12. (3.2.S) 原料药 ( 注 : 括号内为 CTD 格式的编号, 以下同 ) 12.1(3.2.S.1) 基本信息 12.2(3.2.S.2 ) 生产信息 12.3(3.2.S.3 ) 特性鉴定 12.4(3.2.S.4) 原料药的质量控制 12.5(3.2.S.5) 对照品 12.6(3

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1 化学药品注册分类及申报资料要求 ( 试行 ) 第一部分 注册分类 类申报资料要求 ( 试行 ) 一 申报资料项目 ( 一 ) 概要 1. 药品名称 2. 证明性文件 2.1 注册分类 类证明性文件 2.2 注册分类 5.1 类证明性文件 3. 立题目的与依据 4. 自评估报告 5. 上市许可人信息 6. 原研药品信息 7. 药品说明书 起草说明及相关参考文献 8. 包装 标签设计样稿 ( 二 ) 主要研究信息汇总表 9. 药学研究信息汇总表 10. 非临床研究信息汇总表 11. 临床研究信息汇总表 ( 三 ) 药学研究资料 1

2 12. (3.2.S) 原料药 ( 注 : 括号内为 CTD 格式的编号, 以下同 ) 12.1(3.2.S.1) 基本信息 12.2(3.2.S.2 ) 生产信息 12.3(3.2.S.3 ) 特性鉴定 12.4(3.2.S.4) 原料药的质量控制 12.5(3.2.S.5) 对照品 12.6(3.2.S.6) 包装材料和容器 12.7(3.2.S.7) 稳定性 13. (3.2.P) 制剂 13.1(3.2.P.1) 剂型及产品组成 13.2(3.2.P.2) 产品开发 13.3(3.2.P.3) 生产 13.4(3.2.P.4) 原辅料的控制 13.5(3.2.P.5) 制剂的质量控制 13.6(3.2.P.6) 对照品 13.7(3.2.P.7) 稳定性 ( 四 ) 非临床研究资料 14. 非临床研究资料综述 15. 主要药效学试验资料及文献资料 16. 安全药理学的试验资料及文献资料 17. 单次给药毒性试验资料及文献资料 18. 重复给药毒性试验资料及文献资料 2

3 19. 遗传毒性试验资料及文献资料 20. 生殖毒性试验资料及文献资料 21. 致癌试验资料及文献资料 22. 依赖性试验资料及文献资料 23. 过敏性 ( 局部 全身和光敏毒性 ) 溶血性和局部( 血管 皮肤 粘膜 肌肉等 ) 刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料 24. 其他安全性试验资料及文献资料 25. 非临床药代动力学试验资料及文献资料 26. 复方制剂中多种成分药效 毒性 药代动力学相互影响的试验资料及文献资料 ( 五 ) 临床试验资料 27. 临床试验综述资料 28. 临床试验计划及研究方案 29. 数据管理计划 统计分析计划 30. 临床研究者手册 31. 知情同意书样稿 伦理委员会批准件 ; 科学委员会审查报告 32. 临床试验报告 33. 临床试验数据库电子文件 ( 原始数据库 衍生的分析数据库及其变量说明文件 ) 34. 数据管理报告 统计分析报告 二 申报资料项目说明 ( 一 ) 概要部分 3

4 1. 药品名称 : 包括通用名 化学名 英文名 汉语拼音, 并注明其化学结构式 分子量 分子式等 新制定的名称, 应当说明命名依据 2. 证明性文件 : 2.1 注册分类 类证明性文件 (1) 申请人机构合法登记证明文件 ( 营业执照等 ) 药品生产许可证 及变更记录页 药品生产质量管理规范 认证证书复印件, 申请生产时应当提供样品制备车间的 药品生产质量管理规范 认证证书复印件 ; (2) 申请的药物或者使用的处方 工艺 用途等专利情况及其权属状态说明, 以及对他人的专利不构成侵权的声明 ; (3) 麻醉药品 精神药品和放射性药品需提供研制立项批复文件复印件 ; (4) 完成临床试验后申报生产时应当提供 药物临床试验批件 复印件及临床试验用药的质量标准 ; (5) 申请制剂的, 应提供原料药的合法来源证明文件, 包括原料药的批准证明文件 药品标准 检验报告 原料药生产企业的营业执照 药品生产许可证 药品生产质量管理规范 认证证书 销售发票 供货协议等的复印件 应提供辅料的合法来源证明文件, 包括辅料的批准证明文件 标准 检验报告 辅料生产企业的营业执照 药品生产许可证 销售发票 供货协议等的复印件 ; (6) 直接接触药品的包装材料和容器的 药品包装材料和容器注册证 或者 进口包装材料和容器注册证 复印件 4

5 2.2. 注册分类 5.1 类证明性文件 : (1) 生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件 公证文书及其中文译本 申请人提供的国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件, 应当符合世界卫生组织推荐的统一格式 其他格式的文件, 必须经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证 (2) 由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的, 应当提供 外国企业常驻中国代表机构登记证 复印件 境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的, 应当提供委托文书 公证文书及其中文译本, 以及中国代理机构的 营业执照 复印件 (3) 申请的药物或者使用的处方 工艺等专利情况及其权属状态说明, 以及对他人的专利不构成侵权的声明 (4) 在一地完成制剂生产由另一地完成包装的, 应当提供制剂厂或包装厂所在国家或地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件 (5) 未在生产国家或者地区获准上市销售的, 可以提供持证商总部所在国或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件 提供持证商总部所在国或者地区以外的其他国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件的, 经国家食品药品监督管理总局认可 5

6 (6) 原料药可提供生产国家或者地区药品管理机构出具的允许该原料药上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件 也可提供欧洲药典适用性证明文件 (CEP,Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopeia) 与附件, 或者该原料药主控系统文件 (DMF,Drug Master File) 的文件号以及采用该原料药的制剂已在国外获准上市的证明文件及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件 (7) 申请国际多中心临床试验的, 应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明 (8) 对于生产国家或地区按食品管理的原料药或者制剂, 应提供该国家或地区药品管理机构出具的该生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件, 或有关机构出具的该生产企业符合 ISO9000 质量管理体系的证明文件, 和该国家或者地区有关管理机构允许该品种上市销售的证明文件 3. 立题目的与依据 : 包括国内外有关该品研发 上市销售现状及相关文献资料或者生产 使用情况, 制剂研究合理性和临床使用必需性的综述 对于注册分类 2 的药品, 在 立题目的与依据 中, 需要专门说明拟解决的问题和支持其具有明显临床优势的证据 4. 自评估报告 : 申请人对主要研究结果进行的总结, 从安全性 有效性 质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价, 判断能否支持拟进行的临床试验或上市申请 申请人应建立科学委员会, 对品种研发过程及结果等进行全面审核, 保障数据的科学性 完整性和真实性 申请 6

7 人应一并提交对研究资料的自查报告 5. 上市许可人信息 : 根据 药品上市许可持有人制度试点方案, 符合试点行政区域 试点品种范围和申请人条件, 申请成为药品上市许可持有人的申请人, 应提交如下材料 : 5.1 资质证明性文件 (1) 药品生产企业 药品研发机构应当提交合法登记证明文件 ( 营业执照等 ) 复印件 (2) 科研人员应当提交居民身份证复印件 个人信用报告 工作简历 ( 包含教育背景 药品研发工作经历等信息 ) 以及诚信承诺书 5.2 药品质量安全责任承担能力相关文件 (1) 科研人员申请临床试验的, 应当提交药物临床试验风险责任承诺书, 承诺临床试验开展前, 向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同 (2) 药品研发机构或科研人员申请成为持有人的, 应当提交药品质量安全责任承诺书, 承诺药品上市销售前向持有人所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同 ; 对于注射剂类药品, 应当承诺药品上市销售前提交保险合同 6. 原研药品信息 : 根据 化学药品注册分类改革工作方案 ( 国家食品药品监督管理总局公告 2016 年第 51 号 ), 原研药品为 境内外首个获准上市, 且具有完整和充分的安全性 有效性数据作为上市依据的药品 对于注册分类 类, 应按照下表及要求提交原研药品信 7

8 息 表 1: 原研药品信息表 药品通用名称英文名称剂型包装规格持证公司及地址生产厂及地址 首次上市国家及时间 其他上市国家 商品名规格 是否已进口中国 : 是 否 对照用原研药品 : 产品批号 产品效期贮存条件 数量 备注 进口注册证号首次批准的时间注册标准号 以附件形式提供以下资料以及其他必要的资料 : 合法来源证明 ( 购 货发票 赠送证明等 ) 实物照片 原研上市证明文件 说明书 质量 标准 ( 如有, 请提供 ) 检验报告等 7. 药品说明书 起草说明及相关参考文献 : 包括按有关规定起草的药品说明书 说明书各项内容的起草说明 相关文献 ( 二 ) 药学研究部分 12.(3.2.S) 原料药 12.1(3.2.S.1) 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 8

9 提供原料药的中英文通用名 化学名, 化学文摘 (CAS) 号以及其他名称 ( 包括国外药典收载的名称 ) 3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式 分子式 分子量, 如有立体结构和多晶型现象应特别说明 3.2.S.1.3 理化性质提供原料药的物理和化学性质 ( 一般来源于药典和默克索引等 ), 具体包括如下信息 : 性状 ( 如外观, 颜色, 物理状态 ); 熔点或沸点 ; 比旋度, 溶解性, 溶液 ph, 分配系数, 解离常数, 将用于制剂生产的物理形态 ( 如多晶型 溶剂化物 或水合物 ), 粒度等 12.2(3.2.S.2 ) 生产信息 3.2.S.2.1 生产商生产商的名称 ( 全称 ) 地址 电话 传真以及生产场所的地址 ( 具体到厂房 / 车间 生产线 ) 电话 传真等 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 (1) 工艺流程图 : 按工艺步骤提供流程图, 标明工艺参数和所用溶剂 如为化学合成的原料药, 还应提供其化学反应式, 其中应包括起始原料 中间体 所用反应试剂的分子式 分子量 化学结构式 (2) 工艺描述 : 按工艺流程来描述工艺操作, 以注册批为代表, 列明各反应物料的投料量及各步收率范围, 明确关键生产步骤 关键工艺参数以及中间体的质控指标 9

10 (3) 生产设备 : 提供主要和特殊设备的型号及技术参数 正常的批量范围 生产厂 用于的反应步骤等 (4) 说明大生产的拟定批量范围 生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程, 并制得符合标准的产品 3.2.S.2.3 物料控制按照工艺流程图中的工序, 以表格的形式列明生产中用到的所有物料 ( 如起始物料 反应试剂 溶剂 催化剂等 ), 并说明所使用的步骤 示例如下 : 表 1( 注 : 依次编号, 下同 ): 物料控制信息物料名称质量标准生产商使用步骤 提供以上物料的质量控制信息, 明确引用标准, 或提供内控标准 ( 包括项目 检测方法和限度 ), 并提供必要的方法学验证资料 对于关键的起始原料, 尚需根据相关技术指导原则 技术要求提供其制备工艺资料 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤 ( 包括终产品的精制 纯化工艺步骤 ) 及其工艺 参数控制范围 10

11 列出已分离的中间体的质量控制标准, 包括项目 方法和限度, 并提供必要的方法学验证资料 3.2.S.2.5 工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料, 包括工艺验证方案和验证报告 对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿, 但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 验证方案 验证报告 批生产纪录等应有编号及版本号, 且应由合适人员 ( 例如 QA QC 质量及生产负责人等) 签署 3.2.S.2.6 生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据 ( 包括文献依据和 / 或理论依据 ) 提供详细的研究资料 ( 包括研究方法 研究结果和研究结论 ) 以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化 ( 包括批量 设备 工艺参数以及工艺路线等的变化 ) 及相关的支持性验证研究资料 提供工艺研究数据汇总表, 示例如下 : 表 xx: 工艺研究数据汇总表 批号 试制 日期 试制 地点 试制目 的 / 样品 注 1 用途 批 量 注 2 收率工艺 样品质量含杂质性状等量 11

12 注 1: 说明生产该批次的目的和样品用途, 例如工艺验证 / 稳定性研究 ; 注 2: 说明表中所列批次的生产工艺是否与 S.2.2 项下工艺一致, 如不一致, 应明确不同点 12.3(3.2.S.3 ) 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 (1) 结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析, 如可能含有立体结构 结晶水 / 结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明 提供结构确证用样品的精制方法 纯度 批号, 如用到对照品, 应说明对照品来源 纯度及批号 ; 提供具体的研究数据和图谱并进行解析 具体要求参见 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 (2) 理化性质提供详细的理化性质信息, 包括 : 性状 ( 如外观 颜色 物理状态 ); 熔点或沸点 ; 比旋度, 溶解性, 吸湿性, 溶液 ph, 分配系数, 解离常数, 将用于制剂生产的物理形态 ( 如多晶型 溶剂化物或水合物 ), 粒度等 3.2.S.3.2 杂质以列表的方式列明产品中可能含有的杂质 ( 包括有机杂质, 无机杂质, 残留溶剂和催化剂 ), 分析杂质的来源 ( 合成原料带入的, 生产过程中产生的副产物或者是降解产生的 ), 并提供控制限度 示例如下 : 12

13 表 xx: 杂质情况分析 杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准 对于降解产物可结合加速稳定性和强制降解试验来加以说明 ; 对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度, 应提供依据 对于已知杂质需提供制备 结构确证等资料 结合起始原料和本品的制备工艺, 对可能存在的遗传毒性杂质进行的分析 研究和控制 12.4(3.2.S.4) 原料药的质量控制 3.2.S.4.1 质量标准按下表方式提供质量标准, 如放行标准和货架期标准的方法 限度不同, 应分别进行说明 检查项目外观溶液的颜色与澄清度溶液的 ph 表 xx: 原料药质量标准 方法 ( 列明方 放行标准 法的编号 ) 限度 货架期标准 限度 13

14 鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他 含量 3.2.S.4.2 分析方法提供质量标准中各项目的具体检测方法 3.2.S 4.3 分析方法的验证按照 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 等以及现行版 中华人民共和国药典 附录中有关的指导原则提供方法学验证资料, 可按检查方法逐项提供, 以表格形式整理验证结果, 并提供相关验证数据和图谱 示例如下 : 14

15 表 xx: 含量测定方法学验证总结 项目 验证结果 专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性 3.2.S.4.4 批检验报告提供不少于三批样品的检验报告 3.2.S.4.5 质量标准制定依据说明各项目设定的考虑, 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 如果国内外药典已收载, 一并进行比较 12.5(3.2.S.5) 对照品药品研制过程中如果使用了药典对照品, 应说明来源并提供说明书和批号 药品研制过程中如果使用了自制对照品, 应提供详细的含量和纯度标定过程 12.6(3.2.S.6) 包装材料和容器 (1) 包材类型 来源及相关证明文件 : 15

16 项目 表 xx: 包材类型 来源及相关证明文件 包装容器 注 1 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注 1: 关于包材类型, 需写明结构材料 规格等 例如, 复合膜袋包装组成为 : 聚酯 / 铝 / 聚乙烯复合膜袋 聚酯 / 低 密度聚乙烯复合膜袋 提供包材的检验报告 ( 可来自包材生产商或供应商 ) (2) 阐述包材的选择依据 (3) 针对所选用包材进行的支持性研究 12.7(3.2.S.7) 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 总结所进行的稳定性研究的样品情况 考察条件 考察指标和考察 结果, 对变化趋势进行分析, 并提出贮存条件和有效期 可以表格形式 提供以上资料, 具体可参见制剂项下 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察, 并对 每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察, 如有异常情况应及 时通知管理当局 提供后续的稳定性研究方案 16

17 3.2.S.7.3 稳定性数据汇总以表格形式提供稳定性研究的具体结果, 并将稳定性研究中的相关图谱作为附件 色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下 13. (3.2.P) 制剂 13.1(3.2.P.1) 剂型及产品组成 (1) 说明具体的剂型, 并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成, 列明各成分在处方中的作用, 执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 表 1( 注 : 依次编号, 下同 ): 单位剂量产品的处方组成成分用量过量加入作用执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 (2) 如附带专用溶剂, 参照以上表格方式列出专用溶剂的处方 (3) 说明产品所使用的包装材料及容器 13.2(3.2.P.2) 产品开发提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型 处方组成 生产工艺 包装材料选择和确定的合理性, 具体为 : 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P 原料药 17

18 参照 化学药物制剂研究的技术指导原则, 提供资料说明原料药和辅料的相容性, 分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性 ( 如晶型 溶解性 粒度分布等 ) 3.2.P 辅料说明辅料种类和用量选择的依据, 分析辅料用量是否在常规用量范围内, 是否适合所用的给药途径, 并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P 处方开发过程参照 化学药物制剂研究的技术指导原则, 提供处方的研究开发过程和确定依据, 包括文献信息 ( 如原研药品的处方信息 ) 研究信息 ( 包括处方设计, 处方筛选和优化 处方确定等研究内容 ) 以及与原研药品的质量特性对比研究结果 ( 需说明原研药品的来源 批次和有效期, 自研样品批次, 对比项目 采用方法 ), 并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更 原因以及支持变化的验证研究 如生产中存在过量投料的问题, 应说明并分析过量投料的必要性和合理性 3.2.P 制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质, 如 ph 离子强度 溶出度 再分散性 复溶 粒径分布 聚合 多晶型 流变学等进行分析 提供自研产品与原研药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果, 例如有关物质等 如为口服固体制剂, 需提供详细的自研产品与原研药品在 18

19 不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果, 推荐采用 f2 相似因子的比较方式 3.2.P.2.3 生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程, 重点描述工艺研究的主要变更 ( 包括批量 设备 工艺参数等的变化 ) 及相关的支持性验证研究 汇总研发过程中代表性批次 ( 应包括但不限于临床研究批 中试放大批 生产现场检查批 工艺验证批等 ) 的样品情况, 包括 : 批号 生产时间及地点 批规模 用途 ( 如用于稳定性试验, 用于生物等效性试验等 ) 分析结果( 例如有关物质 溶出度以及其他主要质量指标 ) 示例如下 : 表 xx: 批分析汇总 批号 生产 日期 生产 地点 规模收率 样品用途 样品质量 含量杂质 其他 指标 3.2.P.2.4 包装材料 / 容器 (1) 包材类型 来源及相关证明文件 : 19

20 表 xx: 包材类型 来源及相关证明文件 注 2 项目包装容器配件 注 1 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注 1: 关于包材类型, 需写明结构材料 规格等 例如, 五层共挤膜输液袋, 规格为内层 : 改性乙烯 / 丙烯聚合物, 第二层 : 聚 乙烯, 第三层 : 聚乙烯, 第四层 : 乙烯甲基丙烯酸酯聚合物, 第五层 : 多酯共聚 物 ; 聚丙烯输液瓶, 规格为 250ml 膜袋 铝塑泡罩包装, 组成为 : PVC/ 铝 PVC/PE/PVDC/ 铝 PVC/PVDC/ 铝 复合膜袋包装, 组成为 : 聚酯 / 铝 / 聚乙烯复合膜袋 聚酯 / 低密度聚乙烯复合 注 2: 表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件 如 : 塑料 输液容器用组合盖 塑料输液容器用接口等 提供包材的检验报告 ( 可来自包材生产商或供应商 ) (2) 阐述包材的选择依据 (3) 对包材选择的支持性研究 提供本品与直接接触药品的包装材料的相容性研究资料, 包括相容 性试验的内容 试验设计 考察指标 检测方法及方法学验证 样品制 备方法 试验结果及对结果的分析等 相容性研究可以参考国内外相关 指导原则进行 3.2.P.2.5 相容性 提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性 20

21 13.3(3.2.P.3) 生产 3.2.P.3.1 生产商生产商的名称 ( 全称 ) 地址 电话 传真以及生产场所的地址 ( 具体到厂房 / 车间 生产线 ) 电话 传真等 3.2.P.3.2 批处方以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成, 列明各成分执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 表 xx: 批处方组成成分用量过量加入执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 (1) 工艺流程图 : 以单元操作为依据, 提供完整 直观 简洁的工艺流程图, 其中应涵盖工艺步骤, 各物料的加入顺序, 指出关键步骤以及进行中间体检测的环节 (2) 工艺描述 : 以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺 ( 包括包装步骤 ), 明确操作流程 工艺参数和范围 在描述各单元操作时, 应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数 如大输液品种的原辅料的预处理 直接接触药品的内包装材料等的清洗 灭菌 去热原 21

22 等 ; 原辅料的投料量 ( 投料比 ), 配液的方式 温度和时间, 各环节溶液的 ph 值范围 ; 活性炭的处理 用量, 吸附时浓度 温度 搅拌或混合方式 速度和时间 ; 初滤及精滤的滤材种类和孔径 过滤方式 滤液的温度与流速 ; 中间体质控的检测项目及限度, 药液允许的放置时间 ; 灌装时药液的流速, 压塞的压力 ; 灭菌温度 灭菌时间和目标 F0 值 生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程, 并制得符合标准的产品 (3) 主要的生产设备 : 如输液制剂生产中的灭菌柜型号 生产厂 关键技术参数 ; 轧盖机类型 生产厂 关键技术参数 ; 过滤滤器的种类和孔径 ; 配液 灌装容器规格等 (4) 提供拟定的大生产规模及依据 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 列出中间体的质量控制标准, 包括项目 方法和限度, 并提供必要的方法学验证资料 3.2.P.3.5 工艺验证和评价对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料, 包括工艺验证方案和验证报告, 工艺必须在预定的参数范围内进行 工艺验证内容包括 : 批号 ; 批量 ; 设备的选择和评估 ; 工艺条件 / 工艺参数及工艺参数的可接受范围 ; 分析方法 ; 抽样方法及计划 ; 工艺步骤的评估 ; 可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等 研究中可采取挑战试 22

23 验 ( 参数接近可接受限度 ) 验证工艺的可行性 其余制剂可提交上述资料, 也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿, 但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 验证方案 验证报告 批生产纪录等应有编号及版本号, 且应由合适人员 ( 例如 QA QC 质量及生产负责人等) 签署 13.4(3.2.P.4) 原辅料的控制提供原辅料的来源 相关证明文件以及执行标准 表 xx: 原辅料的来源 相关证明文件以及执行标准成分生产商批准文号执行标准 工艺过程中溶剂的使用与去除 如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得, 例如精制为注射给药途径用, 需提供精制工艺选择依据 详细的精制工艺及其验证资料 精制前后的质量对比研究资料 精制产品的注射用内控标准及其起草依据 23

24 如制剂生产商对原料药 辅料制定了内控标准, 应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药 / 辅料生产商的质量标准 提供原料药 辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药 辅料的检验报告 13.5(3.2.P.5) 制剂的质量控制 3.2.P.5.1 质量标准按下述表格方式提供质量标准 如具有放行标准和货架期标准, 应分别进行说明 表 xx: 制剂的质量标准 检查项目 方法 ( 列明方 法编号 ) 放行标准 限度 货架期标准 限度 性状 鉴别 有关物质 溶出度 含量均匀度 / 装量差异 残留溶剂 水分 粒度分布 无菌 细菌内毒素 其他 含量 3.2.P.5.2 分析方法 列明质量标准中各项目的检查方法 24

25 3.2.P.5.3 分析方法的验证按照 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 以及现行版 中华人民共和国药典 附录中有关的指导原则提供方法学验证资料, 逐项提供, 以表格形式整理验证结果, 并提供相关验证数据和图谱 示例如下 : 表 xx: 有关物质方法学验证结果项目验证结果专属性辅料干扰情况 ; 已知杂质分离 ; 难分离物质的分离试验 ; 强制降解试验 ; 线性和范围针对已知杂质进行定量限 检测限准确度针对已知杂质进行精密度重复性 中间精密度 重现性等溶液稳定性耐用性色谱系统耐用性 萃取 ( 提取 ) 稳健性 3.2.P.5.4 批检验报告 提供不少于三批样品的检验报告 3.2.P.5.5 杂质分析 25

26 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质, 分析杂质的产生来源, 结合相关指导原则要求, 对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料, 并提供控制限度 可以表格形式整理, 示例如下 : 表 xx: 杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准 对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度, 应提供依据 3.2.P.5.6 质量标准制定依据说明各项目设定的考虑, 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 如果国内外药典已收载, 一并进行比较 与原研药品进行质量对比研究, 提供相关研究资料及结果 13.6(3.2.P.6) 对照品在药品研制过程中如果使用了药典对照品, 应说明来源并提供说明书和批号 在药品研制过程中如果使用了自制对照品, 应提供详细的含量和纯度标定过程 13.7(3.2.P.7) 稳定性 26

27 3.2.P.7.1 稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况 考察条件 考察指标和考察结果, 并提出贮存条件和有效期 示例如下 : (1) 试验样品表 xx: 样品情况 批 规 号 格 原料药来源及批号生产日期生产地点 批 量 内包装材料 (2) 研究内容 表 xx: 常规稳定性考察结果 项目放置条件考察时间考察项目 分析方法 及其验证 高温 影响因 素试验 高湿 光照 其他 结论 加速试验 27

28 中间条件试验长期试验其他试验结论 填表说明 : 1) 影响因素试验中, 尚需将样品对光 湿 热之外的酸 碱 氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述, 可根据分析方法研究中获得的相关信息, 从产品稳定性角度, 在影响因素试验的 其他 项下简述 ; 影响因素试验的 结论 项中需概述样品对光照 温度 湿度等哪些因素比较敏感, 哪些因素较为稳定, 作为评价贮藏条件合理性的依据之一 2) 稳定性研究内容包括影响因素试验 加速试验和长期试验, 根据加速试验的结果, 必要时应当增加中间条件试验 如在 25 ±2 /60%RH±5%RH 条件下进行长期试验, 当加速试验 6 个月中任何时间点的质量发生了显著变化, 则应进行中间条件试验, 中间条件为 30 ±2 /65%RH±5%RH 如长期试验的放置条件为 30±2 /65± 5%RH 的条件, 则无需进行中间条件试验 样品的有效期和贮存条件将根据稳定性研究的情况综合确定 其他试验 是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究, 如液体挥发油类原料药进行的低温试验, 注射剂进行的容器密封性试验 3) 分析方法及其验证 项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法 如所用方法和质量标准中所列方法不同, 或质量标准中未包括该项目, 应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置 28

29 项目配伍稳定性多剂量包装产品开启后稳定性制剂与用药器具的相容性试验其他试验 表 xx: 使用中产品稳定性研究结果分析方法放置条件考察时间考察项目及其验证 研究结果 (3) 研究结论 表 xx: 稳定性研究结论 内包材贮藏条件有效期对说明书中相关内容的提示 3.2.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察, 并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察, 如有异常情况应及时通知管理当局 29

30 提供后续稳定性研究方案 3.2.P.7.3 稳定性数据 以表格形式提供稳定性研究的具体结果, 并将稳定性研究中的相关 图谱作为附件 (1) 影响因素试验 表 xx: 影响因素试验 批号 :( 一批样品 ) 批量 : 规格 : 高温试验 考察项目 限度要求 光照试验高湿试验高于加速试验 Lux hr 75% 或更高温度 10 以上 200w hr/m 2 ( 天 ) ( 天 ) 性状单一杂质 A 单一杂质 B 总杂质含量其他项目 30

31 (2) 加速试验 表 xx: 加速试验 批号 : 批量 : 规格 : 包装 : 考察条件 : 考察项目限度要求时间 ( 月 ) 性状 单一杂质 A 单一杂质 B 总杂质 含量其他项目 (3) 长期试验表 xx: 长期试验批号 : 批量 : 规格 : 包装 : 考察条件 : 考察项目限度要求时间 ( 月 ) ( 低 / 高 ) 性状杂质 A 杂质 B 总杂质含量其他项目 31

32 ( 四 ) 非临床研究部分 1. 根据拟定的临床研究方案和临床研发计划, 参考相关指导原则, 确定所进行的非临床研究内容及完成的时间 2. 非临床安全性评价研究必须在经过 药物非临床研究质量管理规范 ( 简称 GLP) 认证, 符合 GLP 要求的机构进行 3. 对于临床预期连续用药 6 个月以上 ( 含 6 个月 ) 或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物, 均应提供致癌性试验或文献资料 ; 对于下列情况的药物, 需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料 : (1) 新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的 ; (2) 在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器 组织细胞生长有异常促进作用的 ; (3) 致突变试验结果为阳性的 4. 作用于中枢神经系统的新药, 如镇痛药 抑制药 兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药, 应当报送药物依赖性试验资料 5. 对于改良型新药, 应根据其改良的具体情况合理设计研究项目, 并在相关研究中增加原研药品对照, 以提示其临床优势 ( 五 ) 临床试验部分 27. 临床试验资料综述 : 是指国内外有关该品种临床试验数据或文献的综述, 包括临床试验概述和临床试验总结两部分, 参照 化学药物申报资料撰写格式和内容的技术指导原则 ( 临床试验资料综述 ) 指南 32

33 28. 临床试验计划及研究方案 : 临床试验计划及研究方案应对拟定的适应症 用法用量等临床试验的重要内容进行详细描述, 并有所报送的研究资料支持 临床试验计划及研究方案应科学 完整, 并有对与拟定试验的潜在风险和收益相关的非临床和临床资料进行的重要分析的综合性摘要 鼓励申请人提供的临床试验方案事先通过伦理委员会和科学委员会审查 29. 数据管理计划 : 是指由临床试验的数据管理人员依据临床试验方案书写的一份详细 全面地规定并记录临床试验的数据管理任务的独立文件, 内容包括人员角色 工作内容 操作规范等 统计分析计划 : 是指包括试验涉及的全部统计学考虑的一份独立文件, 应比试验方案中描述的分析要点具有更多技术细节, 且具有实际的可操作性 30. 临床研究者手册 : 是指所申请药物已有的临床试验资料和非临床试验资料的摘要汇编, 目的是向研究者和参与试验的其他人员提供资料, 帮助他们了解试验药物的特性和临床试验方案 研究者手册应当简明 客观 32. 临床试验报告 : 是指国内外有关该品种的所有临床试验报告或文献 参照 化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则 33. 临床试验数据库电子文件 : 是指经试验相关人员盲态审核后锁定的原始数据库及数据库所用变量代码的说明, 以及统计分析中衍生新建的分析数据库及其所用变量代码的说明 包括原始数据库 衍生的分析数据库及其变量说明文件 33

34 34. 数据管理报告 : 是指临床试验结束后, 由临床试验的数据管理人员撰写的试验数据管理全过程的工作总结, 是数据管理执行过程 操作规范及管理质量的重要呈现形式 统计分析报告 : 是指根据统计分析计划, 对试验数据进行统计分析后形成的总结报告 三 申报资料撰写说明 ( 一 ) 本申报资料项目及要求适用于注册分类 类 对于注册分类 5 类的药品, 也可以报送 ICH 规定的全套 CTD 资料, 但 概要 部分应按照 申报资料项目 要求报送 ( 二 ) 对于注册分类 3 类的药品, 申请人应根据对临床试验文献资料的评价情况, 结合现行法规要求, 提交临床研发计划和具体的临床试验方案 具有良好临床数据基础的, 临床试验要求相应较少 ; 临床试验数据基础薄弱或缺乏的, 应按照新药技术要求, 通过临床试验和 / 或非临床试验研究药物的有效性和安全性等 对于注册分类 3 类的口服固体制剂, 申请人在提交临床试验申请时, 应在临床试验报告中提交研究药物的生物等效性备案资料, 以及已经完成的生物等效性研究报告 ( 三 ) 对于注册分类 5.1 类的药品, 药品说明书 起草说明及相关参考文献, 尚需提供生产国家或者地区药品管理机构核准的原文说明书, 在生产国家或者地区上市使用的说明书实样, 并附中文译本 包装 标签设计样稿需提供该药品在生产国家或者地区上市使用的包装 标签实样 药品说明书和标签必须符合国家食品药品监督管理总局发布的相关管理规定 34

35 应当报送该药品的全部非临床及临床试验的资料 全部申报资料应当使用中文并附原文, 其他文种的资料可附后作为参考 中文译文应当与原文内容一致 药品标准的中文本, 必须符合中国国家药品标准的格式 ( 四 ) 药学申报资料撰写说明 1. 申请人需按照以上 CTD 格式整理 提交药学部分的研究资料和图谱 需注意基于不同申报阶段 ( 临床 生产 ) 的要求进行填写 申报资料的格式 目录及项目编号不能改变, 对应项目无相关信息或研究资料, 项目编号和名称也应保留, 可在项下注明 无相关研究内容 或 不适用 2. 除按照 CTD 格式整理 提交药学部分的研究资料和图谱外, 还应基于不同申报阶段填写相应的主要研究信息汇总表 注册分类 1 类申请临床试验 : 需填写化学药品 IND 申请 (I Ⅱ 期临床 ) 药学研究信息汇总表 ( 附件 1), 并提交电子版 ; 注册分类 1 类申请生产, 注册分类 类申请临床试验与申请生产 : 同时填写化学药 CTD 格式主要研究信息汇总表 ( 原料药 : 附件 2; 制剂 : 附件 3), 并提交电子版 信息汇总表中的信息是基于申报资料的抽提, 各项内容和数据应与申报资料保持一致, 并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码 主要研究信息汇总表的格式 目录及项目编号不能改变 即使对应项目无相关信息或研究资料, 项目编号和名称也应保留, 可在项下注明 无相关研究内容 或 不适用 对于以附件形式提交的资料, 应在相应项下注明 参见附件 ( 注明申报资料中的页码 ) 3. 申报生产的品种应同时提交关键临床试验批次和生物等效性试验批次的批生产记录 批生产记录中需明确生产厂房 / 车间和生产线 35

36 4. 药品注册申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照原国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的 药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求 ( 一 ) 的相关内容准备, 建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表, 说明图谱编号 申报资料中所在页码 图谱的试验内容 用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式, 内容应包括如下相关信息 : (1) 标明使用的色谱数据工作站, 并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息, 包括 : 实验者 试验内容 进样时间 运行时间等, 进样时间 ( 指 injection time ) 精确到秒, 对于软件本身使用 acquired time 作样时间 试验时间 等含糊表述的, 需说明是否就是进样时间 (2) 应带有存盘路径的数据文件名 这是原始性 追溯性的关键信息, 文件夹和文件名的命名应合理 规范和便于图谱的整理查阅 (3) 色谱峰参数应有保留时间 ( 保留到小数点后三位 ) 峰高 峰面积 定量结果 积分标记线 理论板数及其他系统适用性要求的参数等 申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息 ( 如色谱数据的修改删除记录及原因 ) ( 五 ) 非临床与临床申报资料撰写说明 : 注册分类 申请临床和申请生产时均需填写非临床研究信息汇总表 ( 附件 4) 和临床研究信息汇总表 ( 附件 5), 应包括已经开展的试验和 / 或文献信息, 并提交电子版 36

37 对于注册分类 2 的药品, 非临床研究方面, 申请人根据具体改良类型确定需要提交的研究项目, 如果不需提交某项研究项目时则应在相应的研究项目下予以说明 信息汇总表中的信息是基于申报资料的抽提, 各项内容和数据应与申报资料保持一致, 并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码 对于以附件形式提交的资料, 应在相应项下注明 参见附件 ( 注明申报资料中的页码 ) 37

38 附件 1 化学药品 IND 申请 (Ⅰ Ⅱ 期临床 ) 药学研究信息汇总表 申请人 : 表 1: 基本信息受理号原料药受理号 : 制剂受理号 : 申请人 化合物名称 申请名称 ( 中 英文 ) 或实验室代号 现名称是否经药典委员会核定 : 是 否 结构式 明晰化合物的立体构型 分子式 分子量 剂型及给药途 备注 : 用于 Ⅰ Ⅱ 期临床研究的暂定剂型 径 规格 备注 : 用于 Ⅰ Ⅱ 期临床研究的暂定规格 临床研究信息拟定的适应症 拟开展的临床研究项目, 受试者人数和 研究周期等 原料药合 成化学反 应式 精 表 2: 原料药信息化学反应式中需标明反应条件 所用溶剂 试剂 催化剂等 提供关键起始物料的生产商 合成工艺信息等 制方法及 现有试制 说明拟定的临床批次制备地点 规模 38

39 原料药关 键理化特 性 列出可能与制剂性能相关的原料药的晶型 溶解性 渗 透性 粒度等理化特性 如可能, 请列明不同介质 ( 如不同 ph) 中的具体溶解 度数据 项目方法限度 原料药质 量控制 简述方法, 如 HPLC 对于涉及安全性的关键项目需列出具体的检查方法, 例 如有关物质 残留溶剂 Ⅰ 类重金属检查等 关键批分 析数据 以附 1 形式提交关键研究批次 ( 包括用于安全性研究 稳定性研究 临床研究等 ) 的批分析数据 另结合制剂的相关研究信息, 以附 3 形式提交杂质谱分 析结果 原料药稳 定性总结 提供稳定性研究概述, 列明稳定性研究的批次 批号 考察条件 ( 已完成 ) 考察时间 考察项目变化趋势以 及初步结论 列明初步的包装贮存条件 制剂处方 组成 工 表 3: 制剂信息 列明制剂的处方组成, 提供简要的工艺描述, 对于无菌 制剂需提供详细的灭菌 / 除菌工艺条件 艺描述及 现有试制 说明拟定的临床批次制备地点 39

40 规模 项目方法限度 制剂质量 控制 简述分析方法, 例如 HPLC 法 对于涉及安全性以及制剂学特性的关键项目需列出具体 的检查方法, 比如有关物质检查 溶出度 / 释放度检查 等 关键批分 析数据 需以附 2 形式提交关键研究批次 ( 包括用于安全性研 究 稳定性研究 临床研究等 ) 的批分析数据 另结合原料药的相关研究信息, 以附 3 形式提交杂质谱 分析结果 制剂稳定 性总结 提供稳定性研究概述, 列明稳定性研究的批次 批号 考察条件 ( 已完成 ) 考察时间 考察项目变化趋势以 及初步结论 临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂需提供 相关稳定性试验结果 列明拟定的包装和贮存条件 说明 : 对于申请 Ⅱ 期临床, 如以上内容无变更, 各项下注明同 Ⅰ 期临床 申请资料, 如有变更应说明同 Ⅰ 期临床申请资料的异同 40

41 附 1: 原料药批分析数据 批号 试制 试制 试制 采用 主要 用途 关键质量数 时间 地点 规模 工艺 * 设备 据 ( 比如有 关物质 * 含 量 粒度 晶型等 ) 附 2: 制剂批分析数据 批号 试制 试制 试制 采用处 主要 用途 关键质量数 时间 地点 规模 方 工 设备 据 ( 比如有 艺 * 关物质 * 含 量 溶出度 等 ) * 如研究进程中, 处方工艺发生变更, 请依次编号, 表格中填写编号, 表格下方列明各编号代表的具体处方工艺 * 对于有关物质数据的提供, 已鉴定结构的杂质按单个已知杂质分别列出检测结果, 未鉴定结构但固定出现的杂质按相对保留时间分别列出检测结果 41

42 附 3: 杂质谱分析以表格形式列出已鉴定的杂质结构, 说明其来源及相对保留时间, 并结合工艺说明是否存在潜在的遗传毒性杂质 杂质名称或代号杂质结构杂质来源相对保留时间 如有潜在的遗传毒性杂质, 应提供初步的控制策略 42

43 附件 2 原料药 CTD 格式药学研究信息汇总表 2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1 药品名称原料药的中英文通用名 化学名 2.3.S.1.2 结构原料药的结构式 分子式 分子量 2.3.S.1.3 理化性质原料药的主要物理和化学性质 : 性状 ( 如外观, 颜色, 物理状态 ); 熔点或沸点 ; 比旋度, 溶解性, 溶液 ph, 分配系数, 解离常数, 将用于制剂生产的物理形态 ( 如多晶型 溶剂化物 / 或水合物 ), 生物学活性等 2.3.S.2 生产信息 2.3.S.2.1 生产商生产商的名称 ( 一定要写全称 ) 地址以及生产场所的地址( 具体到厂房 / 车间 生产线 ) 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 (1) 工艺流程图 : 列出工艺流程图 详细内容参见申报资料 3.2.S.2.2( 注明页码 ) (2) 工艺描述 : 按反应路线简述各步反应的反应类型 ( 氧化 还 43

44 原 取代 缩合 烃化 酰化等 ), 各步反应的原料 试剂 溶剂和产物的名称, 终产物的精制方法和粒度控制等 ; 特殊的反应条件 ( 如高温 高压 深冷等 ) 应说明 详细内容参见申报资料 3.2.S.2.2( 注明页码 ) (3) 生产设备 : 列表提供本品研究的主要生产设备的相关信息 详细参见申报资料 3.2.S.2.2( 注明页码 ) (4) 大生产的拟定批量 :kg(g)/ 批 2.3.S.2.3 物料控制列表提供生产用物料 ( 如起始物料 反应试剂 溶剂 催化剂等 ) 的质量控制信息 ( 包括来源 质量标准等 ) 详细内容参见申报资料 3.2.S.2.3( 注明页码 ) 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 关键步骤确定依据参见申报资料 3.2.S.2.4 或 3.2.S.2.6( 注明页码 ) 列表提供中间体的质量控制标准 详细内容参见申报资料 3.2.S.2.4( 注明页码 ) 2.3.S.2.5 工艺验证和评价无菌原料药 : 工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 和验证报告 ( 编号 :--, 版本号 :--) 参见申报资料 3.2.S.2.5( 注明页码 ) 其他原料药 : 工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 和验证报告 ( 编号 :--, 版本号 :--) 参见申报资料 3.2.S.2.5( 注明页码 ); 或 44

45 者, 工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 和批生产记录 ( 编号 :--, 版本号 :--) 样稿参见申报资料 3.2.S.2.5( 注明页码 ), 验证承诺书参见申报资料 3.2.S.2.5( 注明页码 ) 2.3.S.2.6 生产工艺的开发简要说明工艺路线的选择依据 ( 例如参考文献或自行设计 ), 简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化 ( 包括批量 设备 工艺参数以及工艺路线等的变化 ) 详细信息参见申报资料 3.2.S.2.6( 注明页码 ) 提供工艺研究数据汇总表, 示例如下 : 表 1( 注 : 依次编号, 下同 ): 工艺研究数据汇总表试制目的 / 样品质量批号试制日期批量收率样品用途含量杂质性状等 2.3.S.3. 特性鉴定 2.3.S.3.1 结构和理化性质 (1) 结构确证列出结构确证研究的主要方法 ( 例如元素分析 IR UV NMR MS 等 ) 和结果 详细信息参见申报资料 3.2.S.3.1( 注明页码 ) 说明结构确证用样品的精制方法 纯度, 对照品的来源及纯度 45

46 (2) 理化性质详细信息参见申报资料 3.2.S.3.1( 注明页码 ) 多晶型的研究方法和结果 : 溶剂化物 / 或水合物的研究方法和结果 : 粒度检查方法和控制要求 : 2.3.S.3.2 杂质按下表列明已鉴定的杂质 : 表 xx: 杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源 详细信息参见申报资料 3.2.S.3.2( 注明页码 ) 结合起始原料和本品的制备工艺, 简述原料药可能存在的遗传毒性杂质和研究结果 2.3.S.4 原料药的控制 2.3.S.4.1 质量标准按下表方式提供质量标准 ( 方法不必详细描述, 可简述为 HPLC, 或中国药典方法等 ) 质量标准详细信息参见申报资料 3.2.S.4.1( 注明页码 ) 46

47 表 xx: 质量标准 检查项目 方法 放行标准限度 货架期标准限度 外观溶液的颜色与澄清度溶液的 ph 鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他 含量 2.3.S.4.2 分析方法 列明各色谱方法的色谱条件 : 有关物质 残留溶剂 含量等 分析方法详细信息参见申报资料 3.2.S.4.2( 注明页码 ) 47

48 2.3.S.4.3 分析方法的验证 按检查方法逐项提供, 以表格形式整理验证结果 示例如下 : 表 xx: 含量测定方法学验证总结 项目 验证结果 专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性详细信息参见申报资料 3.2.S.4.3( 注明页码 ) 2.3.S.4.4 批检验报告三批样品 ( 批号 ) 的检验报告参见申报资料 3.2.S.4.4( 注明页码 ) 2.3.S.4.5 质量标准制定依据简述质量标准制定依据 详细内容参见申报资料 3.2.S.4.5( 注明页码 ) 如果国内外药典已收载, 一并进行比较 2.3.S.5 对照品药典对照品 : 来源 批号 自制对照品 : 简述含量和纯度标定的方法及结果 详细信息参见申报资料 3.2.S.5( 注明页码 ) 48

49 2.3.S.6 包装材料和容器 项目 表 xx: 包装材料和容器 包装容器 包材类型包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号详细信息参见申报资料 3.2.S.6( 注明页码 ) 2.3.S.7 稳定性 2.3.S.7.1 稳定性总结 表 xx: 样品情况 批号生产日期生产地点批量包装 试验类型 例如, 影响因素 加速 或长期试验 表 xx: 考察条件 试验条件计划取样点已完成的取样点 49

50 2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料 3.2.S.7.2( 注明页码 ) 拟定贮存条件和有效期 : 2.3.S.7.3 稳定性数据按以下例表简述研究结果, 详细信息参见申报资料 3.2.S.7.3( 注明页码 ) 表 xx: 稳定性研究结果考察项目方法及限度 ( 要求 ) 试验结果 性状 有关物质 目视观察, 应符合质量标准的规定 HPLC 法, 杂质 A 不得过 0.3%, 其他单一杂质不得过 0.1%, 总杂质不得过 0.8% 在 0 18 月考察期间, 各时间点均符合规定在 0 18 个月考察期间, 杂质 A 最大为 0.15%, 单一杂质最大为 0.08%, 总杂质最大为 0.4%, 未显示出明显的变化趋势 HPLC 98.0% 法, 不少于 在 0 18 个月考察期间, 含量变化范围为 98.4% 含量 ( 最低值 ) 至 99.6%( 最 大值 ), 未显示出明显的 变化趋势 50

51 附件 3 制剂 CTD 格式药学研究信息汇总表 2.3.P.1 剂型及产品组成 (1) 说明具体的剂型, 并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成, 列明各成分在处方中的作用, 执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 表 1( 注 : 依次编号, 下同 ): 单位剂量产品的处方组成成分用量过量加入作用执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 (2) 如附带专用溶剂, 参照上表格方式列出专用溶剂的处方 (3) 说明产品所使用的包装材料及容器 2.3.P.2 产品开发简要说明产品开发目标, 包括剂型 规格的选择依据 2.3.P.2.1 处方组成 2.3.P 原料药简述原料药和辅料的相容性试验结果 详细信息参见申报资料 3.2.P.2.1.1( 注明页码 ) 51

52 简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性 ( 如晶型 溶解性 粒度分布等 ) 及其控制 2.3.P 辅料简述辅料种类和用量选择的试验和 / 或文献依据 详细信息参见申报资料 3.2.P.2.1.2( 注明页码 ) 2.3.P.2.2 制剂研究 2.3.P 处方开发过程处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料 3.2.P.2.2.1( 注明页码 ) 以列表方式说明不同开发阶段 ( 小试 中试 大生产 ) 处方组成的变化 原因以及支持变化的验证研究 示例如下 : 表 xx: 处方组成变化汇总小试处方中试处方大生产处方主要变化及原因支持依据 过量投料 : 过量投料的必要性和合理性依据 2.3.P 制剂相关特性简要对与制剂性能相关的理化性质, 如 ph 离子强度 溶出度 再分散性 复溶 粒径分布 聚合 多晶型 流变学等进行分析 提供自研产品与原研药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果, 例如 : 52

53 (1) 口服固体制剂的溶出度 : 样品批号 原研药品批号和生产厂 ; 溶出条件, 取样点 ; 比较结果 (2) 有关物质 : 样品批号 原研药品批号和生产厂 ; 测定及计算方法 ; 比较结果 2.3.P.2.3 生产工艺的开发生产工艺的选择和优化过程参见申报资料 3.2.P.2.3( 注明页码 ) 以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化 ( 包括批量 设备 工艺参数等的变化 ) 及相关的支持性验证研究 示例如下 : 表 xx: 生产工艺变化汇总 小试工艺中试工艺大生产工艺主要变化支持依据 汇总研发过程中代表性批次 ( 应包括但不限于临床研究批 中试放大批 生产现场检查批 工艺验证批等 ) 的样品情况, 包括 : 批号 生产时间及地点 批规模 用途 ( 如用于稳定性试验, 用于生物等效性试验等 ) 分析结果( 例如有关物质 溶出度以及其他主要质量指标 ) 示例如下 : 53

54 表 xx: 批分析汇总 批号 生产 日期 生产 地点 规模收率 样品用途 样品质量其他含量杂质指标 2.3.P.2.4 包装材料 / 容器 表 xx: 包装材料 / 容器 项目 包装容器 配件 包材类型包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号 详细信息参见申报资料 3.2.P.2.4( 注明页码 ) 提供本品与包材相容性研究的小结, 包括相容性试验的内容 考察 指标 检测方法 试验结果及对结果的分析等 2.3.P.2.5 相容性 简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性 详细信息参见申报资 料 3.2.P.2.5( 注明页码 ) 54

55 2.3.P.3 生产 2.3.P.3.1 生产商生产商的名称 ( 一定要写全称 ) 地址 电话 传真以及生产场所的地址 ( 具体到厂房 / 车间 生产线 ) 电话 传真等 2.3.P.3.2 批处方以表格的方式列出生产规模产品的处方组成, 列明各成分在处方中的作用, 执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 表 xx: 生产规模产品的处方组成 成分用量过量加入作用执行标准 工艺中使用到并 最终去除的溶剂 2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制 (1) 工艺流程图 : 列出工艺流程图 详细内容参见申报资料 3.2.P.3.3( 注明页码 ) (2) 工艺描述 : 按单元操作过程简述工艺 ( 包括包装步骤 ), 明确主要操作流程 工艺参数和范围 详细内容参见申报资料 3.2.P.3.3 ( 注明页码 ) 55

56 (3) 主要的生产设备 : 列表提供本品研究的主要生产设备的相关信息 详细内容参见申报资料 3.2.P.3.3( 注明页码 ) (4) 大生产的拟定规模 : 制剂单位 / 批 ( 口服制剂等 ) 或灌装前的溶液体积 / 批 ( 溶液剂 注射剂等 ) 2.3.P.3.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 关键步骤确定及工艺参数控制范围确定资料参见申报资料 3.2.P.3.4( 注明页码 ) 列表提供中间体的质量控制标准 详细内容参见申报资料 3.2.P.3.4( 注明页码 ) 2.3.P.3.5 工艺验证和评价无菌制剂和采用特殊工艺的制剂 : 工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 和验证报告 ( 编号 : --, 版本号 :--), 参见申报资料 3.2.P.3.5( 注明页码 ) 其他制剂 : 工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 和验证报告 ( 编号 :--, 版本号 :--) 参见申报资料 3.2.P.3.5( 注明页码 ); 或者, 工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 和批生产记录 ( 编号 :--, 版本号 :--) 样稿参见申报资料 3.2.P.3.5( 注明页码 ), 验证承诺书参见申报资料 3.2.P.3.5( 注明页码 ) 2.3.P.4 原辅料的控制 56

57 表 xx: 原辅料控制相关信息 成分生产商批准文号质量标准 工艺过程中溶剂 的使用与去除 2.3.P.5 制剂的质量控制 2.3.P.5.1 质量标准按下述表格方式提供质量标准 如具有放行标准和货架期标准, 应分别进行说明 质量标准详细信息参见申报资料 3.2.P.5.1( 注明页码 ) 表 xx: 质量标准检查项目方法放行标准限度货架期标准限度性状鉴别有关物质溶出度 57

58 含量均匀度 / 装量差异残留溶剂水分粒度分布无菌细菌内毒素其他 含量 2.3.P.5.2 分析方法列明各色谱方法的色谱条件 : 有关物质 残留溶剂 含量等 列明溶出度检查的溶出条件 定量方法等 分析方法详细信息参见申报资料 3.2.P.5.2( 注明页码 ) 2.3.P.5.3 分析方法的验证以表格形式逐项总结验证结果 示例如下 : 项目 表 xx: 有关物质方法学验证结果 验证结果 专属性 线性和范围 辅料干扰情况 ; 已知杂质分离 ; 难分离 物质的分离试验 ; 强制降解试验 ; 针对已知杂质进行 定量限 检测限 58

59 准确度 精密度 针对已知杂质进行 重复性 中间精密度 重现性等 溶液稳定性 耐用性 色谱系统耐用性 萃取 ( 提取 ) 稳健性 详细信息参见申报资料 3.2.P.5.3( 注明页码 ) 2.3.P.5.4 批检验报告三批样品 ( 批号 ) 的检验报告参见申报资料 3.2.P.5.4( 注明页码 ) 2.3.P.5.5 杂质分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质 示例如下 : 表 xx: 杂质情况分析 杂质名称 杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准 详细信息参见申报资料 3.2.P.5.5( 注明页码 ) 2.3.P.5.6 质量标准制定依据简述质量标准制定依据, 详细内容参见申报资料 3.2.P.5.6( 注明页码 ) 与原研药品进行质量对比研究, 提供相关研究结果 59

60 如果国内外药典已收载, 一并进行比较 2.3.P.6 对照品药典对照品 : 来源 批号 自制对照品 : 简述含量和纯度标定的方法及结果 2.3.P.7 稳定性 2.3.P.7.1 稳定性总结 (1) 试验样品 批 规 号 格 表 xx: 试验样品 原料药来源及批号生产日期生产地点 批 量 内包装材料 (2) 研究内容 项目 表 xx: 常规稳定性考察结果已完成的考察时间放置条件 ( 计划考察时间 ) 高温 影响因素试验 高湿 光照 其他 60

61 加速试验中间条件试验长期试验其他试验 项目配伍稳定性多剂量包装产品开启后稳定性制剂与用药器具的相容性试验其他试验 表 xx: 使用中产品稳定性研究结果 放置 考察 考察 分析方法及 条件 时间 项目 其验证 研究 结果 2.3.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料 3.2.P.7.2( 注明页码 ) 基于目前稳定性研究结果, 拟定包装材料 贮藏条件和有效期如下 : 表 xx: 拟定的包装材料 贮藏条件和有效期拟定内包材拟定贮藏条件拟定有效期对说明书中相关内容的提示 2.3.P.7.3 稳定性数据 61

62 按以下例表简述研究结果, 详细信息参见申报资料 3.2.P.7.2( 注明页码 ) 表 xx: 稳定性研究结果考察项目方法及限度 ( 要求 ) 试验结果 性状 有关物质 目视观察, 应符合质量标准的规定 HPLC 法, 杂质 A 不得过 0.3%, 其他单一杂质不得过 0.1%, 总杂质不得过 0.8% 在 0 18 月考察期间, 各时间点均符合规定在 0 18 个月考察期间, 杂质 A 最大为 0.15%, 单一杂质最大为 0.08%, 总杂质最大为 0.4%, 未显示出明显的变化趋势 溶出度 45min 不低于 80% 在 0 18 个月考察期间, 各时 间点均符合规定, 未显示出明 显的变化趋势 含量 HPLC 法,95.0% ~ 105.0% 在 0 18 个月考察期间, 含量 变化范围为 99.8%( 最低值 ) 至 101.2%( 最大值 ), 未显 示出明显的变化趋势 62

63 附件 4 非临床研究信息汇总表 1. 全部试验项目的列表 表 1( 注 : 依次编号, 下同 ): 全部试验项目的列表 研究 研究项目 研究机构 项目 受试物情况说明 编号 负责人 GLP 情 批号, 纯度等 况说明 药理学体外 : 体内 药代动 同上 力学 安全性 同上 2. 药理学研究及文献资料 63

64 表 xx : 体外试验 样品批号 : 配制情况 : 研究项目名称试验系统药物 浓度 观察指标 试验结果 ( 按浓度分类 ) 表 xx : 体内试验 样品批号 : 配制情况 : 研究项目名称试验系统给药 剂量 观察指标 试验结果 ( 按剂量 分类 ) 64

65 3. 药代动力学 表 xx : 药代动力学试验 样品批号 : 配制情况 : 研究类型 试验系统 给药方法 剂量 主要结果 吸收蛋白结合分布代谢排泄 具体试验主要结果以表格和 / 或图给出 4. 毒理试验及文献资料 表 xx : 毒理试验基本情况 动物种属 / 试验 给药 给药 剂量 研究编号 系统 途径 时间 (mg/kg) 安全药理学 单次给药毒性试验 重复给药毒性试验 65

66 动物种属 / 试验 给药 给药 剂量 研究编号 系统 途径 时间 (mg/kg) 表 xx : 安全药理学 所用试验药物的批号和处方详细内容 : 研究项 动 剂量 时间 主要结果 目或编 物 (mg/kg)/ 号 途径 表 xx : 单次给药毒性试验 所用试验药物的批号和处方详细内容 : 研究项 动 剂量 时间 主要结果 目或编 物 (mg/kg)/ 号 途径 表 xx : 重复给药毒性试验 所用试验药物的批号和处方详细内容 : 研究项 动 剂 量 时间 主要结果 目或编 物 (mg/kg)/ 号 途径 66

67 毒代研究信息同药代信息内容表格描述方法同上 表 xx : 遗传毒性 所用试验药物的批号和处方详细内容 研究项目 试验 剂量 时间 主要结果 或编号 系统 (mg/kg)/ 途径 表 xx : 生殖毒性 所用试验药物的批号和处方详细内容 : 研究项 试验 剂量 时间 主要结果 目或编 系统 (mg/kg)/ 号 途径 5. 非临床研究总结 : 表 xx : 动物和人体剂量及暴露量的比较 试验名称 剂量 相应剂量下动物血中 暴露量 安全窗 67

68 试验名称 剂量 相应剂量下动物血中 暴露量 安全窗 人体首次剂量 : 文字描述人体首次剂量确定的依据及推算过程 68

69 附件 5 临床研究信息汇总表 采用列表形式, 总结用于本次申请的所有临床试验数据 数据主要为申请人开展的临床试验, 同时也包括在境外开展的临床试验文献 按临床药理学 用于有效性评价数据和用于安全性评价数据分类总结呈现, 并请申请人就获益与风险进行自我评估 1. 临床药理学 : 包括作用机制 药代动力学 药效动力学 药物暴露 / 效应关系以支持被研究人群中的剂量选择和剂量调整 (1) 作用机制 : 简要总结在人体上获得的作用机制的信息, 包括在细胞水平 受体 细胞膜 器官靶标以及整个机体 (2) 药代动力学 (PK): 简要总结 PK 特征, 包括 : 药物暴露 ( 最大浓度和最小浓度以及曲线下面积 ) 半衰期 剂量比例 处置和吸收 分布 代谢 排泄 (ADME) 其他可能影响药物安全性特征的信息, 包括药物 - 人群关系 药物 - 疾病关系 药物 - 药物关系都应在此加以描述 (3) 药效学 (PD): 重点关注自己对于那些代表安全性顾虑的重要的已知 PD 终点 ( 例如 QT 间期延长 ) 和 PK/PD 的关系 2. 有效性评价数据 : 列出所有用于有效性评价的临床试验 简要描述与有效性相关的关键性临床试验 ( 包括主要终点和重要的 69

70 次要终点 ); 简要描述有效性临床试验关键问题, 如终点选择 对照选择 盲法 临床试验实施 统计分析 ; 有效性评价结论, 首先要呈现如主要疗效终点分析等最为重要的信息, 其次是次要疗效终点或其他影响审评决策的重要终点 ; 在现有治疗手段中该药物的治疗定位, 包括与其他治疗药物在临床试验中的比较结果 3. 安全性评价数据 : 列出所有用于有效性评价的临床试验 首先, 对安全性评价资料是否充分作出总结判断 然后, 主要按以下逻辑层次进行呈现 : (1) 按照严重程度列出主要安全性结果, 包括死亡 严重不良事件 重要不良事件 脱落 / 或停药 与申报药物相关的主要安全性问题等 (2) 按发生频率列出安全性结果, 包括常见的不良事件 某些较少见的不良事件 生命体征 实验室数据异常 心电图 (ECG) 异常对于一个完整的安全性评价也很重要 (3) 列出特殊安全性结果, 如免疫原性 剂量依赖性 时间依赖性 药物相互作用 对于药物在人类致癌性 生殖和怀孕 过量用药 潜在的药物滥用 戒断和反跳以及在儿童生长等发方面的安全性结果上的作用 4. 获益与风险评估对于临床试验申请, 申请人应基于方案评估现有风险控制措施能否控制受试者风险 对于新药上市申请, 申请人应基于申报适应症就安全 70

71 性和疗效的结果进行严谨评价和权衡, 同时在进行决策时尚有两项其他 考虑 : 一是上市后研究, 包括上市后要求和上市后承诺, 前者为监管机 构要求, 后者为申报者自我要求 二是上市后风险控制 71

72 第二部分 注册分类 类申报资料要求 ( 试行 ) 一 申报资料项目 ( 一 ) 概要 1. 药品名称 2. 证明性文件 2.1 注册分类 4 类证明性文件 2.2 注册分类 5.2 类证明性文件 3. 立题目的与依据 4. 自评估报告 5. 上市许可人信息 6. 原研药品信息 7. 药品说明书 起草说明及相关参考文献 8. 包装 标签设计样稿 ( 二 ) 原料药 9.(2.3.S, 注 : 括号内为 CTD 格式的编号, 以下同 ) 原料药药学研究信息汇总表 10.(3.2.S) 原料药药学申报资料 10.1.(3.2.S.1) 基本信息 10.2.(3.2.S.2) 生产信息 10.3.(3.2.S.3) 特性鉴定 72

73 10.4.(3.2.S.4) 原料药的质量控制 10.5.(3.2.S.5) 对照品 10.6.(3.2.S.6) 包装材料和容器 10.7.(3.2.S.7) 稳定性 ( 三 ) 制剂 11. (2.3.P) 制剂药学研究信息汇总表 12.(3.2.P) 制剂药学申报资料 12.1.(3.2.P.1) 剂型及产品组成 12.2.(3.2.P.2) 产品开发 12.3.(3.2.P.3) 生产信息 12.4.(3.2.P.4) 原辅料的控制 12.5.(3.2.P.5) 制剂的质量控制 12.6.(3.2.P.6) 对照品 12.7.(3.2.P.7) 稳定性 13.(2.4.P) 制剂非临床研究信息汇总表 14. 制剂非临床研究申报资料 14.1.(4.2.2) 药代动力学 14.2.(4.2.3) 毒理学 15. (2.5.P.) 制剂临床试验信息汇总表 16. 制剂临床试验申报资料 16.1.(5.2) 临床试验项目汇总表 16.2.(5.3) 生物等效性试验报告 73

74 ( ) 空腹生物等效性试验报告 ( ) 餐后生物等效性试验报告 ( ) 方法学验证及生物样品分析报告 16.3.( ) 其他临床试验报告 16.4.(5.4) 参考文献二 申报资料项目说明 ( 一 ) 概要部分 1. 药品名称 : 包括通用名 化学名 英文名 汉语拼音, 并注明其化学结构式 分子量 分子式等 新制定的名称, 应当说明命名依据 2. 证明性文件 : 2.1 注册分类 4 类证明性文件 (1) 申请人机构合法登记证明文件 ( 营业执照等 ) 药品生产许可证 及变更记录页 药品生产质量管理规范 认证证书复印件, 申请生产时应当提供样品制备车间的 药品生产质量管理规范 认证证书复印件 (2) 申请的药物或者使用的处方 工艺 用途等专利情况及其权属状态说明, 以及对他人的专利不构成侵权的声明 (3) 麻醉药品 精神药品和放射性药品需提供研制立项批复文件复印件 (4) 完成临床试验后申报生产时应当提供 BE 试验备案号或 药物临床试验批件 等复印件 (5) 申请制剂的, 应提供原料药的合法来源证明文件, 包括原料 74

75 药的批准证明文件 药品标准 检验报告 原料药生产企业的营业执照 药品生产许可证 药品生产质量管理规范 认证证书 销售发票 供货协议等的复印件 应提供辅料的合法来源证明文件, 包括辅料的批准证明文件 标准 检验报告 辅料生产企业的营业执照 药品生产许可证 销售发票 供货协议等的复印件 (6) 直接接触药品的包装材料和容器的 药品包装材料和容器注册证 或者 进口包装材料和容器注册证 复印件 2.2 注册分类 5.2 类证明性文件 : (1) 生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件 公证文书及其中文译本 申请人提供的国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件, 应当符合世界卫生组织推荐的统一格式 其他格式的文件, 必须经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证 (2) 由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的, 应当提供 外国企业常驻中国代表机构登记证 复印件 境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的, 应当提供委托文书 公证文书及其中文译本, 以及中国代理机构的 营业执照 复印件 (3) 申请的药物或者使用的处方 工艺等专利情况及其权属状态说明, 以及对他人的专利不构成侵权的声明 (4) 在一地完成制剂生产由另一地完成包装的, 应当提供制剂厂或包装厂所在国家或地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药 75

76 品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件 (5) 未在生产国家或者地区获准上市销售的, 可以提供持证商总部所在国或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件 提供持证商总部所在国或者地区以外的其他国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件的, 经国家食品药品监督管理总局认可 (6) 原料药可提供生产国家或者地区药品管理机构出具的允许该原料药上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件 也可提供欧洲药典适用性证明文件 (CEP,Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopeia) 与附件, 或者该原料药主控系统文件 (DMF,Drug Master File) 的文件号以及采用该原料药的制剂已在国外获准上市的证明文件及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件 (7) 对于生产国家或地区按食品管理的原料药或者制剂, 应提供该国家或地区药品管理机构出具的该生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件, 或有关机构出具的该生产企业符合 ISO 9000 质量管理体系的证明文件, 和该国家或者地区有关管理机构允许该品种上市销售的证明文件 3. 立题目的与依据 : 包括国内外有关该品研发 上市销售现状及相关文献资料或者生产 使用情况, 制剂研究合理性和临床使用必需性的综述 76

77 4. 自评估报告 : 申请人应从原研药品是否为境内外首个获准上市, 且具有完整和充分的安全性 有效性数据作为上市依据 申报的仿制产品处方工艺的合理性与大生产可行性 质量的可控性与稳定性等方面对所申报品种进行综合评价, 判断能否支持拟申请的临床试验或上市申请 申请人应建立科学委员会, 对品种研发过程及结果 申报资料等进行全面审核, 保障数据的科学性 完整性和真实性 申请人应一并提交对研究资料的自查报告 5. 上市许可人信息 : 5.1 资质证明性文件 (1) 药品生产企业 药品研发机构应当提交合法登记证明文件 ( 营业执照等 ) 复印件 (2) 科研人员应当提交居民身份证复印件 个人信用报告 工作简历 ( 包含教育背景 药品研发工作经历等信息 ) 以及诚信承诺书 5.2 药品质量安全责任承担能力相关文件 (1) 科研人员申请临床试验的, 应当提交药物临床试验风险责任承诺书, 承诺临床试验开展前, 向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同 (2) 药品研发机构或科研人员申请成为持有人的, 应当提交药品质量安全责任承诺书, 承诺药品上市销售前向持有人所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同 ; 对于注射剂类药品, 应当承诺药品上市销售前提交保险合同 77

78 6. 原研药品信息 : 根据 化学药品注册分类改革工作方案 ( 国家食品药品监督管理总局公告 2016 年第 51 号 ), 原研药品为 境内外首个获准上市, 且具有完整和充分的安全性 有效性数据作为上市依据的药品 应按照下表及要求提交原研药品信息 表 1: 原研药品信息表 药品通用名称 英文名称 剂型 商品名 规格 持证公司及地址生产厂及地址首次上市国家及时间其他上市国家是否已进口中国 : 是 否 进口注册证号首次批准进口的时间注册标准号 对照用原研药品 : 产品批号产品效期贮存条件数量 备注 78

79 以附件形式提供以下资料以及其他必要的资料 : 合法来源证明 ( 购货发票 赠送证明等 ), 实物照片 说明书等 ( 二 ) 原料药部分 9.(2.3.S) 药学研究信息汇总表按照规定的格式和撰写要求 ( 附件 1) 提原料药药学研究的主要信息综述资料, 并提供电子版 10.(3.2.S) 原料药药学申报资料 10.1.(3.2.S.1) 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称提供原料药的中英文通用名 化学名, 化学文摘 (CAS) 号以及其他名称 ( 包括国外药典收载的名称 ) 应注意与中国药典或上市产品收载的保持一致 3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式 分子式 分子量, 如有立体结构和多晶型现象应特别说明, 原料药的结构 ( 包括立体结构 ) 应与中国药典或上市产品收载的保持一致 3.2.S.1.3 理化性质提供文献 ( 一般来源于药典和默克索引等 ) 收载的原料药的物理和化学性质, 具体包括如下信息 : 性状 ( 如外观 颜色 物理状态 ) 熔点或沸点 比旋度 溶解性 溶液 ph 分配系数 解离常数 晶型等 如有可靠数据来源, 对用于固体制剂的原料药, 应尽量明确其 BCS 分类 79

80 10.2.(3.2.S.2) 生产信息本部分资料应能充分证明生产商在拟定的生产线上采用拟定的生产工艺能稳定地生产出合格的原料药 3.2.S.2.1 生产商提供生产商的名称 ( 全称 ) 地址 电话 传真以及生产线的具体地址 电话 传真等 上述信息应与申请表 证明文件 生产现场检查报告中的地址与生产线完全一致 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 (1) 工艺流程图 : 按制备工艺步骤提供工艺流程图, 标明工艺参数和所用溶剂 如为化学合成的原料药, 还应提供其化学反应式, 其中应包括起始原料 中间体 所用反应试剂的分子式 分子量 化学结构式 (2) 工艺描述 : 以目前生产的最大批量为例, 按工艺流程详细描述各步工艺操作 列明各反应的设备 物料的投料量 ( 重量 摩尔比 ) 反应条件( 温度 时间等 ) 反应进程控制方法与指标 后处理方式 分离纯化的详细过程 各中间体的重量与收率 生产工艺描述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程, 并制得符合标准的产品 (3) 生产设备 : 列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息, 如型号 材质 操作原理 正常的批量范围 生产厂 用于的反应步骤等, 并说明与现有最大的生产批量的匹配性 如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致, 应提供相应的放大研究 80

81 的试验和文献依据, 以证明在实际生产线上能按照空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药 (4) 说明大生产的拟定批量范围 如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量, 应提供充分的放大研究的依据 3.2.S.2.3 物料控制按照工艺流程图中的工序, 以表格的形式列明生产中用到的所有物料 ( 如起始物料 反应试剂 溶剂 催化剂等 ) 的相关信息, 并说明所使用的步骤 示例如下 : 表 1( 注 : 依次编号, 下同 ): 物料控制信息 物料名称质量标准生产商使用步骤 提供以上物料的质量控制信息, 明确引用标准, 或提供内控标准 ( 包括项目 检测方法和限度 ), 并提供必要的方法学验证资料 提供起始原料的选择依据, 对终产品质量有明显影响的关键步骤均应纳入本品的生产工艺中 应根据从源头开始全程控制药品质量的要求, 选择合适的起始原料, 起始原料的选择应符合 ICH Q11 及欧盟的相关技术要求 对于外购的起始原料, 为避免对原料药的质量引入不可控因素, 需要提供起始原料生产商出具的制备工艺, 并根据相关技术指导原则 技 81

82 术要求对杂质进行全面的分析和控制, 明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质 ( 如, 无机杂质 有机杂质 有机溶剂等 ), 在此基础上采用适当的 ( 必要时经规范验证的 ) 分析方法进行控制, 根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的内控标准, 并提供数批外购起始原料的质检报告与相关图谱等 结合原料药的制备工艺要求 起始原料生产商提供的制备工艺和控制标准制定起始原料药的内控标准, 说明内控标准 ( 尤其是杂质限度与含量 ) 的制定依据 对外购的关键起始原料应制定供应商审计计划, 并提供审计报告 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤 ( 包括终产品的精制 纯化工艺步骤 ) 及其工艺参数控制范围 提供详细的研究资料 ( 包括研究方法 研究结果和研究结论 ), 以充分证明关键工艺步骤及工艺参数控制范围的合理性 列出已分离的中间体的质量控制标准, 包括项目 方法和限度, 说明标准制定的依据, 对关键中间体的主要质控方法 ( 如杂质控制方法 ), 应提供必要的方法学验证资料 明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法 限度 数批样品的检测结果与图谱 若涉及引入新手性中心的反应, 应详细提供异构体杂质的分析方法与控制策略 3.2.S.2.5 工艺验证和评价对无菌原料药应提供无菌工艺步骤的规范的工艺验证报告 ( 编号 : --, 版本号 :--), 该验证应在本品的实际生产线进行 对于无菌原料药的非无菌工艺步骤和其他原料药可仅提供工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--), 但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 82

83 所有原料药均应提供空白的批生产记录样稿 该样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程, 应与今后正常生产本品的 SOP 保持一致 验证方案 验证报告 批生产纪录等应有编号及版本号, 且应由合适人员 ( 例如 QA QC 质量及生产负责人等) 共同签署 3.2.S.2.6 生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据 ( 包括文献依据和 / 或理论依据 ) 提供详细的工艺研究资料 ( 包括实验数据及图谱 ), 说明在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究 该资料应能充分证明申报的工艺有充足的研究与放大的数据支持, 保证现有的申报工艺的规模 物料控制 操作流程及主要设备均已基本与大生产一致, 已生产的批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性, 进而证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化 ( 包括批量 设备 工艺参数以及工艺路线等的变化 ) 及相关的支持性验证研究资料 可列表表述, 示例如下 : 表 xx: 工艺开发过程中生产工艺的主要变化汇总表 小试中试生产 批量 工艺路线是否变化 关键工艺参数 主要设备 提供工艺研究数据汇总表, 示例如下 : 83

84 表 xx: 工艺研究数据汇总表 批号 试制 日期 试制 地点 试制目的 / 注 1 样品用途 批 量 收率 生产工艺 注 2 编号 样品质量 含量杂质性状等 注 1: 说明生产该批次的目的和样品用途, 例如工艺验证 / 稳定性研究 ; 注 2: 表中所列批次的生产工艺如不一致, 应注明各工艺的编号, 并在表格下另 行说明各工艺的不同点 如本品与进行过临床试验的制剂关联申报, 且临床试验用样品采用的原料药是在本条生产线上按照申报的工艺生产的, 则应提供该批样品的批生产记录和自检报告的复印件 10.3.(3.2.S.3.) 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 (1) 结构确证提供结构确证用样品纯度 批号 ; 提供结构确证用对照品的来源 纯度 批号 提取精制方法及纯度检查图谱 提供具体的结构确证研究数据和图谱并进行解析 具体要求参见 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则, 以保证本品的结构与被仿制品的结构完全一致 如可能含有立体结构 结晶水 / 结晶溶剂, 也应采用合适的分析手段予以确证 (2) 理化性质 84

85 提供本品的主要理化性质实测数据与文献数据的比较表 提供晶型研究的详细资料, 以充分证明与原研品及自身产品批间的晶型一致性 如选择与原研品不一致的晶型, 应有充分的依据 3.2.S.3.2 杂质谱分析结合起始原料可能引入的杂质 原料药的制备工艺 ( 中间体 副产物 ) 结构特点与降解途径等, 对可能存在的杂质 ( 包括工艺杂质与降解产物 ) 进行全面的分析和研究, 包括有机杂质, 无机杂质, 残留溶剂和金属杂质等, 分析杂质的来源 ( 合成原料引入的, 生产过程中产生的副产物, 贮藏 使用过程降解产生的, 或者其他途径引入的, 如, 水 空气 设备等 ) 和类别 ( 有机杂质, 无机杂质, 残留溶剂和金属杂质等 ), 明确杂质的类别 ( 一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质等 ), 说明杂质的去向, 如何控制 应提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料, 明确本品可能的降解途径与降解产物 结合起始原料和本品的制备工艺, 详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析 研究和控制的资料, 并参考 ICH M7 指导原则的要求, 制定合理的控制策略, 必要时订入本品的质量标准中 杂质谱分析结果可列表如下 : 表 xx: 杂质谱分析 杂质名称杂质结构杂质来源是否订入质量标准 85

86 10.4.(3.2.S.4) 原料药的质量控制应提供充分的试验资料与文献资料, 证明仿制药的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的, 仿制品的货架期标准是合理可行的, 且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求 3.2.S.4.1 质量标准列表提供质量标准, 如放行标准和货架期标准的方法 限度不同, 应分别进行说明 并与其他药典标准 ( 如,CP BP USP 等 ) 进行比较 示例如下 : 表 xx: 质量标准比较 检查项目放行标准货架期标准 ChP BP USP 其他 外观 鉴别 有关物质 残留溶剂 水分 重金属 硫酸盐 炽灼残渣 粒度分布 86

87 晶型 含量 3.2.S.4.2 分析方法提供质量标准中各项目的具体检测方法 筛选优化的过程及相关的数据图谱 列表与其他现行版药典收载的主要项目 ( 如, 有关物质 异构体 含量 ) 的方法进行比较, 示例如下 : 表 xx: 有关物质方法比较 申报标准 ChP BP USP 其他方法液相条件限度 如所用方法与药典不同, 应提供详细的不同分析方法比较研究的数据与图谱等, 以充分证明所用方法的合理性与可行性 3.2.S.4.3 分析方法的验证按照 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 等以及现行版 中华人民共和国药典 附录中有关的指导原则提供方法学验证资料, 可按检查方法逐项提供, 以表格形式整理验证结果, 并提供相关验证数据和图谱 示例如下 : 表 xx: 含量测定方法学验证总结 87

88 项目 可接受标准 验证结果 专属性 分离度不得小于 2.0, 主峰的纯度因子应大于 980 线性和范围定量限准确度 各浓度下的平均回收率均应在 98.0% 102.0% 之间, 9 个回收率数据的相对标准差 ( RSD) 应不大于 2.0% 精密度 相对标准差应不大于 2.0% 溶液稳定性 耐用性 主峰的拖尾因子不得大于 2.0, 主峰与杂质峰必须达 到基线分离 ; 各条件下的含量数据 (n=6) 的相对标 准差应不大于 2.0% 3.2.S.4.4 批检验报告提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告 3.2.S.4.5 质量标准制定依据提供充分的依据 ( 包括是否符合我国与 ICH 颁布的指导原则 各国现行版药典的要求 与原研药质量对比研究的结果等 ), 证明质量标准制定的合理性 说明各项目设定的考虑, 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 提供三批本品与多批已上市原料药 ( 如可能, 应为原研发厂生产的原料药 ) 的质量对比研究的资料及结果, 以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的 示例如下 : 表 xx: 与原研产品质量对比研究的结果 样品 原研产品 自制品 项目 批号 1 批号 2 批号 1 批号 2 批号 3 88

89 外观 性 状 溶解度 熔点 酸碱度 检 有关物质 重金属 查 炽灼残渣 含量 [ 注 ] 提供三批本品与多批已上市原研发厂生产的原料药 多批已上市 原料药杂质谱比较研究的数据 可列表比较, 示例如下 : 表 xx: 与已上市产品杂质谱对比研究的结果 已上市原研发厂的 已上市原料药 自制品 样品 原料药 杂质 批号 1 批号 2 批号 1 批号 2 批号 1 批号 2 批号 3 ( 含量 ) 已知杂质 杂质 A 杂质 B 杂质 C 其他单个杂质总杂质 对超出鉴定限度的杂质, 均应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究 ( 包括该杂质的结构确证研究 安全性研究等 ), 并结合与 89

90 原研厂产品杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求, 在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度 详细提供以上研究的资料与图谱等 [ 注 ]: 若不能获得原研厂生产的原料药, 可提供与原研制剂的杂质谱比较研究资料作参考 10.5.(3.2.S.5) 对照品提供研究过程中使用的所有对照品 ( 包括主成分对照品和杂质对照品 ) 的相关资料 对于药典对照品, 应提供购买的证明资料 样品照片 标签复印件, 并明确来源 批号 纯度等信息 对于其他来源的外购对照品或者自制对照品, 应提供相应的来源证明材料 ( 或制备工艺 检验报告 ) 结构确证资料 质量标准 含量和纯度标定过程等 10.6.(3.2.S.6) 包装材料和容器 (1) 包材类型 来源及相关证明文件 : 表 xx: 包材类型 来源及相关证明文件 项目 包装容器 注包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注 : 关于包材类型, 需写明结构材料 规格等 90

91 例如, 复合膜袋包装组成为 : 聚酯 / 铝 / 聚乙烯复合膜袋 聚酯 / 低密 度聚乙烯复合膜袋 商 ) 提供包材的批准证明文件及检验报告 ( 可来自包材生产商或供应 (2) 阐述包材的选择依据 (3) 提供针对所选用包材进行的支持性研究的相关资料 10.7.(3.2.S.7) 稳定性 [ 注 ] 提交申报资料时至少需包括三批中试规模及以上批次样品的 6 个 月的加速试验和 12 个月的长期试验数据, 样品的有效期和贮存条件将 根据长期稳定性研究的情况最终确定 [ 注 ] 中试规模的生产设备的操作原理与材质 原辅材料的质控要 求 工艺及流程等均应与商业化生产一致, 且批量至少为商业化生产规 模的十分之一 3.2.S.7.1 稳定性总结 (1) 试验样品 的样品 稳定性试验用样品应具有代表性, 且至少应为中试规模及以上批次 表 xx: 稳定性试验用样品的相关信息 批号 生产日期 生产地点 批 量 内包装材料 91

92 (2) 研究内容 表 xx: 常规稳定性考察结果 项目放置条件考察时间考察项目 分析方法 及其验证 高温 影响因 素试验 高湿 光照 其他结论加速试验中间条件试验长期试验其他试验结论 填表说明 : 1 影响因素试验中, 尚需根据原料药的结构特点与工艺的具体情况将样品对光 湿 热之外的酸 碱 氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述, 可根据分析方法研究中获得的相关信息, 从产品稳定性角度, 在影响因素试验的 其他 项下简述 ; 影响因素试验的 结论 项中需概述样品对光照 温度 湿度等哪些因素比较敏感, 哪些因素较为稳定, 作为评价贮藏条件合理性的依据之一 92

93 2 稳定性研究内容包括影响因素试验 加速试验和长期试验, 根据加速试验的结果, 必要时应当增加中间条件试验 建议长期试验同时采用 30±2 /65±5%RH 的条件进行, 如长期试验采用 30±2 /65±5%RH 的条件, 则可不再进行中间条件试验 其他试验 是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究, 如液体挥发油类原料药进行的低温试验等 3 分析方法及其验证 项需说明采用的方法是否与已验证并列入质量标准的方法一致 如所用方法和质量标准中所列方法不同, 或质量标准中未包括该项目, 还应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置, 并在申报资料中说明原因, 提供详细的分析方法及其验证资料, 以证明该分析方法的可行性 (3) 研究结论总结所进行的稳定性研究的样品情况 考察条件 考察指标和考察结果, 对变化趋势进行分析, 提出贮存条件和有效期, 并与原研产品及药典收载的同品种的要求进行比较, 仿制药的稳定性不得更差 示例如下 : 表 xx: 稳定性的比较 本品原研产品药典内包材贮藏条件有效期 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 93

94 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察, 并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察, 如有异常情况应及时通知管理当局 提供后续的稳定性研究方案 3.2.S.7.3 稳定性数据详细提供稳定性考察的相关资料 ( 包括样品的全检报告复印件 加速与长期留样时样品放置的具体地点及恒温柜编号 各时间点质量考察用样品的具体数量等 ), 并以表格形式提供稳定性研究的具体结果, 稳定性研究中的相关图谱可作为附件 色谱数据和图谱提交要求参见制剂的附件 ( 色谱数据和图谱提交要求 ) (1) 影响因素试验 ( 一批样品 ) 批号 : 表 xx: 影响因素试验结果 考察项目限度要求光照试验 4500Lux( 天 ) 高温试验 60 ( 天 ) 高湿试验 90%RH( 天 ) 性状单一杂质 A 单一杂质 B 总杂质含量其他项目 94

95 (2) 加速试验 ( 三批样品 ) 表 xx: 加速试验结果 样品批号 试验开始日期 留样地点 2015 年 10 月 15 日 X 市 X 街道 X 药厂中心实验室 2 号加速试验用恒温柜 考察项目限度要求时间 ( 月 ) 性状单一杂质 A 单一杂质 B 单个未知杂质总杂质含量其他项目 (3) 长期试验 ( 三批样品 ) 表 xx: 长期试验结果 样品批号 试验开始日期 留样地点 2015 年 10 月 18 日 X 市 X 街道 X 药厂中心实验室 6 号长期留样试验用恒温柜 考察项目限度要求时间 ( 月 ) 性状单一杂质 A 95

96 单一杂质 B 单个未知杂质总杂质含量其他项目 详细提供对长期留样稳定性考察中出现的质量标准中未控制的超过鉴定限度的杂质所作的进一步研究 ( 包括该杂质的结构确证研究 安全性研究等 ) 的资料与图谱等, 并提供该杂质限度确定的充分依据 ( 如与原研厂近效期产品的杂质谱对比研究资料 该杂质的动物与人体安全性研究资料及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求等 ) ( 三 ) 制剂部分 11. (2.3.P) 制剂药学研究信息汇总表按照规定的格式和撰写要求 ( 附件 2) 提供制剂药学研究的主要信息综述资料, 并提供电子版 12.1.(3.2.P.1) 剂型及产品组成 (1) 说明具体的剂型, 并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成, 列明各成分在处方中的作用, 执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 表 1( 注 : 表格依次编号, 下同 ): 处方 成分用量过量加入作用执行标准 96

97 工艺中使用到并最 终去除的溶剂 (2) 如附带专用溶剂, 参照以上表格方式列出专用溶剂的处方 (3) 说明产品所使用的包装材料及容器 12.2.(3.2.P.2) 产品开发说明产品开发目标 说明原研药上市情况 详细提供包括原研药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证本品的剂型 处方组成 生产工艺 包装材料选择和确定的合理性 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P 原料药参照 化学药物制剂研究的技术指导原则, 提供资料说明原料药和辅料的相容性, 分析原料药的关键理化特性 ( 如 BCS 分类 晶型 溶解性 粒度分布等 ) 与制剂生产及制剂性能的相关性, 并提供相关的研究资料与文献 3.2.P 辅料说明辅料是否适合所用的给药途径结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性, 提供相关的研究资料与文献 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P 处方开发过程参照 化学药物制剂研究的技术指导原则, 提供处方的研究开发过程和确定依据, 包括文献信息 ( 如对照药品的处方信息 ) 研究信息 97

98 ( 包括处方设计, 处方筛选和优化 处方确定等研究内容 ) 辅料种类和用量选择的依据 分析辅料用量是否在常规用量范围内, 以及自制样品与原研药的质量特性对比研究结果 ( 需说明原研药的来源 批次和有效期, 自研样品批次, 对比项目 采用方法 ), 并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更 原因以及支持变化的验证研究 如生产中存在过量投料的问题, 应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料 3.2.P 制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质, 如 ph 离子强度 溶出度 再分散性 复溶 粒径分布 聚合 多晶型 流变学等进行分析 提供自研产品与原研药品的理化性质 质量特性对比研究结果, 例如有关物质等 如为口服固体制剂, 需提供详细的自研产品与原研药在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果, 推荐采用 f2 相似因子的比较方式 如为手性药物, 详细提供光学纯度和构型稳定性的研究控制情况 3.2.P.2.3 生产工艺的开发提供详细的工艺研究资料 ( 包括实验数据及图谱 ), 说明在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究 该资料应能充分证明申报的工艺有充足的研究与放大的数据支持, 保证现有的申报工艺的规模 物料控制 操作流程及主要设备均已基本与大生产一致, 已生产的批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性, 进而证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性 98

99 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化 ( 包括批量 设备 工艺参数 中间体控制等的变化 ) 及相关的支持性验证研究 汇总研发过程中代表性批次 ( 应包括但不限于临床试验批 中试放大批 生产现场检查批 工艺验证批等 ) 的样品情况, 包括 : 批号 生产时间及地点 生产工艺 批量 用途 ( 如用于稳定性试验, 用于生物等效性试验等 ) 分析结果( 例如有关物质 溶出度以及其他主要质量指标 ) 示例如下: 表 xx: 批分析汇总 样品质量 批号 生产 日期 生产 地点 批量 生产 工艺 注编号 收率 样品 用途 含量 杂质 其他 指标 注 : 表中所列批次的生产工艺如不一致, 应注明各工艺的编号, 并在表格下另 行说明各工艺的不同点 3.2.P.2.4 包装材料 / 容器 (1) 包材类型 来源及相关证明文件 : 表 xx: 包材类型 来源及相关证明文件 注 1 包材类型 注 2 项目包装容器配件 99

100 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注 1: 关于包材类型, 需写明结构材料 规格等 例如, 五层共挤膜输液袋, 规格为内层 : 改性乙烯 / 丙烯聚合物, 第二层 : 聚乙烯, 第三层 : 聚乙烯, 第四层 : 乙烯甲基丙烯酸酯聚合物, 第五层 : 多酯共聚物 ; 聚丙烯输液瓶, 规格为 250ml; 铝塑泡罩包装, 组成为 :PVC/ 铝 PVC/PE/PVDC/ 铝 PVC/PVDC/ 铝 ; 复合膜袋包装, 组成为 : 聚酯 / 铝 / 聚乙烯复合膜袋 聚酯 / 低密度聚乙烯复合膜袋 注 2: 表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件 如 : 塑料输液容器用组合盖 塑料输液容器用接口等 提供包材的检验报告 ( 可来自包材生产商或供应商 ) (2) 阐述包材的选择依据 说明原研药所使用的内包材, 并说明本品的内包材是否与原研药一 致, 如不一致, 应提供充分的试验与文献依据 (3) 对包材选择的支持性研究 详细提供本品与内包材相容性研究的资料, 包括相容性试验的内 容 每一项研究内容采用的试验设计 考察指标 检测方法及方法学验 证 样品制备方法 试验结果及对结果的分析等 相容性研究可以参考 国内外相关指导原则进行 如未进行包材相容性研究, 应说明理由, 并 提供充分的文献依据 性 3.2.P.2.5 相容性 提供详细的研究资料, 说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容 100

101 12.3.(3.2.P.3) 生产信息 3.2. P.3.1 生产商详细提供生产商的全称 地址 电话 传真以及生产线的具体地址 电话 传真等 上述信息应与申请表 证明文件 生产现场检查报告中的地址与生产线完全一致 3.2.P.3.2 批处方以表格的方式列出典型生产规模产品的批处方组成, 列明各成分执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 表 xx: 典型生产批的处方 成分用量过量加入执行标准 工艺中使用到并最 终去除的溶剂 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 (1) 工艺流程图 : 按制备工艺步骤提供完整 直观 简洁的工艺流程图, 应涵盖所有的工艺步骤 各物料的加入顺序, 并标明关键步骤以及进行中间体检测的环节 (2) 工艺描述 : 以目前生产的最大批量为例, 按单元操作过程描述工艺 ( 包括包装步骤 ), 明确操作流程 工艺参数和范围 在描述各单元操作时, 应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数 如大输液 101

102 品种的原辅料的预处理 直接接触药品的内包装材料等的清洗 灭菌 去热原等 ; 原辅料的投料量 ( 投料比 ), 配液的方式 温度和时间, 各环节溶液的 ph 值范围 ; 活性炭的处理 用量, 吸附时浓度 温度 搅拌或混合方式 速度和时间 ; 初滤及精滤的滤材种类和孔径 过滤方式 滤液的温度与流速 ; 中间体质控的检测项目及限度, 药液允许的放置时间 ; 灌装时药液的流速, 压塞的压力 ; 灭菌温度 灭菌时间和目标 F0 值 生产工艺描述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程, 并制得符合标准的产品 (3) 主要的生产设备 : 列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息, 如型号 操作原理 规格 正常的批量范围 生产厂 用于的工艺步骤等, 并说明与现有最大的生产批量的匹配性 如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致, 应提供相应的放大研究与验证的试验依据, 以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的药品 如输液制剂生产中的灭菌柜型号 生产厂 关键技术参数 ; 轧盖机类型 生产厂 关键技术参数 ; 过滤滤器的种类和孔径 ; 配液 灌装容器规格等 (4) 拟定的大生产规模及依据 : 说明商业大生产的拟定批量及其制定依据 通常可以结合生产设备情况 处方工艺研究放大情况 验证情况 临床试验 /BE 试验样品的生产规模等拟定大生产规模 如拟定的大生产的批量范围超出了研究开发过程中的最大生产批量 ( 包括临床试验 /BE 试验样品的批量 ), 应提供充分的放大研究与验证的依据 102

103 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 详细提供界定关键工艺步骤和工艺参数的研究资料, 以支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 提供中间体的质量控制标准 ( 包括项目 方法和限度 ) 及质量标准拟定的依据, 并提供必要的方法学验证资料 3.2.P.3.5 工艺验证和评价提供无菌工艺步骤的工艺验证报告 ( 编号 :--, 版本号 :--), 工艺必须在预定的参数范围内进行 工艺验证内容包括 : 批号 ; 批量 ; 设备的选择和评估 ; 工艺条件 / 工艺参数及工艺参数的可接受范围 ; 分析方法 ; 抽样方法及计划 ; 工艺步骤的评估 ; 可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围 关键工艺步骤和工艺参数的确认等 对于非无菌工艺步骤, 可提交工艺验证报告 ( 编号 :--, 版本号 :- -), 也可仅提供工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 和上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 所有制剂均应提供空白的批生产记录样稿 该样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程, 应与今后正常生产本品的 SOP 保持一致 验证方案 验证报告 空白的批生产纪录等应有编号及版本号, 且应由合适人员 ( 例如 QA QC 质量及生产负责人等) 共同签署 3.2.P.3.6 临床试验 /BE 试验样品的生产情况提供临床试验 /BE 试验样品的批生产记录和自检报告的复印件, 包 括相应的图谱 103

104 12.4.(3.2.P.4) 原辅料的控制 提供原辅料的来源 相关证明文件以及执行标准 表 xx: 原辅料的信息 成分生产商批准文号执行标准 如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂生产和质量控制的需要或者制剂给药途径的需要精制而得, 例如精制为注射给药途径用, 需提供精制工艺选择依据 详细的精制工艺及其验证资料 精制前后的质量对比研究资料 精制产品的注射用内控标准及其起草依据 如制剂生产商对原料药 辅料制定了内控标准, 应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药 / 辅料生产商的质量标准 提供原料药 辅料生产商的检验报告复印件以及制剂生产商对所用原料药 辅料的检验报告复印件 提供是否有 BSE/TSE 风险的声明 12.5.(3.2.P.5) 制剂的质量控制 104

105 应提供充分的试验资料与文献资料, 证明仿制品的质量与已上市原研药的质量是一致的, 仿制品的货架期标准是合理可行的, 且不低于现行的技术指导原则与各国现行版药典的要求 3.2.P.5.1 质量标准按下表提供质量标准的分析方法与限度 ( 方法不必详细描述, 可简述为 HPLC, 或中国药典方法等 ), 并与其他药典标准 ( 如,BP USP EP 等 ) 进行比较 如具有放行标准和货架期标准, 应分别进行说明 表 xx: 质量标准比较 检查项目 方法放行标准 货架期标准 ChP2015 BP2015 USP 性状鉴别降解产物溶出度含量均匀度 / 装量差异残留溶剂水分粒度分布无菌细菌内毒素其他 含量 105

106 3.2.P.5.2 分析方法详细提供质量标准中各项目的检查方法及其筛选 优化的过程, 并对其他药典收载的主要项目 ( 如有关物质 溶出度 含量等 ) 的方法列表进行比较 示例可参考原料药项下 3.2.P.5.3 分析方法的验证按照 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 以及现行版 中华人民共和国药典 附录中有关的指导原则, 逐项提供详细的方法学验证资料, 并提供相关验证数据和图谱 可采用表格形式整理验证结果, 示例如下 : 表 xx: 有关物质检查方法 HPLC 法的建立 检测条件 确定依据 色谱柱流动相波长检测时间已知杂质的控制方法 表 xx: 有关物质方法学验证结果 项目可接受标准验证结果 专属性 辅料干扰情况 ; 已知杂质分离 ; 难分离物质 对分离试验 ; 强制降解试验 ; 106

107 线性和范围 定量限 检测限 应针对各特定杂质和主成分进行验证 应针对各特定杂质和主成分进行验证 如 杂质 A 的定量限为 3ng, 杂质 A 的检测限为 1ng; 杂质 B 的定量限为 6ng, 杂质 B 的检测限为 2ng; 准确度 已知杂质控制方法 应针对各特定杂质进行验证 外标法 加校正因子的主成分自身对照法 不加校正因子的主成分自身对照法 校正因子 保留时间等 精密度 重复性 中间精密度 重现性等 溶液稳定性 耐用性 色谱系统耐用性 萃取 ( 提取 ) 稳健性 有关物质分析方法的验证应采用拟控制的杂质的对照品与供试品进行验证, 以充分证明该分析方法确实能有效地检出相应的杂质 3.2.P.5.4 批检验报告提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告 提供临床试验 /BE 试验样品的检验报告 3.2.P.5.5 杂质谱分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质, 分析杂质的产生来源, 结合相关指导原则要求, 对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料, 并提供控制限度 可以表格形式整理, 示例如下 : 107

108 表 xx: 杂质谱分析 杂质名称杂质结构杂质溯源杂质控制策略 及 / 是否定入质 量标准 杂质控制限度 说明各杂质在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度, 并提供充分的依据 提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱 应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上, 进行系统的降解途径与降解产物研究, 明确说明本品的降解途径与降解产物 3.2.P.5.6 质量标准制定依据提供充分的依据 ( 包括是否符合我国与 ICH 颁布的指导原则 各国现行版药典的要求 与原研药质量对比研究的结果等 ), 证明质量标准制定的合理性 说明各项目设定的考虑, 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 提供提供三批本品与多批原研药进行的质量对比研究的资料及结果, 以充分证明仿制品的质量与原研药的质量是一致的 示例如下 : 108

109 表 xx: 与原研药的质量对比研究结果 样品 原研药 自制品 项目 批号 1 批号 2 批号 1 批号 2 批号 3 性状 检 酸碱度 有关物质 查 重金属 含量 溶出度 详细提供三批本品与多批原研药杂质比较研究的资料及图谱 结果 示例如下 : 表 xx: 与原研药杂质比较研究的结果 样品 原研药 自制品 杂质含量 批号 1 批号 2 批号 1 批号 2 批号 3 杂质 A 已知杂质 杂质 B 杂质 C 其他单个杂质 总杂质 109

110 对超出鉴定限度的杂质, 均应按照国内外相关指导原则的要求作进 一步的研究 ( 包括该杂质的结构确证研究 安全性研究等 ), 并结合与原 研药杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定 杂质的限度要求, 在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合 理的限度 详细提供以上研究的资料与图谱等 12.6.(3.2.P.6) 对照品 提供研究过程中使用的所有对照品 ( 包括主成分对照品和杂质对照 品 ) 的相关资料 对于药典对照品, 应提供购买的证明资料 样品照片 标签复印 件, 并明确来源 批号 纯度等信息 对于其他来源的外购对照品或者自制对照品, 应提供相应的来源证 明材料 ( 或制备工艺 检验报告 ) 结构确证资料 质量标准 含量和 纯度标定过程等 12.7.(3.2.P.7) 稳定性 [ 注 ] 提交申报资料时至少需包括三批中试规模及以上批次样品的 6 个 月的加速试验和 12 个月的长期试验数据, 样品的有效期和贮存条件将 根据长期稳定性研究的情况最终确定 [ 注 ] 中试规模的生产设备的操作原理与材质 原辅材料的质控要 求 处方工艺及流程等均应与商业化生产一致, 且批量至少为商业化生 产规模的十分之一 3.2.P.7.1 稳定性总结 (1) 试验样品 的样品 稳定性试验用样品应具有代表性, 且至少应为中试规模及以上批次 110

111 表 xx: 试验样品的相关信息 批号原料药来源及批号生产日期生产地点 批 量 内包装材料 (2) 研究内容 表 xx: 常规稳定性考察结果 项目放置条件考察时间考察项目 分析方法 及其验证 高温 影响因 素试验 高湿 光照 其他结论加速试验中间条件试验长期试验其他试验结论 填表说明 : 111

112 1 影响因素试验中, 尚需根据处方工艺的具体情况将样品对光 湿 热之外的酸 碱 氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述, 可根据分析方法研究中获得的相关信息, 从产品稳定性角度, 在影响因素试验的 其他 项下简述 ; 影响因素试验的 结论 项中需概述样品对光照 温度 湿度等哪些因素比较敏感, 哪些因素较为稳定, 作为评价贮藏条件合理性的依据之一 2 稳定性研究内容包括影响因素试验 加速试验和长期试验, 根据加速试验的结果, 必要时应当增加中间条件试验 建议长期试验同时采用 30±2 /65±5%RH 的条件进行, 如长期试验采用 30±2 /65±5%RH 的条件, 则可不再进行中间条件试验 其他试验 是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究, 如注射剂进行的容器密封性试验等 3 分析方法及其验证 项需说明采用的方法是否与已验证并列入质量标准的方法一致 如所用方法和质量标准中所列方法不同, 或质量标准中未包括该项目, 还应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置, 并在申报资料中说明原因, 提供详细的分析方法及其验证资料, 以证明该分析方法的可行性 表 xx: 使用中产品稳定性研究结果 项目放置条件考察时间考察项目 配伍稳定性 分析方法 及其验证 研究结果 多剂量包装产品 开启后稳定性 112

113 制剂与用药器具 的相容性试验 其他试验 (3) 研究结论总结所进行的稳定性研究的样品情况 考察条件 考察指标和考察结果, 对变化趋势进行分析, 提出贮存条件和有效期, 并与原研药及药典收载的同品种的要求进行比较, 仿制药的稳定性不得更差 示例如下 : 表 xx: 稳定性的比较 本品原研产品药典内包材贮藏条件有效期对说明书中相关内容的提示 3.2.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察, 并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察, 如有异常情况应及时通知管理当局 提供后续稳定性研究的方案 3.2.P.7.3 稳定性数据 113

114 详细提供稳定性考察的相关资料 ( 包括样品的全检报告复印件 加速与长期留样时样品放置的具体地点及恒温柜编号 各时间点质量考察用样品的具体数量等 ), 并以表格形式提供稳定性研究的具体结果, 稳定性研究中的相关图谱可作为附件 色谱数据和图谱提交要求参见附件 ( 色谱数据和图谱提交要求 ) (1) 影响因素试验 ( 一批样品 ) 表 xx: 影响因素试验结果 批号 : 考察项目限度要求光照试验 4500Lux( 天 ) 高温试验 60 ( 天 ) 高湿试验 90%RH( 天 ) 性状单一杂质 A 单一杂质 B 总杂质含量其他项目 (2) 加速试验 ( 三批样品 ) 114

115 表 xx: 加速试验结果 样品批号 试验开始日期 留样地点 2015 年 10 月 15 日 X 市 X 街道 X 药厂中心实验室 5 号加速试验用恒温柜 考察项目限度要求时间 ( 月 ) 性状单一杂质 A 单一杂质 B 单个未知杂质总杂质含量其他项目 (3) 长期试验 ( 三批样品 ) 表 xx: 长期试验结果 样品批号 试验开始日期 留样地点 2015 年 10 月 18 日 X 市 X 街道 X 药厂中心实验室 4 号长期留样试验用恒温柜 考察项目限度要求时间 ( 月 ) ( 低 / 高 ) 性状单一杂质 A 115

116 单一杂质 B 单个未知杂质总杂质含量其他项目 详细提供对长期留样稳定性考察中出现的质量标准中未控制的超过鉴定限度的杂质所做的进一步研究 ( 包括该杂质的结构确证研究 安全性研究等 ) 的资料与图谱等, 并提供该杂质限度确定的充分依据 ( 如与原研厂近效期产品的杂质谱对比研究资料 该杂质的安全性研究资料及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求等 ) 13.(2.4.P.) 非临床研究信息汇总表按照规定的格式和撰写要求 ( 附件 3) 提供制剂非临床研究的主要信息综述资料, 并提供电子版 14. 制剂非临床研究申报资料根据药物特点和立题, 按相关指导原则 ( 如 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 药物刺激性 过敏性和溶血性研究技术指导原则 等 ) 的要求开展研究并提交相关研究资料, 并应在相关研究中增加原研药品对照, 以提示其一致性 非临床安全性评价研究必须在经过 GLP 认证, 符合 GLP 要求的机构进行 15. (2.5.P.) 制剂临床试验信息汇总表按照规定的格式和撰写要求 ( 附件 4) 提供每项临床试验的主要信息综述资料, 并提供电子版 16. 临床试验资料 16.1(5.2) 部分为以类表形式提供完成的所有临床试验项目的概要 资料提交的具体要求参见附件 5 制剂临床试验申报资料 ; 需要进行 116

117 临床试验的, 参照 注册分类 类申报资料要求 进行, 并在 16.3( ) 其他临床试验报告部分提供 三 申报资料撰写说明本申报资料项目及要求适用于注册分类 4 与 5.2 类 1. 申报资料中的格式 目录及项目编号不能改变 即使在特殊情况下, 不需提供某一项目的相关信息或研究资料, 该项目的编号和名称也应保留, 可在项下注明 无相关研究内容 或 不适用 对于以附件形式提交的资料, 应在申报资料中的相应项下注明 参见附件 X 2. 申报资料中涉及到的参考文献均应以附件的形式在相应的章节后提供 3. 标题采用宋体四号, 正文为宋体小四号,1.5 倍行间距, 表格采用竖版, 其中的文字采用宋体五号, 单倍行间距 4. 色谱数据和图谱提交要求 : 药品注册申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照中心发布的 药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求 ( 一 ) 的相关内容准备, 建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表, 说明图谱编号 申报资料中所在页码 图谱的试验内容 申报资料中提供的所有数据与图谱均应能够溯源, 原始的数据 图谱及溯源信息均至少应保留至该注册申请获得批准后两年 用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式, 内容应包括如下相关信息 : (1) 标明使用的色谱数据工作站, 并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息, 包括 : 实验者 试验内容 进样时间 运行时间等, 进样时间 ( 指 injection time) 精确到秒, 对于软件本身使用 acquired 117

118 time 作样时间 试验时间 等含糊表述的, 需说明是否就是进样时间 (2) 应使用带有存盘路径的数据文件名 这是原始性 追溯性的关键信息, 文件夹和文件名的命名应合理 规范和便于图谱的整理查阅 (3) 色谱峰参数应有保留时间 ( 保留到小数点后三位 ) 峰高 峰面积 定量结果 积分标记线 理论板数等 (4) 申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息 ( 如色谱数据的修改删除记录及原因 ) 118

119 附件 1 原料药 CTD 格式药学研究信息汇总表 2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1 药品名称列出原料药的中英文通用名 化学名, 并应与中国药典或国内已上市产品保持一致 2.3.S.1.2 结构列出原料药的结构式, 并应与中国药典或国内已上市产品保持一致 2.3.S.1.3 理化性质简述本品的主要理化性质及数据来源 2.3.S.2 生产信息 2.3.S.2.1 生产商提供生产商的名称 ( 全称 ) 地址 电话 传真以及生产线的具体地址 电话 传真等 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 (1) 反应式 : 对于化学合成生产的原料药应提供反应方程式, 明确所用的试剂 溶剂 催化剂与反应条件 对于提取或发酵等工艺生产的原料药, 应提供工艺流程图, 明确所用的试剂 溶剂与主要工艺参数 (2) 工艺描述 : 按工艺路线简述各步反应的反应类型 ( 如, 氧化 还原 取代 缩 119

120 合 烃化 酰化等 ) 以目前生产的最大批量为例, 按照各生产工序的先后简述各步反应的原料 试剂 溶剂和产物的名称 投料量 ( 重量 摩尔比 ) 反应条件 ( 温度 时间等 ) 各中间体的重量与收率, 终产物的精制方法和粒度控制等 (3) 生产设备 : 列表提供本品实际生产线主要生产设备的相关信息, 如型号 材质 操作原理 正常的批量范围 生产厂 用于的反应步骤等, 并说明与现有最大批量的匹配性 如不匹配, 应提供充分的试验依据 (4) 大生产的拟定批量 ( 如 100kg/ 批 ) 及依据 : 说明大生产的批量及其制定依据 如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范围, 应提供放大研究的依据 2.3.S.2.3 物料控制简述主要生产用物料 ( 如起始物料 催化剂等 ) 的来源 质量控制项目与限度等 简述起始物料选择确定的合理性依据 对于外购的起始物料, 为避免对原料药的质量引入不可控因素, 应提供生产商出具的制备工艺, 并根据其对后续工艺的影响制订起始物料的内控标准 质检报告, 说明内控标准 ( 尤其是杂质限度与含量 ) 的制定依据 简述关键起始物料供应商审计计划和审计报告 2.3.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制列出所有关键工艺步骤及其工艺参数的控制范围, 简述关键工艺步骤及关键参数的确定依据 提供各中间体的内控标准, 若涉及引入新手性中心的反应, 应明确异构体杂质的控制方法与限度标准, 并说明确定的依据 120

121 2.3.S.2.5 工艺验证和评价无菌原料药的无菌工艺步骤 : 简述工艺验证报告 ( 编号 :--, 版本号 :--) 的主要内容 : 验证的时间 地点 批次 批量 验证的主要内容 ( 如关键工艺参数的验证情况等 ) 具体的生产线及主要设备 验证的结论 对于无菌原料药的非无菌工艺步骤和其他原料药 : 简述工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 的主要内容 : 拟验证的时间 地点 批次 批量 拟验证的主要内容 ( 关键工艺参数的验证情况 ) 具体的生产线及主要设备 抽样的方式与频次 验证的可接受标准 以附件形式提供验证承诺书 提供所有工艺步骤的空白的批生产记录样稿 ( 应与今后正常生产本品的 SOP 保持一致 ) 2.3.S.2.6 生产工艺的开发简要说明工艺路线的来源与选择的依据 简述在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究, 并提供相关的综述资料与实验数据的汇总表 提供工艺研究数据汇总表, 示例如下 : 表 1( 注 : 表格依次编号, 下同 ): 工艺研究数据汇总表 批号试制日期批量收率 试制目的 / 样 品用途 样品质量 含量杂质性状等 简述工艺开发过程中生产工艺的主要变化 ( 包括批量 设备 关键 工艺参数以及工艺路线等的变化 ), 可列表描述 ( 示例见下表 ) 121

122 表 xx: 工艺开发过程中生产工艺的主要变化及理由 小试中试生产 批量工艺路线是否变化关键工艺参数主要设备 如本品与进行过临床试验的制剂关联申报, 且临床试验用样品采用的原料药是在本条生产线上按照申报的工艺生产的, 则应简要说明该批原料药的批号 生产时间 生产地点与生产线 批量 2.3.S.3. 特性鉴定 2.3.S.3.1 结构和理化性质 (1) 结构确证说明结构确证用样品的精制方法 纯度, 对照品的来源 提取方法及纯度 列出结构确证研究的主要方法 ( 例如元素分析 IR UV NMR MS 等 ) 和结果 说明溶剂化物 / 或水合物的研究方法和结果 说明晶型的研究方法和结果 对结构确证结果进行评价, 以证明样品的结构 ( 包括构型 晶型 溶剂化物 / 或水合物 ) 与原研药是一致的 (2) 主要理化性质提供本品的主要理化性质实测数据与文献数据的比较表 2.3.S.3.2 杂质谱分析 122