食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知

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1 食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知 食药监械管 号 2015 年 11 月 04 日 各省 自治区 直辖市食品药品监督管理局 : 新修订 医疗器械注册管理办法 ( 国家食品药品监督管理总局令第 4 号 ) 和 体外诊断试剂注册管理办法 ( 国家食品药品监督管理总局令第 5 号 ) 已于 2014 年 10 月 1 日起实施 为进一步做好规章实施的衔接工作, 现将有关问题通知如下 : 一 关于新的强制性标准实施之日前受理产品审查问题对于申报注册的医疗器械, 其产品技术要求中引用的强制性标准发生变化的, 除总局在发布 实施标准文件中另有规定外, 在新标准实施之日前受理注册检验的产品, 仍按照原标准进行检验 审评和审批 自新标准实施之日起, 企业应实施新标准, 产品应符合新标准要求 二 关于延续注册涉及强制性标准变化的问题延续注册时, 企业在产品不变的情况下, 为适应强制性标准变化而修改产品技术要求和注册证载明的其他许可事项 ( 如性能结构组成等 ) 的情形, 可以按照延续注册提交申请, 但应提交由医疗器械检验机构出具的符合强制性标准的检验报告 延续注册审查时, 需要根据新的强制性标准补充资料的, 食品药品监督管理部门可要求企业补充相关资料, 经审查确认产品不符合新的强制性标准的不予延续注册 三 关于医疗器械生物学试验 ( 一 ) 医疗器械生物学评价中涉及生物学试验的, 其生物学试验报告由申请人在申请注册时作为研究资料提交 ( 二 ) 开展生物学试验, 应委托具有医疗器械检验资质认定 在其承检范围之内的生物学实验室按照相关标准进行试验 国外实验室出具的生物学试验报告, 应附有国外实验室表明其符合 GLP 实验室要求的质量保证文件 四 关于补充检验的检验机构注册审查时提出补充检验要求的, 应在原检验机构进行检验 五 关于延续注册和原注册证变更的衔接企业对原注册证申请注册变更, 注册变更文件登载的注册证编号为原注册证编号 ; 如企业同时又对原注册证申请延续注册, 延续注册需核发新的注册证编号 此种情况下, 为了使延续注册的注册证关联到注册变更文件, 可在延续注册证备注栏中载明原注册证编号, 而无

2 论本次注册变更文件批准时间在延续注册批准时间之前或之后, 均可以与其延续注册批准的注册证共同使用 六 关于医疗器械临床评价资料提交依据 医疗器械临床评价技术指导原则 第六条开展临床评价的, 如使用了同品种医疗器械的生产工艺 临床数据等资料, 申请人应提交同品种医疗器械生产工艺 临床数据等资料的使用授权书 七 关于补证补发医疗器械注册证的, 应在补发的医疗器械注册证备注栏中载明 xxxx 年 xx 月 xx 日补发 原 xxxx 年 xx 月 xx 日发放的注册证作废 八 关于获准注册的医疗器械获准注册的医疗器械, 是指与该医疗器械注册证及附件限定内容一致且在医疗器械注册证有效期内生产的医疗器械 食品药品监管总局 2015 年 11 月 4 日

3 全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定 (2015 年 11 月 4 日第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议通过 ) 为了推进药品审评审批制度改革, 鼓励药品创新, 提升药品质量, 为进一步改革完善药品管理制度提供实践经验, 第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议决定 : 一 授权国务院在北京 天津 河北 上海 江苏 浙江 福建 山东 广东 四川十个省 直辖市开展药品上市许可持有人制度试点, 允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号, 对药品质量承担相应责任 二 同意国务院组织开展药品注册分类改革, 提升药品质量, 推进我国药品产业转型升级 为此, 依照 中华人民共和国药品管理法 相关规定, 批准生产已有国家药品标准的药品, 应当符合国家药品标准, 并达到原研药品的质量和疗效 ; 批准生产在境外已经上市在境内尚未上市的药品, 尚无国家药品标准的, 应当达到原研药品的质量和疗效 国家食品药品监督管理总局应当按照上述要求及时制定 修订相关国家药品标准 本决定授权的试点期限为三年, 自本决定施行之日起算 国家食品药品监督管理总局制定具体试点方案, 经国务院批准后报全国人民代表大会常务委员会备案 试点期间, 国务院要加强对试点工作的组织指导和监督检查, 保证药品质量和安全 试点期满后, 对实践证明可行的, 修改完善 中华人民共和国药品管理法 ; 对实践证明不宜调整的, 恢复实施 中华人民共和国药品管理法 的规定 试点期间取得的药品批准文号, 在试点期满后继续有效 试点期限届满前, 国务院向全国人民代表大会常务委员会提出本决定实施情况的报告 本决定自 2015 年 11 月 5 日起施行

4 关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告 2015 年第 220 号为贯彻落实 国务院关于改革药品医疗器审评审批制度的意见 ( 国发 号 ) 提出的开展药品上市许可持有人制度试点工作及改革药品注册分类工作的相关要求, 食品药品监管总局起草了 药品上市许可持有人制度试点方案 ( 征求意见稿 ) 和 化学药品注册分类改革工作方案 ( 征求意见稿 ), 现向社会公开征求意见 请将修改意见于 2015 年 11 月 20 日前通过电子邮件反馈至食品药品监管总局 联系人 : 周帅 电子邮箱 :hxypc@cfda.gov.cn 特此公告 附件 :1. 药品上市许可持有人制度试点方案 ( 征求意见稿 ) 2. 化学药品注册分类改革工作方案 ( 征求意见稿 ) 食品药品监管总局 2015 年 11 月 6 日

5 附件 1 药品上市许可持有人制度试点方案 ( 征求意见稿 ) 为贯彻国务院 关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 ( 国发 号 ), 鼓励新药创制, 促进产业升级, 优化资源配置, 落实主体责任, 根据全国人大常务委员会 关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定, 特制定本方案 一 工作原则试点工作按照权责明晰 风险可控 程序优化 监管科学 有序开展 逐步完善的原则开展 二 持有人条件要求及申报资料要求 ( 一 ) 持有人条件要求药品上市许可持有人 ( 简称持有人 ) 是指拥有药品技术, 提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件, 承担药品法律责任的单一主体, 可以是药品研发机构 科研人员或者药品生产企业 持有人应当符合下列要求 : 1. 在中国境内依法设立, 且能够独立承担责任的药品生产企业 药品研发机构或者具有完全民事行为能力的 具有中国国籍的科研人员 2. 设立药品质量管理专门机构及专职人员, 制定质量管理规章制度, 具备完善的药品质量保证体系, 具备产品放行 召回 风险管控 应急处置等质量管理能力 3. 设立药品监测与评价专门机构及专职人员, 建立药品监测与评价体系, 具备对药品全生命周期实施风险管理的能力, 依法承担药品不良反应监测 上市后研究 风险获益评估 风险控制义务 ; 配备药品安全授权人, 维护药品不良反应监测系统, 对药品监测与评价进行管理 4. 具备药品质量安全责任承担能力, 提供担保或者购买保险 ( 二 ) 持有人申报资料要求 1. 持有人资质或身份证明性文件 (1) 持有人为药品生产企业 药品研发机构的, 应当提交合法登记证明文件 ( 营业执照等 ) 复印件

6 (2) 持有人为科研人员的, 应当提交居民身份证复印件 个人信用报告 工作简历 ( 应当包含教育背景 药品研发工作经历等信息 ) 以及 诚信承诺书 2. 药品质量保证体系相关文件 (1) 持有人为药品生产企业的, 应当提交有效的 药品生产许可证 ( 可不含所申请品种范围 ) 和 药品生产质量管理规范 ( 简称药品 GMP) 认证证书 ( 简称药品 GMP 证书 ) 的复印件 (2) 持有人为药品研发机构或者科研人员的, 应当提交其药品质量管理专门机构的机构名称 工作职责 人员组成及职责分工等相关材料, 以及专职人员情况 ( 对于质量安全负责人及上市放行负责人, 应当提交其居民身份证复印件 工作简历及履行职责能力的证明, 如中级以上相关专业的技术职称或者相关就职单位对其从事药品生产质量管理工作 5 年以上的相关证明材料 ) 3. 药品监测与评价工作文件 (1) 提交药品不良反应监测系统组织机构描述文件, 包括组织机构图 部门名称 工作职责 人员组成及职责分工等相关文件 提交药品安全授权人居民身份证复印件 联系方式 工作简历及履行职责能力的证明, 如相关学历证明或者技术职称及有关就职单位对其近年从事此类工作的证明材料 (2) 提交上市后不良反应监测和风险管理工作方案 上市后产品的后续研究计划及实施方案 4. 药品质量安全责任承担能力相关文件提供承诺书, 承诺产品上市销售前, 向药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议复印件 ( 担保额度与产品预期销售金额相对应, 具体细则由所在地省级药品监督管理部门另行制定 ), 或者与保险机构签订的保险合同复印件 ( 保险金额与产品预期销售金额相适应, 具体细则由所在地省级药品监督管理部门另行制定 ) 5. 实际生产企业证明性文件持有人委托其他药品生产企业生产药品的, 应当提交实际生产企业 ( 简称生产企业 ) 具有相应生产范围的 药品生产许可证 和药品 GMP 证书复印件 三 试点范围同时符合下列区域及品种范围的, 可以参加试点工作 : ( 一 ) 区域 : 药品研发机构 药品生产企业注册地址或者科研人员工作地址位于北京市 天津市 河北省 上海市 江苏省 浙江省 福建省 山东省 广东省 四川省行政区域内

7 ( 二 ) 品种 : 批准上市的新药 按新标准批准的仿制药 通过质量和疗效一致性评价的药品 麻醉药品 精神药品 医疗用毒性药品 放射性药品 预防用生物制品 血液制品除外 四 持有人的权利 义务与责任 ( 一 ) 权利 1. 拥有获得上市许可药品的财产权 2. 拥有上市许可药品生产 ( 可自行生产, 也可委托中国境内的其他药品生产企业生产 ) 放行 销售的权利 3. 对药品缺陷造成他人的损害, 履行赔偿责任后, 拥有向相应主体追偿的权利 ( 二 ) 义务 1. 研发申报应当按照 药品注册管理办法 等相关制度与相关技术指导原则的要求, 开展药物研发申报工作, 并且对申报资料的真实性 准确性和完整性负责 (1) 药物临床前研究应当执行有关管理规定, 其中安全性评价研究必须执行 药物非临床研究质量管理规范 ( 简称 GLP); 药物的临床试验 ( 包括生物等效性试验 ), 必须执行 药物临床试验质量管理规范 ( 简称 GCP) (2) 应当对临床试验阶段的药品不良反应事件负责 (3) 委托生产企业生产临床试验用药物 / 拟上市药品的, 应当与其签订书面合同, 内容应当包括质量协议, 明确双方的权利与义务, 并具体规定双方在药品委托生产管理 质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项 (4) 经批准的药品上市许可信息发生变更时, 及时向药品监管管理部门申报 2. 生产 (1) 应当对生产企业的生产条件 技术水平和质量管理情况进行详细考查, 确认生产企业具有受托生产的条件和能力 (2) 应当向生产企业提供委托生产药物 / 药品的生产与质量控制全部所需文件, 对药品生产的全过程进行指导 ; 检查并督促生产企业, 开展有效的生产控制和质量控制 ( 如定期验证等 ), 确保有关药品委托生产的所有活动符合药品 GMP 要求 (3) 应当负责生产药品的上市放行

8 (4) 应当向生产企业反馈药品上市后质量信息, 并在相关注册信息发生变更时, 及时告知生产企业 (5) 应当按照 药品召回管理办法 负责药品召回工作 (6) 应当负责向食品药品监管总局及所在地省级药品监督管理部门提交产品年度质量回顾报告 3. 流通 (1) 应当按照国家有关药品流通法律法规等要求销售药品 ; 或者选定符合资质要求的药品经营企业代为销售, 约定销售相关要求, 督促其遵守国家有关法律法规, 并落实产品溯源管理责任 (2) 应当负责药品流通环节的质量保证 执行药品电子监管码核注核销等工作 (3) 应当及时掌握销售情况, 建立客户服务体系, 为产品药学服务提供技术支撑 (4) 应当向药品监督管理部门报告市场异常情况 假冒产品信息等相关情况 4. 监测与评价 (1) 设立网站公开办公地址和联系方式, 向公众提供药品说明书 上市许可信息 药品安全性信息 合理用药信息等 (2) 参照 药品不良反应报告和监测管理办法 全国疑似预防接种反应监测方案 相关要求, 开展不良反应监测工作 (3) 对药品全生命周期实施风险管理, 持续考察药品上市后的安全性和有效性, 履行不良反应监测 上市后研究 风险获益评估责任 (4) 对已识别风险的药品, 依据严重程度可采取沟通风险信息 修改说明书 限制使用 暂停生产销售使用 召回产品等控制措施 ; 对于疗效不确切或者风险大于获益的, 申请注销药品上市许可 5. 其他 (1) 应当配合药品监督管理部门监管工作, 对药品监督管理部门组织实施的检查 核查等予以配合, 不得拒绝 逃避或者阻碍 (2) 应当履行因上市药品缺陷对消费者造成损害的侵权赔偿义务 (3) 与药品质量安全等相关的其他义务

9 ( 三 ) 法律责任持有人承担国家法律法规关于药品研发申报 生产 流通 使用等规定的相应法律责任 1. 药品研发及申报过程中, 报送虚假药品注册申报资料和样品的, 按照 中华人民共和国药品管理法 ( 以下简称 药品管理法 第八十二条的规定, 承担相应法律责任 2. 已上市药品为假药 劣药的, 分别按照 药品管理法 第七十三条 七十四条 七十五条的规定, 承担相应法律责任 3. 经批准的药品上市许可信息发生变更, 未得到药品监督管理部门申报的, 按照 药品管理法 第七十三条的规定, 承担相应法律责任 4. 改变影响药品质量的工艺, 未得到药品监督管理部门审核批准的, 按照 药品管理法 第七十三条的规定, 承担相应法律责任 5. 未履行药品流通环节质量保证 执行药品电子监管要求 销售信息反馈 掌握销售流向情况 建立客户服务体系 为药学服务提供技术支撑等义务的, 按照 药品管理法 第七十八条 药品流通监督管理办法 第三十条至第四十三条等的规定, 承担相应法律责任 6. 发现生产 销售的药品存在安全风险, 未履行召回义务的, 依照 国务院关于食品等产品安全监督管理的特别规定 第九条和 药品召回管理办法 的规定, 承担相应法律责任 7. 未履行上市后药品不良反应监测和评价义务, 按照 药品不良反应报告和监测管理办法 第五十八条 五十九条等规定, 承担相应法律责任 8. 发现生产 销售的药品存在安全风险, 未履行召回义务的, 依照 国务院关于食品等产品安全监督管理的特别规定 第九条的规定, 承担法律责任 9. 未履行法律法规规定的其他义务的, 依照 药品管理法 及其实施条例等法律法规的规定, 承担相应法律责任 10. 与生产企业 经营企业签订协议约定的其他责任 ( 四 ) 与生产 经营企业的责任分担持有人委托其他药品生产企业生产或销售许可上市药品的, 持有人与生产或经营企业的责任分担原则如下 : 1. 持有人与生产或经营企业签订的书面合同, 应约定双方的权利 义务与责任, 尤其是药品质量赔偿责任的划分与承担

10 2. 对于因上市药品缺陷对消费者造成的损害, 消费者可以选择要求持有人或者生产企业赔偿 ; 持有人履行赔偿责任后, 对于因生产企业的原因导致的药品质量缺陷造成的损害, 可以向生产企业追偿 3. 对于因流通环节违规影响药品质量对消费者造成的损害, 消费者可以选择要求持有人或者经营企业赔偿 ; 持有人履行赔偿责任后, 对于因流通环节导致的药品质量问题造成的损害, 可以向经营企业追偿 五 生产企业的权利 义务与责任持有人委托生产企业生产药品的, 接受委托的生产企业的权利 义务与法律责任如下 : ( 一 ) 权利 1. 拥有对持有人提供的产品技术资料进行审核验证的权利 2. 拥有要求持有人提供产品的上市许可批准证明文件的权利 3. 拥有与持有人签订书面合同的权利, 合同内容应当包括质量协议, 明确双方的权利与义务, 并具体规定双方在药品委托生产管理 质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项 ( 二 ) 义务 1. 应当持有 药品生产许可证, 具备相应生产范围, 并符合药品 GMP 要求 2. 应当严格执行质量协议, 有效控制生产过程, 确保委托生产药品及其生产符合注册和药品 GMP 的要求 委托生产药品的质量标准应当执行国家药品标准, 其药品名称 剂型 规格 处方 生产工艺 原料药来源 直接接触药品的包装材料和容器 包装规格 标签 说明书 批准文号等应当与委托方持有的药品批准证明文件的内容相同 3. 配合药品监督管理部门的监管工作, 对药品监督管理部门组织实施的检查 核查等应当予以配合, 不得拒绝 逃避或者阻碍 4. 对生产环节产生的药品缺陷对他人造成的损害, 应履行侵权损害赔偿义务 ( 三 ) 法律责任 1. 未取得 药品生产许可证 生产药品的, 按照 药品管理法 第七十二条, 承担相应法律责任 2. 生产过程不符合药品 GMP 要求的, 按照 药品管理法 第七十八条, 承担相应法律责任 3. 法律法规规定的其他药品生产环节相关责任

11 4. 与持有人签订协议约定的其他责任 ( 四 ) 与持有人的责任分担 1. 生产企业与持有人签订的书面合同, 应当约定双方的权利 义务与责任, 尤其是药品质量赔偿责任的划分与承担 2. 对于因上市药品缺陷对消费者造成的损害, 消费者可以选择要求持有人或者生产企业赔偿责任 ; 生产企业履行赔偿责任后, 对于非因生产环节导致的药品质量缺陷造成的损害, 可以向持有人追偿 六 申报与审批 ( 一 ) 申报与审批 1. 在中国境内依法设立, 且能够独立承担责任的药品生产企业 药品研发机构或者具有完全民事行为能力的 具有中国国籍的科研人员可以按照现行 药品注册管理办法 的程序申报药物临床试验或者药品上市申请 ; 2. 提交药品上市申请时, 应当填报药品生产企业信息 ( 仅可填报一家 ), 按照 药品注册管理办法 的程序申报药品上市, 并同时提交 药品上市责任承诺书, 承诺承担药品全生命周期安全性和有效性保证义务 3. 经审评, 符合规定的, 食品药品监管总局药品审评中心通知申请人申请生产现场检查, 并告知食品药品监管总局审核查验中心 ; 申请人应当自收到生产现场通知之日起 6 个月内向食品药品监管总局审核查验中心提出生产现场检查申请 生产现场检查除执行法律法规规定的内容和要求外, 应当检查申请人及生产企业的药品质量安全保证体系, 对体系是否健全 配合运行是否顺畅等予以重点检查 4. 经审批, 符合规定的, 发给 药品上市许可批件, 载明持有人 生产企业 药品批准文号等相关信息, 并在药品说明书 包装标签中标识药品的持有人信息 生产企业信息等 ; 药品上市许可批件 注明, 持有人按照相关要求向所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议复印件或者与保险机构签订的保险合同复印件后, 经相关部门审核确认并报食品药品监管总局备案后, 方可上市销售药品 ( 二 ) 上市后变更申报与审批 1. 已上市药品变更 ( 仅能申请替换 ) 生产企业 ( 包括生产地址 ) 的, 申请人应当按照变更场地的相关技术要求参照现行 药品注册管理办法 附件 4 国家局审批的补充申请事项提出补充申请 ; 经审批, 符合规定的, 药品监督管理部门批准其相应变更

12 2. 已上市药品变更持有人名称 ( 主体不变 ) 联系方式( 仅限于申请人联系电话 传真 电子邮箱地址等联系信息的变更 ) 注册地址( 不涉及生产地址 ) 的, 向持有人所在地省级药品监督管理部门提出备案申请 ; 变更其他已批准信息的, 参照现行 药品注册管理办法 相应事项提出补充申请 ( 三 ) 试点工作开展前已受理品种的补充申报与审批试点方案实施前已受理临床试验申请 尚未批准上市的符合试点范围的药品注册申请, 其申请人可按照本方案要求向原受理部门补充提交相关资料, 申请参与试点工作 ; 经原受理部门形式审查符合要求的, 药品监督管理部门按试点工作程序和要求开展相应的审评审批工作 ( 四 ) 试点工作开展前已批准上市品种的补充申报与审批试点工作期间, 符合试点范围的已批准上市品种可参照现行 药品注册管理办法 附件 4 国家局审批的补充申请事项向提出补充申请, 增加持有人信息和 ( 或 ) 改变生产企业信息 ; 经审批, 符合规定的, 药品监督管理部门批准其相应申请 ( 五 ) 试点工作期间药品批准文号的格式 效力及转让 1. 试点工作期间核发的药品批准文号的格式为 : 国药准字 X+H(Z S)+4 位年号 +4 位顺序号, 其中 X 代表相关品种为上市许可持有人制度试点品种,H 代表化学药品,Z 代表中药,S 代表生物制品 2. 试点工作期间核发的药品批准文号有效期至试点工作期限届满之日 ; 试点工作期限届满, 需要继续生产的, 申请人应当在期限届满前 3 个月申请药品批准文号转换, 转换的具体程序要求等由食品药品监管总局另行制定 ; 试点工作期间核发的药品批准文号效力与普通注册申请 ( 非试点品种 ) 核发的文号效力等同 七 监督管理 ( 一 ) 审评审批食品药品监管总局应当严格按照本方案规定的工作程序及相关技术要求开展审评审批 ( 二 ) 上市后监管 1. 持有人所在地省级药品监督管理部门应当结合本省实际情况, 制定持有人药品质量安全责任承担能力相关文件细化要求, 并及时公布实施 2. 持有人所在地省级药品监督管理部门应当加强对持有人保证产品质量 上市销售与服务 药品监测与评价 产品召回等义务履行情况的监督管理, 发现持有人履责不到位的, 公开通报相关问题, 并监督其履责到位

13 3. 生产企业所在地省级药品监督管理部门应加强对药品生产者在药品 GMP 条件下实施生产的监督检查, 发现生产 经营环节风险的, 及时公开和通报 4. 在产品全生命周期内, 药品监督管理部门通过检查 检验 监测等手段发现产品存在质量风险的, 或者上市许可持有人未履行药品监测与评价责任的, 可以采取限期整改 发告诫信 约谈 监督召回产品 收回或者撤销相关临床试验批件或上市许可批件, 以及暂停研制 生产 销售 使用等风险控制措施 ( 三 ) 违法行为查处 1. 对于违反 药品管理法 等法律法规以及本方案有关规定的, 各级药品监督管理部门依法严格查处 2. 对于药品质量安全违法违规行为, 追究持有人以及相关责任人的责任 3. 对于药品生产 经营 使用等环节的违法违规行为, 可分别追究生产企业 经营企业 使用单位等相关主体责任 ( 四 ) 信息公开 1. 食品药品监管总局应当主动公开试点品种的受理 审评 审批 上市后变更等药品上市许可相关信息 2. 省级药品监管管理部门应当主动公开持有人履责情况 生产经营环节风险及整改情况等监督管理相关信息 八 实施 ( 一 ) 试点工作起止时间试点工作自 2015 年 12 月 1 日开始, 至 2018 年 12 月 1 日结束 ( 二 ) 试点工作完成后的工作措施试点工作完成后, 食品药品监管总局及时总结试点经验, 逐步修改完善 药品管理法 药品管理法实施条例 等法律法规及部门规章

14 附件 2 化学药品注册分类改革工作方案 ( 征求意见稿 ) 为贯彻落实国务院 关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 政策要求, 根据全国人大常委会 关于授权国务院在部分地区开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定, 制定本工作方案 一 工作原则按照分类科学 标准严格 质量提高的原则, 在原有化学药品注册分类的基础上, 结合国务院改革意见中有关药品分类的调整原则, 对原有化学药品注册分类进行调整和完善 首先, 根据药品的安全风险程度, 将药品分为新药和仿制药两大类 ; 其次, 根据药品原创性和新颖性的不同, 将新药进一步分为创新药和改良型新药 ; 第三, 在仿制药中, 根据被仿制药上市情况不同, 进一步细分为对境外上市 境内未上市药品的仿制, 对境内上市药品的仿制以及境外上市药品申请境内上市三类 二 化学药品新注册分类及说明新药是指未在中国境内外上市销售的药品, 将境外上市境内未上市药品纳入仿制药 调整后, 化学药品新注册分类共分为 1-5 类 ( 表 1), 具体如下 : ( 一 ) 根据物质基础的原创性和新颖性不同, 将新药分为创新药 ( 注册分类 1) 和改良型新药 ( 注册分类 2) 两类 其中, 创新药是指含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子, 且具有临床价值的原料药及其制剂, 包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂, 但不包括对已知活性成份成酯 成盐 ( 包括含有氢键或配位键的盐 ), 或形成其他非共价键衍生物 ( 如络合物 螯合物或包合物 ), 或其结晶水 结晶溶剂 晶型的改变等 改良型新药是在已知活性成份的基础上, 对其结构 剂型 给药途径 适应症 用法用量 规格等进行优化, 且具有明显临床优势的药品 结构优化是指对已知活性成份成酯 成盐 ( 包括含有氢键或配位键的盐 ), 或形成其他非共价键衍生物 ( 如络合物 螯合物或包合物 ), 或其结晶水 结晶溶剂 晶型的改变等 ( 二 ) 被仿制的参比制剂来源不同, 其上市情况存在差异, 研制者和监管部门对其上市基础的认识也随之不同, 为便于申报, 将仿制药分为 3-5 类 其中, 注册分类 3 是指仿境外上市 境内未上市药品 ; 注册分类 4 是指仿制境内上市药品 ; 注册分类 5 是指境外上市的药品申请在境内上市

15 仿制药的基本要求是与参比制剂质量和疗效一致, 参比制剂须为原研或国际公认的药品 原研药品指境外或境内首先批准上市, 且具有完整和充分的安全性 有效性数据作为上市依据的药品 国际公认的药品是指与原研药品质量和疗效一致的药品 表 1 化学药品新注册分类 说明及包含的情形 注册分类 分类说明境内外均未上市的创新药境内外均未上市的改良型新药仿制境外上市 境内未上市的药品仿制境内上市的药品境外上市的药品申请在境内上市 包含的情形含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子, 且具有临床价值的原料药及其制剂, 包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂, 但不包括对已知活性成份成酯 成盐 ( 包括含有氢键或配位键的盐 ), 或形成其他非共价键衍生物 ( 如络合物 螯合物或包合物 ), 或其结晶水 结晶溶剂 晶型的改变等 2.1 含有对已知活性成份成酯 成盐 ( 包括含有氢键或配位键的盐 ), 或者形成其他非共价键衍生物 ( 如络合物 螯合物或包合物 ), 或者改变其结晶水 结晶溶剂 晶型的原料药及其制剂 2.2 含有已知活性成份的新剂型 ( 包括新的给药系统 ) 和 / 或给药途径的制剂 2.3 含有已知活性成份的新复方制剂 2.4 含有已知活性成份的新适应症的制剂 2.5 含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂 具有与参比制剂相同的活性成份 剂型 规格 适应症 给药途径和用法用量的制剂及其原料 具有与参比制剂相同的活性成份 剂型 规格 适应症 给药途径和用法用量的制剂及其原料 境外上市的原料或制剂申请在境内上市 三 与注册分类相关的新的注册管理要求 ( 一 ) 新注册分类 1 2 的药品, 按照 药品注册管理办法 新药的程序申报 ; 新注册分类 3 4 的药品, 按照 药品注册管理办法 仿制药的程序申报 ; 新注册分类 5 的药品, 按照 药品注册管理办法 进口药品的程序申报 申请人按照 药物研发与药品审评技术要求 开展化学药品的药物研发工作, 根据化学药品

16 新注册分类及 化学药品新注册分类申报资料要求 ( 附件 ) 提交申报资料 新注册分类 2 的药品, 同时符合多个情形要求的, 在申请表中一并予以列明 ( 二 ) 国家食品药品监督管理总局组织相关部门按照 化学药品新注册分类受理审查要点 化学药品新注册分类现场核查检查要点 药物研发与药品审评技术要求 等开展受理 核查检查 技术审评等工作 其中, 新药在强调物质基础原创性和新颖性基础上, 同时关注临床价值的要求, 其中改良型新药要求比改良前具有明显的临床优势 仿制药强调与参比制剂质量和疗效一致, 参比制剂须为原研或国际公认的药品 ( 三 ) 化学药品新药监测期期限调整如下 : 注册分类 监测期期限 1. 创新药 5 年 2.1 含有对已知活性成份成酯 成盐 ( 包括含有氢键或配位键的盐 ), 或者形成其他非共价键衍生物 ( 如络合物 螯合物或包合物 ), 或者改变其结晶水 结晶溶剂 晶型的原料药及其制剂 2.2 含有已知活性成份的新剂型 ( 包括新的给药系统 ) 和 / 或给药途径的制剂 3 年 4 年 2.3 含有已知活性成份的新复方制剂 4 年 2.4 含有已知活性成份的新适应症的制剂 3 年 2.5 含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂 3 年 ( 四 ) 本方案发布实施前已受理的化学药品注册申请, 继续按照原规定进行审评审批 ; 对于申请按照新注册分类及技术要求开展审评审批的化学药品注册申请, 设立绿色通道, 按新标准补交费用后, 不再补交技术资料, 加快审评审批, 符合要求的, 批准上市, 不符合要求的, 不再要求补充资料, 直接不予批准 ( 五 ) 新注册分类的注册申请所核发的药品批准文号 ( 进口药品注册证 / 医药产品注册证 ) 效力与原注册分类的注册申请核发的药品批准文号 ( 进口药品注册证 / 医药产品注册证 ) 效力等同 附件 : 化学药品新注册分类申报资料要求 附件

17 化学药品新注册分类申报资料要求 第一部分 境内外均未上市的创新药申报资料要求 一 申报资料项目 ( 一 ) 概要 1. 药品名称 2. 证明性文件 3. 立题目的与依据 4. 药品说明书 起草说明及相关参考文献 5. 包装 标签设计样稿 ( 二 ) 研究信息汇总表 1 药学研究信息汇总表 2 非临床研究信息汇总表 3 临床研究信息汇总表 ( 三 ) 药学研究资料 3.2.S 3.2.S.1 原料药 基本信息 3.2.S S S S.2 药品名称结构理化性质 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质

18 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1 质量标准 3.2.S.4.2 分析方法 3.2.S.4.3 分析方法的验证 3.2.S.4.4 批检验报告 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据 3.2.P P P.2.1 剂型及产品组成 产品开发 处方组成 3.2.P P P P P P P P.2.5 制剂 原料药辅料 处方开发过程制剂相关特性生产工艺的开发包装材料 / 容器相容性 3.2.P P P P P P.3.5 生产生产商批处方生产工艺和工艺控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价

19 3.2.P P P P P P P P P.6 原辅料的控制制剂的质量控制质量标准分析方法分析方法的验证批检验报告杂质分析质量标准制定依据对照品 3.2.P.7 稳定性 3.2.P P P.7.3 稳定性总结 上市后的稳定性研究方案及承诺 稳定性数据 ( 四 ) 非临床研究资料 1. 药理学试验资料及文献资料 1.1 药效学试验资料及文献资料 1.2 安全药理学试验及文献资料 1.3 药物相互作用试验及文献资料 2. 非临床药代动力学试验资料及文献资料 3. 非临床安全性试验资料及文献资料 3.1 单次给药毒性试验资料及文献资料 3.2 重复给药毒性试验资料及文献资料 3.3 遗传毒性试验资料及文献资料 3.4 致癌性试验资料及文献资料 3.5 生殖毒性试验资料及文献资料 3.6 局部耐受性试验资料及文献资料 3.7 其他安全性试验资料及文献资料 过敏性 ( 局部 全身和光敏毒性 ) 溶血性等特殊安全性试验资料及文献资料 依赖性试验资料及文献资料 杂质 辅料 包材等安全性试验及文献资料

20 ( 五 ) 临床试验资料 1. 临床试验计划及研究方案 2. 临床研究者手册 3. 知情同意书样稿 伦理委员会批准件 ; 科学委员会审查件报告 4. 临床试验综述 5. 临床试验报告 二 申报资料项目说明 ( 一 ) 药学研究 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称提供原料药的中英文通用名 化学名, 化学文摘 (CAS) 号以及其他名称 ( 包括国外药典收载的名称 ) 3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式 分子式 分子量, 如有立体结构和多晶型现象应特别说明 3.2.S.1.3 理化性质提供原料药的物理和化学性质 ( 一般来源于药典和默克索引等 ), 具体包括如下信息 : 性状 ( 如外观, 颜色, 物理状态 ); 熔点或沸点 ; 比旋度, 溶解性, 溶液 ph, 分配系数, 解离常数, 将用于制剂生产的物理形态 ( 如多晶型 溶剂化物 或水合物 ), 粒度等 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商生产商的名称 ( 一定要写全称 ) 地址 电话 传真以及生产场所的地址 电话 传真等 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 (1) 工艺流程图 : 按合成步骤提供工艺流程图, 标明工艺参数和所用溶剂 如为化学合成的原料药, 还应提供其化学反应式, 其中应包括起始原料 中间体 所用反应试剂的分子式 分子量 化学结构式 (2) 工艺描述 : 按工艺流程来描述工艺操作, 以注册批为代表, 列明各反应物料的投料量及各步收率范围, 明确关键生产步骤 关键工艺参数以及中间体的质控指标 (3) 生产设备 : 提供主要和特殊设备的型号及技术参数 (4) 说明大生产的拟定批量范围 3.2.S.2.3 物料控制按照工艺流程图中的工序, 以表格的形式列明生产中用到的所有物料 ( 如起始物料 反应试剂

21 溶剂 催化剂等 ), 并说明所使用的步骤 示例如下 : 物料控制信息 物料名称质量标准生产商使用步骤 提供以上物料的质量控制信息, 明确引用标准, 或提供内控标准 ( 包括项目 检测方法和限度 ), 并提供必要的方法学验证资料 对于关键的起始原料, 尚需根据相关技术指导原则 技术要求提供其制备工艺资料 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤 ( 包括终产品的精制 纯化工艺步骤 ) 及其工艺参数控制范围 列出已分离的中间体的质量控制标准, 包括项目 方法和限度, 并提供必要的方法学验证资料 3.2.S.2.5 工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料, 包括工艺验证方案和验证报告 对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿, 但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 验证方案 验证报告 批生产纪录等应有编号及版本号, 且应由合适人员 ( 例如 QA QC 质量及生产负责人等 ) 签署 3.2.S.2.6 生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据 ( 包括文献依据和 / 或理论依据 ) 提供详细的研究资料 ( 包括研究方法 研究结果和研究结论 ) 以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化 ( 包括批量 设备 工艺参数以及工艺路线等的变化 ) 及相关的支持性验证研究资料 提供工艺研究数据汇总表, 示例如下 : 工艺研究数据汇总表 批号 试制日 期 试制地 点 试制目的 / 注 1 样品用途 批 量 收率 注 2 工艺 样品质量 含量杂质性状等

22 注 1: 说明生产该批次的目的和样品用途, 例如工艺验证 / 稳定性研究 ; 注 2: 说明表中所列批次的生产工艺是否与 S.2.2 项下工艺一致, 如不一致, 应明确不同点 3.2.S.3. 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 (1) 结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析, 如可能含有立体结构 结晶水 / 结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明 提供结构确证用样品的精制方法 纯度 批号, 如用到对照品, 应说明对照品来源 纯度及批号 ; 提供具体的研究数据和图谱并进行解析 具体要求参见 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 (2) 理化性质提供详细的理化性质信息, 包括 : 性状 ( 如外观, 颜色, 物理状态 ); 熔点或沸点 ; 比旋度, 溶解性, 吸湿性, 溶液 ph, 分配系数, 解离常数, 将用于制剂生产的物理形态 ( 如多晶型 溶剂化物 或水合物 ), 粒度等 3.2.S.3.2 杂质以列表的方式列明产品中可能含有的杂质 ( 包括有机杂质, 无机杂质, 残留溶剂和催化剂 ), 分析杂质的来源 ( 合成原料带入的, 生产过程中产生的副产物或者是降解产生的 ), 并提供控制限度 示例如下 : 杂质情况分析 杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准

23 对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明 ; 对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度, 应提供依据 对于已知杂质需提供结构确证资料 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1 质量标准按下表方式提供质量标准, 如放行标准和货架期标准的方法 限度不同, 应分别进行说明 检查项目 方法 ( 列明方法的编 号 ) 放行标准限度 货架期标准限度 外观 溶液的颜色与澄清度 溶液的 ph 鉴别 有关物质 残留溶剂 水分 重金属 硫酸盐 炽灼残渣 粒度分布 晶型 其他 含量 3.2.S.4.2 分析方法 提供质量标准中各项目的具体检测方法 3.2.S 4.3 分析方法的验证 按照 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技

24 术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 等以及现行版 中华人民共和国药典 附录中有关的指导原则提供方法学验证资料, 可按检查方法逐项提供, 以表格形式整理验证结果, 并提供相关验证数据和图谱 示例如下 : 含量测定方法学验证总结 项目 验证结果 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性 3.2.S.4.4 批检验报告提供不少于三批连续生产样品的检验报告 3.2.S.4.5 质量标准制定依据说明各项目设定的考虑, 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 如和已上市产品进行了质量对比研究, 提供相关研究资料及结果 3.2.S.5 对照品药品研制过程中如果使用了药典对照品, 应说明来源并提供说明书和批号 药品研制过程中如果使用了自制对照品, 应提供详细的含量和纯度标定过程 3.2.S.6 包装材料和容器 (1) 包材类型 来源及相关证明文件 : 项目 包装容器 注 1 包材类型 包材生产商

25 包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号注 1: 关于包材类型, 需写明结构材料 规格等 例如, 复合膜袋包装组成为 : 聚酯 / 铝 / 聚乙烯复合膜袋 聚酯 / 低密度聚乙烯复合膜袋 提供包材的检验报告 ( 可来自包材生产商或供应商 ) (2) 阐述包材的选择依据 (3) 描述针对所选用包材进行的支持性研究 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况 考察条件 考察指标和考察结果, 对变化趋势进行分析, 并提出贮存条件和有效期 可以表格形式提供以上资料, 具体可参见制剂项下 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察, 并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察, 如有异常情况应及时通知管理当局 提供后续的稳定性研究方案 3.2.S.7.3 稳定性数据汇总以表格形式提供稳定性研究的具体结果, 并将稳定性研究中的相关图谱作为附件 色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下 3.2.P.1 剂型及产品组成 (1) 说明具体的剂型, 并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成, 列明各成分在处方中的作用, 执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 成分用量过量加入作用执行标准

26 工艺中使用到并最终去除的溶剂 (2) 如附带专用溶剂, 参照以上表格方式列出专用溶剂的处方 (3) 说明产品所使用的包装材料及容器 3.2.P.2 产品开发提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型 处方组成 生产工艺 包装材料选择和确定的合理性, 具体为 : 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P 原料药参照 化学药物制剂研究的技术指导原则, 提供资料说明原料药和辅料的相容性, 分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性 ( 如晶型 溶解性 粒度分布等 ) 3.2.P 辅料说明辅料种类和用量选择的依据, 分析辅料用量是否在常规用量范围内, 是否适合所用的给药途径, 并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P 处方开发过程参照 化学药物制剂研究的技术指导原则, 提供处方的研究开发过程和确定依据, 包括文献信息 ( 如对照药品的处方信息 ) 研究信息( 包括处方设计, 处方筛选和优化 处方确定等研究内容 ) 以及与对照药品的质量特性对比研究结果 ( 需说明对照药品的来源 批次和有效期, 自研样品批次, 对比项目 采用方法 ), 并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更 原因以及支持变化的验证研究 如生产中存在过量投料的问题, 应说明并分析过量投料的必要性和合理性 3.2.P 制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质, 如 ph, 离子强度, 溶出度, 再分散性, 复溶 粒径分布 聚合 多晶型 流变学等进行分析 提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果, 例如有关物质等 如为口服固体制剂, 需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果, 推荐采用 f2 相似因子的比较方式 3.2.P.2.3 生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程, 重点描述工艺研究的主要变更 ( 包括批量 设备 工艺参数等的变化 ) 及相关的支持性验证研究 汇总研发过程中代表性批次 ( 应包括但不限于临床研究批 中试放大批 生产现场检查批 工艺验证批等 ) 的样品情况, 包括 : 批号 生产时间及地点 批规模 用途 ( 如用于稳定性试验, 用

27 于生物等效性试验等 ) 分析结果 ( 例如有关物质 溶出度以及其他主要质量指标 ) 示例如下 : 批分析汇总 批号 生产日 期 生产地 点 规模 收率 样品用 途 样品质量 含量 杂质 其他 指标 3.2.P.2.4 包装材料 / 容器 (1) 包材类型 来源及相关证明文件 : 注 2 项目包装容器配件 注 1 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注 1: 关于包材类型, 需写明结构材料 规格等 例如, 五层共挤膜输液袋, 规格为内层 : 改性乙烯 / 丙烯聚合物, 第二层 : 聚乙烯, 第三层 : 聚乙 烯, 第四层 : 乙烯甲基丙烯酸酯聚合物, 第五层 : 多酯共聚物 ; 聚丙烯输液瓶, 规格为 250ml; 铝塑泡罩包装, 组成为 :3.2.PVC/ 铝 3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/ 铝 3.2.PVC/3.2.PVDC/ 铝 ; 复合膜袋包装, 组成为 : 聚酯 / 铝 / 聚乙烯复合膜袋 聚酯 / 低密度聚乙烯复合膜袋 注 2: 表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件 如 : 塑料输液容器用组合盖 塑料输液容器用接口等 提供包材的检验报告 ( 可来自包材生产商或供应商 ) (2) 阐述包材的选择依据 (3) 描述针对所选用包材进行的支持性研究 在常规制剂稳定性考察基础上, 需考虑必要的相容性研究, 特别是含有有机溶剂的液体制剂或半 固体制剂 一方面可以根据迁移试验结果, 考察包装材料中的成分 ( 尤其是包材的添加剂成分 )

28 是否会渗出至药品中, 引起产品质量的变化 ; 另一方面可以根据吸附试验结果, 考察是否会由于包材的吸附 / 渗出而导致药品浓度的改变 产生沉淀等, 从而引起安全性担忧 3.2.P.2.5 相容性提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商生产商的名称 ( 一定要写全称 ) 地址 电话 传真以及生产场所的地址 电话 传真等 3.2.P.3.2 批处方以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成, 列明各成份执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 成分用量过量加入执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 (1) 工艺流程图 : 以单元操作为依据, 提供完整 直观 简洁的工艺流程图, 其中应涵盖工艺步骤, 各物料的加入顺序, 指出关键步骤以及进行中间体检测的环节 (2) 工艺描述 : 以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺 ( 包括包装步骤 ), 明确操作流程 工艺参数和范围 在描述各单元操作时, 应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数 如大输液品种的原辅料的预处理 直接接触药品的内包装材料等的清洗 灭菌 去热原等 ; 原辅料的投料量 ( 投料比 ), 配液的方式 温度和时间, 各环节溶液的 ph 值范围 ; 活性炭的处理 用量, 吸附时浓度 温度 搅拌或混合方式 速度和时间 ; 初滤及精滤的滤材种类和孔径 过滤方式 滤液的温度与流速 ; 中间体质控的检测项目及限度, 药液允许的放置时间 ; 灌装时药液的流速, 压塞的压力 ; 灭菌温度 灭菌时间和目标 F0 值 生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程, 并制得符合标准的产品 (3) 主要的生产设备 : 如输液制剂生产中的灭菌柜型号 生产厂 关键技术参数 ; 轧盖机类型 生产厂 关键技术参数 ; 过滤滤器的种类和孔径 ; 配液 灌装容器规格等 (4) 拟定的大生产规模 : 例如对于口服制剂而言, 大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍

29 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 列出中间体的质量控制标准, 包括项目 方法和限度, 并提供必要的方法学验证资料 3.2.P.3.5 工艺验证和评价对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料, 包括工艺验证方案和验证报告, 工艺必须在预定的参数范围内进行 工艺验证内容包括 : 批号 ; 批量 ; 设备的选择和评估 ; 工艺条件 / 工艺参数及工艺参数的可接受范围 ; 分析方法 ; 抽样方法及计划 ; 工艺步骤的评估 ; 可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等 研究中可采取挑战试验 ( 参数接近可接受限度 ) 验证工艺的可行性 其余制剂可提交上述资料, 也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿, 但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 验证方案 验证报告 批生产纪录等应有编号及版本号, 且应由合适人员 ( 例如 QA QC 质量及生产负责人等 ) 签署 3.2.P.4 原辅料的控制 提供原辅料的来源 相关证明文件以及执行标准 成分生产商批准文号执行标准 工艺过程中溶剂的使用与去除 如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得, 例如精制为注射给药途径用, 需提供精制工艺选择依据 详细的精制工艺及其验证资料 精制前后的质量对比研究资料 精制产品的注射用内控标准及其起草依据 如制剂生产商对原料药 辅料制定了内控标准, 应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药 /

30 辅料生产商的质量标准 提供原料药 辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药 辅料的检验报告 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.5.1 质量标准按下述表格方式提供质量标准 如具有放行标准和货架期标准, 应分别进行说明 检查项目 方法 ( 列明方法编 号 ) 放行标准限度 货架期标准限 度 性状 鉴别 降解产物 溶出度 含量均匀度 / 装量差异 残留溶剂 水分 粒度分布 无菌 细菌内毒素 其他 含量 3.2.P.5.2 分析方法 列明质量标准中各项目的检查方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 按照 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 以及现行版 中华人民共和国药典 附录中有关的指导原则提供方法学验证资料, 逐项提供, 以表格形式整理验证结果, 并提供相关验证数据和图谱 示例如下 : 有关物质方法学验证结果

31 项目 专属性 线性和范围 验证结果辅料干扰情况 ; 已知杂质分离 ; 难分离物质对分离试验 ; 强制降解试验 ; 针对已知杂质进行 定量限 检测限 准确度 精密度 针对已知杂质进行 重复性 中间精密度 重现性等 溶液稳定性 耐用性 色谱系统耐用性 萃取 ( 提取 ) 稳健性 3.2.P.5.4 批检验报告提供不少于连续三批产品的检验报告 3.2.P.5.5 杂质分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质, 分析杂质的产生来源, 结合相关指导原则要求, 对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料, 并提供控制限度 可以表格形式整理, 示例如下 : 杂质情况分析 杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准 对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度, 应提供依据 3.2.P.5.6 质量标准制定依据说明各项目设定的考虑, 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 3.2.P. 6 对照品在药品研制过程中如果使用了药典对照品, 应说明来源并提供说明书和批号 在药品研制过程中如果使用了自制对照品, 应提供详细的含量和纯度标定过程

32 3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.1 稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况 考察条件 考察指标和考察结果, 并提出贮存条件和有效期 示例如下 : (1) 试验样品 批 规 号 格 原料药来源及批号生产日期生产地点 批 注量 内包装材料注 : 稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究 (2) 研究内容常规稳定性考察结果 项目放置条件考察时间考察项目 分析方法及其 验证 高温 影响因 素试验 高湿 光照 其他 结论 加速试验中间条件试验长期试验其他试验结论

33 填表说明 : 1) 影响因素试验中, 尚需将样品对光 湿 热之外的酸 碱 氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述, 可根据分析方法研究中获得的相关信息, 从产品稳定性角度, 在影响因素试验的 其他 项下简述 ; 影响因素试验的 结论 项中需概述样品对光照 温度 湿度等哪些因素比较敏感, 哪些因素较为稳定, 作为评价贮藏条件合理性的依据之一 2) 稳定性研究内容包括影响因素试验 加速试验和长期试验, 根据加速试验的结果, 必要时应当增加中间条件试验 建议长期试验同时采用 30±2 /65±5%RH 的条件进行, 如长期试验采用 30±2 /65±5%RH 的条件, 则可不再进行中间条件试验 提交申报资料时至少需包括 6 个月的加速试验和 6 个月的长期试验数据, 样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定 其他试验 是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究, 如液体挥发油类原料药进行的低温试验, 注射剂进行的容器密封性试验 3) 分析方法及其验证 项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法 如所用方法和质量标准中所列方法不同, 或质量标准中未包括该项目, 应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置 使用中产品稳定性研究结果 项目放置条件考察时间考察项目 分析方法及 其验证 研究结果 配伍稳定性 多剂量包装产品开启后稳定性制剂与用药器具的相容性试验 其他试验 (3) 研究结论 内包材 贮藏条件 有效期 对说明书中相关内容的提示

34 3.2.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察, 并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察, 如有异常情况应及时通知管理当局 提供后续稳定性研究方案 3.2.P.7.3 稳定性数据以表格形式提供稳定性研究的具体结果, 并将稳定性研究中的相关图谱作为附件 (1) 影响因素试验批号 :( 一批样品 ) 批量 : 规格 : 考察项目 限度要求 光照试验 4500Lux ( 天 ) 高温试验 60 ( 天 ) 高湿试验 90%RH( 天 ) 性状 单一杂质 A 单一杂质 B 总杂质 含量 其他项目 (2) 加速试验 批号 1:( 三批样品 ) 批量 : 规格 : 包装 : 考察条件 : 考察项目限度要求时间 ( 月 ) 性状 单一杂质 A

35 单一杂质 B 总杂质 含量 其他项目 (3) 长期试验批号 1:( 三批样品 ) 批量 : 规格 : 包装 : 考察条件 : 考察项目 限度要求 时间 ( 月 ) ( 低 / 高 ) 性状 单一杂质 A 单一杂质 B 总杂质 含量 其他项目 ( 二 ) 非临床研究 1. 根据拟定的临床研究方案和临床开发计划, 参考相关指导原则, 确定所进行非临床研究内容及完成的时间 2. 对于临床预期连续用药 6 个月以上 ( 含 6 个月 ) 或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物, 均应提供致癌性试验或文献资料 ; 对于下列情况的药物, 需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料 : (1) 新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的 ; (2) 在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器 组织细胞生长有异常促进作用的 ; (3) 致突变试验结果为阳性的 3. 作用于中枢神经系统的新药, 如镇痛药 抑制药 兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药, 应当报送药物依赖性试验资料

36 ( 三 ) 临床试验 1. 临床试验计划及研究方案 : 临床试验计划及研究方案应对拟定的适应症 用法用量等临床试验的重要内容进行详细描述, 并有所报送的研究资料支持 临床试验计划及研究方案应科学 完整, 并有对与拟定试验的潜在风险和收益相关的非临床和临床资料进行的重要分析的综合性摘要 鼓励申请人提供的临床试验方案事先通过伦理委员会和科学委员会审查 2. 临床研究者手册 : 是指所申请药物已有的临床试验资料和非临床试验资料的摘要汇编, 目的是向研究者和参与试验的其他人员提供资料, 帮助他们了解试验药物的特性和临床试验方案 研究者手册应当简明 客观 3. 临床试验资料综述 : 是指国内外有关该品种临床试验数据或文献的综述, 包括临床试验概述和临床试验总结两部分, 参照 化学药物申报资料撰写格式和内容的技术指导原则 ( 临床试验资料综述 ) 指南 4. 临床试验报告 : 是指国内外有关该品种的所有临床试验报告或文献 参照国家食品药品监督管理总局发布 化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则 的指南 5. 药品说明书 起草说明及相关参考文献 : 包括按有关规定起草的药品说明书 说明书各项内容的起草说明 相关文献

37 附 ( 一 ) 化学药品 IND 申请 (Ⅰ Ⅱ 期临床 ) 药学研究信息汇总表 1. 基本信息受理号原料药受理号 : 制剂受理号 : 申请人 化合物名称 申请名称 ( 中 英文 ) 或实验室代号 现名称是否经药典委员会核定 : 是 否 结构式 包括化合物的立体构型 分子式 分子量 剂型及给药途径 规格 临床研究信息 备注 : 用于 I II 期临床研究的暂定剂型备注 : 用于 I II 期临床研究的暂定规格备注 : 拟开展的临床研究简要信息, 包括项目名称 受试者人数 给药途径及剂量 研究周期等 2. 原料药信息 原料药合成化学反 应式 精制方法及 现有试制规模 化学反应式中需标明反应条件 所用溶剂 试剂 催化剂等 原料药关键理化特 性 列出可能与制剂性能相关的原料药的晶型 溶解性 渗透性 粒度等 理化特性 项目 限度 原料药质量控制

38 对于涉及安全性的关键项目需列出具体的检查方法, 例如有关物质检 查等 关键批分析数据 以附件 1 形式提交关键研究批次 ( 包括用于安全性研究 稳定性研究 临床研究等 ) 的批分析数据 另结合制剂的相关研究信息, 以附件 3 形式提交杂质谱分析结果 原料药稳定性总结 提供稳定性研究概述, 列明稳定性研究的批次 批号 考察条件 ( 已 完成 ) 考察时间以及初步结论 3. 制剂信息 制剂处方组成 工 艺描述及现有试制 规模 列明制剂的处方组成, 提供简要的工艺描述, 对于无菌制剂需提供详 细的灭菌 / 除菌工艺条件 项目 限度 制剂质量控制 对于涉及安全性以及制剂学特性的关键项目需列出具体的检查方法, 比如有关物质检查 溶出度 / 释放度检查等 关键批分析数据 需以附件 2 形式提交关键研究批次 ( 包括用于安全性研究 稳定性研 究 临床研究等 ) 的批分析数据 另结合原料药的相关研究信息, 以附件 3 形式提交杂质谱分析结果 制剂稳定性总结 提供稳定性研究概述, 列明稳定性研究的批次 批号 考察条件 ( 已 完成 ) 考察时间以及初步结论 说明 : 对于申请 Ⅱ 期临床, 如以上内容无变更, 各项下注明同 Ⅰ 期临床申请资料, 如有变更应说 明同 Ⅰ 期临床申请资料的异同

39 附件 1: 原料药批分析数据 批号 试制 试制 试制 采用 用途 关键质量数据 ( 比如 时间 地点 规模 工艺 有关物质 * 含量 粒度 晶型等 ) 附件 2: 制剂批分析数据 批号 试制 试制 试制 采用处 用途 关键质量数据 ( 比如 时间 地点 规模 方 工艺 有关物质 * 含量 溶出度等 ) * 对于有关物质数据的提供, 已鉴定结构的杂质按单个已知杂质分别列出检测结果, 未鉴定结构但 固定出现的杂质按相对保留时间分别列出检测结果 附件 3: 杂质谱分析以表格形式列出已鉴定的杂质结构, 说明其来源及相对保留时间, 并结合工艺说明是否存在潜在的基因毒性杂质 杂质名称或代号杂质结构杂质来源相对保留时间 化学药药学申报资料应包括以下四部分 :

40 原料药 CTD 格式申报资料要求 ; 制剂 CTD 格式申报资料要求 ; 辅料申报资料要求 ( 待注册司统一发布 ); 包装材料 / 容器申报资料要求 ( 待注册司统一发布 )

41 ( 二 ) 化学药品非临床研究信息汇总表 1. 全部试验项目的列表 研究编号研究项目研究机构 项目负责人 GLP 情况说明 药理学体外 : 体内 药代动力学 同上 安全性 同上 2. 药理学研究及文献资料 2.1 体外试验样品批号 : 配制情况 : 研究项目名称试验系统药物浓度观察指标 试验结果 ( 按浓度分类 )

42 2.2 体内试验样品批号 : 配制情况 : 研究项目名称 试验系统 给药剂量观察指标试验结果 ( 按剂量分类 ) 3. 药代动力学 样品批号 : 配制情况 : 研究类型试验系统给药方法剂量主要结果 吸收 蛋白结合 分布 代谢 排泄

43 试验主要结果以表格给出 4. 毒性试验及文献资料 动物种属 / 试验系统 给药途径 给药时间 安全药理学 剂量 (mg/kg) 研究编号 单次给药毒性试验 重复给药毒性试验 4.1 安全药理学 所用试验药物的批号和处方详细内容 研究项目 动 剂量 (mg/kg)/ 时间 主要结果 或编号 物 途径 4.2 单次给药毒性试验 所用试验药物的批号和处方详细内容 研究项目 动 剂量 (mg/kg)/ 时间 主要结果 或编号 物 途径 4.2 重复给药毒性试验

44 所用试验药物的批号和处方详细内容 研究项目 动 剂量 (mg/kg)/ 时间 主要结果 或编号 物 途径 毒代研究信息同药代信息内容表格描述方法同上 4.3 遗传毒性所用试验药物的批号和处方详细内容 研究项目 试 剂量 (mg/kg)/ 时间 主要结果 或编号 验 途径 系 统 4.4 生殖毒性 所用试验药物的批号和处方详细内容 研究项目 试 剂量 (mg/kg)/ 时间 主要结果 或编号 验 途径 系 统 5. 非临床研究总结 : 动物和人体剂量及暴露量的比较 试验名称剂量相应剂量下动物血中暴露量安全窗

45 试验名称剂量相应剂量下动物血中暴露量安全窗 人体首次剂量 : 第二部分 境内外均未上市的改良型新药 申报资料要求 申报资料项目及要求同 境内外均未上市的创新药申报资料要求, 申请人根据具体改良类型确定需要进行的研究项目 在 立题目的与依据 中, 申请人需要专门说明其技术创新性及临床价值与原品种比较具有的优势 第三部分 仿制境外上市 境内未上市的 药品申报资料要求 ( 一 ) 药学部分化学药 CTD 格式申报主要研究信息汇总表 ( 原料药 ) 2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1 药品名称原料药的中英文通用名 化学名 2.3.S.1.2 结构原料药的结构式 分子式 分子量 2.3.S.1.3 理化性质原料药的主要物理和化学性质 : 性状 ( 如外观, 颜色, 物理状态 ); 熔点或沸点 ; 比旋度, 溶解性, 溶液 ph, 分配系数, 解离常数, 将用于制剂生产的物理形态 ( 如多晶型 溶剂化物 或水合物 ), 生物学活性等 2.3.S.2 生产信息 2.3.S.2.1 生产商生产商的名称 ( 一定要写全称 ) 地址以及生产场所的地址

46 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 (1) 工艺流程图 : 参见申报资料 3.2.S.2.2( 注明页码 ) (2) 工艺描述 : 按反应路线简述各步反应的反应类型 ( 氧化 还原 取代 缩合 烃化 酰化等 ), 各步反应的原料 试剂 溶剂和产物的名称, 终产物的精制方法和粒度控制等 ; 特殊的反应条件 ( 如高温 高压 深冷等 ) 应说明 详细内容参见申报资料 3.2.S.2.2( 注明页码 ) (3) 生产设备 : 参见申报资料 3.2.S.2.2( 注明页码 ) (4) 大生产的拟定批量 :kg(g)/ 批 2.3.S.2.3 物料控制生产用物料 ( 如起始物料 反应试剂 溶剂 催化剂等 ) 的质量控制信息 ( 包括来源 质量标准等 ), 参见申报资料 3.2.S.2.3( 注明页码 ) 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 关键步骤确定依据参见申报资料 3.2.S.2.4 或 3.2.S.2.6( 注明页码 ) 中间体的质量控制参见申报资料 3.2.S.2.4( 注明页码 ) 2.3.S.2.5 工艺验证和评价无菌原料药 : 工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 和验证报告 ( 编号 :--, 版本号 :--) 参见申报资料 3.2.S.2.5( 注明页码 ) 其他原料药 : 工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 和验证报告 ( 编号 :--, 版本号 :--) 参见申报资料 3.2.S.2.5( 注明页码 ); 或者, 工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 和批生产记录 ( 编号 :--, 版本号 :--) 样稿参见申报资料 3.2.S.2.5( 注明页码 ), 验证承诺书参见申报资料 3.2.S.2.5( 注明页码 ) 2.3.S.2.6 生产工艺的开发简要说明工艺路线的选择依据 ( 例如参考文献或自行设计 ), 简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化 ( 包括批量 设备 工艺参数以及工艺路线等的变化 ) 详细信息参见申报资料 3.2.S.2.6( 注明页码 ) 提供工艺研究数据汇总表, 示例如下 : 工艺研究数据汇总表 批号试制日期批量收率 试制目的 / 样品 用途 样品质量 含量杂质性状等

47 2.3.S.3. 特性鉴定 2.3.S.3.1 结构和理化性质 (1) 结构确证列出结构确证研究的主要方法 ( 例如元素分析 IR UV NMR MS 等 ) 和结果 详细信息参见申报资料 3.2.S.3.1( 注明页码 ) 说明结构确证用样品的精制方法 纯度, 对照品的来源及纯度 (2) 理化性质详细信息参见申报资料 3.2.S.3.1( 注明页码 ) 多晶型的研究方法和结果 : 溶剂化物 / 或水合物的研究方法和结果 : 粒度检查方法和控制要求 : 2.3.S.3.2 杂质按下表列明已鉴定的杂质 : 杂质情况分析 杂质名称杂质结构杂质来源 详细信息参见申报资料 3.2.S.3.2( 注明页码 ) 2.3.S.4 原料药的控制

48 2.3.S.4.1 质量标准 按下表方式提供质量标准 ( 方法不必详细描述, 可简述为 HPLC, 或中国药典方法等 ) 质量 标准详细信息参见申报资料 3.2.S.4.1( 注明页码 ) 检查项目 方法 放行标准限度 货架期标准限度 外观溶液的颜色与澄清度溶液的 ph 鉴别有关物质残留溶剂 水分 重金属 硫酸盐 炽灼残渣 粒度分布 晶型 其他 含量 2.3.S.4.2 分析方法

49 列明各色谱方法的色谱条件 : 有关物质 残留溶剂 含量等 分析方法详细信息参见申报资料 3.2.S.4.2( 注明页码 ) 2.3.S.4.3 分析方法的验证按检查方法逐项提供, 以表格形式整理验证结果 示例如下 : 含量测定方法学验证总结 项目 验证结果 专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性详细信息参见申报资料 3.2.S.4.3( 注明页码 ) 2.3.S.4.4 批检验报告三个连续批次 ( 批号 :) 的检验报告参见申报资料 3.2.S.4.4( 注明页码 ) 2.3.S.4.5 质量标准制定依据质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料 3.2.S.4.5( 注明页码 ) 2.3.S.5 对照品药典对照品 : 来源 批号 自制对照品 : 简述含量和纯度标定的方法及结果 详细信息参见申报资料 3.2.S.5( 注明页码 ) 2.3.S.6 包装材料和容器 项目 包装容器 注 1 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期

50 包材质量标准编号详细信息参见申报资料 3.2.S.6( 注明页码 ) 2.3.S.7 稳定性 2.3.S.7.1 稳定性总结 样品情况 :( 按下表填写 ) 批号生产日期生产地点批量包装试验类型 例如, 影响因素 加速或长期试 验 考察条件 :( 按下表填写 ) 试验条件计划取样点已完成的取样点 2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料 3.2.S.7.2( 注明页码 ) 拟定贮存条件和有效期 : 2.3.S.7.3 稳定性数据按以下例表简述研究结果, 详细信息参见申报资料 3.2.S.7.3( 注明页码 ) 考察项目方法及限度 ( 要求 ) 试验结果

51 性状 目视观察, 应符合质量标准的 规定 在 0 至 18 月考察期间, 各时间点均 符合规定 有关物质 HPLC 法, 杂质 A 不得过 0.3%, 其他单一杂质不得过 0.1%, 总 杂质不得过 0.8% 在 0 至 18 个月考察期间, 杂质 A 最大为 0.15%, 单一杂质最大为 0.08%, 总杂质最大为 0.4%, 未显示出明显的变化趋势 含量 HPLC 法, 不少于 98.0% 在 0 至 18 个月考察期间, 含量变化 范围为 98.4%( 最低值 ) 至 99.6%( 最 大值 ), 未显示出明显的变化趋势 化学药 CTD 格式申报主要研究信息汇总表 ( 制剂 ) 2.3.P.1 剂型及产品组成 (1) 说明具体的剂型, 并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成, 列明各成分在处方中的作用, 执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 成分用量过量加入作用执行标准

52 工艺中使用到并最终去除的溶剂 (2) 如附带专用溶剂, 参照上表格方式列出专用溶剂的处方 (3) 说明产品所使用的包装材料及容器 2.3.P.2 产品开发简要说明产品开发目标, 包括剂型 规格的选择依据 2.3.P.2.1 处方组成 2.3.P 原料药简述原料药和辅料的相容性试验结果 详细信息参见申报资料 3.2.P.2.1.1( 注明页码 ) 简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性 ( 如晶型 溶解性 粒度分布等等 ) 及其控制 2.3.P 辅料简述辅料种类和用量选择的试验和 / 或文献依据 详细信息参见申报资料 3.2.P.2.1.2( 注明页码 ) 2.3.P.2.2 制剂研究 3.2.P 处方开发过程处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料 3.2.P.2.2.1( 注明页码 ) 以列表方式说明不同开发阶段 ( 小试 中试 大生产 ) 处方组成的变化 原因以及支持变化的验证研究 示例如下 : 处方组成变化汇总 小试处方中试处方大生产处方主要变化及原因支持依据 过量投料 : 过量投料的必要性和合理性依据 2.3.P 制剂相关特性 简要对与制剂性能相关的理化性质, 如 ph, 离子强度, 溶出度, 再分散性, 复溶 粒径分

53 布 聚合 多晶型 流变学等进行分析 提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果, 例如 : (1) 口服固体制剂的溶出度 : 样品批号 对照药品批号和生产厂 ; 溶出条件, 取样点 ; 比较结果 (2) 有关物质 : 样品批号 对照药品批号和生产厂 ; 测定及计算方法 ; 比较结果 2.3.P.2.3 生产工艺的开发生产工艺的选择和优化过程参见申报资料 3.2.P.2.3( 注明页码 ) 以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化 ( 包括批量 设备 工艺参数等的变化 ) 及相关的支持性验证研究 示例如下 : 生产工艺变化汇总 小试工艺中试工艺大生产工艺主要变化支持依据 汇总研发过程中代表性批次 ( 应包括但不限于临床研究批 中试放大批 生产现场检查批 工艺验证批等 ) 的样品情况, 包括 : 批号 生产时间及地点 批规模 用途 ( 如用于稳定性试验, 用于生物等效性试验等 ) 分析结果( 例如有关物质 溶出度以及其他主要质量指标 ) 示例如下 : 批分析汇总 批号 生产日 期 生产地 点 规模 收率 样品用 途 样品质量 含量 杂质 其他 指标 2.3.P.2.4 包装材料 / 容器

54 注 2 项目包装容器配件 注 1 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 详细信息参见申报资料 3.2.P.2.4( 注明页码 ) 2.3.P.2.5 相容性 简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性 详细信息参见申报资料 3.2.P.2.5( 注明页码 ) 2.3.P.3 生产 2.3.P.3.1 生产商 生产商的名称 ( 一定要写全称 ) 地址 电话 传真以及生产场所的地址 电话 传真等 2.3.P.3.2 批处方 以表格的方式列出生产规模产品的处方组成, 列明各成分在处方中的作用, 执行的标准 如 有过量加入的情况需给予说明并论证合理性 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 成分用量过量加入作用执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制 (1) 工艺流程图 : 参见申报资料 3.2.P.3.3( 注明页码 ) (2) 工艺描述 : 按单元操作过程简述工艺 ( 包括包装步骤 ), 明确主要操作流程 工艺参数和范围 详细内容参见申报资料 3.2.P.3.3( 注明页码 ) (3) 主要的生产设备 : 参见申报资料 3.2.P.3.3( 注明页码 ) (4) 大生产的拟定规模 : 制剂单位 / 批 ( 口服制剂等 ) 或灌装前的溶液体积 / 批 ( 溶液剂 注射剂等 ) 2.3.P.3.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围

55 关键步骤确定及工艺参数控制范围确定资料参见申报资料 3.2.P.3.4( 注明页码 ) 中间体的质量控制参见申报资料 3.2.P.3.4( 注明页码 ) 2.3.P.3.5 工艺验证和评价无菌制剂和采用特殊工艺的制剂 : 工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 和验证报告 ( 编号 :--, 版本号 :--), 参见申报资料 3.2.P.3.5( 注明页码 ) 其他制剂 : 工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 和验证报告 ( 编号 :--, 版本号 :--) 参见申报资料 3.2.P.3.5( 注明页码 ); 或者, 工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 和批生产记录 ( 编号 :--, 版本号 :--) 样稿参见申报资料 3.2.P.3.5( 注明页码 ), 验证承诺书参见申报资料 3.2.P.3.5( 注明页码 ) 2.3.P.4 原辅料的控制 按下表提供相关信息 : 成分生产商批准文号质量标准 工艺过程中溶剂的使 用与去除 2.3.P.5 制剂的质量控制 2.3.P.5.1 质量标准 按下述表格方式提供质量标准 如具有放行标准和货架期标准, 应分别进行说明 质量标准 详细信息参见申报资料 3.2.P.5.1( 注明页码 ) 检查项目 方法 放行标准限度 货架期标准限度 性状 鉴别

56 降解产物溶出度含量均匀度 / 装量差异残留溶剂水分粒度分布无菌细菌内毒素其他 含量 2.3.P.5.2 分析方法列明各色谱方法的色谱条件 : 降解产物 残留溶剂 含量等 列明溶出度检查的溶出条件 定量方法等 分析方法详细信息参见申报资料 3.2.P.5.2( 注明页码 ) 2.3.P.5.3 分析方法的验证以表格形式逐项总结验证结果 示例如下 : 有关物质方法学验证结果 项目 验证结果 专属性 辅料干扰情况 ; 已知杂质分离 ; 难分离物质对分离试验 ; 强制降解试验 ; 线性和范围 针对已知杂质进行 定量限 检测限 准确度 针对已知杂质进行

57 精密度 重复性 中间精密度 重现性等 溶液稳定性 耐用性 色谱系统耐用性 萃取 ( 提取 ) 稳健性 详细信息参见申报资料 3.2.P.5.3( 注明页码 ) 2.3.P.5.4 批检验报告三个连续批次 ( 批号 :) 的检验报告参见申报资料 3.2.P.5.4( 注明页码 ) 2.3.P.5.5 杂质分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质 示例如下 : 杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准 详细信息参见申报资料 3.2.P.5.5( 注明页码 ) 2.3.P.5.6 质量标准制定依据质量标准制定依据参见申报资料 3.2.P.5.6( 注明页码 ) 2.3.P.6 对照品药典对照品 : 来源 批号 自制对照品 : 简述含量和纯度标定的方法及结果 2.3.P.7 稳定性 2.3.P.7.1 稳定性总结 (1) 试验样品 批 规 号 格

58 原料药来源及批号 生产日期 生产地点 批 量 内包装材料 (2) 研究内容 常规稳定性考察结果 项目 放置条件 已完成的考察时间 ( 计划考 察时间 ) 高温 影响因素试验 高湿 光照 其他 加速试验 中间条件试验 长期试验 其他试验 使用中产品稳定性研究结果 项目 放置 条件 考察 时间 考察 项目 分析方法及其 验证 研究 结果

59 配伍稳定性多剂量包装产品开启后稳定性制剂与用药器具的相容性试验其他试验 2.3.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料 3.2.P.7.2( 注明页码 ) 基于目前稳定性研究结果, 拟定包装材料 贮藏条件和有效期如下 : 拟定内包材拟定贮藏条件拟定有效期对说明书中相关内容的提示 2.3.P.7.3 稳定性数据按以下例表简述研究结果, 详细信息参见申报资料 3.2.P.7.2( 注明页码 ) 考察项目方法及限度 ( 要求 ) 试验结果 性状 目视观察, 应符合质量标准的 规定 在 0 至 18 月考察期间, 各时间点均符合 规定 降解产物 HPLC 法, 杂质 A 不得过 0.3%, 其他单一杂质不得过 0.1%, 总杂质不得过 0.8% 在 0 至 18 个月考察期间, 杂质 A 最大为 0.15%, 单一杂质最大为 0.08%, 总杂质 最大为 0.4%, 未显示出明显的变化趋势 溶出度 45min 不低于 80% 在 0 至 18 个月考察期间, 各时间点均符合规定, 未显示出明显的变化趋势 含量 HPLC 法,5.0%~05.0% 在 0 至 18 个月考察期间, 含量变化范围为 99.8%( 最低值 ) 至 101.2%( 最大值 ), 未显示出明显的变化趋势 对 原料药和制剂主要研究信息汇总表 说明 : 对于选用 CTD 格式提交申报资料的申请人,

60 除按照 CTD 格式申报资料撰写要求 整理 提交药学部分的研究资料和图谱外, 还应基于申报资料填写本表, 并提交电子版 本表中的信息是基于申报资料的抽提, 各项内容和数据应与申报资料保持一致, 并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码 本表的格式 目录及项目编号不能改变 即使对应项目无相关信息或研究资料, 项目编号和名称也应保留, 可在项下注明 无相关研究内容 或 不适用 对于以附件形式提交的资料, 应在相应项下注明 参见附件 ( 注明申报资料中的页码 ) 化学药 CTD 格式申报资料撰写要求 ( 原料药 ) 一 目 3.2.S 3.2.S.1 录 原料药 基本信息 3.2.S S S S.2 药品名称结构理化性质 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1 质量标准 3.2.S.4.2 分析方法 3.2.S.4.3 分析方法的验证

61 3.2.S.4.4 批检验报告 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据 二 申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称提供原料药的中英文通用名 化学名, 化学文摘 (CAS) 号以及其他名称 ( 包括国外药典收载的名称 ) 3.2.S.1.2 结构

62 提供原料药的结构式 分子式 分子量, 如有立体结构和多晶型现象应特别说明 3.2.S.1.3 理化性质提供原料药的物理和化学性质 ( 一般来源于药典和默克索引等 ), 具体包括如下信息 : 性状 ( 如外观, 颜色, 物理状态 ); 熔点或沸点 ; 比旋度, 溶解性, 溶液 ph, 分配系数, 解离常数, 将用于制剂生产的物理形态 ( 如多晶型 溶剂化物 或水合物 ), 粒度等 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商生产商的名称 ( 一定要写全称 ) 地址 电话 传真以及生产场所的地址 电话 传真等 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 (1) 工艺流程图 : 按合成步骤提供工艺流程图, 标明工艺参数和所用溶剂 如为化学合成的原料药, 还应提供其化学反应式, 其中应包括起始原料 中间体 所用反应试剂的分子式 分子量 化学结构式 (2) 工艺描述 : 按工艺流程来描述工艺操作, 以注册批为代表, 列明各反应物料的投料量及各步收率范围, 明确关键生产步骤 关键工艺参数以及中间体的质控指标 (3) 生产设备 : 提供主要和特殊设备的型号及技术参数 (4) 说明大生产的拟定批量范围 3.2.S.2.3 物料控制按照工艺流程图中的工序, 以表格的形式列明生产中用到的所有物料 ( 如起始物料 反应试剂 溶剂 催化剂等 ), 并说明所使用的步骤 示例如下 : 物料控制信息物料名称质量标准生产商使用步骤 提供以上物料的质量控制信息, 明确引用标准, 或提供内控标准 ( 包括项目 检测方法和限度 ), 并提供必要的方法学验证资料 对于关键的起始原料, 尚需根据相关技术指导原则 技术要求提供其制备工艺资料 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤 ( 包括终产品的精制 纯化工艺步骤 ) 及其工艺参数控制范围 列出已分离的中间体的质量控制标准, 包括项目 方法和限度, 并提供必要的方法学验证资料

63 3.2.S.2.5 工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料, 包括工艺验证方案和验证报告 对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿, 但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 验证方案 验证报告 批生产纪录等应有编号及版本号, 且应由合适人员 ( 例如 QA QC 质量及生产负责人等) 签署 3.2.S.2.6 生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据 ( 包括文献依据和 / 或理论依据 ) 提供详细的研究资料 ( 包括研究方法 研究结果和研究结论 ) 以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化 ( 包括批量 设备 工艺参数以及工艺路线等的变化 ) 及相关的支持性验证研究资料 提供工艺研究数据汇总表, 示例如下 : 工艺研究数据汇总表 批号 试制日 期 试制地 点 试制目的 / 注 1 样品用途 批 量 收率 注 2 工艺 样品质量 含量杂质性状等 注 1: 说明生产该批次的目的和样品用途, 例如工艺验证 / 稳定性研究 ; 注 2: 说明表中所列批次的生产工艺是否与 S.2.2 项下工艺一致, 如不一致, 应明确不同点 3.2.S.3. 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 (1) 结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析, 如可能含有立体结构 结晶水 / 结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明 提供结构确证用样品的精制方法 纯度 批号, 如用到对照品, 应说明对照品来源 纯度及批号 ; 提供具体的研究数据和图谱并进行解析 具体要求参见 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 (2) 理化性质

64 提供详细的理化性质信息, 包括 : 性状 ( 如外观, 颜色, 物理状态 ); 熔点或沸点 ; 比旋度, 溶解性, 吸湿性, 溶液 ph, 分配系数, 解离常数, 将用于制剂生产的物理形态 ( 如多晶型 溶剂化物 或水合物 ), 粒度等 3.2.S.3.2 杂质以列表的方式列明产品中可能含有的杂质 ( 包括有机杂质, 无机杂质, 残留溶剂和催化剂 ), 分析杂质的来源 ( 合成原料带入的, 生产过程中产生的副产物或者是降解产生的 ), 并提供控制限度 示例如下 : 杂质情况分析 杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准 对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明 ; 对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度, 应提供依据 对于已知杂质需提供结构确证资料 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1 质量标准按下表方式提供质量标准, 如放行标准和货架期标准的方法 限度不同, 应分别进行说明 检查项目 方法 ( 列明方法的编 号 ) 放行标准限 度 货架期标准限度 外观 溶液的颜色与澄清度 溶液的 ph 鉴别 有关物质 残留溶剂

65 水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他 含量 3.2.S.4.2 分析方法提供质量标准中各项目的具体检测方法 3.2.S 4.3 分析方法的验证按照 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 等以及现行版 中华人民共和国药典 附录中有关的指导原则提供方法学验证资料, 可按检查方法逐项提供, 以表格形式整理验证结果, 并提供相关验证数据和图谱 示例如下 : 含量测定方法学验证总结 项目 验证结果 专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性 3.2.S.4.4 批检验报告提供不少于三批连续生产样品的检验报告 3.2.S.4.5 质量标准制定依据

66 说明各项目设定的考虑, 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 如和已上市产品进行了质量对比研究, 提供相关研究资料及结果 3.2.S.5 对照品药品研制过程中如果使用了药典对照品, 应说明来源并提供说明书和批号 药品研制过程中如果使用了自制对照品, 应提供详细的含量和纯度标定过程 3.2.S.6 包装材料和容器 (1) 包材类型 来源及相关证明文件 : 项目 包装容器 注 1 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注 1: 关于包材类型, 需写明结构材料 规格等 例如, 复合膜袋包装组成为 : 聚酯 / 铝 / 聚乙烯复合膜袋 聚酯 / 低密度聚乙烯复合膜袋 提供包材的检验报告 ( 可来自包材生产商或供应商 ) (2) 阐述包材的选择依据 (3) 描述针对所选用包材进行的支持性研究 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 总结所进行的稳定性研究的样品情况 考察条件 考察指标和考察结果, 对变化趋势进行分 析, 并提出贮存条件和有效期 可以表格形式提供以上资料, 具体可参见制剂项下 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察, 并对每年生产的至少一 批产品进行长期留样稳定性考察, 如有异常情况应及时通知管理当局 提供后续的稳定性研究方案 3.2.S.7.3 稳定性数据汇总 以表格形式提供稳定性研究的具体结果, 并将稳定性研究中的相关图谱作为附件 色谱数据 和图谱提交要求参见制剂项下

67 化学药 CTD 格式申报资料撰写要求 ( 制剂 ) 一 目 3.2.P P P.2.1 录剂型及产品组成产品开发处方组成 3.2.P P P P P P P P.2.5 制剂 原料药辅料 处方开发过程制剂相关特性生产工艺的开发包装材料 / 容器相容性 3.2.P P.3.1 生产 生产商

68 3.2.P P P P P P P P P P P P P.6 批处方生产工艺和工艺控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价原辅料的控制制剂的质量控制质量标准分析方法分析方法的验证批检验报告杂质分析质量标准制定依据对照品 3.2.P.7 稳定性 3.2.P P P.7.3 稳定性总结 上市后的稳定性研究方案及承诺 稳定性数据 二 申报资料正文及撰写要求 3.2.P.1 剂型及产品组成 (1) 说明具体的剂型, 并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成, 列明各成分在处方中的作用, 执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 成分用量过量加入作用执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 (2) 如附带专用溶剂, 参照以上表格方式列出专用溶剂的处方 (3) 说明产品所使用的包装材料及容器 3.2.P.2 产品开发

69 提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型 处方组成 生产工艺 包装材料选择和确定的合理性, 具体为 : 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P 原料药参照 化学药物制剂研究的技术指导原则, 提供资料说明原料药和辅料的相容性, 分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性 ( 如晶型 溶解性 粒度分布等 ) 3.2.P 辅料说明辅料种类和用量选择的依据, 分析辅料用量是否在常规用量范围内, 是否适合所用的给药途径, 并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P 处方开发过程参照 化学药物制剂研究的技术指导原则, 提供处方的研究开发过程和确定依据, 包括文献信息 ( 如对照药品的处方信息 ) 研究信息( 包括处方设计, 处方筛选和优化 处方确定等研究内容 ) 以及与对照药品的质量特性对比研究结果 ( 需说明对照药品的来源 批次和有效期, 自研样品批次, 对比项目 采用方法 ), 并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更 原因以及支持变化的验证研究 如生产中存在过量投料的问题, 应说明并分析过量投料的必要性和合理性 3.2.P 制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质, 如 ph, 离子强度, 溶出度, 再分散性, 复溶 粒径分布 聚合 多晶型 流变学等进行分析 提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果, 例如有关物质等 如为口服固体制剂, 需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果, 推荐采用 f2 相似因子的比较方式 3.2.P.2.3 生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程, 重点描述工艺研究的主要变更 ( 包括批量 设备 工艺参数等的变化 ) 及相关的支持性验证研究 汇总研发过程中代表性批次 ( 应包括但不限于临床研究批 中试放大批 生产现场检查批 工艺验证批等 ) 的样品情况, 包括 : 批号 生产时间及地点 批规模 用途 ( 如用于稳定性试验, 用于生物等效性试验等 ) 分析结果( 例如有关物质 溶出度以及其他主要质量指标 ) 示例如下 : 批分析汇总 批号生产日生产地规模收率样品用样品质量

70 期点途 含量 杂质 其他 指标 3.2.P.2.4 包装材料 / 容器 (1) 包材类型 来源及相关证明文件 : 注 2 项目包装容器配件 注 1 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注 1: 关于包材类型, 需写明结构材料 规格等 例如, 五层共挤膜输液袋, 规格为内层 : 改性乙烯 / 丙烯聚合物, 第二层 : 聚乙烯, 第三层 : 聚乙烯, 第四层 : 乙烯甲基丙烯酸酯聚合物, 第五层 : 多酯共聚物 ; 聚丙烯输液瓶, 规格为 250ml; 铝塑泡罩包装, 组成为 :3.2.PVC/ 铝 3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/ 铝 3.2.PVC/3.2.PVDC/ 铝 ; 复合膜袋包装, 组成为 : 聚酯 / 铝 / 聚乙烯复合膜袋 聚酯 / 低密度聚乙烯复合膜袋 注 2: 表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件 如 : 塑料输液容器用组 合盖 塑料输液容器用接口等 提供包材的检验报告 ( 可来自包材生产商或供应商 ) (2) 阐述包材的选择依据 (3) 描述针对所选用包材进行的支持性研究 在常规制剂稳定性考察基础上, 需考虑必要的相容性研究, 特别是含有有机溶剂的液体制剂 或半固体制剂 一方面可以根据迁移试验结果, 考察包装材料中的成分 ( 尤其是包材的添加 剂成分 ) 是否会渗出至药品中, 引起产品质量的变化 ; 另一方面可以根据吸附试验结果, 考

71 察是否会由于包材的吸附 / 渗出而导致药品浓度的改变 产生沉淀等, 从而引起安全性担忧 3.2.P.2.5 相容性提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商生产商的名称 ( 一定要写全称 ) 地址 电话 传真以及生产场所的地址 电话 传真等 3.2.P.3.2 批处方以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成, 列明各成份执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 成分用量过量加入执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 (1) 工艺流程图 : 以单元操作为依据, 提供完整 直观 简洁的工艺流程图, 其中应涵盖工艺步骤, 各物料的加入顺序, 指出关键步骤以及进行中间体检测的环节 (2) 工艺描述 : 以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺 ( 包括包装步骤 ), 明确操作流程 工艺参数和范围 在描述各单元操作时, 应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数 如大输液品种的原辅料的预处理 直接接触药品的内包装材料等的清洗 灭菌 去热原等 ; 原辅料的投料量 ( 投料比 ), 配液的方式 温度和时间, 各环节溶液的 ph 值范围 ; 活性炭的处理 用量, 吸附时浓度 温度 搅拌或混合方式 速度和时间 ; 初滤及精滤的滤材种类和孔径 过滤方式 滤液的温度与流速 ; 中间体质控的检测项目及限度, 药液允许的放置时间 ; 灌装时药液的流速, 压塞的压力 ; 灭菌温度 灭菌时间和目标 F0 值 生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程, 并制得符合标准的产品 (3) 主要的生产设备 : 如输液制剂生产中的灭菌柜型号 生产厂 关键技术参数 ; 轧盖机类型 生产厂 关键技术参数 ; 过滤滤器的种类和孔径 ; 配液 灌装容器规格等 (4) 拟定的大生产规模 : 例如对于口服制剂而言, 大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制

72 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 列出中间体的质量控制标准, 包括项目 方法和限度, 并提供必要的方法学验证资料 3.2.P.3.5 工艺验证和评价对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料, 包括工艺验证方案和验证报告, 工艺必须在预定的参数范围内进行 工艺验证内容包括 : 批号 ; 批量 ; 设备的选择和评估 ; 工艺条件 / 工艺参数及工艺参数的可接受范围 ; 分析方法 ; 抽样方法及计划 ; 工艺步骤的评估 ; 可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等 研究中可采取挑战试验 ( 参数接近可接受限度 ) 验证工艺的可行性 其余制剂可提交上述资料, 也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿, 但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 验证方案 验证报告 批生产纪录等应有编号及版本号, 且应由合适人员 ( 例如 QA QC 质量及生产负责人等 ) 签署 3.2.P.4 原辅料的控制 提供原辅料的来源 相关证明文件以及执行标准 成分生产商批准文号执行标准 工艺过程中溶剂的使用与去除 如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得, 例如精制为注射给药途径用, 需提供精制工艺选择依据 详细的精制工艺及其验证资料 精制前后的质量对比研究资料 精制产品的注射用内控标准及其起草依据 如制剂生产商对原料药 辅料制定了内控标准, 应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药 / 辅料生产商的质量标准

73 提供原料药 辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药 辅料的检验报告 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.5.1 质量标准按下述表格方式提供质量标准 如具有放行标准和货架期标准, 应分别进行说明 检查项目 方法 ( 列明方法编 号 ) 放行标准限 度 货架期标准限 度 性状 鉴别 降解产物 溶出度 含量均匀度 / 装量差异 残留溶剂 水分 粒度分布 无菌 细菌内毒素 其他 含量 3.2.P.5.2 分析方法 列明质量标准中各项目的检查方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 按照 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过 程技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原

74 则 以及现行版 中华人民共和国药典 附录中有关的指导原则提供方法学验证资料, 逐项 提供, 以表格形式整理验证结果, 并提供相关验证数据和图谱 示例如下 : 有关物质方法学验证结果 项目 验证结果 专属性 辅料干扰情况 ; 已知杂质分离 ; 难分离物质 对分离试验 ; 强制降解试验 ; 线性和范围 针对已知杂质进行 定量限 检测限 准确度 针对已知杂质进行 精密度 重复性 中间精密度 重现性等 溶液稳定性 耐用性 色谱系统耐用性 萃取 ( 提取 ) 稳健性 3.2.P.5.4 批检验报告提供不少于连续三批产品的检验报告 3.2.P.5.5 杂质分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质, 分析杂质的产生来源, 结合相关指导原则要求, 对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料, 并提供控制限度 可以表格形式整理, 示例如下 : 杂质情况分析 杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准

75 对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度, 应提供依据 3.2.P.5.6 质量标准制定依据说明各项目设定的考虑, 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 3.2.P. 6 对照品在药品研制过程中如果使用了药典对照品, 应说明来源并提供说明书和批号 在药品研制过程中如果使用了自制对照品, 应提供详细的含量和纯度标定过程 3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.1 稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况 考察条件 考察指标和考察结果, 并提出贮存条件和有效期 示例如下 : (1) 试验样品 批 规 号 格 原料药来源及批号生产日期生产地点 批 注量 内包装材料注 : 稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究 (2) 研究内容常规稳定性考察结果 项目放置条件考察时间考察项目 分析方法及其 验证 影响因 高温

76 素试验 高湿 光照 其他 结论 加速试验中间条件试验长期试验其他试验结论填表说明 : 1) 影响因素试验中, 尚需将样品对光 湿 热之外的酸 碱 氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述, 可根据分析方法研究中获得的相关信息, 从产品稳定性角度, 在影响因素试验的 其他 项下简述 ; 影响因素试验的 结论 项中需概述样品对光照 温度 湿度等哪些因素比较敏感, 哪些因素较为稳定, 作为评价贮藏条件合理性的依据之一 2) 稳定性研究内容包括影响因素试验 加速试验和长期试验, 根据加速试验的结果, 必要时应当增加中间条件试验 建议长期试验同时采用 30±2 /65±5%RH 的条件进行, 如长期试验采用 30±2 /65±5%RH 的条件, 则可不再进行中间条件试验 提交申报资料时至少需包括 6 个月的加速试验和 6 个月的长期试验数据, 样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定 其他试验 是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究, 如液体挥发油类原料药进行的低温试验, 注射剂进行的容器密封性试验 3) 分析方法及其验证 项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法 如所用方法和质量标准中所列方法不同, 或质量标准中未包括该项目, 应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置 使用中产品稳定性研究结果 项目放置条件考察时间考察项目 分析方法及 其验证 研究结果 配伍稳定性

77 多剂量包装产品开启后稳定性制剂与用药器具的相容性试验其他试验 (3) 研究结论内包材贮藏条件有效期对说明书中相关内容的提示 3.2.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察, 并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察, 如有异常情况应及时通知管理当局 提供后续稳定性研究方案 3.2.P.7.3 稳定性数据以表格形式提供稳定性研究的具体结果, 并将稳定性研究中的相关图谱作为附件 (1) 影响因素试验批号 :( 一批样品 ) 批量 : 规格 : 考察项目 限度要求 光照试验 4500Lux ( 天 ) 高温试验 60 ( 天 ) 高湿试验 90%RH( 天 ) 性状 单一杂质 A 单一杂质 B

78 总杂质 含量 其他项目 (2) 加速试验 批号 1:( 三批样品 ) 批量 : 规格 : 包装 : 考察条件 : 考察项目限度要求时间 ( 月 ) 性状 单一杂质 A 单一杂质 B 总杂质 含量 其他项目 (3) 长期试验批号 1:( 三批样品 ) 批量 : 规格 : 包装 : 考察条件 : 考察项目 限度要求 时间 ( 月 ) ( 低 / 高 ) 性状 单一杂质 A 单一杂质 B 总杂质

79 含量 其他项目 附 色谱数据和图谱提交要求 药品注册申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的 药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求 ( 一 ) 的相关内容准备, 建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表, 说明图谱编号 申报资料中所在页码 图谱的试验内容 用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式, 内容应包括如下相关信息 : 一 标明使用的色谱数据工作站, 并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息, 包括 : 实验者 试验内容 进样时间 运行时间等, 进样时间 ( 指 injection time) 精确到秒, 对于软件本身使用 acquired time 作样时间 试验时间 等含糊表述的, 需说明是否就是进样时间 二 应带有存盘路径的数据文件名 这是原始性 追溯性的关键信息, 文件夹和文件名的命名应合理 规范和便于图谱的整理 三 色谱峰参数应有保留时间 ( 保留到小数点后三位 ) 峰高 峰面积 定量结果 积分标记线 理论板数等 申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息 ( 如色谱数据的修改删除记录及原因 ) 对 原料药和制剂申报资料撰写要求 说明 : 对于选用 CTD 格式提交申报资料的申请人, 应按照本要求整理 提交药学部分的研究资料和图谱 申报资料的格式 目录及项目编号不能改变 即使对应项目无相关信息或研究资料, 项目编号和名称也应保留, 可在项下注明 无相关研究内容 或 不适用 对于以附件形式提交的资料, 应在相应项下注明 参见附件 ( 注明申报资料中的页码 ) ( 二 ) 药理毒理部分 1. 非临床研究概述及结果总结与评价 2. 药理学试验资料及文献资料 2.1 药效学试验资料及文献资料 2.2 安全药理学试验及文献资料

80 2.3 药物相互作用试验及文献资料 3. 非临床药代动力学试验资料及文献资料 4. 非临床安全性试验资料及文献资料 4.1 单次给药毒性试验资料及文献资料 4.2 重复给药毒性试验资料及文献资料 4.3 遗传毒性试验资料及文献资料 4.4 致癌性试验资料及文献资料 4.5 生殖毒性试验资料及文献资料 4.6 局部耐受性试验资料及文献资料 4.7 其他安全性试验资料及文献资料 过敏性 ( 局部 全身和光敏毒性 ) 溶血性等特殊安全性试验资料及文献资料 依赖性试验资料及文献资料 杂质 辅料 包材等安全性试验及文献资料 ( 三 ) 临床部分 1. 临床试验计划及研究方案 2. 临床研究者手册 3. 知情同意书样稿 伦理委员会批准件 ; 建议增加 科学委员会审查件报告 4. 临床试验综述 5. 临床试验报告 6. 药品说明书 起草说明及相关参考文献临床申报资料项目说明 : 1. 临床试验计划及研究方案 : 临床试验计划及研究方案应对拟定的适应症 用法用量等临床试验的重要内容进行详细描述, 并有所报送的研究资料支持 临床试验计划及研究方案应科学 完整, 并有对与拟定试验的潜在风险和收益相关的非临床和临床资料进行的重要分析的综合性摘要 鼓励申请人提供的临床试验方案事先通过伦理委员会和科学委员会审查 2. 临床研究者手册 : 是指所申请药物已有的临床试验资料和非临床试验资料的摘要汇编, 目的是向研究者和参与试验的其他人员提供资料, 帮助他们了解试验药物的特性和临床试验方案 研究者手册应当简明 客观 3. 临床试验资料综述 : 是指国内外有关该品种临床试验数据或文献的综述, 包括临床试验概述和临床试验总结两部分, 参照 化学药物申报资料撰写格式和内容的技术指导原则 ( 临床试验资料综述 ) 指南 4. 临床试验报告 : 是指国内外有关该品种的所有临床试验报告或文献 参照国家食品

81 药品监督管理总局发布 化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则 的指南 5. 药品说明书 起草说明及相关参考文献 : 包括按有关规定起草的药品说明书 说明书 各项内容的起草说明 相关文献 第四部分 仿国内已上市化学药品申报资料要求 原料药 1.S. 管理文件按照法规要求提供原料药的相关文件 2.3.S. 药学研究信息汇总表按照规定的格式 ( 见附件 1) 提供仿制原料药药学研究的主要信息综述资料 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称提供原料药的中英文通用名 化学名, 化学文摘 (CAS) 号以及其他名称 ( 包括国外药典收载的名称 ), 应与中国药典或上市产品收载一致 3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式 分子式 分子量, 如有立体结构和多晶型现象应特别说明, 应与中国药典或上市产品收载一致 3.2.S.1.3 理化性质提供文献 ( 一般来源于药典和默克索引等 ) 收载的原料药的物理和化学性质, 具体包括如下信息 : 性状 ( 如外观, 颜色, 物理状态 ); 熔点或沸点 ; 比旋度, 溶解性, 溶液 ph, 分配系数, 解离常数, 将用于制剂生产的物理形态 ( 如多晶型 溶剂化物 或水合物 ), 粒度等 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商生产商的名称 ( 一定要写全称 ) 地址 电话 传真以及生产场所的地址 电话 传真等 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 (1) 工艺流程图 : 按工艺步骤提供工艺流程图, 标明工艺参数和所用溶剂 如为化学合成的原料药, 还应提供其化学反应式, 其中应包括起始原料 中间体 所用反应试剂的分子式 分子量 化学结构式, 并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法 (2) 工艺描述 : 以目前生产的最大批量为例, 按工艺流程来详细描述各步工艺操作 列明

82 各反应的设备 物料的投料量 ( 重量 摩尔比 ) 反应条件( 温度 时间等 ) 反应进程控制方法与指标 后处理方式 分离纯化的详细过程 各中间体的重量与收率, 明确关键生产步骤 关键工艺参数以及中间体的质控指标 (3) 生产设备 : 列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息, 如型号 材质 操作原理 正常的批量范围 生产厂 用于的反应步骤等, 并说明与现有最大的生产批量的匹配性 如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致, 应提供相应的放大研究与验证的试验依据, 以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药 (4) 说明大生产的拟定批量范围及其依据 如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量, 应提供充分的放大研究与验证的依据 3.2.S.2.3 物料控制按照工艺流程图中的工序, 以表格的形式列明生产中用到的所有物料 ( 如起始物料 反应试剂 溶剂 催化剂等 ), 并说明所使用的步骤 提供以上物料的质量控制信息, 明确引用标准, 或提供内控标准 ( 包括项目 检测方法和限度 ), 并提供必要的方法学验证资料 对于外购的起始原料, 如离终产品仅三步化学反应以内, 为避免对原料药的质量引入不可控因素, 尚需根据相关技术指导原则 技术要求提供其制备工艺资料, 并对杂质进行全面的分析和控制, 明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质 ( 如, 无机杂质 有机杂质 有机溶剂等 ), 在此基础上采用适当的 ( 必要时经规范验证的 ) 分析方法进行控制, 并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求 应提供生产商出具的制备工艺 内控质量标准 质检报告, 详细提供原料药厂制订的内控标准以及内控标准 ( 尤其是杂质限度与含量 ) 的制定依据 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤 ( 包括终产品的精制 纯化工艺步骤 ) 及其工艺参数控制范围 提供详细的研究 确定过程及依据 列出已分离的中间体的质量控制标准, 包括项目 方法和限度, 说明标准制定的依据, 对重要中间体的关键质控方法, 应提供必要的方法学验证资料 若涉及异构体的反应, 应明确异构体控制的方法和标准 3.2.S.2.5 工艺验证和评价对无菌原料药应提供无菌工艺步骤的规范的工艺验证报告, 该验证应在本品的实际生产线进行 对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和空白的批生产记录样稿, 但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 空白的批生产记录样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程 验证方案 验证报告 批生产纪录等应有编号及版本号, 且应由合适人员 ( 例如 QA QC 质量及生产负责人等) 签署

83 3.2.S.2.6 生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据 ( 包括文献依据和 / 或理论依据 ) 提供详细的研究资料 实验数据及图谱, 说明在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究, 以充分证明各步工艺均有充足的实验数据支持, 保证现有的研究与生产的规模 物料控制 操作流程及主要设备均已基本与大生产一致, 已生产的批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性, 进而证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性 提供详细的研究资料 ( 包括研究方法 研究结果和研究结论 ), 以充分证明关键工艺步骤及工艺参数控制范围的合理性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化 ( 包括批量 设备 工艺参数以及工艺路线等的变化 ) 及相关的支持性验证研究资料 可列表表述 提供工艺研究数据汇总表 3.2.S.3. 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 (1) 结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析, 如可能含有立体结构 结晶水 / 结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明 提供结构确证用样品纯度 批号, 明确精制方法 ( 一般情况下样品的精制方法应与工艺路线一致, 若有额外精制应明确, 考虑到结构确证样品应与实际产品一致, 不鼓励采用额外精制 ), 如用到对照品, 应说明对照品来源 纯度及批号 ; 提供具体的研究数据和图谱并进行解析 (2) 理化性质提供详细的理化性质信息, 包括 : 性状 ( 如外观, 颜色, 物理状态 ); 熔点或沸点 ; 比旋度, 溶解性, 吸湿性, 溶液 ph, 分配系数, 解离常数, 将用于制剂生产的物理形态 ( 如多晶型 溶剂化物 或水合物 ), 粒度等 说明晶型研究信息, 以充分证明与原研品的一致性及自身产品批间的晶型一致性 如选择与原研品不一致的晶型, 应有充分的依据 3.2.S.3.2 杂质谱分析结合起始原料可能引入的杂质 原料药的制备工艺 ( 中间体 副产物 ) 降解产物等, 对可能存在的杂质进行全面的分析和研究, 包括有机杂质, 无机杂质, 残留溶剂和金属杂质等, 分析杂质的来源 ( 合成原料引入的, 生产过程中产生的副产物, 贮藏 使用过程降解产生的, 或者其他途径引入的, 如, 水 空气 设备等 ) 和类别 ( 有机杂质, 无机杂质, 残留溶剂和金属杂质等 ), 明确杂质的性质 ( 一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质 ), 说明杂质的去向, 如何控制

84 应提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料, 明 确本品的降解途径与降解产物 应该对本品的杂质谱进行全面分析, 以为杂质分析方法的选 择 优化与验证提供基础 结合起始原料和本品的制备工艺, 详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析 研究和控制的资料, 并根据 ICH M7 指导原则的要求, 制定合理的控制策略, 必要时订入本 品的质量标准中 提供已知杂质相关资料 : 若为法定杂质 ( 如, 药典杂质 ), 应提供购买的证明资料, 明确批 号 纯度等信息 若为自制, 应提供相应的制备工艺 结构研究资料和标定资料 3.2.S.4 原料药的质量控制 应提供充分的试验资料与文献资料, 证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是 一致的, 仿制品的货架期标准是合理可行的, 且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要 求 3.2.S.4.1 质量标准 按下表方式提供质量标准, 如放行标准和货架期标准的方法 限度不同, 应分别进行说明 并与其他药典标准 ( 如,CP BP USP EP 等 ) 进行比较 检查项目 方法 放行标准限度 货架期标准限度 BP USP 等 外观溶液的颜色与澄清度溶液的 ph 鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布 晶型

85 其他 含量 3.2.S.4.2 分析方法提供质量标准中各项目的具体检测方法 并对其他药典收载的主要项目 ( 如, 有关物质 异构体 含量 ) 的方法列表进行比较, 示例如下 : 有关物质比较 : 申报标准 BP USP EP 等 方法液相条件限度通过对不同方法的比较说明主要项目方法 ( 有关物质等 ) 的选择依据 3.2.S 4.3 分析方法的验证提供规范的方法学验证资料, 可按检查方法逐项提供, 以表格形式整理验证结果, 并提供相关验证数据和图谱 应在对杂质谱进行全面分析的基础上, 优选合适的分析方法, 并采用相应的杂质对照品对杂质分析方法进行系统的方法学验证 3.2.S.4.4 批检验报告提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告 3.2.S.4.5 质量标准制定依据提供充分的依据 ( 包括我国与 ICH 颁布的指导原则 各国现行版药典 原研厂同品种质量对比研究的结果等 ), 证明质量标准制定的合理性 说明各项目设定的考虑, 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 提供和已上市原研发厂生产的原料药 ( 或相应的制剂 ) 进行的质量对比研究的资料及结果, 以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的 提供与上市产品杂质比较研究的结果, 明确是否有超出鉴定限度的新杂质, 并按照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行必要的定性研究, 以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的, 且杂质含量不高于原研厂产品 3.2.S.5 对照品药品研制过程中如果使用了法定对照品, 应说明来源并提供说明书和批号 药品研制过程中如果使用了自制对照品, 应提供详细的制备方法 结构研究 含量和纯度标定过程 3.2.S.6 包装材料和容器

86 (1) 包材类型 来源及相关证明文件 : 提供各包材的类型 来源及相关证明文件 提供包材的检验报告 ( 可来自包材生产商或供应商 ) (2) 阐述包材的选择依据 (3) 描述针对所选用包材进行的支持性研究 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况 考察条件 考察指标和考察结果, 对变化趋势进行分析, 并提出贮存条件和有效期 提交申报资料时至少需包括三批中试或者中试以上规模的样品 6 个月的加速试验和 12 个月的长期试验数据, 以及上市后的稳定性承诺和稳定性方案 可以表格形式提供以上资料, 具体可参见制剂项下 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察, 并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察, 如有异常情况应及时通知管理当局 提供后续的稳定性研究方案 3.2.S.7.3 稳定性数据汇总详细提供稳定性研究的具体结果, 可采用表格形式 并将稳定性研究中的相关图谱作为附件 应明确加速试验与长期留样稳定性考察中是否有超过鉴定限度的杂质, 并对其进行必要的定性研究, 以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的, 且杂质含量不高于原研厂近效期的产品 制剂 1.P. 管理文件按照法规要求提供制剂的相关文件 2.3.P. 药学研究信息汇总表按照规定的格式 ( 见附件 2) 提供仿制制剂药学研究的主要信息综述资料 2.4.P. 药理毒理研究信息汇总表按照规定的格式 ( 见附件 3) 提供仿制制剂药理毒理研究的主要信息综述资料 2.5.P. 人体生物等效性研究信息汇总表对进行的每项生物等效性试验提供一份简要描述 重点内容 : 品种名称 规格 申报临床时

87 间 申报临床受理号 批准临床时间 临床批件号 批件要求 参比制剂 生物等效性试验机构 试验机构资质 生物样本测试机构 伦理委员会批准情况 受试者知情同意情况 试验起止时间 原始资料保存地点 生物等效性试验现场核查情况 生物等效性试验结果概要等, 并附相关证明性文件复印件 3.2.P.1 剂型及产品组成说明仿制产品的具体情况, 并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成, 列明各成份在处方中的作用, 执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明 如附带专用溶剂, 参照以上表格方式列出专用溶剂的处方 说明产品所使用的包装材料及容器 3.2.P.2 产品开发详细提供包括原研药或者被仿制药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证剂型 处方组成 生产工艺 包装材料选择和确定的合理性 包括原研药或者被仿制药上市情况和制剂质量特性 原料药和辅料的相容性 处方的研究开发过程和确定依据 辅料种类和用量选择的依据 仿制品与原研药品的质量特性对比研究结果 简述生产工艺的选择和优化过程, 重点描述工艺研究的主要变更 ( 包括批量 设备 工艺参数等的变化 ) 及相关的支持性验证研究 提供仿制产品与内包装材料的相容性研究资料 3.2.P.3 生产提供仿制产品的工艺流程图, 并以目前生产的最大批量为例, 按单元操作过程描述仿制品的工艺 ( 包括包装步骤 ), 明确操作流程 工艺参数和范围 生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程, 并制得符合标准的产品 列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息, 如型号 操作原理 规格 正常的批量范围 生产厂 用于的工艺步骤等, 并说明与现有最大的生产批量的匹配性 提供拟定的大生产规模及依据 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 详细提供界定关键工艺步骤和工艺参数的研究资料, 以支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 提供中间体的质量控制标准及质量标准拟定依据, 包括项目 方法和限度, 并提供必要的方法学验证资料 对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供无菌工艺和特殊工艺的验证资料, 包括工艺验证报告, 验证必须在预定的生产线与参数范围内进行 3.2.P.4 原辅料的控制 提供原辅料的来源 相关证明文件 执行标准以及原料药 辅料生产商的检验报告以及制剂 生产商对所用原料药 辅料的检验报告 3.2.P.5 临床试验 /BE 试验样品的生产情况 提供临床试验 /BE 试验样品的批生产记录 主要生产设备的型号 生产厂 关键技术参数 正常的批量范围

88 3.2.P.6 制剂的质量控制应提供充分的试验资料与文献资料, 证明仿制品的质量与已上市原研药的质量是一致的, 仿制品的货架期标准是合理可行的, 且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求 提供仿制品的质量标准 如具有放行标准和货架期标准, 应分别进行说明 并与其他药典标准 ( 如 CP BP USP EP 等 ) 进行比较 详细提供质量标准中各项目的检查方法及其筛选 优化的过程 提供能充分证明各分析方法可行的方法学验证资料, 并提供相关验证数据和图谱 提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告 提供临床试验 /BE 试验样品的检验报告 应该结合原料药的杂质概况和控制情况 处方工艺情况 降解途径和降解产物研究结果 稳定性特点 国内外药典 同品种质量控制参考文献等, 对本品的杂质谱进行全面分析, 以为杂质分析方法的选择 优化与验证提供基础 提供充分的依据, 证明质量标准制定的合理性 说明各项目设定的考虑, 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 提供和已上市原研发厂产品进行的质量对比研究的资料及结果, 以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的 明确是否有超出鉴定限度的新杂质, 并按照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行必要的定性研究, 以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的, 且杂质含量不高于原研厂产品 3.2.P. 7 对照品提供研究过程中使用的所有对照品的相关资料, 包括主成分对照品和杂质对照品 对于药典对照品, 应说明来源并提供说明书和批号 检验报告等 对于其他来源的外购对照品或者自制对照品, 应提供制备方法 结构确证资料 质量标准 含量和纯度标定过程 检验报告等 3.2.P.8 稳定性提供采用中试或者中试以上规模的样品进行的稳定性研究的总结, 包括样品情况 考察条件 考察指标和考察结果, 并提出贮存条件和有效期 稳定性研究内容包括影响因素试验 加速试验和长期试验, 根据加速试验的结果, 必要时应当增加中间条件试验 建议长期试验同时采用 30±2 /65±5%RH 的条件进行 提交申报资料时至少需包括三批中试或者中试以上规模的样品 6 个月的加速试验和 12 个月的长期试验数据, 以及上市后的稳定性承诺和稳定性方案 提供根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究, 如配伍稳定性 低温冻融试验 多剂量包装产品开启后稳定性试验 注射剂进行的容器密封性试验 提供稳定性研究的具体数据与相关图谱 应明确加速试验与长期留样稳定性考察中是否有超