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1 仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价 药学审评案例分析 药审中心 2018 年 10 月 1

2 2 主要内容

3 概 述 仿制药 : 具有与原研药品相同的活性成份 剂型 规格 适应症 给药途径和用法用量的药品 仿制药的基本要求 可替代原研产品 一致性评价的影响 提高仿制药质量 药物研发回归常态 药品全生命周期管理 遵循质量源于设计 (QbD) 的理念 ICH Q8 Q9 Q10 Q12 指导原则 70% 发补率 3

4 4 主要内容

5 常见问题及案例分析 处方工艺开发 生产信息 5

6 1. 处方工艺 口服固体制剂不要求处方和生产工艺与参比制剂完全一致 差异是审评关注的重点 6

7 常见问题及案例分析 1. 处方工艺 2. 原辅料控制 处方工艺开发 生产信息 3. 质量研究和控制 4. 包材及稳定性研究 7

8 1. 处方工艺 1.1 处方工艺开发 8.1.(3.2.P.1) 剂型与产品组成 8.2.(3.2.P.2) 产品再评价研究 (3.2.P.2.1) 处方组成» (3.2.P.2.1.1) 原料药» (3.2.P.2.1.2) 辅料 (3.2.P.2.2) 制剂的再研发 ( 适用于处方 工艺有改变的品种 )» (3.2.P.2.2.1) 处方再研发» (3.2.P.2.2.2) 生产工艺再研发 8

9 1.1 处方工艺开发 常见问题 : 原料药晶型选择依据不充分 原料药粒度质控依据不充分 辅料选择依据不充分 处方工艺研究缺少全面完整实验设计 9

10 1.1 处方工艺开发 问题 1: 原料药晶型选择依据不充分 案例 : X 射线衍射法 原料药特征峰与文献报道的参比制剂晶型不一致! 工艺过程溶出稳定性生物利用度 ICH Q6A, 仿制药晶型研究的技术指导原则 10

11 1.1 处方工艺开发 问题 1: 原料药晶型选择依据不充分 制剂 CQAs 溶出曲线 降解杂质 11 溶解度引湿性粒子形态密度流动性可压性 物理和机械性质 晶型体内合理等效 工艺过程稳定 制剂贮存期间 研磨 粉碎 压片 加速和长期稳定性

12 1.1 处方工艺开发 问题 2: 原料药粒度质控依据不充分 溶出吸收工艺过程 案例 :BCS II 原料药粉碎过筛, 未提供具体的粉碎结果, 也未对原料粒径控制进行说明 常年生产的多批次原料药粒度分布检测 ( 包括 BE 批 验证批等关键批次 )D(0.9)<60μm 不同 D(0.9) 原料药 ( μm) 制得片剂与参比制剂在不同溶出介质溶出曲线均相似 D(0.9)< 60μm 13

13 1.1 处方工艺开发 问题 3: 辅料选择依据不充分 辅料不应与主药发生不良相互作用 案例 : 伯胺结构 vs 乳糖 14

14 1.1 处方工艺开发 问题 3: 辅料选择依据不充分 案例 : 参比制剂 : 稀释剂为马铃薯淀粉 处方合理性? 未关注乳糖是否与原料药产生不良作用 15

15 1.1 处方工艺开发 问题 3: 辅料选择依据不充分 案例 : 主药结构中含有羧基, 易与含羟基化合物发生酯化反应 乳糖乙醇甘油 参比制剂使用 若使用 : 优化工艺参数针对性的降解杂质研究和有效控制与参比制剂进行对比研究 16

16 处方工艺开发 问题 3: 辅料选择依据不充分 案例 : 功能性辅料 HMG-CoA 还原酶抑制剂 3,5- 二羟基 -6 庚烯酸结构 ph 辅助化剂及多价金属盐来防止形成内酯和氧化产物 若替换 : 以降解杂质为指标明确辅料种类用量和加入方式仿制品质量应不低于参比制剂 18

17 1.1 处方工艺开发 问题 4: 处方工艺研究缺少全面完整实验设计 案例 : 口服速释片剂 原料药 :BCS II 微粉化 处方 : 主药 ( 约 40%) 乳糖微晶纤维素崩解剂硬脂酸镁 目标工艺 : 粉末直压 化学药物制剂研究基本技术指导原则 Quality by Design for ANDAs(IR & MR) 19

18 1.1 处方工艺开发 问题 4: 处方工艺研究缺少全面完整实验设计 案例 : 主药含量较大粒径小流动性差 参比制剂为湿法制粒工艺 粉末直压? 处方工艺存在差异或风险的情况! 20

19 1.1 处方工艺开发 问题 4: 处方工艺研究缺少全面完整实验设计 案例 : 单因素实验 流动性 溶出曲线辅料种类型号及初步用量 最优处方 DOE 生产规模的放大研究和工艺验证 持续稳定质量如一 21

20 常见问题及案例分析 1. 处方工艺 2. 原辅料控制 处方工艺开发 生产信息 3. 质量研究和控制 4. 包材及稳定性研究 24

21 1.2 生产信息 8.3.(3.2.P.3) 生产信息 (3.2.P.3.1) 生产商 (3.2.P.3.2) 批处方 (3.2.P.3.3) 生产工艺和工艺控制 (3.2.P.3.4) 关键工艺步骤和中间体的控制 (3.2.P.3.5) 工艺验证和评价 ( 适用于工艺有改变的品种 ) (3.2.P.3.6) 临床试验 / 生物等效性 (BE) 样品的生产情况 25

22 1.2 生产信息 常见问题 : 生产规模 / 生物等效性研究批次样品批量不符合要求 关键工艺参数依据不充分 26

23 1.2 生产信息 问题 1: 生产规模 / 生物等效性研究批次样品批量不符合要求 案例 : 口服速释胶囊剂规格 10mg 原料药 BCS 分类尚不明确 混粉直接灌装 BE 批样品批量 5 万粒 重新进行人体生物等效性试验 一致性评价申请注册批批量 50 万粒生产线变更混合工艺调整 27

24 1.2 生产信息 问题 1: 生产规模 / 生物等效性研究批次样品批量不符合要求 BE 批批量符合一般要求 拟定的最大商业化批量进一步放大 批量放大研究 : 同一生产线如生产设备发生改变原理应一致全面的质量一致性对比研究 30

25 1.2 生产信息 问题 2: 关键工艺参数依据不充分 经过合理的评估风险评估 实验设计 经验等 案例 : 收紧或提供依据 实际工艺参数 名称 项目 关键工艺参数 17****1 17****2 17****3/BE 批 冲模规格 φ9mm 浅圆冲 φ9mm 浅圆冲 φ9mm 浅圆冲 φ9mm 浅圆冲 压片 压片速度 万片 /h 10 万片 /h 10 万片 /h 10 万片 /h 主压压力 5-25KN 15±2KN 15±2KN 15±2KN 31

26 常见问题及案例分析 1. 处方工艺 2. 原辅料控制 3. 质量研究和控制 4. 包材及稳定性研究 32

27 2 原辅料的控制 8.4.(3.2.P.4) 原辅料的控制 常见问题 : 原料药质控标准不符合要求 原料药同期发生较大变更 33

28 2 原辅料的控制 问题 1: 原料药质控标准不符合要求 原因 原料药批准时间较早未主动提高制剂上市后再评价不充分 案例 : 有机杂质 无机杂质 残留溶剂 34

29 2 原辅料的控制 问题 2: 原料药同期发生较大变更 原料药同期变更工艺和质量标准 建议评估变更后原料药对制剂质量的影响, 对变更后原料所生产制剂与变更前制剂及参比制剂进行全面质量对比研究 有效沟通 36

30 常见问题及案例分析 1. 处方工艺 2. 原辅料控制 3. 质量研究和控制 4. 包材及稳定性研究 37

31 3 质量研究和控制 8.5.(3.2.P.5) 制剂的质量控制 应提供充分的试验资料与文献资料, 证明仿制制剂的质量与参比制剂质量是一致的, 仿制制剂的货架期标准是合理可行的, 且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求 (3.2.P.5.1) 质量标准 (3.2.P.5.2) 分析方法 (3.2.P.5.3) 分析方法的验证 (3.2.P.5.4) 批检验报告 (3.2.P.5.5) 杂质谱分析 (3.2.P.5.6) 质量标准制定依据 ICH Q2 Q3 Q6A Q14 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 38

32 3 质量研究和控制 9. 参比制剂 参比制剂的选择 基本信息 质量考察 ( 包括溶出曲线考察 ) 多批次 10. 质量一致性评价 质量标准比较日本橙皮书及 FDA 溶出数据库溶出方法比较 关键质量属性研究 性状 晶型 水分 溶出度 / 释放度 含量 有关物质 / 杂质谱等 检验结果 11. 溶出曲线相似性评价 39 体外溶出试验方法及验证 普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 溶出曲线相似性比较 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 多批代表性的溶出曲线批内均一性 (n=12) 批间均一性 (n=3)

33 3 质量研究和控制 常见问题 : 质量对比研究不全面 杂质谱分析不全面, 未充分控制降解杂质 不同介质中溶出曲线与参比制剂不全相似 多规格间豁免人体生物等效性试验依据不充分 40

34 3 质量研究和控制 问题 1: 质量对比研究不全面 关键质量属性研究缺失如 : 颗粒剂粒度口服混悬剂沉降体积比再分散性较粘稠溶液流体学特性比重品种特有项目蒙脱石散比表面积 研究但未订入质量标准的项目 41

35 3 质量研究和控制 问题 2: 杂质谱分析不全面, 未充分控制降解杂质 来源 去向 控制策略 重点关注降解杂质 案例 42

36 3 质量研究和控制 问题 3: 不同介质中溶出曲线与参比制剂不全相似 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 案例 : ph 6.8(FDA 推荐条件 ):f2 值均大于 50 ph 1.2: 不满足漏槽条件,60min<20%,f2 值均大于 50 ph 4.5: 个别批次 f2 值小于 分析 : 原料药 pka ,pH4.5 BE 等效介质中溶出度差异较大, 可能为过度敏感条件, 不能真实反应药物的体内行为

37 3 质量研究和控制 问题 4: 多规格间豁免人体生物等效性试验依据不充分 多规格间豁免生物等效性试验 试验规格制剂符合生物等效性要求 各规格制剂在不同 ph 介质中体外溶出曲线相似 各规格制剂的处方比例相似 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则 不仅仅提供数据, 应有合理的分析 45

38 3 质量研究和控制 问题 4: 多规格间豁免人体生物等效性试验依据不充分 案例 : 速释片剂, 规格 4mg 和 8mg 处方比例一致 8mg 规格与原研品 BE 等效 申请豁免 4mg 规格 BE 试验 ph1.0 盐酸溶液 ph4.5 醋酸盐缓冲液 水 :15min 85% ph6.8 磷酸盐缓冲液 46

39 3 质量研究和控制 介质 时间点 (min) 仿制制剂批内均一性 (n=12 片 / 批 ) 规格 8mg 规格 4mg 平均值 (%) RSD% 平均值 (%) RSD% ph6.8 磷酸盐缓冲液

40 常见问题及案例分析 1. 处方工艺 2. 原辅料控制 3. 质量研究和控制 4. 包材及稳定性研究 48

41 4 包材和稳定性研究 8.7.(3.2.P.7) 包装材料 明确原研药或参比制剂内包材 提供所用包材的支持性研究与文献依据 8.8.(3.2.P.8) 稳定性 处方工艺改变 : 代表性批次,6 个月的加速试验和 6 个月的长期试验数据 未改变处方工艺 : 仅提供三批样品长期稳定性结果 有效期和贮存条件确定依据 : 长期稳定性研究 49

42 4 包材和稳定性研究 问题 : 稳定性考察指标 案例 : 口服速释胶囊剂, 基于 BCS 分类豁免 BE 试验 满足豁免要求 : 主药 BCS Ⅰ 类 仿制和参比制剂均为快速溶出 ph 和水中 30min>85% 制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的辅料 稳定性期间? 50

43 4 包材和稳定性研究 介质 时间 (min) 0 月 加速 6 月 长期 6 月 相似因子 ph ph ph 水 长期稳定性末期? 参比制剂? 51

44 52 主要内容

45 结 语 健康中国 2030 规划刚要 强化药品安全监管, 推进仿制药质量和疗效一致性评价 提高仿制药质量重点工作之一 药品全生命周期管理 53

46 54

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