1.2.4 原料药 / 制剂关联情况 上市许可持有人信息 机构名称 注册地址 社会信用代码 法人信息 联系方式 生产企业信息

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1 化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则 ( 征求意见稿 ) 目录 模块 1 行政信息 药品信息 中文名称 汉语拼音 英文名称 INN 名称 商品名称 ( 中文 ) 商品名称 ( 英文 ) 化学结构式 分子量 分子式 规格 剂型 类别 适应症 申报信息 注册分类 申请类型 关联申请情况

2 1.2.4 原料药 / 制剂关联情况 上市许可持有人信息 机构名称 注册地址 社会信用代码 法人信息 联系方式 生产企业信息 机构名称 注册地址 生产地址 社会信用代码 法人信息 联系方式 质量责任承担文件 担保协议 保险合同 质量协议 生产协议 研发信息 立题目的和依据 原研产品信息 同品种境内外批准上市情况 产品研发经过

3 1.6.5 自评估报告 处方研究情况 生产工艺研究及验证情况 标准 起草说明及相关参考文献 药品说明书 起草说明及相关参考文献 包装 标签设计样稿 专利信息 申请人持有专利情况 他人持有专利情况 不侵犯专利情况说明 挑战专利情况 儿科研究信息 用药人群范围 儿科研究方案 同活性成分儿科用药研发情况 风险控制措施 风险管理计划 上市后研究计划 不良反应相关信息 合并申请事项 特殊审批 优先审评审批 其他特殊申请事项 证明文件

4 缴费证明 资质文件 证明性文件 专利证明文件 商标证明文件 特殊药品研制立项批准文件 药物临床试验批准证明文件 / 备案证明文件 委托研究证明文件 沟通材料 与监管部门沟通记录 临床批件要求回复及其他补充说明 其他情况说明 其他 申报资料真实性声明 模块 2 总结与综述 目录 引言 药学研究信息汇总表 S 原料药研究信息汇总表 S.1 基本信息 S.1.1 药品名称 S.1.2 结构 S.1.3 基本性质 S.2 生产 S.2.1 生产商 S.2.2 生产工艺和过程控制 S.2.3 物料控制

5 2.3.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制 S.2.5 工艺验证和评价 S.2.6 生产工艺的开发 S.3 特性鉴定 S.3.1 结构和理化性质 S.3.2 杂质谱分析 S.4 质量控制 S.4.1 质量标准 S.4.2 分析方法 S.4.3 分析方法的验证 S.4.4 批分析 S.4.5 质量标准制定依据 S.5 对照品 S.6 包装系统 S.7 稳定性 S.7.1 稳定性总结 S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 S.7.3 稳定性数据 P 制剂研究信息汇总表 P.1 剂型及产品组成 P.2 产品开发 P.2.1 处方组成 P 原料药 P 辅料 P.2.2 制剂研究 P 处方开发过程 P 制剂相关特性 P.2.3 生产工艺的开发 P.2.4 包装系统 P.2.5 微生物特性 P.2.6 相容性 P.3 生产 P.3.1 生产商

6 2.3.P.3.2 批处方 P.3.3 生产工艺和工艺控制 P.3.4 关键工艺步骤和中间体的控制 P.3.5 工艺验证和评价 P.4 原辅料的控制 P.5 质量控制 P.5.1 质量标准 P.5.2 分析方法 P.5.3 分析方法的验证 P.5.4 批分析 P.5.5 杂质谱分析 P.5.6 质量标准制定依据 P.6 对照品 P.7 包装系统 P.8 稳定性 P.8.1 稳定性总结 P.8.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案 P.8.3 稳定性数据 非临床研究综述 临床概述 产品开发依据 生物药剂学概述 临床药理学概述 有效性概述 安全性概述 获益与风险结论 参考文献 非临床文字总结和表格总结 简介

7 2.6.2 药理学文字总结 概要 主要药效学 次要药效学 安全药理学 药效学相互作用 讨论和结论 图表 药理学表格总结 ( 参见附录 B) 药代动力学文字总结 概要 分析方法 吸收 分布 代谢 ( 种属间比较 ) 排泄 药代动力学相互作用 其它药代动力学试验 讨论和结论 图表 药代动力学表格总结 ( 参见附录 B) 毒理学文字总结 概要 单次给药毒性试验 重复给药毒性试验 ( 包括支持性毒代动力学试验 ) 遗传毒性 致癌性 ( 包括支持性毒代动力学试验 ) 生殖毒性 ( 包括剂量探索试验和支持性毒代动力学试验 ) 局部耐受性

8 其它毒理试验 ( 如果有 ) 讨论和结论 图表 毒理学表格总结 ( 参见附录 B) 临床总结 生物药剂学研究及相关分析方法总结 背景和概述 具体研究结果总结 研究间结果的比较与分析 附录 临床药理学研究总结 背景和概述 具体研究成果总结 研究结果间的比较与分析 特殊研究 附录 临床有效性总结 临床有效性背景和概述 具体研究结果总结 研究结果间的比较与分析 与推荐剂量相关的临床信息分析 有效性和 / 或耐受性影响的持续性 附录 临床安全性总结 药物暴露 不良事件 临床实验室评价 与安全性相关的症状 体征和其他发现 特殊群体和情况下的安全性 上市后数据 附录

9 2.7.5 文献参考 具体研究综述 模块 3 药学研究报告 目录 药学研究信息 S 原料药 S.1 基本信息 S.1.1 药品名称 S.1.2 结构 S.1.3 基本性质 S.2 生产 S.2.1 生产商 S.2.2 生产工艺和过程控制 S.2.3 物料控制 S.2.4 关键步骤和中间体的控制 S.2.5 工艺验证和评价 S.2.6 生产工艺的开发 S.3 特性鉴定 S.3.1 结构和理化性质 S.3.2 杂质谱分析 S.4 质量控制 S.4.1 质量标准 S.4.2 分析方法 S.4.3 分析方法的验证 S.4.4 批分析 S.4.5 质量标准制定依据 S.5 对照品 S.6 包装系统 S.7 稳定性 S.7.1 稳定性总结 S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 S.7.3 稳定性数据

10 3.2.P 制剂药学申报资料 P.1 剂型及产品组成 P.2 产品开发 P.2.1 处方组成 P 原料药 P 辅料 P.2.2 制剂研究 P 处方开发过程 P 制剂相关特性 P.2.3 生产工艺的开发 P.2.4 包装系统 P.2.5 微生物特性 P.2.6 相容性 P.3 生产 P.3.1 生产商 P.3.2 批处方 P.3.3 生产工艺和工艺控制 P.3.4 关键步骤和中间体的控制 P.3.5 工艺验证和评价 P.4 原辅料的控制 P.5 质量控制 P.5.1 质量标准 P.5.2 分析方法 P.5.3 分析方法的验证 P.5.4 批分析 P.5.5 杂质谱分析 P.5.6 质量标准制定依据 P.6 对照品 P.7 包装系统 P.8 稳定性 P.8.1 稳定性总结 P.8.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案 P.8.3 稳定性数据

11 3.2.A 附件 A.1 设备和装置 A.2 外来试剂安全性评估 A.3 辅料 R 区域性信息 R.1.S 工艺验证 R.2.S 空白批生产记录 R.3.S 临床试验批次批生产记录和检验报告 R.4.S 结构确证图谱 R.5.S 分析方法验证报告 R.6.S 批检验报告 R.7.S 对照品的相关资料 R.8.S 包材检验报告 R.9.S 稳定性图谱 R.10.S 其他 R.1.P 工艺验证 R.2.P 空白批生产记录 R.3.P 临床试验批次批生产记录和检验报告 R.4.P 原辅料检验报告 R.5.P 分析方法验证报告 R.6.P 批检验报告 R.7.P 对照品的相关资料 R.8.P 包材检验报告 R.9.P 稳定性图谱 R.10.P 其他 参考文献 模块 4 非临床研究报告 目录 试验报告 药理学 主要药效学 次要药效学

12 安全药理学 药效学相互作用 药代动力学 分析方法和验证报告 吸收 分布 代谢 排泄 非药代动力学相互作用 其它药代动力学试验 毒理学 单次给药毒性试验 重复给药毒性试验 遗传毒性 体外 体内 致癌性 长期试验 短期或中期研究 其它试验 生殖毒性 生育力与早期胚胎发育毒性试验 胚胎 - 胎仔发育毒性试验 围产期发育毒性试验, 包括母体功能 对后代 ( 幼龄动物 ) 给药和 / 或进行进一步评价的试验 局部耐受性 其它毒理试验 抗原性试验 免疫毒性试验 ( 其他章节未报告的 ) 机理研究 依赖性试验

13 代谢物试验 杂质试验 其他试验 参考文献 模块 5 临床研究报告 目录 所有临床研究列表 临床研究报告 生物药剂学研究报告 生物利用度 (BA) 研究报告 BA 和生物等效性 (BE) 比较性研究报告 体外 - 体内相关性研究 人体研究的生物分析和分析方法的报告 使用人体生物材料与药代动力学相关的研究报告 血浆蛋白结合研究报告 肝代谢和药物相互作用研究报告 使用其他人体生物材料的研究报告 人体药代动力学 (PK) 研究报告 健康受试者 PK 和初始耐受性研究报告 患者 PK 和初始耐受性研究报告 内在因素 PK 研究报告 外在因素 PK 研究报告 群体 PK 研究报告 人体药效学研究报告 健康受试者 PD 和 PK / PD 研究报告 患者 PD 和 PK / PD 研究报告 有效性和安全性研究报告 与所申请适应证相关的对照临床研究的研究报告 非对照临床研究的研究报告 多项研究数据分析报告

14 其他研究报告 上市后报告 病例报告表格和个体患者列表 参考文献

15 模块 1 行政信息 1.1 药品信息 中文名称 汉语拼音 英文名称 1.1.4INN 名称 商品名称 ( 中文 ) 商品名称 ( 英文 ) 化学结构式 分子量 分子式 规格 剂型 类别 适应症 15

16 1.2 申报信息 注册分类 申请类型 关联申请情况 原料药 / 制剂关联情况 1.3 上市许可持有人信息 机构名称 注册地址 社会信用代码 法人信息 联系方式 1.4 生产企业信息 机构名称 注册地址 生产地址 16

17 1.4.4 社会信用代码 法人信息 联系方式 1.5 质量责任承担文件 担保协议 保险合同 质量协议 生产协议 1.6 研发信息 立题目的和依据 原研产品信息 同品种境内外批准上市情况 产品研发经过 自评估报告 处方研究情况 17

18 1.6.7 生产工艺研究及验证情况 标准 起草说明及相关参考文献 药品说明书 起草说明及相关参考文献 包装 标签设计样稿 1.7 专利信息 申请人持有专利情况 他人持有专利情况 不侵犯专利情况说明 挑战专利情况 1.8 儿科研究信息 用药人群范围 儿科研究方案 同活性成分儿科用药研发情况 1.9 风险控制措施 风险管理计划 18

19 1.9.2 上市后研究计划 不良反应相关信息 1.10 合并申请事项 特殊审批 优先审评审批 其他特殊申请事项 1.11 证明文件 缴费证明 资质文件 证明性文件 专利证明文件 商标证明文件 特殊药品研制立项批准文件 药物临床试验批准证明文件 / 备案证明文件 委托研究证明文件 19

20 1.12 沟通材料 与监管部门沟通记录 临床批件要求回复及其他补充说明 其他情况说明 1.13 其他 1.14 申报资料真实性声明 20

21 模块 2 总结与综述 2.1 目录 2.2 引言 2.3 药学研究信息汇总表 2.3.S 原料药研究信息汇总表 2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1 药品名称 列出原料药的中英文通用名 化学名, 并应与中国药典或国内已上市产品保 持一致 2.3.S.1.2 结构 列出原料药的结构式 分子式和分子量, 并应与中国药典或国内已上市产品 保持一致 2.3.S.1.3 基本性质 简述本品的主要理化性质及数据来源 2.3.S.2 生产 2.3.S.2.1 生产商 提供生产商的名称 ( 全称 ) 地址 电话 传真以及生产线的具体地址 电 话 传真等 21

22 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 (1) 反应式 : 对于化学合成生产的原料药应提供反应方程式, 明确所用的试剂 溶剂 催化剂与反应条件 对于提取或发酵等工艺生产的原料药, 应提供工艺流程图, 明确所用的试剂 溶剂与主要工艺参数 (2) 工艺描述 : 按工艺路线简述各步反应的反应类型 ( 如, 氧化 还原 取代 缩合 烃化 酰化等 ) 以目前生产的最大批量为例, 按照各生产工序的先后简述各步反应的原料 试剂 溶剂和产物的名称 投料量 ( 重量 摩尔比 ) 反应条件( 温度 时间等 ) 各中间体的重量与收率, 终产物的精制方法和粒度控制等 (3) 生产设备 : 列表提供本品实际生产线主要生产设备的相关信息, 如型号 材质 操作原理 正常的批量范围 生产厂 用于的反应步骤等, 并说明与现有最大批量的匹配性 如不匹配, 应提供充分的试验依据 (4) 大生产的拟定批量 ( 如 100kg/ 批 ) 及依据 : 说明大生产的批量及其制定依据 如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范围, 应提供放大研究的依据 2.3.S.2.3 物料控制 简述主要生产用物料 ( 如起始物料 催化剂等 ) 的来源 质量控制项目与限度等 简述起始物料选择确定的合理性依据 对于外购的起始物料, 为避免对原料药的质量引入不可控因素, 应提供生产商出具的制备工艺, 并根据其对后续工艺的影响制订起始物料的内控标准 质检报告, 说明内控标准 ( 尤其是杂质限度与含量 ) 的制定依据 简述关键起始物料供应商审计计划和审计报告 22

23 2.3.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制 列出所有关键工艺步骤及其工艺参数的控制范围, 简述关键工艺步骤及关键参数的确定依据 提供各中间体的内控标准, 若涉及引入新手性中心的反应, 应明确异构体杂质的控制方法与限度标准, 并说明确定的依据 2.3.S.2.5 工艺验证和评价 无菌原料药的无菌工艺步骤 : 简述工艺验证报告 ( 编号 :--, 版本号 :--) 的主要内容 : 验证的时间 地点 批次 批量 验证的主要内容 ( 如关键工艺参数的验证情况等 ) 具体的生产线及主要设备 验证的结论 对于无菌原料药的非无菌工艺步骤和其他原料药 : 简述工艺验证方案 ( 编号 : --, 版本号 :--) 的主要内容 : 拟验证的时间 地点 批次 批量 拟验证的主要内容 ( 关键工艺参数的验证情况 ) 具体的生产线及主要设备 抽样的方式与频次 验证的可接受标准 2.3.S.2.6 生产工艺的开发 简要说明工艺路线的来源与选择的依据 简述在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究, 并提供相关的综述资料与实验数据的汇总表 提供工艺研究数据汇总表, 示例如下 : 表 1( 注 : 表格依次编号, 下同 ): 工艺研究数据汇总表 批号试制日期批量收率 试制目的 / 样 品用途 样品质量 含量杂质性状等 简述工艺开发过程中生产工艺的主要变化 ( 包括批量 设备 关键工艺参数 以及工艺路线等的变化 ), 可列表描述 ( 示例见下表 ) 23

24 表 xx: 工艺开发过程中生产工艺的主要变化及理由小试中试生产批量工艺路线是否变化关键工艺参数主要设备 如本品与进行过临床试验的制剂关联申报, 且临床试验用样品采用的原料药是在本条生产线上按照申报的工艺生产的, 则应简要说明该批原料药的批号 生产时间 生产地点与生产线 批量 2.3.S.3 特性鉴定 2.3.S.3.1 结构和理化性质 (1) 结构确证说明结构确证用样品的精制方法 纯度, 对照品的来源 提取方法及纯度 列出结构确证研究的主要方法 ( 例如元素分析 IR UV NMR MS 等 ) 和结果 说明溶剂化物 / 或水合物的研究方法和结果 说明晶型的研究方法和结果 对结构确证结果进行评价, 以证明样品的结构 ( 包括构型 晶型 溶剂化物 / 或水合物 ) 与原研药是一致的 (2) 主要理化性质提供本品的主要理化性质实测数据与文献数据的比较表 2.3.S.3.2 杂质谱分析 应结合起始原料可能引入的杂质 原料药的制备工艺引入的杂质 ( 中间体 副产物 ) 降解产物等, 对原料药可能存在的杂质进行全面的分析和研究 按下表列明 : 表 xx: 杂质谱分析 24

25 杂质名称杂质结构杂质类别杂质来源杂质去向及控制 结合起始原料和本品的制备工艺, 简述对原料药可能存在的基因毒性杂质所 进行的分析和研究的结果, 并按照 ICH M7 指导原则的要求说明控制的策略 2.3.S.4 质量控制 2.3.S.4.1 质量标准 按下表提供质量标准的分析方法与限度 ( 方法不必详细描述, 可简述为 HPLC, 或中国药典方法等 ), 并与其他药典标准 ( 如,BP USP EP 等 ) 进行 比较 表 xx: 质量标准的比较 检查项目 放行标准 货架期标准 ChP BP USP 其他 外观 鉴别 有关物质 HPLC 梯度洗 HPLC 梯度洗 未收载 HPLC 梯度洗 HPLC 等度洗 脱 : 杂质 A 不 脱 : 杂质 A 不 脱 : 杂质 A 不 脱 : 杂质 A 不 得过 0.2%; 杂 得过 0.5%; 杂 得过 0.5%; 杂 得过 0.5%; 杂 质 B 不得过 质 B 不得过 质 B 不得过 质 B 不得过 0.3%; 其他任 0.5%; 其他任 0.5%; 其他任 0.8%; 其他任 一单个杂质 一单个杂质 一单个杂质不 一单个杂质 不 得 过 不 得 过 得过 0.10%, 不 得 过 0.10%, 总杂 0.10%, 总杂 总杂质不得过 0.10%, 总杂 质不得过 质不得过 1.5% 质不得过 1.0% 1.5% 2.0% 残留溶剂 水分 重金属 硫酸盐 炽灼残渣 粒度分布 晶型 25

26 含量 2.3.S.4.2 分析方法 简述各主要质量控制项目 ( 有关物质 残留溶剂 含量等 ) 的分析方法及其优选 确定的过程, 并对其他药典收载的主要项目 ( 如, 有关物质 异构体 含量等 ) 的方法列表进行比较, 示例如下 : 表 xx: 有关物质方法和限度的比较 方法液相条件定量方式限度 申报标准 ChP BP USP EP 其他 2.3.S.4.3 分析方法的验证 按检查方法逐项提供, 以表格形式整理验证结果 有关物质分析方法的验证应采用拟控制的杂质对照品 供试品进行验证, 以 充分证明该分析方法确实能有效地检出相应的杂质 示例如下 : 表 xx: 有关物质方法学验证结果 项目 可接受标准 验证结果 专属性 已知杂质分离 ; 粗品分离 ; 难分离物质对分离试验 ; 强制降解试验 ; 线性和范围 应针对各特定杂质采用相应的杂质对照品进行验证 定量限 检测限 杂质 A 的定量限为 3ng, 杂质 A 的检测限为 1ng; 杂质 B 的定量限为 6ng, 杂质 B 的检测限为 2ng; 准确度 应针对各特定杂质采用相应的杂质对照品进行验证 精密度 各特定杂质的重复性 中间精密度 重现性等 溶液稳定性耐用性 色谱系统耐用性 萃取 ( 提取 ) 稳健性 2.3.S.4.4 批分析 简述三批连续生产的样品的批号 检验结果 26

27 2.3.S.4.5 质量标准制定依据 简述质量标准制定依据 : 包括各检测项目的是否纳入质量标准的依据 限度的制定依据 提供三批本品与多批已上市原料药 ( 如可能, 应为原研发厂生产的原料药 ) 的质量对比资料 示例如下 : 表 xx: 与原研产品的质量对比结果 项目性状检查 样品外观溶解度熔点 酸碱度有关物质重金属炽灼残渣 含量 原研产品 自制品 批号 1 批号 2 批号 1 批号 2 批号 3 提供三批本品与多批已上市原研发厂生产的原料药 [ 注 ] ( 或制剂 ) 已上市原 料药杂质谱比较研究的数据 可列表比较, 示例如下 : 表 xx: 与已上市产品的杂质谱比较研究结果 样品 已上市原研发厂 其他已上市 自制品 杂质含量 生产的原料药 ( 批号 ) 原料药 ( 批 号 ) 批号批号批号 特 杂质 A 定 杂质 B 杂 杂质 C 质 其他单个杂质 总杂质 对超出鉴定限度的杂质, 均应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究 ( 包括该杂质的结构确证研究 安全性研究等 ), 并结合与原研厂产品杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求, 在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度 27

28 [ 注 ]: 若原研厂生产的原料药不能获得, 则应提供与原研制剂的杂质谱比 较资料作为参考 2.3.S.5 对照品 提供研究过程中使用的所有对照品 ( 包括主成分对照品和杂质对照品 ) 的相关资料 对于药典对照品, 应明确来源 批号 纯度等信息 对于其他来源的外购对照品或者自制对照品, 应明确来源 批号 含量, 并简述纯度标定过程等 2.3.S.6 包装系统 简述包材类型 来源及选择依据 2.3.S.7 稳定性 2.3.S.7.1 稳定性总结 [ 注 ] 提交申报资料时至少需包括三批中试及以上规模样品的 6 个月的加速试 验和 12 个月的长期试验数据, 样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究 的情况最终确定, 并与原研产品及药典收载的同品种的要求进行比较, 仿制药的 稳定性不得更差 [ 注 ] 中试规模的生产设备的操作原理与材质 原材料质量控制要求 生产 工艺及流程等均应与商业化生产一致, 且批量至少为商业化生产规模的十分之一 提供稳定性考察用样品信息, 示例如下 : 表 xx: 稳定性考察用样品信息 批号生产日期生产地点批量包装试验类型 例如, 影响因素 加速或长期试验 提供稳定性考察的条件, 示例如下 : 28

29 项目影响因素试验加速试验中间条件试验长期试验其他试验 高温高湿光照其他 表 xx: 稳定性考察的条件 放置条件 已完成的考察时间 ( 计划 考察时间 ) 说明稳定性考察中所用分析方法是否与本品质量标准中的方法一致, 如不一 致, 应说明原因, 并简述不一致的分析方法 说明拟定的贮存条件和有效期 2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 简述上市后稳定性承诺, 列表提供稳定性方案 2.3.S.7.3 稳定性数据 列表简述研究结果, 示例如下 : 表 xx: 稳定性考察结果 试验项目 长期留样考察 样品批号 试验开始日期 2015 年 10 月 12 日 留样地点 X 市 X 街道 X 药厂中心实验室 1 号恒温柜 考察项目 方法及限度 ( 要求 ) 试验结果 性状 目视观察, 应符合质量标准的规定 在 0 18 月考察期间, 各时间点均符合规定 HPLC 法, 杂质 A 不得 在 0 18 个月考察期间, 杂质 A 从 0 月的 0.08% 有关物质 过 0.3%, 其他单一杂缓慢增至 18 月的 0.23%, 单一杂质的变化范围质不得过 0.1%, 总杂为 0.06% 0.08%, 总杂质的变化范围为 质不得过 0.8% 0.4% 0.6% 含量 HPLC 法, 不少于在 0 18 个月考察期间, 含量变化范围为 99.0% 98.4% 99.6%, 未显示出明显的变化趋势 29

30 应明确长期留样稳定性考察中是否有质量标准中未控制的超过鉴定限度的杂质, 如有, 则应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究 ( 包括该杂质的结构确证研究 安全性研究等 ), 并结合与原研厂产品杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求, 在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度 30

31 2.3.P 制剂研究信息汇总表 2.3.P.1 剂型及产品组成 (1) 说明具体的剂型, 并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成, 列明各成分在处方中的作用, 执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 成分用量过量加入作用执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 (2) 如附带专用溶剂, 参照上表格方式列出专用溶剂的处方 (3) 说明产品所使用的包装材料及容器 2.3.P.2 产品开发 简要说明产品开发目标 : 结合原研药的质量概况, 简要说明产品开发目标, 包括剂型 规格的选择依据 2.3.P.2.1 处方组成 2.3.P 原料药简要分析原料药的关键理化特性 ( 如 BCS 分类 晶型 溶解性 粒度分布等 ) 与制剂生产及制剂性能的相关性, 并说明其依据 明确原料药的来源与质量标准的要求 2.3.P 辅料简述辅料及其用量适合所用的给药途径的依据, 结合辅料在处方中的作用简述辅料的与制剂性能相关的关键特性 简述原料药和辅料的相容性试验的情况, 包括试验设计 考察指标 试验结 31

32 果等 如未进行原料药和辅料的相容性试验, 应提供相应的依据 2.3.P.2.2 制剂研究 2.3.P 处方开发过程简述处方研究的主要内容 包括处方开发的基本思路 试验设计 考察指标和方法 试验结果 与原研药的比较研究情况 处方的放大和调整等 示例如下 : 某普通片剂的处方研究小结 : 参考原研药说明书 原辅料相容性试验情况 相关生产经验等, 确定了辅料的基本种类 ; 参考原研药的重量和大小 以及各辅料常规用量, 确定了辅料的用量范围, 以 为指标, 采用 方法, 对 的种类和用量进行了比较筛选, 对 处方进行了研究, 以原研药为对照药, 结果显示, 根据以上研究确定了初步的处方 ; 在以上研究基础上, 进行了影响因素稳定性考察, 与原研药进行了 的质量对比 ; 在批量放大过程中, 对 进行了调整, 确定了最终处方 以列表方式说明不同开发阶段 ( 小试 中试 大生产 ) 处方组成的变化 原因以及支持变化的验证研究 示例如下 : 表 xx: 处方组成变化汇总小试处方中试处方大生产处方主要变化及原因支持依据 说明有无过量投料, 并提供过量投料的必要性和合理性依据 2.3.P 制剂相关特性提供自研产品与原研药的理化性质及质量特性对比研究结果, 例如 : (1) 与制剂性能相关的理化性质, 如 ph, 离子强度, 溶出度, 再分散性, 复溶 粒径分布 聚合 多晶型 流变学等 (2) 口服固体制剂的溶出度 : 样品批号 原研药批号和生产厂 ; 溶出条件, 取样点 ; 比较结果 (3) 有关物质 : 样品批号 原研药批号和生产厂 ; 测定及计算方法 ; 比较 32

33 结果 (4) 手性药物 : 光学纯度和构型稳定性的研究控制情况 2.3.P.2.3 生产工艺的开发综述生产工艺研究与放大的主要过程 主要内容与关键点 包括生产工艺开发的基本思路, 试验设计, 考察指标和方法, 试验结果, 与原研药的比较研究情况, 批量放大过程中的调整等 示例如下 : 某普通片剂的生产工艺研究小结 : 根据原研药说明书中 等辅料信息, 结合原料药 等理化性质, 参考 文献, 同时结合自身生产经验和生产设备情况, 选择 工艺进行研究 ; 小试研究时, 在 试验基础上, 结合生产经验, 确定 等生产工序的参数控制 ; 根据小试工艺研究结果, 结合生产设备的大生产经验, 对以下工序和设备 进行了放大生产研究, 确定 等生产工序的参数控制 ; 对放大生产样品的 等主要质控项目进行了测定, 与原研药进行了 的比较研究, 通过 考察了放大生产工艺的稳定性, 确定最终生产工艺 以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化 ( 包括批量 设备 工艺参数等的变化 ) 及相关的支持性验证研究 示例如下 : 表 xx: 生产工艺变化汇总小试工艺中试工艺大生产工艺主要变化支持依据 汇总研发过程中代表性批次 ( 应包括但不限于临床试验批 中试放大批 生产现场检查批 工艺验证批等 ) 的样品情况, 包括 : 批号 生产时间及地点 批量 用途 ( 如用于稳定性试验, 用于临床试验等 ) 分析结果( 例如有关物质 溶出度以及其他主要质量指标 ) 示例如下: 表 xx: 批分析汇总 批号 生产日 期 生产地 点 批量 收率 样品用 途 样品质量 含量杂质其他指标 33

34 2.3.P.2.4 包装系统 简要说明本品所用内包材的相关信息与选择依据, 并说明原研药所用的内包材是否一致 如不一致, 应提供充分的依据 表 xx: 内包材的相关信息项目包装容器配件包材类型包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号提供本品与内包材相容性研究的小结, 包括相容性试验的内容 考察指标 检测方法 试验结果及对结果的分析等 如未进行包材相容性研究, 应提供充分的依据 2.3.P.2.5 微生物特性 应明确制剂的微生物特性, 如, 不进行微生物限度检查的非无菌产品和含有 抗菌防腐剂的产品中防腐剂的选择及抗菌效果的基本原理 对于无菌产品, 应讨 论容器密封系统的完整性以预防微生物污染 2.3.P.2.6 相容性 简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性试验的方法和结果 2.3.P.3 生产 2.3.P.3.1 生产商 提供生产商的名称 ( 一定要写全称 ) 地址 电话 传真以及生产线的具体 地址 电话 传真等 34

35 2.3.P.3.2 批处方 以表格的方式列出典型生产规模批次产品的处方组成, 列明各成分在处方中的作用, 执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 表 xx: 典型生产规模批次产品的处方成分用量过量加入作用执行标准 工艺中使用到并 最终去除的溶剂 2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制 (1) 工艺流程图 : 提供简单明了的工艺流程图 (2) 工艺描述 : 以目前生产的最大批量为例, 按单元操作过程简述各步工艺 ( 包括包装步骤 ) 的主要操作流程 工艺参数和范围 各中间体的重量与收率 (3) 主要的生产设备 : 列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息, 如型号 材质 操作原理 正常的批量范围 生产厂 关键技术参数 用于的工艺步骤等, 并说明与现有最大批量的匹配性 如不匹配, 应提供充分的依据 示例如下 : 表 xx: 主要生产设备的相关信息 生产设备 名称 型号 材质 正常的批 量范围 关键技术 参数 生产厂 使用的步骤 (4) 大生产的拟定批量及依据 : 说明商业大生产的拟定批量及其制定依据 制定依据包括处方工艺研究放大情况 验证情况 生产设备情况 临床试验样品的生产情况等 如拟定的大生产批量超出了研究开发过程中的最大生产批 ( 包括临床试验批 ) 所用生产设备的正常批量范围, 应提供放大研究与验证的依据 35

36 2.3.P.3.4 关键工艺步骤和中间体的控制 列出所有关键工艺步骤及其工艺参数控制范围 简要说明关键步骤及其工艺参数的研究情况和确定依据 示例如下 : 表 xx: 关键工艺步骤的相关信息关键工艺步骤关键工艺参数研究情况 / 确定依据 列出各中间体质量控制标准, 并简述确定的依据 2.3.P.3.5 工艺验证和评价 对于无菌工艺步骤 : 简述工艺验证报告 ( 编号 :--, 版本号 :--) 的主要内容 : 验证的时间 地点 批次 批量 验证的主要内容 ( 关键工艺参数的验证情况 ), 具体的生产线及主要设备, 验证的结论 对于非无菌工艺步骤 : 简述工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 的主要内容 : 拟验证的时间 地点 批次 批量 验证的主要内容 ( 关键工艺参数的验证情况 ), 具体的生产线及主要设备, 验证的可接受标准 简述验证承诺书的主要内容 对无菌制剂的灭菌 / 除菌工艺验证的简述示例如下 : 某注射剂采用终端灭菌工艺, 灭菌工艺验证情况小结如下 : 本品在 厂区 2 车间 3 号生产线, 采用 灭菌柜, 灭菌工艺为, 灭菌工艺验证包括热分布 热穿透 生物指示剂试验 验证采用的样品为, 规格, 包装, 批量为, 装载方式为, 共设置 个温度探头, 分布位置为 空载热分布试验结果显示冷点为, 热点为, 各点温度波动范围为, 各点与平均温度的差最高为, 符合 的要求 满载热分布试验结果显示冷点为, 热点为, 各点温度波动范围为, 各点与平均温度的差最高为, 符合 的要求 热穿透试验结果显示 F 0 值为, 各点 F 0 值波 36

37 动范围为, 各点与平均 F 0 值的差最高为, 符合 的要求 生物指示 剂试验采用 菌, 规格为, 来源为, 试验结果为 验证结论为 2.3.P.4 原辅料的控制 按下表提供原辅料控制的相关信息 表 xx: 原辅料控制的相关信息 成分生产商批准文号质量标准 2.3.P.5 质量控制 2.3.P.5.1 质量标准 按下表提供质量标准的分析方法与限度 ( 方法不必详细描述, 可简述为 HPLC, 或中国药典方法等 ), 并与其他药典标准 ( 如,BP USP EP 等 ) 进行 比较 如具有放行标准和货架期标准, 应分别进行说明 表 xx: 质量标准的比较 检查项目 方法 放行标准 货架期标准 ChP BP USP 性状鉴别降解产物溶出度含量均匀度残留溶剂水分粒度分布无菌细菌内毒素 其他 37

38 含量 2.3.P.5.2 分析方法 简述各主要质量控制项目 ( 有关物质 残留溶剂 含量等 ) 的分析方法及其优选 确定的过程, 列明各色谱方法的色谱条件 : 降解产物 残留溶剂 含量等, 列明溶出度检查的溶出条件 定量方法等, 并对其他药典收载的主要项目 ( 如有关物质 溶出度 含量等 ) 的方法列表进行比较 示例可参考原料药项下 2.3.P.5.3 分析方法的验证 有关物质分析方法的验证应在杂质谱分析 ( 包括降解途径与降解产物分析 ) 的基础上, 采用拟控制的杂质的对照品进行验证, 以充分证明该分析方法确实能 有效地检出相应的杂质 以表格形式逐项总结个主要项目分析方法的验证结果 示例如下 : 表 xx: 有关物质方法学验证结果 项目 可接受标准 验证结果 专属性 辅料干扰情况 ; 已知杂质分离 ; 难分离物质对分离试验 ; 强制降解试验 ; 线性和范围 应针对各特定杂质和主成分进行 定量限 检测限 应针对各特定杂质和主成分进行杂质 A 的定量限为 3ng, 杂质 A 的检测限为 1ng; 杂质 B 的定量限为 6ng, 杂质 B 的检测限为 2ng; 准确度 应针对各特定杂质进行 精密度 各特定杂质的重复性 中间精密度 重现性等 溶液稳定性耐用性 色谱系统耐用性 萃取 ( 提取 ) 稳健性 2.3.P.5.4 批分析 提供三个连续验证批或生产批 ( 批号 :) 和临床试验样品的检验报告情况小 结 示例如下 : 38

39 表 xx: 检验报告情况小结 检查项目批号 1 批号 2 批号 3 临床试验样品 2.3.P.5.5 杂质谱分析 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质 可以结合原料药的杂质概况和控制情况 处方工艺情况 降解途径和降解产物研究结果 稳定性特点 国内外药典 同品种质量控制参考文献等, 进行全面的杂质谱分析 应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上, 进行系统的降解途径与降解产物研究, 明确说明本品的降解途径与降解产物 示例如下 : 表 xx: 杂质谱分析 杂质名称杂质结构式杂质溯源 杂质控制策略及 / 是否定 入质量标准 杂质控制限度 2.3.P.5.6 质量标准制定依据 简述质量标准制定依据, 包括各检测项目的是否纳入质量标准的依据 限度的制定依据 提供三批本品与数批已上市原研药进行的质量对比研究的资料及结果, 以充分证明仿制品的质量与已上市原研药的质量是一致的 提供三批本品与数批已上市原研药杂质比较研究的结果 示例如下 : 表 xx: 与原研药质量对比研究的结果 样品杂质 ( 含量 ) 已杂质 A 知杂质 B 原研药 ( 批号 ) 39 自制品 批号批号批号

40 杂杂质 C 质 其他单个杂质总杂质对超出鉴定限度的杂质, 均应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究 ( 包括该杂质的结构确证研究 安全性研究等 ), 并结合与原研药杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求, 在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度 2.3.P.6 对照品 提供研究过程中使用的所有对照品 ( 包括主成分对照品和杂质对照品 ) 的相关资料 对于药典对照品, 应明确来源 批号 纯度等信息 对于其他来源的外购对照品或者自制对照品, 应明确来源 批号 含量, 并简述纯度标定过程等 2.3.P.7 包装系统 简述包装系统, 包括对一级包装材料的鉴定及其质量标准 对于非功能性的二级包装 ( 如, 那些既没有提供附加保护又不用于药物分散 的包装 ), 提供简要的描述 2.3.P.8 稳定性 2.3.P.8.1 稳定性总结 [ 注 ] 提交申报资料时至少需包括三批中试及以上规模样品的 6 个月的加速试 验和 12 个月的长期试验数据, 样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究 的情况最终确定 [ 注 ] 中试规模的生产设备的操作原理与材质 原辅材料质控要求 生产工艺 及流程等均应与商业化生产一致, 且批量至少为商业化生产规模的十分之一 40

41 (1) 试验样品提供稳定性考察用样品信息, 示例如下 : 表 xx: 稳定性考察用样品信息批号规格原料药来源及批号生产日期生产地点批量内包装材料 (2) 研究内容表 xx: 常规稳定性考察结果项目放置条件已完成的考察时间 ( 计划考察时间 ) 高温高湿影响因光照素试验其他加速试验中间条件试验长期试验其他试验表 xx: 使用中产品稳定性研究结果 项目 放置条件 考察时间 考察项目 配伍稳定性 多剂量包装 产品开启后 稳定性 制剂与用药 器具的相容 性试验 其他试验 分析方法 及其验证 研究结果 说明稳定性考察中所用分析方法是否与本品质量标准中的方法一致, 如不一致, 应说明原因, 并简述不一致的分析方法 基于目前的稳定性研究结果, 拟定包装材料 贮藏条件和有效期, 并与原研药及药典收载的同品种的要求进行比较, 仿制药的稳定性不得更差 示例如下 : 41

42 表 xx: 稳定性的比较 内包材贮藏条件有效期对说明书中相关内容的提示 本品原研产品药典 2.3.P.8.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案 简述稳定性承诺的主要内容, 并列表提供稳定性方案 2.3.P.8.3 稳定性数据 简述稳定性研究情况, 列表提供主要研究结果 示例如下 : 表 xx: 稳定性研究结果 考察项目 方法及限度 ( 要求 ) 试验结果 性状 目视观察, 应符合质量标准的规定 在 0 18 月考察期间, 各时间点均符合规定 有关物质 HPLC 法, 杂质 A 不得过 0.3%, 其他单一杂质不得过 0.2%, 总杂质不得过 1.5% 在 0 18 个月考察期间, 杂质 A 最大为 0.15%, 单一杂质最大为 0.08%, 总杂质最大为 0.4%, 未显示出明显的变化趋势 溶出度 45min 不低于 80% 由 0 月的 93% 缓慢降至 18 个月的 85%. 含量 HPLC 法,95.0% 105.0% 在 0 18 个月考察期间, 含量变化范围为 99.8%( 最低值 ) 至 101.2%( 最大值 ), 未显示出明显的变化趋势 应明确长期留样稳定性考察中是否有质量标准中未控制的超过鉴定限度的 杂质, 如有, 则应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究 ( 包括该杂质 的结构确证研究 动物与人体安全性研究等 ), 并结合与原研药杂质谱对比研究 的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求, 在质量标准 的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度 2.4 非临床研究综述 42

43 2.5 临床概述 产品开发依据 生物药剂学概述 临床药理学概述 有效性概述 安全性概述 获益与风险结论 参考文献 43

44 2.6 非临床文字总结和表格总结 简介 药理学文字总结 概要 主要药效学 次要药效学 安全药理学 药效学相互作用 讨论和结论 44

45 图表 药理学表格总结 ( 参见附录 B) 药代动力学文字总结 概要 分析方法 吸收 分布 代谢 ( 种属间比较 ) 排泄 45

46 药代动力学相互作用 其它药代动力学试验 讨论和结论 图表 药代动力学表格总结 ( 参见附录 B) 毒理学文字总结 概要 单次给药毒性试验 重复给药毒性试验 ( 包括支持性毒代动力学试验 ) 46

47 遗传毒性 致癌性 ( 包括支持性毒代动力学试验 ) 生殖毒性 ( 包括剂量探索试验和支持性毒代动力学试验 ) 局部耐受性 其它毒理试验 ( 如果有 ) 讨论和结论 图表 毒理学表格总结 ( 参见附录 B) 47

48 2.7 临床总结 临床总结, 是 通用技术文件 中所有临床信息的详细的事实总结 这包括 ICH E3 临床研究报告中提供的信息 ; 从任何荟萃分析或其他交叉研究分析获得的信息, 其中完整的报告已经包含在模块 5 中 ; 以及在其他国家或地区上市的产品的上市后数据 本文件在进行研究结果间的比较和分析时, 应聚焦实际观察到的数据 相比之下,CTD 临床概述文件应提供临床研究项目及其结果的关键分析, 包括临床研究的讨论和解释, 以及试验药物的临床定位 临床总结的长短, 将根据需要传递信息的复杂程序而有所不同, 但预计 ( 不包括附表 ) 临床总结通常应在 50 到 400 页的范围内 目录 生物药剂学研究总结及相关分析方法 背景和概述 具体研究结果总结 研究结果间的比较与分析 附录 临床药理学研究总结 背景和概述 具体研究成果总结 研究结果间的比较与分析 特殊研究 附录 临床有效性总结 临床有效性背景和概述 具体研究结果总结 研究结果间的比较与分析 与推荐剂量相关的临床信息分析 有效性和 / 或耐受性影响的持续性 附录 48

49 2.7.4 临床安全性总结 药物暴露 不良事件 临床实验室评价 与安全性相关的症状 体征和其他发现 特殊群体和情况下的安全性 上市后数据 附录 文献参考 具体研究综述 生物药剂学研究及相关分析方法总结 背景和概述 本节应为审评人员提供制剂开发过程 剂型体内外处置过程以及生物利用度 (BA) 研究 BA 比较, 生物等效性 (BE) 研究和体外溶出曲线数据建立的一般方法及其在上述研究中的合理应用的总体概要 应提供研究计划制定和实施所参考的相应指南或文献 本节还应为审评人员提供所使用的分析方法概述, 并重点提供用于分析方法验证的性能特征 ( 例如线性范围, 灵敏度, 特异性 ) 和质量控制 ( 例如准确度和精密度 ) 的信息 本节不应包括各研究的详细信息 具体研究结果总结 通常, 所有生物药剂学研究应以列表方式提供 ( 见 附录 ), 与 BA 和 BE 相关的重要体外或体内数据和信息的各项研究的相关特征和结果应以叙述性描述提供 叙述性描述应简短, 例如 : 类似于期刊文章的摘要, 并应描述研究设计关键特征和关键结果 类似研究可一起描述, 应关注独立研究的结果及其中发现的任何重要差异 相应的叙述内容可以从 ICH E3 概要中抽提, 并应包含各研 49

50 究报告中的参考文献或电子链接 研究间结果的比较与分析 本节应提供对药物或药物制剂进行的所有体外溶出 BA 和 BA 比较研究的事实总结, 并应特别关注研究间结果差异 本总结通常应将相应发现以文本或表格形式总结 ( 见 附录 ), 并应考虑以下内容 : 制剂和生产变更对体外溶出和 BA 的影响相关证据以及 BE 相关结论 当含有复杂物质 ( 例如蛋白质 ) 的产品进行生产或制剂变更时, 可进行比较药代动力学 (PK) 研究, 以保证变更前后没有导致制剂改变的 PK 特性变化 虽然这些研究有时被称为 BE 研究, 但它们通常不侧重于评估药物从制剂中的释放 尽管如此, 这些研究应在本节报告 还应注意, 单独的 PK 研究可能不足以确保这些制剂的相似性 多数情况下, 可能还必须开展药效动力学 (PD) 研究或临床试验 此外, 还可能需要根据情况提供抗原性 ( 免疫原性?) 数据 必要时, 其他类型研究的此类结果应在申报资料的适当地方报告 食物对 BA 影响程度以及膳食类型或进餐时间 ( 如适用 ) 与 BE 的相关性结论证据体外溶出与 BA 之间的相关性的证据, 包括 ph 对溶出的影响以及关于溶出指标的结论 比较生物利用度, 包括不同制剂规格 BE 结论 临床研究用制剂 ( 用于关键有效性证据的临床研究 ) 和拟上市制剂的比较 BA 比较 BA 研究中观察到的各制剂个体间和个体内变异的来源和强度 附录 表格和图形应嵌入相应章节的文本中以增强文档的可读性 冗长的表格可置于本节末尾的附录中 表 和 示例表格格式分别用于报告与生物利用度和体外溶出度相关信息和结果 这些例子在给出结果的同时, 也易于识别研究类型和研究设计 用于报告 BE 研究结果的表格还应包括 Cmax 和 AUC 及其 50

51 90% 置信区间比值的平均值 ( 试验 / 参比 ), 或目前用于 BE 评估的推荐指标 这些表格并不是模板, 而只是为了说明申请人在设计生物药剂学研究表格时应考虑的信息类型 申请人应决定研究信息及结果是否以表格 文本或图形最佳呈现, 以有助于清晰阐明 ( 研究结果 ) 例如, 如果文本和图形能最佳呈现研究结果, 则表格可能只是用于列出相应研究 临床药理学研究总结 背景和概述 具体研究成果总结 研究结果间的比较与分析 特殊研究 附录 临床有效性总结 临床有效性背景和概述 51

52 具体研究结果总结 研究结果间的比较与分析 与推荐剂量相关的临床信息分析 有效性和 / 或耐受性影响的持续性 附录 临床安全性总结 药物暴露 不良事件 临床实验室评价 与安全性相关的症状 体征和其他发现 52

53 特殊群体和情况下的安全性 上市后数据 附录 文献参考 具体研究综述 53

54 模块 3 药学研究报告 3.1 目录 3.1 目录 3.2 药学研究信息 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 基本性质 3.2.S.2 生产 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 3.2.S.3.2 杂质谱分析 3.2.S.4 质量控制 3.2.S.4.1 质量标准 3.2.S.4.2 分析方法 3.2.S.4.3 分析方法的验证 3.2.S.4.4 批分析 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装系统 54

55 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据 3.2.P 制剂 3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装系统 3.2.P.2.5 微生物特性 3.2.P.2.6 相容性 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 3.2.P.4 原辅料的控制 3.2.P.5 质量控制 3.2.P.5.1 质量标准 3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 3.2.P.5.4 批分析 3.2.P.5.5 杂质谱分析 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 3.2.P.6 对照品 3.2.P.7 包装系统 55

56 3.2.P.8 稳定性 3.2.P.8.1 稳定性总结 3.2.P.8.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案 3.2.P.8.3 稳定性数据 3.2.A 附件 3.2.A.1 设备和装置 3.2.A.2 外来试剂安全性评估 3.2.A.3 辅料 3.2.R 区域性信息 3.2.R.1.S 工艺验证 3.2.R.2.S 空白批生产记录 3.2.R.3.S 临床试验批次的批生产记录和检验报告 3.2.R.4.S 结构确证图谱 3.2.R.5.S 分析方法验证报告 3.2.R.6.S 批检验报告 3.2.R.7.S 对照品研究图谱 3.2.R.8.S 包材检验报告 3.2.R.9.S 稳定性图谱 3.2.R.10.S 其他 3.2.R.1.P 工艺验证 3.2.R.2.P 空白批生产记录 3.2.R.3.P 临床试验批次的批生产记录和检验报告 3.2.R.4.P 原辅料检验报告 3.2.R.5.P 分析方法验证报告 3.2.R.6.P 批检验报告 3.2.R.7.P 对照品研究图谱 3.2.R.8.P 包材检验报告 3.2.R.9.P 稳定性图谱 3.2.R.10.P 其他 56

57 3.3 参考文献 57

58 3.2 药学研究信息 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 提供原料药的中英文通用名 化学名, 化学文摘 (CAS) 号以及其他名称 ( 包 括国外药典收载的名称 ) 应注意与中国药典或上市产品收载的保持一致 3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式 分子式 分子量, 如有立体结构和多晶型现象应特别 说明, 原料药的结构 ( 包括立体结构 ) 应与中国药典或上市产品收载的保持一致 3.2.S.1.3 基本性质 提供文献 ( 一般来源于药典和默克索引等 ) 收载的原料药的物理和化学性质, 具体包括如下信息 : 性状 ( 如外观 颜色 物理状态 ) 熔点或沸点 比旋度 溶解性 溶液 ph 分配系数 解离常数 晶型等 如有可靠数据来源, 对用于固体制剂的原料药, 应尽量明确其 BCS 分类 3.2.S.2 生产 本部分资料应能充分证明生产商在拟定的生产线上采用拟定的生产工艺能 稳定地生产出合格的原料药 3.2.S.2.1 生产商 提供生产商的名称 ( 全称 ) 地址 电话 传真以及生产线的具体地址 电 话 传真等 上述信息应与申请表 证明文件 生产现场检查报告中的地址与生 58

59 产线完全一致 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 (1) 工艺流程图 : 按制备工艺步骤提供工艺流程图, 标明工艺参数和所用溶剂 如为化学合成的原料药, 还应提供其化学反应式, 其中应包括起始原料 中间体 所用反应试剂的分子式 分子量 化学结构式 (2) 工艺描述 : 以目前生产的最大批量为例, 按工艺流程详细描述各步工艺操作 列明各反应的设备 物料的投料量 ( 重量 摩尔比 ) 反应条件( 温度 时间等 ) 反应进程控制方法与指标 后处理方式 分离纯化的详细过程 各中间体的重量与收率 生产工艺描述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程, 并制得符合标准的产品 (3) 生产设备 : 列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息, 如型号 材质 操作原理 正常的批量范围 生产厂 用于的反应步骤等, 并说明与现有最大的生产批量的匹配性 如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致, 应提供相应的放大研究的试验和文献依据, 以证明在实际生产线上能按照空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药 (4) 说明大生产的拟定批量范围 : 如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量, 应提供充分的放大研究的依据 3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序, 以表格的形式列明生产中用到的所有物料 ( 如起始物料 反应试剂 溶剂 催化剂等 ) 的相关信息, 并说明所使用的步骤 示例如下 : 表 1( 注 : 依次编号, 下同 ): 物料控制信息 59

60 物料名称质量标准生产商使用步骤 提供以上物料的质量控制信息, 明确引用标准, 或提供内控标准 ( 包括项目 检测方法和限度 ), 并提供必要的方法学验证资料 提供起始原料的选择依据, 对终产品质量有明显影响的关键步骤均应纳入本品的生产工艺中 应根据从源头开始全程控制药品质量的要求, 选择合适的起始原料, 起始原料的选择应符合 ICH Q11 及欧盟的相关技术要求 对于外购的起始原料, 为避免对原料药的质量引入不可控因素, 需要提供起始原料生产商出具的制备工艺, 并根据相关技术指导原则 技术要求对杂质进行全面的分析和控制, 明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质 ( 如, 无机杂质 有机杂质 有机溶剂等 ), 在此基础上采用适当的 ( 必要时经规范验证的 ) 分析方法进行控制, 根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的内控标准, 并提供数批外购起始原料的质检报告与相关图谱等 结合原料药的制备工艺要求 起始原料生产商提供的制备工艺和控制标准制定起始原料药的内控标准, 说明内控标准 ( 尤其是杂质限度与含量 ) 的制定依据 对外购的关键起始原料应制定供应商审计计划, 并提供审计报告 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤 ( 包括终产品的精制 纯化工艺步骤 ) 及其工艺参数控制范围 提供详细的研究资料 ( 包括研究方法 研究结果和研究结论 ), 以充分证明关键工艺步骤及工艺参数控制范围的合理性 列出已分离的中间体的质量控制标准, 包括项目 方法和限度, 说明标准制定的依据, 对关键中间体的主要质控方法 ( 如杂质控制方法 ), 应提供必要的方法学验证资料 明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法 限度 数批样品的检测结果与图谱 若涉及引入新手性中心的反应, 应详细提供异构体杂质的分析方法与控制策略 60

61 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 对无菌原料药应提供无菌工艺步骤的规范的工艺验证报告 ( 编号 :--, 版本号 :--) 的主要内容 : 验证的时间 地点 批号和批量 对于无菌原料药的非无菌工艺步骤和其他原料药, 简述工艺验证方案 ( 编号 : --, 版本号 :--), 同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 所有原料药均应提供空白的批生产记录样稿 工艺验证方案或验证报告见 3.2.R.1.S, 空白批生产记录样稿见 3.2.R.2.S 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 提供工艺路线的选择依据 ( 包括文献依据和 / 或理论依据 ) 提供详细的工艺研究资料 ( 包括实验数据及图谱 ), 说明在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究 该资料应能充分证明申报的工艺有充足的研究与放大的数据支持, 保证现有的申报工艺的规模 物料控制 操作流程及主要设备均已基本与大生产一致, 已生产的批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性, 进而证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化 ( 包括批量 设备 工艺参数以及工艺路线等的变化 ) 及相关的支持性验证研究资料 可列表表述, 示例如下 : 表 xx: 工艺开发过程中生产工艺的主要变化汇总表小试中试生产批量工艺路线是否变化关键工艺参数主要设备 提供工艺研究数据汇总表, 示例如下 : 表 xx: 工艺研究数据汇总表 批号 试制 日期 试制 地点 试制目的 / 样 品用途 注 1 批 量 收率 生产工艺 样品质量 含量杂质性状等 61

62 注 2 编号 注 1: 说明生产该批次的目的和样品用途, 例如工艺验证 / 稳定性研究 ; 注 2: 表中所列批次的生产工艺如不一致, 应注明各工艺的编号, 并在表格下另行说明各工艺的不同点 如本品与进行过临床试验的制剂关联申报, 且临床试验用样品采用的原料药是在本条生产线上按照申报的工艺生产的, 则应提供该批样品的批生产记录和自检报告的复印件 见 3.2.R.3.S 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 (1) 结构确证提供结构确证用样品纯度 批号 ; 提供结构确证用对照品的来源 纯度 批号 提取精制方法及纯度检查图谱 提供具体的结构确证研究数据和图谱并进行解析 具体要求参见 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则, 以保证本品的结构与被仿制品的结构完全一致 结构确证研究图谱见 3.2.R.4.S 如可能含有立体结构 结晶水 / 结晶溶剂, 也应采用合适的分析手段予以确证 (2) 理化性质提供本品的主要理化性质实测数据与文献数据的比较表 提供晶型研究的详细资料, 以充分证明与原研品及自身产品批间的晶型一致性 如选择与原研品不一致的晶型, 应有充分的依据 3.2.S.3.2 杂质谱分析 结合起始原料可能引入的杂质 原料药的制备工艺 ( 中间体 副产物 ) 结 62

63 构特点与降解途径等, 对可能存在的杂质 ( 包括工艺杂质与降解产物 ) 进行全面的分析和研究, 包括有机杂质, 无机杂质, 残留溶剂和金属杂质等, 分析杂质的来源 ( 合成原料引入的, 生产过程中产生的副产物, 贮藏 使用过程降解产生的, 或者其他途径引入的, 如, 水 空气 设备等 ) 和类别 ( 有机杂质, 无机杂质, 残留溶剂和金属杂质等 ), 明确杂质的类别 ( 一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质等 ), 说明杂质的去向, 如何控制 应提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料, 明确本品可能的降解途径与降解产物 结合起始原料和本品的制备工艺, 详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析 研究和控制的资料, 并参考 ICH M7 指导原则的要求, 制定合理的控制策略, 必要时订入本品的质量标准中 杂质谱分析结果可列表如下 : 表 xx: 杂质谱分析杂质名称杂质结构杂质来源是否订入质量标准 3.2.S.4 质量控制 应提供充分的试验资料与文献资料, 证明仿制药的质量与已上市原研发厂产 品的质量是一致的, 仿制品的货架期标准是合理可行的, 且不低于现行的技术指 导原则与各国药典的要求 3.2.S.4.1 质量标准 列表提供质量标准, 如放行标准和货架期标准的方法 限度不同, 应分别进行说明 并与其他药典标准 ( 如,ChP BP USP 等 ) 进行比较 示例如下 : 表 xx: 质量标准比较 检查项目 放行标准 货架期标准 ChP BP USP 其他 外观 63

64 鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型 含量 3.2.S.4.2 分析方法 提供质量标准中各项目的具体检测方法 筛选优化的过程及相关的数据图谱 列表与其他现行版药典收载的主要项目 ( 如, 有关物质 异构体 含量 ) 的方法进行比较, 示例如下 : 表 xx: 有关物质方法比较申报标准 ChP BP USP 其他方法液相条件限度如所用方法与药典不同, 应提供详细的不同分析方法比较研究的数据与图谱等, 以充分证明所用方法的合理性与可行性 3.2.S.4.3 分析方法的验证 按照 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 等以及现行版 中华人民共和国药典 附录中有关的指导原则提供方法学验证资料, 可按检查方法逐项提供 ( 分析方法验证图谱见 3.2.R.5.S), 可采用表格形式整理验证结果 示例如下 : 表 xx: 含量测定方法学验证总结 项目 可接受标准 验证结果 专属性 分离度不得小于 2.0, 主峰的纯度因子应大于

65 线性和范围定量限各浓度下的平均回收率均应在 98.0% 102.0% 之间,9 个准确度回收率数据的相对标准差 (RSD) 应不大于 2.0% 精密度相对标准差应不大于 2.0% 溶液稳定性主峰的拖尾因子不得大于 2.0, 主峰与杂质峰必须达到基耐用性线分离 ; 各条件下的含量数据 (n=6) 的相对标准差应不大于 2.0% 3.2.S.4.4 批分析 按照质量标准格式提供代表性批次 ( 应包括但不限于临床试验批 中试放大 批 生产现场检查批 工艺验证批等 ) 的批分析汇总数据 批检验报告见 3.2.R.3.S 和 3.2.R.6.S 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 提供充分的依据 ( 包括是否符合我国与 ICH 颁布的指导原则 各国现行版药典的要求 与原研药质量对比研究的结果等 ), 证明质量标准制定的合理性 说明各项目设定的考虑, 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 提供三批本品与多批已上市原料药 ( 如可能, 应为原研发厂生产的原料药 ) 的质量对比研究的资料及结果, 以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的 示例如下 : 表 xx: 与原研产品质量对比研究的结果 项目性状检查 样品外观溶解度熔点 酸碱度有关物质重金属炽灼残渣 原研产品 自制品 批号 1 批号 2 批号 1 批号 2 批号 3 65

66 含量 [ 注提供三批本品与多批已上市原研发厂生产的原料药 ] 多批已上市原料药杂质谱比较研究的数据 可列表比较, 示例如下 : 表 xx: 与已上市产品杂质谱对比研究的结果 样品杂质 ( 含量 ) 已杂质 A 知杂质 B 杂杂质 C 质 其他单个杂质总杂质 已上市原研发厂的已上市原料药自制品原料药批号 1 批号 2 批号 1 批号 2 批号 1 批号 2 批号 3 对超出鉴定限度的杂质, 均应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究 ( 包括该杂质的结构确证研究 安全性研究等 ), 并结合与原研厂产品杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求, 在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度 详细提供以上研究的资料与图谱等 [ 注 ]: 若不能获得原研厂生产的原料药, 可提供与原研制剂的杂质谱比较研究资料作参考 3.2.S.5 对照品 提供研究过程中使用的所有对照品 ( 包括主成分对照品和杂质对照品 ) 的相关资料 对于药典对照品, 应提供购买的证明资料 样品照片 标签复印件, 并明确来源 批号 纯度等信息 对于其他来源的外购对照品或者自制对照品, 应提供相应的来源证明材料 ( 或制备工艺 检验报告 ) 结构确证资料 质量标准 含量和纯度标定过程等 对照品研究图谱见 3.2.R.7.S 66

67 3.2.S.6 包装系统 项目 (1) 提供包材类型 来源及相关证明文件 : 注包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 表 xx: 包材类型 来源及相关证明文件 包装容器 注 : 关于包材类型, 需写明结构材料 规格等 例如, 复合膜袋包装组成为 : 聚酯 / 铝 / 聚乙烯复合膜袋 聚酯 / 低密度聚乙烯 复合膜袋 提供包材的批准证明文件及检验报告 ( 见 3.2.R.8.S) (2) 阐述包材的选择依据 (3) 提供针对所选用包材进行的支持性研究的相关资料 3.2.S.7 稳定性 [ 注 ] 提交申报资料时至少需包括三批中试规模及以上批次样品的 6 个月的加 速试验和 12 个月的长期试验数据, 样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性 研究的情况最终确定 [ 注 ] 中试规模的生产设备的操作原理与材质 原辅材料的质控要求 工艺 及流程等均应与商业化生产一致, 且批量至少为商业化生产规模的十分之一 3.2.S.7.1 稳定性总结 (1) 试验样品稳定性试验用样品应具有代表性, 且至少应为中试规模及以上批次的样品 表 xx: 稳定性试验用样品的相关信息 批号生产日期生产地点 67

68 批量内包装材料 (2) 研究内容 表 xx: 常规稳定性考察结果 项目放置条件考察时间考察项目高温高湿影响因光照素试验其他结论加速试验中间条件试验长期试验其他试验结论 分析方法 及其验证 填表说明 : 1 影响因素试验中, 尚需根据原料药的结构特点与工艺的具体情况将样品对光 湿 热之外的酸 碱 氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述, 可根据分析方法研究中获得的相关信息, 从产品稳定性角度, 在影响因素试验的 其他 项下简述 ; 影响因素试验的 结论 项中需概述样品对光照 温度 湿度等哪些因素比较敏感, 哪些因素较为稳定, 作为评价贮藏条件合理性的依据之一 2 稳定性研究内容包括影响因素试验 加速试验和长期试验, 根据加速试验的结果, 必要时应当增加中间条件试验 建议长期试验同时采用 30±2 /65±5%RH 的条件进行, 如长期试验采用 30±2 /65±5%RH 的条件, 则可不再进行中间条件试验 其他试验 是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究, 如液体挥发油类原料药进行的低温试验等 3 分析方法及其验证 项需说明采用的方法是否与已验证并列入质量标准的方法一致 如所用方法和质量标准中所列方法不同, 或质量标准中未包括该项目, 还应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置, 并在申报资料中说明原因, 提供详细的分析方法及其验证资料, 以证明该分析方法的可行性 (3) 研究结论 68

69 总结所进行的稳定性研究的样品情况 考察条件 考察指标和考察结果, 对变化趋势进行分析, 提出贮存条件和有效期, 并与原研产品及药典收载的同品种的要求进行比较, 仿制药的稳定性不得更差 示例如下 : 表 xx: 稳定性的比较 内包材 贮藏条件 有效期 本品原研产品药典 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察, 并对每年生产 的至少一批产品进行长期留样稳定性考察, 如有异常情况应及时通知管理当局 提供后续的稳定性研究方案 3.2.S.7.3 稳定性数据 详细提供稳定性考察的相关资料 ( 包括样品的全检报告复印件 加速与长期留样时样品放置的具体地点及恒温柜编号 各时间点质量考察用样品的具体数量等 ), 并以表格形式提供稳定性研究的具体结果 稳定性研究典型图谱见 3.2.R.9.S (1) 影响因素试验 ( 一批样品 ) 表 xx: 影响因素试验结果批号 : 考察项目性状单一杂质 A 单一杂质 B 总杂质含量其他项目 限度要求 光照试验 4500Lux( 天 ) 高温试验 60 ( 天 ) 高湿试验 90%RH( 天 ) (2) 加速试验 ( 三批样品 ) 表 xx: 加速试验结果 69

70 样品批号 试验开始日期 2015 年 10 月 15 日留样地点 X 市 X 街道 X 药厂中心实验室 2 号加速试验用恒温柜考察项目限度要求时间 ( 月 ) 性状单一杂质 A 单一杂质 B 单个未知杂质总杂质含量其他项目 (3) 长期试验 ( 三批样品 ) 表 xx: 长期试验结果样品批号 试验开始日期 2015 年 10 月 18 日留样地点 X 市 X 街道 X 药厂中心实验室 6 号长期留样试验用恒温柜考察项目限度要求时间 ( 月 ) 性状单一杂质 A 单一杂质 B 单个未知杂质总杂质含量其他项目详细提供对长期留样稳定性考察中出现的质量标准中未控制的超过鉴定限度的杂质所作的进一步研究 ( 包括该杂质的结构确证研究 安全性研究等 ) 的资料与图谱等, 并提供该杂质限度确定的充分依据 ( 如与原研厂近效期产品的杂质谱对比研究资料 该杂质的动物与人体安全性研究资料及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求等 ) 70

71 3.2.P 制剂药学申报资料 3.2.P.1 剂型及产品组成 (1) 说明具体的剂型, 并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成, 列明各成分在处方中的作用, 执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 表 1( 注 : 表格依次编号, 下同 ): 处方成分用量过量加入作用执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 (2) 如附带专用溶剂, 参照以上表格方式列出专用溶剂的处方 (3) 说明产品所使用的包装材料及容器 3.2.P.2 产品开发 说明产品开发目标 说明原研药上市情况 详细提供包括原研药的质量概况 在内的相关研究资料或文献资料来论证本品的剂型 处方组成 生产工艺 包装 材料选择和确定的合理性 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P 原料药参照 化学药物制剂研究的技术指导原则, 提供资料说明原料药和辅料的相容性, 分析原料药的关键理化特性 ( 如 BCS 分类 晶型 溶解性 粒度分布等 ) 与制剂生产及制剂性能的相关性, 并提供相关的研究资料与文献 3.2.P 辅料 说明辅料是否适合所用的给药途径结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪 71

72 些性质会影响制剂特性, 提供相关的研究资料与文献 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P 处方开发过程参照 化学药物制剂研究的技术指导原则, 提供处方的研究开发过程和确定依据, 包括文献信息 ( 如对照药品的处方信息 ) 研究信息( 包括处方设计, 处方筛选和优化 处方确定等研究内容 ) 辅料种类和用量选择的依据 分析辅料用量是否在常规用量范围内, 以及自制样品与原研药的质量特性对比研究结果 ( 需说明原研药的来源 批次和有效期, 自研样品批次, 对比项目 采用方法 ), 并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更 原因以及支持变化的验证研究 如生产中存在过量投料的问题, 应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料 3.2.P 制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质, 如 ph 离子强度 溶出度 再分散性 复溶 粒径分布 聚合 多晶型 流变学等进行分析 提供自研产品与原研药品的理化性质 质量特性对比研究结果, 例如有关物质等 如为口服固体制剂, 需提供详细的自研产品与原研药在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果, 推荐采用 f2 相似因子的比较方式 如为手性药物, 详细提供光学纯度和构型稳定性的研究控制情况 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 提供详细的工艺研究资料 ( 包括实验数据及图谱 ), 说明在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究 该资料应能充分证明申报的工艺有充足的研究与放大的数据支持, 保证现有的申报工艺的规模 物料控制 操作流程及主要设备均已基本与大生产一致, 已生产的批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性, 进而证明该申报工艺的合理性与大生产 72

73 的可行性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化 ( 包括批量 设备 工艺参数 中间体控制等的变化 ) 及相关的支持性验证研究 汇总研发过程中代表性批次 ( 应包括但不限于临床试验批 中试放大批 生产现场检查批 工艺验证批等 ) 的样品情况, 包括 : 批号 生产时间及地点 生产工艺 批量 用途 ( 如用于稳定性试验, 用于临床试验等 ) 分析结果( 例如有关物质 溶出度以及其他主要质量指标 ) 示例如下: 表 xx: 批分析汇总 批号 生产日 期 生产地 点 批量 生产工 艺编号 注 收率 样品用 途 含量 样品质量 杂质 其他 指标 注 : 表中所列批次的生产工艺如不一致, 应注明各工艺的编号, 并在表格下 另行说明各工艺的不同点 3.2.P.2.4 包装系统 (1) 包材类型 来源及相关证明文件 : 表 xx: 包材类型 来源及相关证明文件 注 2 项目包装容器配件 注 1 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注 1: 关于包材类型, 需写明结构材料 规格等 例如, 五层共挤膜输液袋, 规格为内层 : 改性乙烯 / 丙烯聚合物, 第二层 : 聚乙烯, 第三层 : 聚乙烯, 第四层 : 乙烯甲基丙烯酸酯聚合物, 第五层 : 多酯共 聚物 ; 聚丙烯输液瓶, 规格为 250ml; 铝塑泡罩包装, 组成为 :PVC/ 铝 PVC/PE/PVDC/ 铝 PVC/PVDC/ 铝 ; 73

74 复合膜袋包装, 组成为 : 聚酯 / 铝 / 聚乙烯复合膜袋 聚酯 / 低密度聚乙烯复合膜袋 注 2: 表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件 如 : 塑料输液容器用组合盖 塑料输液容器用接口等 包材的检验报告见 3.2.R.8.P (2) 阐述包材的选择依据说明原研药所使用的内包材, 并说明本品的内包材是否与原研药一致, 如不一致, 应提供充分的试验与文献依据 (3) 对包材选择的支持性研究详细提供本品与内包材相容性研究的资料, 包括相容性试验的内容 每一项研究内容采用的试验设计 考察指标 检测方法及方法学验证 样品制备方法 试验结果及对结果的分析等 相容性研究可以参考国内外相关指导原则进行 如未进行包材相容性研究, 应说明理由, 并提供充分的文献依据 3.2.P.2.5 微生物特性 应明确制剂的微生物特性, 如, 不进行微生物限度检查的非无菌产品和含有 抗菌防腐剂的产品中防腐剂的选择及抗菌效果的基本原理 对于无菌产品, 应讨 论容器密封系统的完整性以预防微生物污染 3.2.P.2.6 相容性 提供详细的研究资料, 说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 详细提供生产商的全称 地址 电话 传真以及生产线的具体地址 电话 传真等 上述信息应与申请表 证明文件 生产现场检查报告中的地址与生产线完全一致 74

75 3.2.P.3.2 批处方 以表格的方式列出典型生产规模产品的批处方组成, 列明各成分执行的标准 如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 表 xx: 典型生产批的处方成分用量过量加入执行标准 工艺中使用到并最 终去除的溶剂 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 (1) 工艺流程图 : 按制备工艺步骤提供完整 直观 简洁的工艺流程图, 应涵盖所有的工艺步骤 各物料的加入顺序, 并标明关键步骤以及进行中间体检测的环节 (2) 工艺描述 : 以目前生产的最大批量为例, 按单元操作过程描述工艺 ( 包括包装步骤 ), 明确操作流程 工艺参数和范围 在描述各单元操作时, 应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数 如大输液品种的原辅料的预处理 直接接触药品的内包装材料等的清洗 灭菌 去热原等 ; 原辅料的投料量 ( 投料比 ), 配液的方式 温度和时间, 各环节溶液的 ph 值范围 ; 活性炭的处理 用量, 吸附时浓度 温度 搅拌或混合方式 速度和时间 ; 初滤及精滤的滤材种类和孔径 过滤方式 滤液的温度与流速 ; 中间体质控的检测项目及限度, 药液允许的放置时间 ; 灌装时药液的流速, 压塞的压力 ; 灭菌温度 灭菌时间和目标 F0 值 生产工艺描述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程, 并制得符合标准的产品 (3) 主要的生产设备 : 列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息, 如型号 操作原理 75

76 规格 正常的批量范围 生产厂 用于的工艺步骤等, 并说明与现有最大的生产批量的匹配性 如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致, 应提供相应的放大研究与验证的试验依据, 以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的药品 如输液制剂生产中的灭菌柜型号 生产厂 关键技术参数 ; 轧盖机类型 生产厂 关键技术参数 ; 过滤滤器的种类和孔径 ; 配液 灌装容器规格等 (4) 拟定的大生产规模及依据 : 说明商业大生产的拟定批量及其制定依据 通常可以结合生产设备情况 处方工艺研究放大情况 验证情况 临床试验样品的生产规模等拟定大生产规模 如拟定的大生产的批量范围超出了研究开发过程中的最大生产批量 ( 包括临床试验样品的批量 ), 应提供充分的放大研究与验证的依据 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 详细提供界定关键工艺步骤和工艺参数的研究资料, 以支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 提供中间体的质量控制标准 ( 包括项目 方法和限度 ) 及质量标准拟定的依据, 并提供必要的方法学验证资料 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 无菌工艺步骤 : 简述工艺验证报告 ( 包括无菌 / 灭菌工艺验证报告 )( 编号 : --, 版本号 :--) 的主要内容 : 验证的时间 地点 ; 批号 ; 批量 ; 设备的选择和评估 ; 工艺条件 / 工艺参数及工艺参数的可接受范围 ; 分析方法 ; 抽样方法及计划 ; 工艺步骤的评估 ; 可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围 关键工艺步骤和工艺参数的确认等 对于非无菌工艺步骤, 简述工艺验证方案 ( 编号 :--, 版本号 :--) 的主要内容 : 拟验证的时间 地点 ; 批号 ; 批量 ; 设备的选择和评估 ; 工艺条件 / 工艺参数及工艺参数的可接受范围 ; 分析方法 ; 抽样方法及计划 76

77 所有制剂均应提供空白的批生产记录样稿 工艺验证方案或报告见 3.2.R.1.P, 空白的批生产记录见 3.2.R.1.P 3.2.P.4 原辅料的控制 提供原辅料的来源 相关证明文件以及执行标准 表 xx: 原辅料的信息 成分生产商批准文号执行标准 如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂生产和质量控制的需要或者制剂给药途径的需要精制而得, 例如精制为注射给药途径用, 需提供精制工艺选择依据 详细的精制工艺及其验证资料 精制前后的质量对比研究资料 精制产品的注射用内控标准及其起草依据 如制剂生产商对原料药 辅料制定了内控标准, 应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药 / 辅料生产商的质量标准 原辅料检验报告见 3.2.R.4.P 提供是否有 BSE/TSE 风险的声明 3.2.P.5 质量控制 应提供充分的试验资料与文献资料, 证明仿制品的质量与已上市原研药的质 量是一致的, 仿制品的货架期标准是合理可行的, 且不低于现行的技术指导原则 与各国现行版药典的要求 3.2.P.5.1 质量标准 按下表提供质量标准的分析方法与限度 ( 方法不必详细描述, 可简述为 HPLC, 或中国药典方法等 ), 并与其他药典标准 ( 如,BP USP EP 等 ) 进行 77

78 比较 如具有放行标准和货架期标准, 应分别进行说明 表 xx: 质量标准比较 检查项目 方法 放行标准 货架期标准 ChP BP USP 性状鉴别降解产物溶出度含量均匀度 / 装量差异残留溶剂水分粒度分布无菌细菌内毒素其他 含量 3.2.P.5.2 分析方法 详细提供质量标准中各项目的检查方法及其筛选 优化的过程, 并对其他药 典收载的主要项目 ( 如有关物质 溶出度 含量等 ) 的方法列表进行比较 示例 可参考原料药项下 3.2.P.5.3 分析方法的验证 按照 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 以及现行版 中华人民共和国药典 附录中有关的指导原则, 逐项提供详细的方法学验证资料 ( 分析方法验证报告见 3.2.R.5.P) 可采用表格形式整理验证结果, 示例如下 : 表 xx: 有关物质检查方法 HPLC 法的建立 色谱柱 流动相 检测条件 78 确定依据

79 波长检测时间已知杂质的控制方法 表 xx: 有关物质方法学验证结果 项目 可接受标准 验证结果 专属性 辅料干扰情况 ; 已知杂质分离 ; 难分离物质对分离试验 ; 强制降解试验 ; 线性和范围 应针对各特定杂质和主成分进行验证 定量限 检测限 应针对各特定杂质和主成分进行验证 如杂质 A 的定量限为 3ng, 杂质 A 的检测限为 1ng; 杂质 B 的定量限为 6ng, 杂质 B 的检测限为 2ng; 准确度 应针对各特定杂质进行验证 外标法 加校正因子的主成分自身对照法 不加已知杂质控制校正因子的主成分自身对照法 方法校正因子 保留时间等 精密度 重复性 中间精密度 重现性等 溶液稳定性 耐用性 色谱系统耐用性 萃取 ( 提取 ) 稳健性 有关物质分析方法的验证应采用拟控制的杂质的对照品与供试品进行验证, 以充分证明该分析方法确实能有效地检出相应的杂质 3.2.P.5.4 批分析 按照质量标准格式提供代表性批次 ( 应包括但不限于临床试验批 中试放大 批 生产现场检查批 工艺验证批等 ) 的批分析汇总数据 批检验报告见 3.2.R.3.P 和 3.2.R.6.P 3.2.P.5.5 杂质谱分析 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质, 分析杂质的产生来源, 结合相关指导原则要求, 对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料, 并提供控制限度 可以表格形式整理, 示例如下 : 表 xx: 杂质谱分析 79

80 杂质名称杂质结构杂质溯源 杂质控制策略及 / 是 否定入质量标准 杂质控制限度 说明各杂质在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度, 并提供充分的依据 提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱 应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上, 进行系统的降解途径与降解产物研究, 明确说明本品的降解途径与降解产物 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 提供充分的依据 ( 包括是否符合我国与 ICH 颁布的指导原则 各国现行版药典的要求 与原研药质量对比研究的结果等 ), 证明质量标准制定的合理性 说明各项目设定的考虑, 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 提供三批本品与多批原研药进行的质量对比研究的资料及结果, 以充分证明仿制品的质量与原研药的质量是一致的 示例如下 : 表 xx: 与原研药的质量对比研究结果 项目 检 查 样品性状酸碱度有关物质重金属溶出度 含量 原研药 自制品 批号 1 批号 2 批号 1 批号 2 批号 3 详细提供三批本品与多批原研药杂质比较研究的资料及图谱 结果示例如下 : 表 xx: 与原研药杂质比较研究的结果 样品杂质含量已杂质 A 原研药 自制品 批号 1 批号 2 批号 1 批号 2 批号 3 80

81 知杂质 B 杂杂质 C 质 其他单个杂质总杂质对超出鉴定限度的杂质, 均应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究 ( 包括该杂质的结构确证研究 安全性研究等 ), 并结合与原研药杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求, 在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度 详细提供以上研究的资料与图谱等 3.2.P.6 对照品 提供研究过程中使用的所有对照品 ( 包括主成分对照品和杂质对照品 ) 的相关资料 对于药典对照品, 应提供购买的证明资料 样品照片 标签复印件, 并明确来源 批号 纯度等信息 对于其他来源的外购对照品或者自制对照品, 应提供相应的来源证明材料 ( 或制备工艺 检验报告 ) 结构确证资料 质量标准 含量和纯度标定过程等 对照品研究图谱见 3.2.R.7.P 部分 3.2.P.7 包装系统 提供关于包装系统的描述, 包括对一级包装材料的鉴定及其质量标准 质量标准应包括描述和鉴别 ( 以及关键尺寸, 适当时以图示 ) 需要时提供非药典方法 ( 附验证 ) 对于非功能性的二级包装 ( 如, 那些既没有提供附加保护又不用于药物分散的包装 ), 仅提供简要的描述 对于功能性的二级包装, 应提供附加信息 适用性信息应在 3.2.P.2 中列出 81

82 3.2.P.8 稳定性 [ 注 ] 提交申报资料时至少需包括三批中试规模及以上批次样品的 6 个月的加 速试验和 12 个月的长期试验数据, 样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性 研究的情况最终确定 [ 注 ] 中试规模的生产设备的操作原理与材质 原辅材料的质控要求 处方工 艺及流程等均应与商业化生产一致, 且批量至少为商业化生产规模的十分之一 3.2.P.8.1 稳定性总结 (1) 试验样品稳定性试验用样品应具有代表性, 且至少应为中试规模及以上批次的样品 表 xx: 试验样品的相关信息批号原料药来源及批号生产日期生产地点批量内包装材料 (2) 研究内容表 xx: 常规稳定性考察结果 项目放置条件考察时间考察项目高温高湿影响因光照素试验其他结论加速试验中间条件试验长期试验其他试验结论 分析方法 及其验证 填表说明 : 82

83 1 影响因素试验中, 尚需根据处方工艺的具体情况将样品对光 湿 热之外的酸 碱 氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述, 可根据分析方法研究中获得的相关信息, 从产品稳定性角度, 在影响因素试验的 其他 项下简述 ; 影响因素试验的 结论 项中需概述样品对光照 温度 湿度等哪些因素比较敏感, 哪些因素较为稳定, 作为评价贮藏条件合理性的依据之一 2 稳定性研究内容包括影响因素试验 加速试验和长期试验, 根据加速试验的结果, 必要时应当增加中间条件试验 建议长期试验同时采用 30±2 /65±5%RH 的条件进行, 如长期试验采用 30±2 /65±5%RH 的条件, 则可不再进行中间条件试验 其他试验 是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究, 如注射剂进行的容器密封性试验等 3 分析方法及其验证 项需说明采用的方法是否与已验证并列入质量标准的方法一致 如所用方法和质量标准中所列方法不同, 或质量标准中未包括该项目, 还应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置, 并在申报资料中说明原因, 提供详细的分析方法及其验证资料, 以证明该分析方法的可行性 表 xx: 使用中产品稳定性研究结果 项目 放置条件 考察时间 考察项目 配伍稳定性 多剂量包装产品 开启后稳定性 制剂与用药器具 的相容性试验 其他试验 (3) 研究结论 分析方法 及其验证 研究结果 总结所进行的稳定性研究的样品情况 考察条件 考察指标和考察结果, 对变化趋势进行分析, 提出贮存条件和有效期, 并与原研药及药典收载的同品种的要求进行比较, 仿制药的稳定性不得更差 示例如下 : 表 xx: 稳定性的比较 内包材 贮藏条件 本品原研产品药典 83

84 有效期 对说明书中相关 内容的提示 3.2.P.8.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察, 并对每年生 产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察, 如有异常情况应及时通知管理当局 提供后续稳定性研究的方案 3.2.P.8.3 稳定性数据 详细提供稳定性考察的相关资料 ( 包括样品的全检报告复印件 加速与长期留样时样品放置的具体地点及恒温柜编号 各时间点质量考察用样品的具体数量等 ), 并以表格形式提供稳定性研究的具体结果 稳定性研究典型图谱见 3.2.R.9.P (1) 影响因素试验 ( 一批样品 ) 表 xx: 影响因素试验结果批号 : 考察项目性状单一杂质 A 单一杂质 B 总杂质含量其他项目 限度要求 光照试验 4500Lux( 天 ) 高温试验 60 ( 天 ) 高湿试验 90%RH( 天 ) (2) 加速试验 ( 三批样品 ) 表 xx: 加速试验结果 样品批号 试验开始日期 2015 年 10 月 15 日 留样地点 X 市 X 街道 X 药厂中心实验室 5 号加速试验用恒温柜 考察项目 限度要求 时间 ( 月 ) 性状 84

85 单一杂质 A 单一杂质 B 单个未知杂质总杂质含量其他项目 (3) 长期试验 ( 三批样品 ) 表 xx: 长期试验结果样品批号 试验开始日期 2015 年 10 月 18 日留样地点 X 市 X 街道 X 药厂中心实验室 4 号长期留样试验用恒温柜考察项目限度要求时间 ( 月 ) ( 低 / 高 ) 性状单一杂质 A 单一杂质 B 单个未知杂质总杂质含量其他项目详细提供对长期留样稳定性考察中出现的质量标准中未控制的超过鉴定限度的杂质所做的进一步研究 ( 包括该杂质的结构确证研究 安全性研究等 ) 的资料与图谱等, 并提供该杂质限度确定的充分依据 ( 如与原研厂近效期产品的杂质谱对比研究资料 该杂质的安全性研究资料及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求等 ) 85

86 3.2.A 附件 3.2.A.1 设备和装置 列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息, 如型号 操作原理 规格 正常的批量范围 生产厂 用于的工艺步骤等 3.2.A.2 外来试剂安全性评估 提供与外来试剂有关的潜在污染的风险评估信息 生物来源物料 : 应提供动物和人来源 ( 如生物液体 组织 器官和细胞系 ) 物料的病毒安全性评估的必要性 3.2.A.3 辅料 3.2.R 区域性信息 3.2.R.1.S 工艺验证 对于无菌工艺步骤应提供工艺验证报告 ( 包括无菌 / 灭菌工艺验证报告 ), 该验证应在本品的实际生产线进行 对于非无菌工艺步骤, 可提交工艺验证报告, 也可仅提供工艺验证方案和上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 验证方案和报告应有编号及版本号, 且应由合适人员 ( 例如 QA QC 质量及生产负责人等 ) 共同签署 3.2.R.2.S 空白批生产记录 所有制剂均应提供空白的批生产记录样稿 该样稿应是针对本品的实际生产 86

87 线按照申报的工艺进行的操作规程, 应与今后正常生产本品的 SOP 保持一致 空白的批生产纪录等应有编号及版本号, 且应由合适人员 ( 例如 QA QC 质量及生产负责人等 ) 共同签署 3.2.R.3.S 临床试验批次批生产记录和检验报告 提供临床批次的批生产记录和检验报告复印件 ( 或扫描件 ), 原件 ( 含相应 的图谱等 ) 在现场检查时提供备查 3.2.R.4.S 结构确证图谱 提供原料药及杂质的结构确证研究相关图谱 3.2.R.5.S 分析方法验证报告 提供制剂的分析方法验证报告及典型图谱复印件 ( 或扫描件 ), 原件在现场 检查时提供备查 3.2.R.6.S 批检验报告 提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告复印件 ( 或扫描 件 ), 原件 ( 含相应的图谱等 ) 在现场检查时提供备查 3.2.R.7.S 对照品的相关资料 提供对照品的标签照片及研究的相关图谱复印件 ( 或扫描件 ), 原件在现场 检查时提供备查 3.2.R.8.S 包材检验报告 提供包材的检验报告 ( 可来自包材生产商或供应商 ) 87

88 3.2.R.9.S 稳定性图谱 备查 提供制剂稳定性研究典型图谱复印件 ( 或扫描件 ), 原件在现场检查时提供 3.2.R.10.S 其他 3.2.R.1.P 工艺验证 对于无菌工艺步骤应提供工艺验证报告 ( 包括无菌 / 灭菌工艺验证报告 ), 该验证应在本品的实际生产线进行 对于非无菌工艺步骤, 可提交工艺验证报告, 也可仅提供工艺验证方案和上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 验证方案和报告应有编号及版本号, 且应由合适人员 ( 例如 QA QC 质量及生产负责人等 ) 共同签署 3.2.R.2.P 空白批生产记录 所有制剂均应提供空白的批生产记录样稿 该样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程, 应与今后正常生产本品的 SOP 保持一致 空白的批生产纪录等应有编号及版本号, 且应由合适人员 ( 例如 QA QC 质量及生产负责人等 ) 共同签署 3.2.R.3.P 临床试验批次批生产记录和检验报告 提供临床批次的批生产记录和检验报告复印件 ( 或扫描件 ), 原件 ( 含相应 的图谱等 ) 在现场检查时提供备查 3.2.R.4.P 原辅料检验报告 提供原料药 辅料生产商的检验报告复印件以及制剂生产商对所用原料药 88

89 辅料的检验报告复印件 3.2.R.5.P 分析方法验证报告 提供制剂的分析方法验证报告及典型图谱复印件 ( 或扫描件 ), 原件在现场 检查时提供备查 3.2.R.6.P 批检验报告 提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告复印件 ( 或扫描 件 ), 原件 ( 含相应的图谱等 ) 在现场检查时提供备查 3.2.R.7.P 对照品的相关资料 提供对照品的标签照片及研究的相关图谱复印件 ( 或扫描件 ), 原件在现场 检查时提供备查 3.2.R.8.P 包材检验报告 提供包材的检验报告 ( 可来自包材生产商或供应商 ) 3.2.R.9.P 稳定性图谱 备查 提供制剂稳定性研究典型图谱复印件 ( 或扫描件 ), 原件在现场检查时提供 3.2.R.10.P 其他 3.3 参考文献 提供参考文献的扫描件, 包括重要的发表文章, 官方会议纪要, 或其他监管 指导原则或建议 89

90 模块 4 非临床研究报告 本模块于化学仿制药 4.1 目录 4.2 试验报告 药理学 主要药效学 次要药效学 安全药理学 药效学相互作用 药代动力学 分析方法和验证报告 如果有单独的报告 90

91 吸收 分布 代谢 排泄 非药代动力学相互作用 其它药代动力学试验 毒理学 单次给药毒性试验 按动物种属 给药途径排序 重复给药毒性试验 按动物种属 给药途径 给药时间排序, 包括支持性毒代动力学试验 91

92 遗传毒性 体外 体内 包括支持性毒代动力学试验 致癌性 包括支持性毒代动力学试验 长期试验 以动物种属排序, 包括在不能包含在重复给药毒性试验部分或药代动力学试 验部分中的剂量探索试验 短期或中期研究 包括在不能包含在重复给药毒性试验部分或药代动力学试验部分中的剂量 探索试验 其它试验 生殖毒性 包括剂量探索试验和支持性毒代动力学试验 如果采用了其他试验设计, 则 以下副标题应作相应修改 92

93 生育力与早期胚胎发育毒性试验 胚胎 - 胎仔发育毒性试验 围产期发育毒性试验, 包括母体功能 对后代 ( 幼龄动物 ) 给药和 / 或进行进一步评价的试验 局部耐受性 其它毒理试验 抗原性试验 免疫毒性试验 ( 其他章节未报告的 ) 机理研究 依赖性试验 93

94 代谢物试验 杂质试验 其他试验 4.3 参考文献 94

95 模块 5 临床研究报告 包括所有支持申请人证明仿制药与参比制剂生物等效所需要的临床研究报告数据 推荐参考 CDE 已有的相关指导原则, 以及数据汇总表和研究报告模板, 并在提交各项研究时使用 ectd 标注 5.1 目录 研究报告目录表 5.1 目录 5.2 所有临床研究列表 5.3 临床研究报告 生物药剂学研究报告 生物利用度 (BA) 研究报告 BA 和生物等效性 (BE) 比较性研究报告 体外 - 体内相关性研究报告 人体研究的生物分析和分析方法报告 使用人体生物材料进行药代动力学研究报告 血浆蛋白结合研究报告 肝代谢和药物相互作用研究报告 使用其他人体生物材料的研究报告 人体药代动力学 (PK) 研究报告 健康受试者 PK 和初始耐受性研究报告 患者 PK 和初始耐受性研究报告 内在因素 PK 研究报告 外因因素 PK 研究报告 人口 PK 研究报告 人体药效学研究报告 健康受试者 PD 和 PK / PD 研究报告 患者 PD 和 PK / PD 研究报告 95

96 5.3.5 有效性和安全性研究报告 与申报适应证相关的对照临床研究的研究报告 非对照临床研究的研究报告 多项研究数据的分析报告 其它临床研究报告 上市后经验报告 病例报告表和个体病例列表 5.4 参考文献 5.2 所有临床研究列表 应提供所有临床研究列表和相关信息 对于每项研究, 此列表一般应包括本指南表 5.1 中确定的信息类型 如果申请人认为有用, 其他信息可以包括在此表中 研究列出的顺序应遵循下面第 5.3 节所述的顺序 使用不同的顺序应在列表表格的介绍中予以注明和解释 5.3 临床研究报告 生物药剂学研究报告 BA 研究评估药物释放活性成分的速率和程度 BA 或 BE 比较性研究可能使用 PK,PD, 临床或体外溶出终点, 可以是单剂量或多剂量 当研究的主要目的是评估药物的 PK, 还包括 BA 信息时, 研究报告应在 节中提交, 并在 和 / 或 中引用 生物利用度 (BA) 研究报告 本节的 BA 研究应包括 : 将药物成分从固体口服剂型的释放和系统利用度与静脉内给药或作为口服 液体剂型给药的药物的全身利用度进行比较的研究, 96

97 剂型比例研究, 食物效应研究 BA 和生物等效性 (BE) 比较性研究报告 本节中的研究比较了药物成分从类似药物产品 ( 例如片剂和片剂, 片剂和胶囊剂 ) 释放的速率和程度 BA 或 BE 比较性研究可能包括以下产品之间的比较 : 用于支持有效性的临床研究用药品和待售药品, 用于支持有效性的临床研究药品和用于稳定性批次研究使用的药品, 来自不同生产厂的类似药品 体外 - 体内相关性研究 提供 BA 信息的体外溶出研究报告, 包括用于寻求体外数据与体内数据相关 性的研究, 应放在第 节中 用于批次质量控制和 / 或批次释放的体外溶出 度测试报告应放在 CTD 的质量部分 人体研究的生物分析和分析方法的报告 生物药剂学或体外溶出研究的生物分析和 / 或分析方法通常应在单个的研究 报告中提供 如果在多个研究中使用一种方法, 则该方法及其验证应纳入第 节中一次, 并在适当的单个研究报告中引用 使用人体生物材料与药代动力学相关的研究报告 人体生物材料是一种术语, 用于表示衍生自人源的蛋白质, 细胞, 组织和相关材料, 用于体外或离体评估药物成分的 PK 性质 实例包括用于评估通过生物膜的通透性和转运过程的培养的人结肠细胞和用于评估血浆蛋白结合的人血白蛋白 特别重要的是, 使用人体生物材料, 如肝细胞和 / 或肝微粒体来研究代谢途径并评估通过这些途径的药物 - 药物相互作用 使用生物材料研究其他特性 ( 例如 : 不育或药效学 ) 的研究不应放在临床研究报告部分, 而应放在非临床研 97

98 究部分 ( 模块 4) 中 血浆蛋白结合研究报告 此处应提供离体蛋白结合研究报告 PK 血液和 / 或血浆研究中的蛋白结合数 据应在 节中提供 肝代谢和药物相互作用研究报告 肝脏代谢和肝组织代谢药物相互作用研究报告应放在此处 使用其他人体生物材料的研究报告 应在本节中列出其他生物材料研究报告 人体药代动力学 (PK) 研究报告 在健康受试者和 / 或患者中评估药物的 PK 对于设计给药策略和剂量递增步骤, 预期伴随药物使用的影响, 以及解释观察到的药效学差异是至关重要的 这些评估应描述人体随时间变化而对药物的处理情况, 重点是母体药物及其代谢物的最大血浆浓度 ( 峰值暴露 ), 曲线下面积 ( 总暴露量 ), 清除率和蓄积情况, 特别是那些具有药理活性的成分 PK 研究报告应包括在 和 中, 该研究通常被设计为 (1) 测量随时间变化的血浆药物和代谢物浓度,(2) 当有用或必要时, 测量尿液或粪便中的药物和代谢物浓度, 和 / 或 (3) 测量与蛋白质或红细胞结合的药物和代谢物 有时,PK 研究可能包括测量药物在其他身体组织, 身体器官或体液 ( 例如滑液或脑脊液 ) 中的分布, 这些组织分布研究的结果应适当被纳入在第 至 节中 这些研究应该能够描述出药物的 PK 特征, 并提供药物和任何活性代谢物在健康受试者和 / 或患者体内的吸收, 分布, 代谢和排泄的信息 物料平衡和与剂量 ( 例如, 确定剂量比例 ) 或时间 ( 例如由于酶诱导或抗体形成 ) 相关的 PK 变化的研究尤为有意义, 应纳入 和 / 或 部分 除了在正常和患者志 98

99 愿者中描述平均 PK 之外,PK 研究还应描述个体变异性的范围 在 ICH E5 关于接受外国数据的种族因素的指导原则中, 可能导致不同人群对药物的不同反应的因素被归为内在的种族因素或外在的种族因素 在本文中, 这些类别分别被称为内在因素和外在因素 额外的研究还可以评估由于内在因素 ( 例如, 年龄, 性别, 种族, 体重, 身高, 疾病, 遗传多态性和器官功能障碍 ) 和外在因素 ( 例如药物 - 药物相互作用, 饮食, 吸烟, 和饮酒 ) 导致的 PK 变化引起的全身暴露差异 研究内部和外在因素对暴露影响的 PK 研究报告应分别在 和 节中进行 除了标准的多样本 PK 研究之外, 临床研究中基于稀疏抽样的群体 PK 分析也可以解决内在和外在因素对剂量 -PK- 反应关系变异性的影响 因为在群体 PK 研究中使用的方法与标准 PK 研究中使用的方法有很大不同, 所以这些研究应放在第 节中 健康受试者 PK 和初始耐受性研究报告 健康受试者的 PK 和初始耐受性研究报告应放在本节中 患者 PK 和初始耐受性研究报告 患者的 PK 和初始耐受性研究报告应放在本节中 内在因素 PK 研究报告 评估内在因素影响的 PK 研究报告, 应放在本节中 外在因素 PK 研究报告 评估外在因素影响的 PK 研究报告, 应放在本节中 群体 PK 研究报告 根据临床试验 ( 包括疗效和安全性试验 ) 获得的稀疏样本的群体 PK 研究报 99

100 告, 应放在本节中 人体药效学研究报告 本节应介绍以测定药品在人体中的 PD 作用为主要目的的研究报告 然而, 以确定有效性或累积安全数据为主要目的的研究报告应放在第 节中 本节应包括以下报告 :1) 已知或认为与预期临床效果 ( 生物标志物 ) 相关的药理学性质的研究,2) 主要临床疗效的短期研究, 以及 3) 与预期临床效应不相关的其他特性的 PD 研究 由于这些药物作用与剂量和 / 或血浆药物和代谢物浓度的定量关系通常是令人感兴趣的,PD 信息通常在剂量反应研究中收集, 或与 PK 研究中的药物浓度信息 ( 浓度 - 反应或 PK / PD 研究 ) 一同收集 在良好对照的研究中不能获得的 PK 和 PD 效应之间的关系通常使用适当的模型进行评估, 并且作为设计下一步的剂量反应研究的基础, 或在某些情况下用于解释不同人群亚组浓度差异的影响的基础 可以在健康受试者和 / 或患者中进行剂量探索,PD 和 / 或 PK-PD 研究, 并且还可以在某个临床适应证中评估安全性和有效性的研究中一并研究 在健康受试者中进行的剂量探索,PD 和 / 或 PK / PD 研究的报告应放在第 节中, 在患者中进行的那些研究报告应放在第 节中 在某些情况下, 在患者中进行的药效学研究发现的短期 PD, 剂量探索和 / 或 PK-PD 信息将有助于提供评估有效性的数据, 因为它们对可接受的替代标记物 ( 例如血压 ) 或临床获益终点 ( 例如疼痛缓解 ) 上显示了效果 类似地,PD 研究可能包含重要的临床安全信息 当这些研究作为有效性或安全性证据的一部分时, 它们被认为是临床疗效和安全性研究, 此种情况下, 这些研究报告应放在第 节中, 而不是第 节 健康受试者 PD 和 PK / PD 研究报告 在健康受试者中进行的非治疗目的的 PD 和 / 或 PK / PD 研究应放在本节中 100

101 患者 PD 和 PK / PD 研究报告 患者的 PD 和 / 或 PK / PD 研究应在本节提交 有效性和安全性研究报告 本节应包括有关药物的有效性和 / 或安全性的所有临床研究的报告, 由申请人进行, 或者以其他方式获得, 包括在拟申请和未提出申请的适应证中所有已完成和所有正在进行的药物研究 这些研究报告应提供适用于相关研究的细节水平及其在申请中的作用 ICH E3 描述了一份完整报告的内容, 其中提供了与安全性和有效性相关的证据 对于一些研究, 可以提供简要的研究报告 ( 见 ICH E3 和各地区的单个指导原则 ) 在第 节中, 研究应通过设计 ( 对照, 非对照 ) 进行组织, 在对照研究中, 则应依据对照类型进行组织 在每个部分中, 应对研究进一步分类, 按照研究报告是完整还是缩写 (ICH E3) 进行排序, 应首先将完整报告的研究列在前面 发布的有限的或没有进一步的数据可用于申请人的报告应该放在本节最后 在申请中包含多种治疗适应证的情况下, 报告应在每个适应证的单独的第 节中进行组织 在这种情况下, 如果临床有效性研究仅与申请中包含的一种适应证相关, 则应适当纳入第 节中 ; 如果临床有效性研究与多种适应证有关, 研究报告应纳入最合适的第 节, 并在其他 节, 例如第 5.3.5A 节, 第 5.3.5B 节中作为必要的参考 与所申请适应证相关的对照临床研究的研究报告 对照临床研究报告应按照对照的类型进行排序 : 安慰剂对照 ( 可包括其他对照组, 如阳性对照药或其他剂量 ) 无治疗对照剂量 - 效应 ( 无安慰剂对照 ) 阳性对照 ( 无安慰剂对照 ) 外部 ( 历史 ) 对照, 不考虑对照治疗 101

102 在每种对照类型中, 在与药物作用评估相关的情况下, 应按治疗持续时间来组织这些研究 对于申请中未提出的其它适应证的研究, 如果相关数据可为所申请适应证提供有效性支持的, 应纳入第 节 对于药效学研究有助于证明有效性的情况, 应列入 节 这些研究开展的顺序不被认为与其报告有关 因此, 无论是在早期还是晚期开展, 安慰剂对照试验均应放在第 节 对照安全性研究, 包括不属于所申请人群的的研究, 也应在 节中报告 非对照临床研究的研究报告 非对照的临床研究报告 ( 如开放标签的安全性研究 ) 应纳入第 节 这 包括那些非上市申请目的的研究 多项研究数据分析报告 一项申请中的许多临床问题可以通过分析来自多个研究的数据来解决 这种分析的结果通常应在临床综述文件中进行总结, 但是对这些分析结果的详细描述和介绍对于这些问题的解释来说至关重要 如果分析的细节太广泛, 以至于不能在综述文件中报告, 则应在另一份单独的报告中提出 这些报告应放在第 节 本部分报告的例子包括 : 一项正式的荟萃分析报告或广泛的有效性探索性分析报告, 以确定所有患者和 / 或特定亚组群体的效应大小的总体估计, 以及一项安全性综合分析报告以评估安全数据库的充分性, 事件发生率的估计和与剂量, 人口统计学和伴随药物等变量相关的安全性 如果分析太长而不能纳入临床综述, 则应在此部分纳入详细的桥接分析报告, 包括正式的桥接研究, 其他相关的临床研究以及其他适宜的信息 ( 如 PK 和 PD 信息 ) 其他研究报告 本节可以包括 : - 与所申报适应证相关的研究的中期分析报告 - 在其他地方没有报告的安全性对照研究报告 102