科學家們雀躍不已的抗生素研發新知 ( 如 : 五月間中央研究院研究團體發表了以新發現的酵素製造新抗生素 八月間美國科學家對萬古黴素成功進行了改造, 使其能殺死變異的致命性抗藥性細菌等等 ), 決定延續九下時撰寫的 < 藥你知道 - 抗生素 vs. 消炎藥 > 科普小論文內容, 參考相關文章及報導, 研究抗生素的過去和未來 貳 正文 一 抗生素的發現 ( 一 ) 青黴素 第一個發現的抗生素 年 亞歷山大 弗萊明 (Alexander Fleming, ) 醫師, 在培養皿中的葡萄球菌中無意間發現長出一圈綠色的黴菌, 於顯微鏡下觀察, 發現有黴菌的地方細菌都死了, 推想這種青綠色的黴菌可能是可以殺菌, 於是他將這種黴菌過濾出來, 將這種殺菌的物質稱為 青黴素 (penicillin, 或音譯盤尼西林 ), 這便是第一個從黴菌得出的抗生素 ~1944 年 弗洛理教授 (Howard Walter Florey, ) 及錢恩博士 (Ernst Boris Chain, ) 繼續青黴素研究, 發現青黴素可以抑制細菌代謝產物 -- 內醯胺合成, 可以破壞細菌的細胞體 1940 年, 他們利用感染了鏈球菌的小老鼠進行動物實驗, 將致死劑量的細菌注入八隻老鼠的體內, 其中四隻再追加那些初步純化出來的青黴素培養液, 結果發現只有注射過青黴素初步純化培養液的那些老鼠可以存活 1941 年, 首度進行青黴素人體試驗, 證實青黴素有神奇的殺菌能力 由於第二次世界大戰爆發, 急需治療士兵傷口的藥物, 弗洛理於是和美國希特利 (Norman Heatley, ) 研究團隊設計適量的培養液, 大量培養青黴素, 將生產量提高了 10 倍, 因此在 1944 年, 青黴素開始大量生產與應用, 才成為人類史上第一個由最初的黴菌培養到以化學合成方法商業化生產的抗生素 年 2

3 弗萊明 弗洛理與錢恩三人, 因為發現 純化與量產青黴素而於 1945 年獲頒諾貝爾生理醫學獎 Penicillin 圖 1 Alexander Fleming, 圖 2 青黴素 (Penicillin) 結構 ( 圖片來源 : 圖 1: 圖 2: ( 二 ) 鏈黴素 第二個發現的抗生素 由於青黴素神奇療效, 引起對其他抗生素的研究投入, 例如第二個發現的抗生素是對治療疾病最有影響力的抗生素 鏈黴素 鏈黴素, 是 1950 年代最有價值的十大專利藥物, 於 1940 年由美國謝爾曼 瓦可斯曼 (Selman A. Waksman, ) 從土壤中的微生物 ( 鏈黴菌 ) 提煉出來的, 能有效治療肺結核 Streptomycin 圖 3 鏈黴素 (streptomycin) 結構 ( 圖片來源 : 二 抗生素是什麼? ( 一 ) 依化學結構, 抗生素主要分為 : 表一 種類 分類 年代 一般名 1 青黴素 ( 盤林西林 ) 類 penicillin 1942 安莫西林 (Amoxicillin) 哌拉西林鈉 (Piperacillin Sodium) 氨芐西林 (Ampicillin) 2 頭孢菌素類 cephalosporins 1948 鹽酸頭孢替安 (Cefotiam Hydrochloride) 拉氧頭孢鈉 (Latamoxef Sodium) 頭孢克肟 (Cefixime) 3 胺基醣苷類 aminoglycosides 1950 硫酸慶大黴素 (Gentamicin Sulfate) 妥布黴素 (Tobramycin) 硫酸阿貝卡星 (Arbekacin Sulfate) 3

4 4 大環類 macrolides 5 四環黴素類 tetracyclines 6 氯黴素類 chloramphenicol 7 林可黴素類 lincomycin 8 磷黴素類 fosfomycin 9 單內醯胺類 monobactams 10 碳青黴烯類 crabapenem 11 胜肽類 peptido 12 奎諾酮類 quinolones 13 噁唑烷酮類 Oxazolidinone ( 最新類 ) 1952 紅黴素 (Erythromycin)( 第一代 ) 克拉黴素 (Clarithromycin) 阿奇黴素 (Azithromycin Hydrate)( 第二代 ) 1949 鹽酸米諾環素 (Minocycline Hydrochloride) 鹽酸四環黴素 (Tetraycline Hydrochloride) 鹽酸多西環素 (Doxycycline Hydrochloride) 1949 氯黴素 (Chloramphenicol) 甲磺氯黴素 (Thiamphenicol) 鹽酸林可黴素 (Lincomycin Hydrochloride) 磷酸克林黴素 (Clindamycin Phosphate) 磷黴素鈣 (Fosfomycin Calcium) 氨曲南 (Aztreonam) 卡蘆莫南鈉 (Carumonam Sodium) 美羅培南三水合物 (Meropenem Trihydrate) 比阿培南 (Biapenem) 多尼培南一水合物 (Doripenem Hydrate) 法羅培南鈉片 (Faropenem Sodium) 1958 多黏菌素 B 硫酸鹽 (Polymyxin B Sulfate) 鹽酸萬古黴素 (Vancomycin Hydrochloride) 替考黴素 (Teicoplanin) 1962 左氧氟沙星 (Levofloxacin) 加替沙星一水合物 (Gatifloxacin Hydrate) 諾氟沙星 (Norfloxacin) 鹽酸莫西沙星 (Moxifloxacin Hydrochlordie) 2000 利奈唑胺 (Linezolid) 14 酮內酯類 2006 泰利黴素 (Telithromycin)( 屬巨環類第 3 代 ) ( 二 ) 依照抗生素之抗菌機制 ( 即抑菌的方式 ), 可分為四大類 : 磺胺類 酮內脂類 綠黴素類四環黴素類胺基醣苷類大環類 葉酸合成抑制 DNA 螺旋酶合成抑制蛋白質合成抑制 立放平 RNA 聚合酶合成抑制 細胞膜功能抑制 細胞壁合成抑制 大腸菌素 多黏桿菌素類 青黴素類頭孢菌素類弗斯黴素 安福黴素類 B 圖 4 抗生素抗菌機制 萬古黴素 ( 圖片參考 :< 生命會自尋出路 - 細菌的抗藥性 >, 吳天鳴 朱延和,<< 科學發展 >>(2003 年 4 月,364 期 ) 4

5 抗生素分類細胞壁合成抑制劑細胞膜功能抑制劑核酸合成抑制劑 蛋白質合成抑制劑 代表性藥物青黴素類菌頭孢菌素類萬古黴素 大腸菌素多黏桿菌素類安福黴素 B 磺胺類 酮內脂類 立放平 四環黴素類 胺基醣苷類 綠黴素 表二使用的抗菌機制抑制細胞壁合成, 導致細胞壁缺損, 細菌體膨脹 變形 破裂 溶解而死 阻止酵素作用且延長原有的鏈狀結構, 破壞細胞壁合成 破壞或抑制細胞膜的完整性及通透性, 使其失去控管大分子或離子進出的機制 抑制葉酸的代謝途徑, 抑制 DNA RNA 蛋白質的合成 抑制使 DNA 形成超螺旋結構的螺旋酶活性, 抑制 DNA 形成超螺旋結構, 達到滅菌效果 抑制細菌核糖核酸 (RNA) 聚合酶的活性, 使 DNA 轉錄 RNA 的動作受阻, 最後無法合成必要酵素達到滅菌功效 抑制聯結胺基酸的 trna 和核醣體結合, 抑制蛋白質的合成 它們與 30S 及 50S 核醣體子單位結合並破壞核醣體的初始複合物 (mrna), 抑制蛋白質的合成 阻止 trna 末端的氨醯基和肽鏈轉移酶結合, 抑制蛋白質的合成 三 細菌抗藥性 圖 5 細菌產生抗藥性的發展圖示 ( 圖片來源 : 圖 5 文字說明 : (1) 抗生素破壞必需酵素以殺死細菌, 但細菌詭異的改變以避抗生素攻擊, 他們釋放大量酵素以截斷抗生素 (2) 闗閉細胞壁, 以避免被侵入 (3) 在被抗生素殺死前主動幫浦出抗生素藥物 (4) 或改變標的酵素使藥物不能作用 (5) 他們能輕易的將最好的抗藥性機制傳遞給其他細菌 ( 一 ) 細菌抗藥性的主要作用機制 : 1. 阻止藥物在細菌內累積 (prevention of intracellular drug accumulation), 簡稱 IMP, 又稱為不通透性機制 (impermeability) (< 了解微生物抗藥性的機制 >,<< 5

6 科學月刊 >>(1997 年 1 月, 325 期 )) 2. 轉移藥物的攻擊目標 (alteration in the target of the drug), 使藥物無法與目標酵素結合, 簡稱 TAR (< 了解微生物抗藥性的機制 >,<< 科學月刊 >>(1997 年 1 月, 325 期 )) 3. 生產能使藥物失去效能生產能使藥物失去效能 活性的酵素 (production of a drug inactivating enzyme), 使藥物化學結構破壞或失去活性, 簡稱 DIE (< 了解微生物抗藥性的機制 >,<< 科學月刊 >>(1997 年 1 月, 325 期 )) ( 二 ) 超級細菌 (MRSA) 年多重抗藥性金黃色葡萄球菌 (methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA) 出現 年能抵抗最後一線抗生素萬古黴素的 MRSA(vancomycin resistant MRSA, VRSA) 出現 年發現新德里金屬 ɞ 內醯胺分解酶 (New Delhi metallo-beta-lactamase, NDM-1), 能在革蘭氏陰性細菌間傳遞的酵素 四 抗生素目前研究方向 ( 一 )1960 年至 2000 年間的研究 抗生素的發明或發現大部分來自細菌及真菌, 而且只有極少數細菌或真菌會產生對人類有用的抗生素 自 1960 年以來, 重要的新型抗生素只有兩種 [1962 年奎諾酮類 (quinolone) 及 2000 年噁唑啶酮 (oxazolidinone)], 與過去的抗生素最大的差異在化學構造, 抗菌機制也與過去的抗生素不同 科學家們在這 40 年間努力的找尋新型抗生素不易, 一方面因為對藥廠而言研發抗生素利潤過低導致藥廠對研發興趣不大, 另一方面則是需要新的研發策略來尋找新的抗生素 所以近年來, 科學家們轉而努力找出其他研究方向替代發展新型抗生素 ( 二 )2001 年迄今的研究 : 年 10 月間科學家運用光滲透性質, 利用 HINS 光束將細菌殺死 2. 利用高壓氧恢復病菌細胞膜新陳代謝, 使抗生素有機會滲透入細菌體, 增強抗生素殺菌作用, 使抗生素藥效提高, 達到治療效果 如此即可減少抗 6

7 生素服用, 避免抗生素濫用 3. 今年 (2011 年 )5 月間中研院研究團隊成功利用調整酵素的方式, 合成了新的化合物, 讓醫學界常用的最後一線抗生素 [ 萬古黴素 (vancomycin) 和替考黴素 (teicoplanin)] 擁有更好效果 4. 今年 (2011 年 )8 月間, 美國科學家對萬古黴素 (vancomycin) 成功的進行了改造, 使它能殺死抗藥性細菌 參 結論一 抗生素未來研究方向 ( 一 ) 從抗生素抑制細菌機制研究 1. 找出致病細菌的弱點, 模擬致病途徑, 從而找出破解細菌致病機制 2. 研究抗生素的抗菌機制, 開發效率更高的抗生素 ( 二 ) 現有抗生素結構 藥性研究 1. 抗生素的藥效以具備抑制細菌繁殖增生, 削弱細菌致病能力, 不以殺死細菌為終極目標, 對細菌不具生存威脅, 就不會導致細菌為求生存而產生抗藥性 2. 改變藥物活性成份, 增加抗生素藥效, 或改變藥物特性及用藥方式, 延長現有抗生素使用年限 3. 發展診斷工具, 精確建立抗生素用藥劑量及用藥間隔, 確保抗生素藥效, 減少抗生素濫用, 避免抗藥性產生 4. 調整現有抗生素結構, 增強抗生素功效 ( 三 ) 新型抗生素研究 1. 以電腦虛擬方式進行藥物結構設計, 先大規模篩選出適合的化學物質, 再經測試找到新的抗生素化合物, 減少新藥發明的時間與金錢 2. 研發大規模篩選工具技術, 篩選現有化合物中找到適合發展成新藥的化合物 7

8 二 用藥安全與避免抗生素濫用 ( 一 ) 抗生素分級 醫療院所全面推廣抗生素用藥時機是使用第一線副作用輕微的抗生素無效, 才使用第二線及第三線抗生素 ( 二 ) 改變療程 投給抗生素, 病人需服用完整個療程才可停藥, 以完全消滅致病細菌, 避免致病菌抵抗抗生素藥性 ( 即抗藥性 ) 產生 ( 三 ) 遵守抗生素三不政策 : 不自行購買 不主動要求 不隨便停藥 抗生素該不該用及如何用, 是屬於醫師的專業判斷, 只要遵照醫師處方服用就好, 並遵守使用抗生素的三不政策 : 不自行購買 不主動要求 不隨便停藥 就是正確使用抗生素的方法 人類之所以過度依賴抗生素, 不只因為抗生素可自行在藥局購買, 畜牧養殖業的業者也常將抗生素加入飼料以防動物生病 以上的狀況都可能導致細菌為求生存發展出抗藥性快速繁殖出致命性抗藥性細菌 ( 如超級細菌 ), 而新型抗生素研發過程卻冗長緩不濟急 因此, 唯有培養社會大眾擁有正確的觀念, 減少抗生素使用, 避免抗生素濫用, 才能減緩抗藥性細菌大量繁殖幅度, 也可避免無抗生素可使用的窘境 肆 參考引註資料 < 抗生素的研究 >, 林天送, << 科學發展 >>(2010 年 8 月,452 期 ) << 圖解入門藥理學 >>( 三悅文化 ) < 生命會自尋出路 - 細菌的抗藥性 >, 吳天鳴 朱延和,<< 科學發展 >>(2003 年 4 月,364 期 ) < 新發現的抗生素 >,<< 科學發展 >>(2006 年 8 月,404 期 ) < 了解微生物抗藥性的機制 >,<< 科學月刊 >>(1997 年 1 月, 325 期 ) < 迎擊抗藥性細菌 >,<< 科學人 >>(2009 年 8 月, 90 期 ) 8

9 < 抗藥性細菌有多流行 >,<< 科學人 >>(2009 年 8 月, 90 期 ) < 化學到生物解構蛋白質動態網絡 >,<< 科學月刊 >>(2009 年 9 月,477 期 ) < 新突破方法開發新抗生素 >,<< 科學, 就是醬 >>( ) < 利用奈米技術揭開超級細菌的抗藥性秘密 >,<< 科學, 就是醬 >>( ) < 超級細菌威脅高壓氧能增強抗生素殺菌作用 >,<< 中時健康 >>( ) < 終結超級細菌威脅 >,<< 科學月刊 >>(2010 年 12 月, 492 期 ) < 細菌與人類的纏鬥 抗藥性與抗生素的對決 >,<< 科學月刊 >>(2011 年 1 月,493 期 ) < 抗生素興亡史 >,<< 科學人 >>(2011 年 6 月, 112 期 ) < 超級細菌就在你身邊 >,<< 康健雜誌 >>(2011 年 9 月, 154 期 ) 參考圖片來源 : 圖 1:< 弗萊明 >,<< 維基百科 >> 圖 2:< 盤尼西林 >, << 維基百科 >> 圖 3:< 鏈黴素 >,<< 維基百科 >> 圖 4:< 生命會自尋出路 - 細菌的抗藥性 >, 吳天鳴 朱延和,<< 科學發展 >>(2003 年 4 月,364 期 ) 圖 5:<MRSA 超級金黃色葡萄球菌國際研討會後記 >,<< 科學, 就是醬 >>( ) 9

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